CN108864051A - 用于制备纯的尼洛替尼及其盐的方法 - Google Patents

用于制备纯的尼洛替尼及其盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了制备纯的尼洛替尼及其盐的方法。所述方法包括下述步骤：(a)提供式(I)化合物的游离碱原材料在C1‑C4醇与无机酸的混合物中的溶液：(b)向所述步骤(a)的溶液添加碱，以获得高于8的pH值：(c)任选地，接种所述步骤(b)的溶液；(d)获得式(I)化合物的悬液；(e)分离式(I)的产物。本发明的目的是一种利用改进的结晶过程来制备药物活性成分尼洛替尼游离碱或尼洛替尼二盐酸盐二水合物的方法。

Description

用于制备纯的尼洛替尼及其盐的方法
技术领域
本发明涉及一种制备纯的尼洛替尼及其盐的方法。
背景技术
名称为尼洛替尼(Nilotinib)的药物化合物具有化学名4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺，并在结构上用式(I)表示：
尼洛替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗伊马替尼耐药性慢性髓系白血病。它在结构上与伊马替尼相关，并在Abl-伊马替尼复合物结构的基础上开发，以解决伊马替尼不耐受和耐药性问题。
尼洛替尼是一种选择性Bcr-Abl激酶抑制剂，其效力比伊马替尼高10-30倍。在欧洲，自从2009年9月以来，它已可以在商品名下作为单盐酸盐单水合物盐B型在市场上获得。
美国专利申请号10/520,359公开了尼洛替尼制备方法。所述公开的方法包括将3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(1)与氨基腈在盐酸存在下在乙醇中反应，然后用硝酸铵水溶液处理以提供3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸乙酯单硝酸盐(2)；这种中间体在用3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(3)在氢氧化钠存在下在乙醇中进一步处理后，提供4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸乙酯(4)；将所述乙酯化合物(4)在乙醇溶剂中使用氢氧化钠水解；将获得的4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸(5)与5-三氟甲基-3-[4-甲基-1H-咪唑基]苯胺(6)在氰基磷酸二乙酯和碱(三乙胺)存在下在二甲基甲酰胺中偶联，以提供尼洛替尼。所述方法用下述反应路线表示：
尼洛替尼的一种特别有用的盐是在美国专利申请号11/995,898中公开的尼洛替尼盐酸盐单水合物。该申请公开了尼洛替尼盐酸盐单水合物的两种多晶型，即“A型”和“B型”。所述申请还公开了尼洛替尼的各种其他盐，即单磷酸盐、二磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐，以及它们的制备方法。美国专利申请号11/995,898的实施例1描述了一种制备尼洛替尼盐酸盐单水合物的方法，其得到的产物由在7.4、9.4、11.6、12.1、15.8、19.3、22.1、24.1和25.7±0.2°2-theta处具有峰的X-射线衍射(XPRD)图形表征。在美国专利申请号11/995,898中，B型被描述为吸湿的，并且在水中的溶解性非常差。
国际申请公开号WO2007/015870 A2描述了尼洛替尼盐酸盐的多种基本上纯的结晶形式，其被命名为尼洛替尼盐酸盐的A型、A'型、A"型、B型、B'型、Ss型、Ss'型、C型、C'型、Se型、D型、SE型、B型和D型的混合物以及无定形形式。此外，它还公开了尼洛替尼游离碱的基本上纯的结晶形式A和B，以及尼洛替尼硫酸盐的基本上纯的结晶形式A和B。
国际申请公开号WO 2010/009402公开了一种方法，其包括将4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸与5-三氟甲基-3-[4-甲基-1H-咪唑基]苯胺在亚硫酰氯存在下在N-甲基吡咯烷溶剂中反应，以提供尼洛替尼。
国际申请公开号WO2010/054056 A2公开了被命名为T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13、T14、T15T16、T17、T18和T19型的尼洛替尼盐酸盐的多晶形式。它也描述了尼洛替尼盐酸盐与适合制药的赋形剂相组合的固体分散系。
国际申请公开号WO2011/163222描述了被命名为T20、T27、T28和T29型的尼洛替尼盐酸盐的多晶形式。
国际申请公开号WO2011/086541 A1描述了尼洛替尼盐酸盐单水合物的一种结晶形式及其制备方法，所述形式的X-射线衍射图形包含在5.70、7.56、9.82、15.01、17.31和27.68±0.2°2-θ处的峰。
国际申请公开号WO2012/070062 A2描述了尼洛替尼盐酸盐结晶形式H1及其制备方法，所述形式的特征在于在粉末x-射线衍射谱中的在约8.6、11.4、13.2、14.3、15.5、17.3、19.2和25.3±0.2°的2-θ角处的峰。
美国申请公开号2013/0210847 A1描述了尼洛替尼盐酸盐二水合物，其特征在于粉末X-射线衍射图形中在4.3、8.7、9.5、11.3、13.2、14.4、17.3、18.6、19.3、20.8、22.2和25.3°2-θ(±0.1°2-θ)处的峰。
国际申请公开号WO2011/033307公开了尼洛替尼二盐酸盐及其水合物，特别是尼洛替尼二盐酸盐二水合物，其通过XPRD、差示扫描量热术(DSC)和热重量分析(TGA)进行表征。还公开了其制备方法和含有这些化合物的药物组合物，以及所述化合物在癌症治疗中的用途。
在WO2011/033307中公开的尼洛替尼二盐酸盐二水合物的特征在于：(i)XPRD图形在7.18、14.32、23.34和27.62±0.2°处包含峰；并且(ii)DSC热谱图在约107±2℃和251±2℃处具有吸热峰。
国际申请公开号WO 2015/087343在实施例4中公开了一种制备尼洛替尼的方法。所述公开的方法包括4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸(5)与5-三氟甲基-3-[4-甲基-1H-咪唑基]苯胺(6)在羰二咪唑和咪唑盐酸盐存在下，在作为溶剂的N-甲基吡咯烷中的偶联反应。在所述偶联反应完成后，将反应物料冷却并添加氢氧化钠溶液。所述公开的方法以52.63％的摩尔得率提供了尼洛替尼游离碱，通过HPLC确定具有99.84％的纯度，含有0.03％的4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸(也被称为酸杂质)。
国际申请公开号WO2016/1513304在实施例1中公开了一种制备尼洛替尼二盐酸盐二水合物的方法。所述公开的方法包括4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸(5)与5-三氟甲基-3-[4-甲基-1H-咪唑基]苯胺(6)在亚硫酰氯存在下，在作为溶剂的N-甲基吡咯烷酮中的偶联反应。在所述偶联反应完成后，将反应物料冷却并添加水和丙酮。所述公开的方法提供了尼洛替尼游离碱。将所述尼洛替尼游离碱溶解在浓HCl和甲醇的混合物中，然后通过hyflo过滤。将获得的溶液浓缩成残留物，并将所述残留物溶解在水和甲醇的混合物中。将获得的溶液缓慢添加到乙腈，由此获得产物的悬液，将其过滤以获得目标化合物的固体。由此，所述公开的方法以67.27％的摩尔得率提供了尼洛替尼二盐酸盐二水合物，这是相当低的得率值。
发明内容
因此，本发明致力解决的问题是提供一种用于制备4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺及其盐的改进的方法，其使得最终克服了上面已知的现有技术所报道的缺点。
具体来说，本发明的方法解决了下述问题，即提供一种与已知方法相比提供具有少量酸杂质的尼洛替尼碱并在同时具有更高摩尔得率的方法。
这一问题通过权利要求书中概括的用于制备所述化合物的方法得以解决，所述化合物也是用于合成具有抗肿瘤活性的化合物的关键中间体，所述化合物的定义是本描述的必要组成部分。
从下文中报道的用于实现本发明的实施例的描述，可以得出本发明的其他特点和优点，提供所述实施例作为本发明的指示而非限制。发明详述
本发明涉及式(I)的尼洛替尼游离碱的制备：
其与已知方法相比具有提高的纯度和更高的摩尔得率。具体来说，本发明涉及一种纯化尼洛替尼游离碱的方法。
此外，本发明的另一个目的是从所述纯化的尼洛替尼游离碱制备被称为尼洛替尼二盐酸盐二水合物的尼洛替尼盐。
尼洛替尼游离碱原材料可以通过现有技术已知的任何方法，例如在WO 2015/087343实施例4中或WO 2016/1513304实施例1的第一部分中描述的方法来获得。
本发明的方法包括下述步骤：
(a)提供式(I)化合物的游离碱原材料在C1-C4醇与无机酸的混合物中的溶液：
(b)向所述步骤(a)的溶液添加碱，以获得高于8的pH值：
(c)任选地，接种所述步骤(b)的溶液；
(d)获得式(I)化合物的悬液；
(e)分离式(I)的产物。
已发现，为了将在之前的尼洛替尼游离碱合成步骤中产生的杂质降低到非常低的阈值，这个重结晶步骤是极为重要的。事实上，随后的尼洛替尼的成盐步骤不能提高产物的纯度。
具体来说，如果尼洛替尼游离碱通过4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸(5)与5-三氟甲基-3-[4-甲基-1H-咪唑基]苯胺(6)的偶联反应制备，则这两种起始原料构成了本发明的方法能够将其降至最低的主要杂质。尽管消除这些杂质是本发明的优选情况，但应该理解，本发明的纯化方法可以应用于任何其他尼洛替尼游离碱原材料，而不论经历何种合成方法。
在优选实施方式中，所述步骤(a)包括下述步骤：
(a-1)提供作为固体的式(I)化合物：
(a-2)将所述固体溶解在C1-C4醇与无机酸的混合物中。
所述步骤(a-2)可以以各种不同方式进行，例如通过：
(a-2-1)将所述式(I)化合物悬浮在C1-C4醇中，然后添加无机酸；或通过：
(a-2-2)向式(I)的固体化合物添加C1-C4醇与无机酸的混合物。
可替选地，所述步骤(a)可以通过在C1-C4醇中制备尼洛替尼并获得它来进行。
或者，所述步骤(a)可以通过在C1-C4醇与无机酸的混合物中制备尼洛替尼并获得它来进行。
因此，术语直链或支链C1-C4醇意味着选自下述的醇：甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇。
根据优选实施方式，所述直链或支链C1-C4醇是甲醇。
根据优选实施方式，根据本发明的方法的步骤(a)可以使用5至25体积(V)的C1-C4醇来进行，优选地包含10至20体积(V)。
在某些实施方式中，使用量在10至20体积之间的C1-C4醇。优选地，使用13至17体积的C1-C4醇作为溶剂。
根据优选实施方式，根据本发明的方法的步骤(a)可以使用5至25体积(V)的甲醇来进行，优选地包含10至20体积(V)。
在某些实施方式中，使用量在10至20体积之间的甲醇。优选地，使用13至17体积的甲醇作为溶剂。
术语“体积”意味着每单位产物的溶剂体积，因此，例如，1体积是每千克1升或每克1mL或每微克1微升。因此，10体积意味着例如每千克物质10升。
因此，例如，如果将要纯化1g尼洛替尼游离碱，优选地将它悬浮在13至17ml甲醇中。
因此，术语无机酸意味着选自下列的无机酸：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸。
在优选实施方式中，所述无机酸是无机酸水溶液，更优选为盐酸水溶液。
已令人吃惊地发现，尽管尼洛替尼游离碱在甲醇中溶解不良，但所述无机酸的存在使它增溶。
在优选实施方式中，所述步骤(a)的尼洛替尼溶液中的pH在2至4之间。更优选地，所述pH在2.3至3.2之间。
仅仅略微过量的无机酸就已足够。在某些实施方式中，在例如甲醇中使用约1.02当量的无机酸来获得最佳处理条件。
在优选实施方式中，步骤(a)在50℃至80℃之间的温度下进行。更优选地，步骤(a)中的温度在55℃至65℃之间。在这种温度下，获得基本上透明的溶液。
术语“基本上透明的溶液”应该被理解为其中可以存在一些颗粒物质的溶液。例如，如果尼洛替尼游离碱从4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸(5)和5-三氟甲基-3-[4-甲基-1H-咪唑基]苯胺(6)制备，则可能存在所述高度不溶的中间体(5)的一些颗粒。无机粒子也可能存在于所述溶液中。
如果在所述溶液中存在颗粒物质，可以任选地将其在炭过滤器上过滤。这种操作具有将所述溶液脱色的附加优点，所述溶液从橙色/红色变成黄色/浅黄色溶液。
在50-80℃的过程温度下，在步骤(a)中获得的溶液随时间稳定，即它不给出产物的沉淀或其化学降解。具体来说，所述步骤(a)的溶液保持稳定超过15小时。
步骤(b)通过向所述步骤(a)的溶液添加碱来进行。在所述碱添加期间，所述溶液的pH升高到超过8。最终pH优选地在8至11之间，更优选地在8.5至9.5之间。为了最大化最终产物的回收，优选地将所述pH维持在低于11。
本发明的方法的步骤(b)通过向所述步骤(a)的溶液添加碱来进行。
具体来说，所述方法的步骤(b)利用无机或有机碱或这些碱的混合物或这些碱的溶液来进行。
根据优选实施方式，根据本发明的方法的步骤(b)可以利用碱例如无机碱来进行。
用于进行本发明的方法的步骤(b)的无机碱可以选自例如碱金属或碱土金属的乙酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物、磷酸盐、醇化物。
所述无机碱也可以是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化铯、碳酸铯、氢氧化锂、碳酸锂、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠。氢氧化钠、氢氧化钾是优选的，因为它们提供更高的摩尔得率。
在更优选的实施方式中，本发明的方法的步骤(b)可以在氢氧化钠、更优选地氢氧化钠水溶液存在下进行。
当碱向步骤(a)的溶液的添加采取滴定形式时，由于pH在滴定终点附近跳动，获得目标pH可能是困难的。例如，如果使用强碱例如氢氧化钠，则优选地使用所述碱的稀水溶液。优选地，在步骤(b)中使用强碱、更优选为氢氧化钠的10-20％的水溶液。
根据本发明的方法可以在有机碱的存在下进行，所述有机碱例如通式为NR3的有机胺，其中R是氢或直链或支链C1-7烷基，并且其中三个R基团可以相同或不同。所述胺也可以选自氨、吡咯烷、N-烷基取代的吡咯烷、哌啶、吗啉、N-烷基取代的哌啶和N-烷基取代的吗啉。适合的碱是例如N-甲基吗啉、三乙胺、DABCO、乙基二异丙基胺和TMEDA(四甲基乙二胺)。
步骤(b)优选地在50℃至70℃之间、更优选地55℃至65℃之间的温度下进行。在这种温度下，当达到目标pH时，出现尼洛替尼游离碱的大量沉淀物。
在步骤(d)中，通过优选地将所述悬液的温度降低到30℃至50℃之间、更优选地35℃至45℃之间，将尼洛替尼游离碱的沉淀最大化。
已知尼洛替尼游离碱以各种不同的多晶形式存在(参见例如在背景技术中讨论的国际公开WO 2010/054056 A2)。本发明的方法的一个重要特点在于尼洛替尼游离碱原材料的多晶形式可以在纯化的材料中得以维持。例如，如果在本发明的方法中使用尼洛替尼游离碱原材料的多晶体A，则最终的尼洛替尼游离碱产物可以仍是多晶体A。
然而，可以任选地在所述方法中提供接种步骤(c)，其中将反应混合物用一定量的想要的尼洛替尼游离碱的多晶形式接种，以便促进产物以所述想要的形式沉淀。
事实上已发现，如果例如反应容器被不同的多晶体例如多晶体B的残留物污染，则这种残留的量能够在所述过程中诱导这种不同的多晶体沉淀物的形成。
分离步骤(e)通过过滤，任选地用溶剂、优选为甲醇洗涤，以及干燥所述过滤的尼洛替尼游离碱来进行。干燥优选地在真空下，在40℃至60℃、更优选地在约45℃至55℃下进行。
纯化的尼洛替尼游离碱以高于85％、通常在87％至92％之间的摩尔得率回收。
通过本发明的方法获得的尼洛替尼游离碱的纯度优选地高于99.0％(HPLC纯度)，更优选地高于99.80％。具体来说，检测到的式(5)的酸杂质的量低于0.1％，并且检测到的式(6)的苯胺杂质的量低于0.03％。
当通过实施例9的HPLC方法测定时，按照本发明制备的式(I)化合物通常具有高于99.80HPLC A/A％的化学纯度。
根据所述方法的更优选的实施方式，所述式(I)化合物具有高于99.80HPLC A/A％的化学纯度，并且每种单一杂质不超过0.07％。
当尼洛替尼游离碱原材料作为多晶体A使用时，通过本发明的方法获得的纯化的化合物显示出下述分析数据：
-X-射线粉末衍射图形的以2-Theta值(2θ)表示的特征峰位于：9.0，13.0，13.8，16.7，17.8，18.3，19.6，20.9，23.9，25.7，每个峰±0.1；
-当通过DSC测量时，熔点为235-236℃。
根据本发明的优选实施方式，在步骤(e)中获得的式(I)化合物所具有的X-射线粉末衍射图形的以2-Theta值(2θ)表示的特征峰位于：9.0，13.0，13.8，16.7，17.8，18.3，19.6，20.9，23.9，25.7，每个峰±0.1。
根据本发明的另一个优选实施方式，当通过DSC测量时，在步骤(e)中获得的式(I)化合物具有235-236℃的熔点。
在本发明的某些实施方式中，所述方法还包括将步骤(e)中获得的式(I)化合物成盐为式(II)化合物的步骤f)：
其中n是1或2，并且m是1或2。
所述进一步的成盐步骤f)可以按照专业技术人员对具有碱位点的化合物的成盐的教导来进行。
在优选实施方式中，n和m两者都是1或者n和m两者都是2，更优选地，n和m两者都是2。
根据本发明的更优选实施方式，在所述式(II)化合物中，n和m两者都是1；所述化合物具有下式(II-bis)：
根据本发明的更优选实施方式，在所述式(II)化合物中，n和m两种都是1，其是尼洛替尼盐酸盐水合物。
根据本发明的更优选实施方式，在所述式(II)化合物中，n和m两者都是2；所述化合物具有下式(II-tris)：
根据本发明的更优选实施方式，在所述式(II)化合物中，n和m两者都是2，其是尼洛替尼二盐酸盐二水合物。
其中n和m两者都是1或2的式(II)化合物是优选的，因为它们是涉及制备市场上销售的活性药物成分(API)的化合物。
按照本发明制备的其中n和m两者都是2的式(II)化合物，当通过实施例9的HPLC方法测定时，具有高于99.80HPLC A/A％的化学纯度。
根据所述方法的更优选实施方式，其中n和m两者都是2的式(II)化合物具有高于99.80HPLC A/A％的化学纯度，并且每种单一杂质不超过0.07％。
所述成盐步骤f)优选地在作为溶剂的醇中进行。更优选地，用甲醇变性并含有约4％v/v水的乙醇，被用作溶剂混合物。在某些实施方式中，使用15至25体积的溶剂。
对于成盐步骤f)来说，盐酸溶液例如32％盐酸溶液，优选地以相对于化学计算量略微的过量、例如过量5至10％使用。
在示例性实施方式中，所述成盐步骤中的温度一开始在酸添加期间被升高到65℃–75℃，然后将它缓慢冷却到约45℃-55℃。当盐开始沉淀时，让温度自然冷却到室温。
已发现，所述盐的回收是关键步骤。在真空下加热降低化合物的结晶度。另一方面，乙醇几乎不能通过其他方法例如经受干燥的气体例如干燥的氮气的气流来除去。
因此，在本发明的优选实施方式中，将在成盐步骤中获得的盐过滤，然后将它悬浮在甲基叔丁基醚(MTBE)中并搅拌一段时间。最后，通过过滤回收固体，将它洗涤，然后在干燥的惰性气体流中干燥。
在本发明的某些实施方式中，所述方法还包括用于回收式(II)化合物的进一步的步骤：
(g)将在步骤f)中制备的盐悬浮在甲基叔丁基醚中；
(h)搅拌获得的悬液；
(i)通过过滤回收固体；
(j)将获得的固体在干燥的惰性气体流下干燥。
上面给出的本发明方法的所有特点和优选实施方式可以以每种可能的组合方式组合，以执行所要求保护的方法。
因此，C1-C4醇可用于式(I)化合物尼洛替尼的纯化：
术语纯化意味着提高尼洛替尼的化学纯度，并且所述提高可以通过式(I)化合物的结晶、重结晶或沉淀来实现。
在更优选实施方式中，C1-C4醇和无机酸的混合物可用于式(I)化合物尼洛替尼的纯化：
在优选实施方式中，优选地使用C1-C4醇或C1-C4醇与无机酸的混合物，其中式(I)的起始化合物是固体。
本发明的所有的中间体和化合物、特别是式(I)、(II)的化合物，可以处于从制备它们的反应混合物中分离或未分离的形式。
根据优选实施方式，所有分离的中间体和化合物通常采取固体形式。
具体实施方式
实验部分
分析尼洛替尼游离碱和尼洛替尼二盐酸盐二水合物以评估它们的纯度和它们的结晶形式以及其他化学物理参数。
DSC分析
DSC试验在密封的中压不锈钢坩埚中进行。所有试验通过将样品从30℃以10℃/分钟的速率加热至高达280℃的最高温度来进行。
也进行反应混合物的等温分析以便检查工序温度附近的稳定性。
在带有针孔盖子的40μL铝制坩埚中称重3.5200mg尼洛替尼盐样品，并在氮气(50mL/min)下以10℃/min的速率从25℃加热至300℃。
记录在约241℃至约248℃之间的热事件。
尼洛替尼盐的吸湿性
尼洛替尼二盐酸盐二水合物的吸湿性使用Q5000TA仪器通过DVS(动态蒸气吸附)来确定。这是一种重量测量分析技术，其测量在不同相对湿度(RH)下被样品吸附或解吸附的水的量。在每个RH水平下，必须允许样品物质达到重量测量平衡(或超过时间限度)，才能前进到下一个湿度水平。吸附和解吸附等温线在0–95％RH的范围内在25℃下进行。
在开始DVS循环之前，样品事先未被干燥，但将它暴露于0％RH直至达到稳定的重量。这个平衡步骤允许除去可能吸附的水分。DVS分析使用9.8745mg尼洛替尼二盐酸盐二水合物，按照下述条件来进行：在0％RH下在25℃平衡；当在10min后样品的重量变化小于0.02％时或者在300min的时间限度之后，提高到更高的RH％水平。
这个分析显示，在25至85％RH之间，水吸收的增加是中等的(+1.6％w/w)，随后在95％RH下增加到2.4％w/w。
同步加速器X-射线粉末衍射分析
将每种样品的粉末引入到1.5 mm玻璃毛细管中，然后将开口端用火焰密封并用密封蜡覆盖。
衍射测量在ALBA同步加速器上，在室温下进行。使用20 keV、λ＝0.61937+/-0.00002的辐射，利用高通量Mythen检测器，以透射几何学(transmission geometry)收集数据。在实验期间允许样品旋转。
对尼洛替尼二盐酸盐二水合物进行的这个实验给出了下述以2-Theta值(2θ)表示的特征峰：9.0，13.0，13.8，16.7，17.8，18.3，9.6，20.9，23.9，25.7，每个峰±0.1。
起始原料化合物(IV)和(V)是可大量商购的反应物，例如通过下述公司供应：Toronto Research Chemicals产品目录，ABCR GmbH产品目录，Activate Scientific。
A型尼洛替尼碱的接种可以按照国际申请公开号WO 2007/015870的37页处实施例30中的教导来制备。
实施例1：式(I)化合物的标准合成
将化合物5(530g，1.73mol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(缩写为NMP)(3710mL)中的混合物在60℃下加热，然后在约30min.内添加亚硫酰氯(159g，1.34mol)。然后将反应在同一温度下搅拌1小时。然后向反应混合物添加化合物6(417.3g，1.73mol)在NMP(1590mL)中的溶液。将得到的反应混合物在90℃下加热，并将反应在同一温度下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却到80℃并添加水(4770mL)。用30％氢氧化钠溶液(988.6mL)将pH调整到pH＝11。然后将得到的混合物冷却到T＝40℃并搅拌3小时。然后将所述混合物过滤并将含有化合物(I)的过滤物用水洗涤。将得到的固体真空干燥，以给出为白色固体的化合物(I)(824.6g，86％得率，HPLC纯度99.5％，酸(IV)杂质0.1％)。
实施例2：式(I)化合物的合成
向化合物(I)(800g，1.51mol)在甲醇(12000mL)中的混合物添加32％盐酸水溶液直至pH为2.5-3.5(指示性量为148mL)。然后将得到的混合物在60-65℃加热并在同一温度下搅拌1小时，直至完全溶解。然后向得到的溶液添加15％氢氧化钠水溶液，直至pH 9(指示性量为307mL)。然后将得到的混合物在1小时内冷却至T＝40℃，然后在同一温度下过滤。将得到的含有化合物(I)的过滤物用甲醇(800mL)洗涤。将得到的固体真空干燥，以给出为白色固体的化合物(I)(738.4g，92％得率，HPLC纯度99.7％，酸(IV)杂质<0.05％)。
实施例3：式(I)化合物的合成
向化合物(I)(10g，18.88mmol)、酸5(1g，3.26mmol)和苯胺6(1g，4.156mmol)在甲醇(150mL)中的混合物添加32％盐酸水溶液，直至pH为2.5-3.5(指示性量为1.8mL)。然后将得到的混合物在60-65℃加热并在同一温度下搅拌1小时，直至完全溶解。然后向得到的溶液添加30％氢氧化钠水溶液，直至pH 9(指示性量为2.1mL)。然后将得到的混合物在1小时内冷却到T＝40℃，然后在同一温度下过滤。将得到的含有化合物(I)的过滤物用甲醇(10mL)洗涤。将得到的固体真空干燥，以给出为白色固体的化合物(I)(8.89g，89.9％得率，HPLC纯度99.90％，酸5杂质0.02％，苯胺6杂质0.00％)。
实施例4：式(I)化合物的合成
向化合物(I)(10g，18.88mmol)在甲醇(150mL)中的混合物添加32％盐酸水溶液，直至pH为3.0-3.5(指示性量为1.7mL，即0.9当量)。然后将得到的混合物在60-65℃加热并在同一温度下搅拌1小时，直至完全溶解。然后向得到的溶液添加30％氢氧化钠水溶液，直至pH 9.0-9.5(指示性量为1.9mL)。然后将得到的混合物在1小时内冷却至T＝40℃，然后在同一温度下过滤。将得到的含有化合物(I)的过滤物用甲醇(10mL)洗涤。将得到的固体真空干燥，以给出为白色固体的化合物(I)(8.20g，82％得率，HPLC纯度99.69％，酸5杂质0.07％，苯胺6杂质0.00％)。
实施例5：式(I)化合物的合成
向化合物(I)(10g，18.88mmol)在甲醇(150mL)中的混合物添加2.0mL 32％盐酸水溶液(即1.1当量)。然后将得到的混合物在60-65℃加热并在同一温度下搅拌1小时，直至完全溶解。然后向得到的溶液添加30％氢氧化钠水溶液直至pH 9.0-9.5(指示性量为2.0mL)。然后将得到的混合物在1小时内冷却到T＝40℃，然后在同一温度下过滤。将得到的含有化合物(I)的过滤物用甲醇(10mL)洗涤。将得到的固体真空干燥，以给出为白色固体的化合物(I)(8.30g，83％得率，HPLC纯度99.86％，酸5杂质0.04％，苯胺6杂质0.00％)。
实施例6：式(I)化合物的合成
向化合物(I)(10g，18.88mmol)在甲醇(150mL)中的混合物添加32％盐酸水溶液直至pH为3.0-3.5(指示性量为1.8mL)。然后将得到的混合物在60-65℃加热并在同一温度下搅拌1小时，直至完全溶解。然后向得到的溶液添加30％氢氧化钠水溶液直至pH 8(指示性量为2.0mL)。然后将得到的混合物在1小时内冷却到T＝40℃，然后在同一温度下过滤。将得到的含有化合物(I)的过滤物用甲醇(10mL)洗涤。将得到的固体真空干燥，以给出为白色固体的化合物(I)(8.69g，87％得率，HPLC纯度99.92％，酸(IV)杂质0.07％)。
实施例7：式(I)化合物的合成
向化合物(I)(10g，18.88mmol)在甲醇(150mL)中的混合物添加32％盐酸水溶液直至pH为3.0-3.5(指示性量为1.8mL)。然后将得到的混合物在60-65℃加热并在同一温度下搅拌1小时，直至完全溶解。然后向得到的溶液添加30％氢氧化钠水溶液直至pH10(指示性量为2.1mL)。然后将得到的混合物在1小时内冷却到T＝40℃，然后在同一温度下过滤。将得到的含有化合物(I)的过滤物用甲醇(10mL)洗涤。将得到的固体真空干燥，以给出为白色固体的化合物(I)(8.85g，88.5％得率，HPLC纯度99.93％，酸(IV)杂质0.05％)。
实施例8：其中n和m两者都为2的式(II)化合物(式(II-tris)的化合物)的合成
将化合物(I)(500g，0.944mol))在乙醇(9600mL)和水(400mL)的悬液在70℃下加热，然后在约20min.内添加32％盐酸水溶液(189mL)。然后将得到的混合物在70℃搅拌30分钟。然后将得到的混合物在1小时内冷却到T＝50℃，并在同一温度下搅拌2.5小时。然后将所述混合物在室温冷却并在同一温度下搅拌15小时。然后将得到的悬液过滤，并将得到的过滤物用甲基叔丁基醚洗涤两次(2x500mL)。将得到的湿固体悬浮在甲基叔丁基醚(6000mL)中，并将得到的悬液搅拌1小时。然后将得到的悬液在氮气流下过滤，并将得到的过滤物用甲基叔丁基醚洗涤三次(3x500mL)。将得到的固体通过干燥的氮气流干燥，给出为浅黄色固体的化合物(II-tris)，其是尼洛替尼二盐酸盐二水合物(542.56g，90％得率，HPLC纯度99.95％)。
实施例9：本发明的用于确定化学纯度和杂质的量的分析方法
所述方法通过HPLC监测实施例1至8的反应以及式(I)和式(II)化合物的纯度：
-柱：Waters XSelect CSH C18柱，3.5μm，4.6mm X 150mm；
-柱温：40℃；
-流动相A：磷酸盐缓冲液(将准确称重的1.31g KH2PO4转移到1000mL容量瓶中，添加500mL milliQ水并充分混合。添加精确测量的26.7μL H3PO4 85％，并定容；将所述溶液通过0.22μm Millipore滤膜过滤，然后脱气；检查pH；pH应该约为3.65±0.05，如果pH不在3.60至3.70之间，用85％磷酸调整pH直至它在3.60至3.70之间：
-流动相B：乙腈；
-梯度
时间(min) ％A ％B
0 90 10
10 55 45
20 30 70
30 30 70
30.1 90 10
35 90 10
-流速：1.0mL/min；
-UV检测器：260nm；
-进样体积：5μL；
-分析时间：35min；
-稀释剂：H3PO4 0.1％/甲醇1/9。

Claims (15)

1.用于制备式(I)化合物尼洛替尼的方法：
所述方法包括下述步骤
(a)提供式(I)化合物的游离碱原材料在C1-C4醇与无机酸的混合物中的溶液：
(b)向所述步骤(a)的溶液添加碱，以获得高于8的pH值：
(c)任选地，接种所述步骤(b)的溶液；
(d)获得式(I)化合物的悬液；
(e)分离式(I)的产物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(a)包括下述步骤：
(a-1)提供作为固体的式(I)化合物：
(a-2)将所述固体溶解在C1-C4醇与无机酸的混合物中。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述步骤(a)和/或步骤(b)和/或步骤(c)在50℃至80℃的温度进行。
4.根据权利要求1至3任一项的方法，其中所述步骤(a)在2至4的pH下进行。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其中所述步骤(a)中的无机酸是无机酸水溶液。
6.根据权利要求5的方法，其中所述步骤(a)中的无机酸是盐酸水溶液。
7.根据权利要求1至6任一项的方法，其中所述C1-C4醇是甲醇。
8.根据权利要求1至7任一项的方法，其中所述步骤(a)的溶液包含10体积至20体积的C1-C4醇。
9.根据权利要求1至8任一项的方法，其中所述步骤(b)在8.5至9.5的pH下进行。
10.根据权利要求1至9任一项的方法，其中在步骤(e)中获得的式(I)化合物具有X-射线粉末衍射图形，该X-射线粉末衍射图形具有在以下位置处的以2-Theta值(2θ)表示的特征峰：9.0，13.0，13.8，16.7，17.8，18.3，19.6，20.9，23.9，25.7，每个峰±0.1。
11.根据权利要求1至10任一项的方法，该方法包括将步骤(e)中获得的式(I)化合物进一步成盐为式(II)化合物的步骤f)：
其中n是1或2，并且m是1或2。
12.用于制备式(II)的尼洛替尼盐的方法：
其中n是1或2，并且m是1或2；
所述方法包括根据权利要求1至10任一项的方法以及以下的进一步的步骤：
(f)将步骤(e)中获得的式(I)化合物成盐为式(II)化合物：
其中n是1或2，并且m是1或2。
13.根据权利要求11或12的方法，其中在式(II)化合物中，n和m两者都是1或者n和m两者都是2。
14.根据权利要求11至13任一项的方法，其包括以下的进一步的步骤：
(g)将在步骤f)中制备的盐悬浮在甲基叔丁基醚中；
(h)搅拌获得的悬液；
(i)通过过滤回收固体；
(j)在干燥的惰性气体流下干燥获得的固体。
15.C1-C4醇用于纯化式(I)化合物尼洛替尼的用途：
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112939945A (zh) * 2021-02-25 2021-06-11 深圳市泰力生物医药有限公司 尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物
CN113292537A (zh) * 2018-06-15 2021-08-24 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN114853734A (zh) * 2022-06-14 2022-08-05 海南鑫开源医药科技有限公司 一种尼洛替尼游离碱的制备方法
CN116102540A (zh) * 2023-01-05 2023-05-12 浙江工业大学 两种尼洛替尼游离碱新晶型及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201909596RA (en) * 2019-10-14 2021-05-28 Esco Aster Pte Ltd Synthesis of Tyrosine Kinase Inhibitors
CN112462828A (zh) * 2020-10-27 2021-03-09 天津七所高科技有限公司 一种金属脱脂清洗剂游离碱参数自动测量控制方法
CN113030323A (zh) * 2021-03-10 2021-06-25 山东省药学科学院 一种尼洛替尼原料药中残留溶剂的检测方法

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007015870A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Novartis Ag Crystalline forms of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide
US20080200487A1 (en) * 2005-07-20 2008-08-21 Manley Paul W Salts of 4-Methyl-N-[3-(4-Methyl-Imidazol-1-Yl)-5-Trifluoromethyl-Phenyl]-3-(4-Pyridin-3-Yl-Pyrimidin-2-Ylamino)-Benzamide
WO2011033307A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 Generics [Uk] Limited Nilotinib dihydrochloride salt
WO2011086541A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 Generics [Uk] Limited Novel polymorph of nilotinib monohydrochloride monohydrate
CN102203084A (zh) * 2008-11-05 2011-09-28 特瓦制药工业有限公司 盐酸尼洛替尼晶型
WO2011163222A1 (en) * 2010-06-21 2011-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib salts and crystalline forms thereof
US20130210847A1 (en) * 2012-02-15 2013-08-15 Natco Pharma Limited Process for the preparation of nilotinib
EP2648519A2 (en) * 2010-11-26 2013-10-16 Hetero Research Foundation Novel polymorph of nilotinib hydrochloride
WO2014174456A2 (en) * 2013-04-24 2014-10-30 Dr. Reddys Laboratories Limited Polymorphic forms of nilotinib hydrochloride
WO2015087343A2 (en) * 2013-12-09 2015-06-18 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of nilotinib and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN104860929A (zh) * 2015-05-26 2015-08-26 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 尼洛替尼的制备方法
WO2016024289A2 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Novel salts of nilotinib and polymorphs thereof
WO2016151304A1 (en) * 2015-03-20 2016-09-29 Cipla Limited Novel polymorphic form x of nilotinib dihydrochloride hydrate
WO2016187824A1 (zh) * 2015-05-26 2016-12-01 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 尼洛替尼的制备方法
CN106478603A (zh) * 2015-08-25 2017-03-08 江苏豪森药业集团有限公司 尼洛替尼盐酸盐的新晶型及其制备方法和医药用途
EP3177610A1 (en) * 2014-08-08 2017-06-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of polymorphic forms of nilotinib

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20100016590A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib intermediates and preparation thereof
DE102010031492A1 (de) * 2010-07-16 2012-01-19 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Haushaltsgerät mit mindestens einer Entdröhnungs- und/oder Schallbedämmungsbeschichtung sowie zugehöriges Herstellungsverfahren
EP2626355B1 (en) * 2012-02-09 2016-02-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of nilotinib hydrochloride
EP3172272B1 (en) * 2014-07-25 2020-11-25 Milliken & Company Modified heterophasic polyolefin composition

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007015870A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Novartis Ag Crystalline forms of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide
US20080200487A1 (en) * 2005-07-20 2008-08-21 Manley Paul W Salts of 4-Methyl-N-[3-(4-Methyl-Imidazol-1-Yl)-5-Trifluoromethyl-Phenyl]-3-(4-Pyridin-3-Yl-Pyrimidin-2-Ylamino)-Benzamide
CN102203084A (zh) * 2008-11-05 2011-09-28 特瓦制药工业有限公司 盐酸尼洛替尼晶型
WO2011033307A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 Generics [Uk] Limited Nilotinib dihydrochloride salt
WO2011086541A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 Generics [Uk] Limited Novel polymorph of nilotinib monohydrochloride monohydrate
WO2011163222A1 (en) * 2010-06-21 2011-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib salts and crystalline forms thereof
EP2648519A2 (en) * 2010-11-26 2013-10-16 Hetero Research Foundation Novel polymorph of nilotinib hydrochloride
US20130210847A1 (en) * 2012-02-15 2013-08-15 Natco Pharma Limited Process for the preparation of nilotinib
WO2014174456A2 (en) * 2013-04-24 2014-10-30 Dr. Reddys Laboratories Limited Polymorphic forms of nilotinib hydrochloride
WO2015087343A2 (en) * 2013-12-09 2015-06-18 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of nilotinib and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP3177610A1 (en) * 2014-08-08 2017-06-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of polymorphic forms of nilotinib
WO2016024289A2 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Novel salts of nilotinib and polymorphs thereof
WO2016151304A1 (en) * 2015-03-20 2016-09-29 Cipla Limited Novel polymorphic form x of nilotinib dihydrochloride hydrate
CN104860929A (zh) * 2015-05-26 2015-08-26 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 尼洛替尼的制备方法
WO2016187824A1 (zh) * 2015-05-26 2016-12-01 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 尼洛替尼的制备方法
CN106478603A (zh) * 2015-08-25 2017-03-08 江苏豪森药业集团有限公司 尼洛替尼盐酸盐的新晶型及其制备方法和医药用途

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113292537A (zh) * 2018-06-15 2021-08-24 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN113292537B (zh) * 2018-06-15 2024-04-05 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN112939945A (zh) * 2021-02-25 2021-06-11 深圳市泰力生物医药有限公司 尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物
CN114853734A (zh) * 2022-06-14 2022-08-05 海南鑫开源医药科技有限公司 一种尼洛替尼游离碱的制备方法
CN116102540A (zh) * 2023-01-05 2023-05-12 浙江工业大学 两种尼洛替尼游离碱新晶型及其制备方法

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