JP2023089169A - フロイミダゾピリジン化合物の合成方法、フロイミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの塩の結晶形態 - Google Patents

Abstract

【課題】選択的ＪＡＫ１／ＴＹＫ２キナーゼ阻害剤として化合物２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－［（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］アセトニトリル（以下、化合物Ｉと呼ぶ）を合成する方法を提供する。【解決手段】化合物Ｉは、求核置換、パラジウム炭素還元、および出発物質として７－クロロ－６－ニトロフロ［３，２－ｂ］ピリジンを使用する環化反応によって調製される。この合成方法は穏やかな反応条件、高い生成物収率、および高い純度を有し、工業生産に適している。さらに、前記化合物の結晶形態、その塩の結晶形態、およびそれらの調製方法が提供される。化合物の結晶形態およびその塩の結晶形態は良好な物理的および化学的特性を有し、薬剤開発に適している。【選択図】図１

Description

本発明は薬剤合成の分野に関し、特に、選択的ＪＡＫ１／ＴＹＫ２キナーゼ阻害剤としての化合物２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－［（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］アセトニトリル（以下、化合物Ｉと呼ぶ）の合成方法に関する。本発明はまた、化合物Ｉの結晶形態およびその塩ならびにそれらの調製方法に関する。さらに、本発明はまた、化合物Ｉの結晶形態および／またはその塩の結晶形態を含む医薬組成物および医薬製剤、ならびにＪＡＫ１／ＴＹＫ２関連疾患および状態の治療における化合物Ｉの結晶形態およびその塩の使用にも関する。

プロテインキナーゼは複数の細胞プロセスを調節し、細胞機能を維持するのに重要な役割を果たすタンパク質のファミリーである。これらのキナーゼは、少なくとも以下：ヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２）などの非受容体チロシンキナーゼ；血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）などの受容体チロシンキナーゼ；およびｂ－ＲＡＦなどのセリン／トレオニンキナーゼ、を含む。

ヤヌスキナーゼファミリーには、４つの公知のファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）が含まれる。これらの細胞質チロシンキナーゼは、膜サイトカイン受容体（共通のγ鎖受容体および糖蛋白１３０（ｇｐ１３０）膜貫通タンパク質など）に関連している（Ｍｕｒｒａｙ、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７８ （５）：２６２３－２６２９、２００７）。約４０のサイトカイン受容体はこれら４つのＪＡＫファミリーメンバーとその７つの下流基質であるｔｈｅ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ（ＳＴＡＴ）ファミリーメンバー（Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２２８（ｌ）：２７３～２８７，２００９）、の組み合わせによりシグナルを伝達する。その受容体に結合するサイトカインは、トランスおよび／または自己リン酸化によってＪＡＫを活性化する。活性化されたＪＡＫファミリーキナーゼはサイトカイン受容体残基をリン酸化し、Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）を含むタンパク質（ＳＴＡＴ因子および他の調節因子など）の結合部位を生成し、それらを活性化する。活性化されたＳＴＡＴは細胞核に入り、生存因子、サイトカイン、ケモカイン、および白血球輸送の分子の発現を促進し始める（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２８２（２８）：２００５９－２００６３、２００７）。ＪＡＫ活性化はまた、ホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびプロテインキナーゼＢによって媒介される経路によって細胞増殖を引き起こす。

ＪＡＫ３およびＪＡＫ１は共通のγ鎖サイトカイン受容体化合物の成分であり、２つのうちのいずれか１つを妨げることにより、炎症性サイトカイン（インターロイキン（ＩＬ）－２、４、７、９、１５および２１）のシグナル伝達を阻害することができる（Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． ２２８（１）：２７３－２８７、２００９）。対照的に、病理学的に関連する他のサイトカイン（ＩＬ－６など）はＪＡＫ１にのみ依存する。したがって、ＪＡＫ１ブロッキングは、多くの炎症誘発性サイトカインのシグナル伝達を阻害する（Ｇｕｓｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ、ＥＭＢＯ Ｊ．１４（７）：１４２１－１４２９、１９９５）。関節リウマチ（ＲＡ）に対するＩＬ－６受容体中和抗体－トシリズマブの臨床効果が報告されている（Ｍａｉｎｉ ｅｔ ａｌ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５４（９）：２８１７－２８２９、２００６）。

国際特許出願ＷＯ２０１８０６７４２２Ａ１は選択的ＪＡＫ１キナーゼ阻害剤としての１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン誘導体およびそれらの調製方法を開示しており、化合物Ｉおよびそれらの調製方法が開示されている。合成経路は以下の通りである。

生物学的試験は化合物Ｉが強力で、かつ選択的なＪＡＫ１阻害剤であることを示し、ＩＬ－６誘導ＳＴＡＴ３リン酸化の選択的阻害を示し、トロンボポイエチン誘導ＳＴＡＴ３リン酸化の選択的阻害を示さなかった。しかしながら、国際特許出願ＷＯ２０１８０６７４２２Ａ１は、ＴＹＫ２の生物学的活性を示していない。さらに、開示された化合物Ｉの調製方法は、高温を伴い、かなり多くの不純物を製造し、かつ低い収率を有している。このため大規模生産には適していない。したがって、より穏やかな反応条件、より高い収率、より高い純度を有しており、かつ、大規模／工業的生産に適した化合物Ｉの調製方法を開発することが必要である。

現在、先行技術において化合物Ｉの結晶形態およびその塩についての報告はない。総合的で、かつ系統的な多型スクリーニングおよび開発に最も適した結晶形の選択は、薬剤研究および開発において不可欠である。したがって、化合物Ｉおよびその塩の結晶形態をさらにスクリーニングし、良好な安定性および低い吸湿性を有する結晶形態を同定し、大規模生産に適しており、その薬剤のその後の開発のためのより多くの、かつより良好な選択肢を提供することが必要である。

本発明の目的は、穏やかな反応条件下、高い生成物収率および高い純度で、かつ、工業的製造に適した式Ｉの化合物（すなわち、化合物Ｉ）を調製する方法を提供することである。この方法の合成経路は以下の通りである：

前記方法は次の工程；工程１：エタノール、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物およびＤＩＰＥＡを反応容器に加え、撹拌を開始する；温度を６５～９０℃に上昇させるために加熱し、温度を維持し、一晩撹拌する；反応を停止し、かつシステムの温度を１５～３０℃に下げる；システムに水を滴下して加え、次いで、撹拌する；濾過し、濾過ケーキを洗浄する；
濾過ケーキを乾燥させて、式ＩＩＩの化合物を得る；工程２：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、工程１で得られた式ＩＩＩの化合物、およびパラジウム炭素を反応容器に加える；システムを窒素でパージし、次いで水素でパージする；温度を２０～３５℃に維持し、水素圧０．１～１．０ＭＰａ下で１６～１２０時間撹拌する；反応が完了した後、反応液を濾過し、濾過ケーキを洗浄する；濾液を合わせ、濃縮して、式ＩＩの化合物濃縮物を得る；工程３：ＴＨＦ、（Ｒ）－乳酸アミド、およびＥｔ_３Ｏ－ＢＦ_４を第１の反応容器に加え、撹拌を開始し、後の使用のために溶解する；前記式ＩＩの化合物濃縮物およびエタノールを第２の反応容器に加え、前記第２の容器の物質を４０～８５℃に加熱する；第１の反応容器内の物質を第２の反応容器に滴下して加え、添加が完了した後、温度を４０～８５℃に維持し、混合した物質を第２の反応容器内で０．５～６時間反応させる；
反応が完了した後、システムのｐＨ値を１～３に調整し、有機溶媒で抽出し、有機相を廃棄し、無機アルカリ水溶液で水相のｐＨを９～１０に調整し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して式Ｉの化合物を得る；を含む。

好ましい実施形態では、前記工程１において、エタノールの、前記式ＩＶの化合物に対する体積質量比（ｍＬ／ｇ）は５：１～２０：１、好ましくは１０：１であり、前記式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物およびＤＩＰＥＡのモル比は１：１～１．１：２～３、好ましくは１：１．０１：２．２であり、撹拌を開始した後、窒素保護下で、温度を６５～９０℃、好ましくは７０～９０℃、より好ましくは７０～８０℃に上昇させるように加熱し、温度を維持し、５～１６時間、好ましくは１０～１６時間撹拌し、前記反応の終了後、前記システムの温度を１５～２５℃に下げる；前記システムに加えられる水の、前記式ＩＶの化合物に対する体積質量比（ｍＬ／ｇ）は１０：１～２０：１、好ましくは１５：１であり、前記システムに水を加えた後、２～６時間、好ましくは４時間、０～３０℃、好ましくは５～１５℃、より好ましくは５～１０℃の温度で撹拌する；前記濾過ケーキをエタノール溶液で洗浄し、エタノール溶液中のエタノール対水の体積比（ｍＬ／ｇ）は１：１～１：２、好ましくは１：１．５～１：２である；エタノール溶液の、前記式ＩＶの化合物に対する体積質量比（ｍＬ／ｇ）は、２：１～１０：１、好ましくは２：１～５：１、より好ましくは２：１～３：１であり；前記濾過ケーキを真空下で乾燥させるか、または送風機を用いて４５～５５℃、好ましくは５０℃の温度で乾燥させる。

好ましい実施形態では、前記工程２において、ＴＨＦの、前記式ＩＩＩの化合物に対する体積質量比（ｍＬ／ｇ）は１０：１～７０：１であり、好ましくは２０：１～７０：１であり、パラジウム炭素は５％Ｐｄ／Ｃ、炭素上の５０％湿潤パラジウムであり、前記式ＩＩＩの化合物に対するパラジウム炭素の質量比（ｇ／ｇ）は０．１５：１～０．１６：１であり、好ましくは０．１５：１であり、温度を２５～３５℃に維持し、０．５～１．０ＭＰａの水素圧下で２４～９６時間撹拌し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄し、前記式ＩＩの化合物の濃縮物は前記濾液を合わせて濃縮することによって得られ、ＴＨＦ中の前記式ＩＩの化合物であり、洗浄のためのＴＨＦと前記式ＩＩの化合物との体積質量比（ｍＬ／ｇ）は２：１～４：１、好ましくは２：１～３：１（工程２において１００％収率と計算された前記式ＩＩの化合物の質量）であり；好ましくはＴＨＦ中の前記式ＩＩの化合物をエタノールと交換して、エタノール中の式ＩＩの化合物を得て、ここで、エタノールと式ＩＩの化合物との体積質量比（ｍＬ／ｇ）は２：１～５：１、好ましくは２：１～４：１、より好ましくは２：１～３：１（工程２において１００％収率と計算された前記式ＩＩの化合物の質量）である。
好ましい実施形態では、前記工程３において、ＴＨＦの、前記式ＩＩの化合物に対する体積質量比（ｍＬ／ｇ）は６：１～１２：１であり、前記式ＩＩの化合物濃縮物、（Ｒ）－乳酸アミドおよびＥｔ_３Ｏ－ＢＦ_４のモル比が１：４～５：４～５であり、エタノールと前記式ＩＩの化合物の濃縮物との体積質量比（ｍＬ／ｇ）が１０：１～１６：１、好ましくは１４：１であり、前記式ＩＩの化合物濃縮物およびエタノールを第２の反応容器に加えた後、窒素保護下で、第２の反応容器中の物質を４０～８５℃、好ましくは４５～７０℃、より好ましくは４５～５０℃に加熱し、温度を４５～７０℃、好ましくは４５～５０℃に維持し、混合物質を第２の反応容器中で２～５時間、好ましくは３時間反応させ、反応が完了した後、システムのｐＨを塩酸で１～３に調整し、塩酸は１Ｍ ＨＣｌまたは１２Ｍ ＨＣｌ、好ましくは１２Ｍ ＨＣｌであり；前記無機アルカリ水溶液は飽和炭酸ナトリウム溶液または飽和炭酸カリウム溶液であり、好ましくは飽和炭酸カリウム溶液であり、反応が完了した後、抽出に用いる有機溶媒はジクロロメタンまたは酢酸エチルであり、濾過ケーキを真空下で乾燥する、または送風機を用いて５０～５５℃の温度で乾燥する。

好ましい実施形態では、前記工程３で得られた前記式Ｉの化合物をカラムクロマトグラフィーで分離および精製し溶離液（Ｖ_ＥＡ：Ｖ_ＥｔＯＨ＝１００：１－３０：１，ｍＬ／ｍＬ）として酢酸エチルとエタノールとの混合溶液を用いる。
本発明の別の目的は、以下で式Ｉの化合物の結晶形態１と呼ばれる式Ｉの化合物の結晶形態を提供することである。

本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１は、２θ角において８．５°±０．２°、１４．８°±０．２°および１６．１°±０．２°の特徴的なピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する。

好ましい実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態１のＸ線粉末回折パターンは、２θ角において８．５°±０．２°、１４．８°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．８°±０．２°および１９．６°±０．２°の特徴的なピークを示す。
さらなる好ましい実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態１のＸ線粉末回折パターンは、２θ角において８．５°±０．２°、１４．８°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．８°±０．２°、１９．６°±０．２°、２３．８°±０．２°、２５．３°±０．２°および２６．１°±０．２°の特徴的なピークを示す。
限定的ではないが、式Ｉの化合物の結晶形態１のＸ線粉末回折データを表１に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図２Ａに示す。ＤＳＣサーモグラムは本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１の初期融点が１６０．７６℃であり、９１．８５℃での広い吸熱ピークが脱水溶媒ピークであることを示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図３に示す。ＴＧＡサーモグラムは２５℃～１３３℃で、本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１の５．３５３％の重量損失工程があることを示し、これは、水分子１つの損失値の重量パーセンテージに相当する。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１の動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットが図４に示されている。ＤＶＳ等温線プロットは０％ＲＨ～９５％ＲＨからの水分吸収による本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１の５．２％重量増加を示し、これは試料が吸湿性であるが、一方で脱着中に水を完全に除去することができない（２％残っている）ことを示す。

本発明は式Ｉの化合物の結晶形態Ｉを調製する方法を提供し、特に、当該方法は以下のように記載される：
方法１：式Ｉの化合物を溶媒に溶解し、室温で撹拌し、前記式Ｉの化合物の前記溶液に水を加え、撹拌、濾過、および乾燥して、前記式Ｉの化合物の結晶形態Ｉを得る。
好ましい実施形態では前記溶媒がアセトン、メタノール、水、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、前記溶媒が好ましくはアセトン、またはメタノールおよび水の混合溶媒、またはアセトンおよび水の混合溶媒であり、前記メタノールおよび水の混合溶媒中のメタノールの水に対する体積比（ｍＬ／ｍＬ）が３０：１～１：１、好ましくは９：１であり、前記アセトンおよび水の混合溶媒中のアセトン対水の体積比（ｍＬ／ｍＬ）が６：１～１：１、好ましくは４：１である。

前記溶媒の前記式Ｉの化合物に対する体積質量比（ｍＬ／ｇ）は２０：１～４５：１であり、前記式Ｉの化合物の溶液に加えられた水の前記式Ｉの化合物に対する体積質量比（ｍＬ／ｇ）は２０：１～９０：１である。

好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物を前記溶媒に５０～６０℃で溶解する。

好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物を前記溶媒に溶解した後、室温で０．５～２４時間撹拌し、好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物の前記溶液に水を加えた後、室温で０．５～２４時間撹拌し、次いで５～１５℃に冷却し、１～４時間撹拌する。
好ましい実施形態では、前記溶媒はＴＨＦ、メチルターシャリーブチルエーテル、水、アセトン、イソプロパノール、ジクロロメタン、エタノールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物の前記懸濁液を室温または４５～５５℃、好ましくは５０℃で撹拌する。

好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物の前記懸濁液を光から離して保存し、６～１０日間撹拌する。

方法３：溶媒を式Ｉの化合物に加え、５０～６０℃で撹拌して溶解し、前記式Ｉの化合物の溶液を得て、前記溶液が熱い間に前記溶液を濾過し、次いで、冷却し、－２０～１０℃の間で濾液を結晶化させ、遠心分離し、次いで、固体を回収して前記式Ｉの化合物の結晶形態Ｉを得る。

好ましい実施形態では、前記溶媒はアセトン、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物の前記溶液を前記溶液が熱い間に濾過した後、前記溶液を６℃／時間でゆっくり室温に冷却し、次いで－２０～１０℃で、好ましくは２～８℃で冷却し、結晶化させる。

方法４：第１の溶媒を式Ｉの化合物に加え、超音波処理することによって式Ｉの化合物の過飽和溶液を得て、濾過し、前記濾液に第２の溶媒を加え、撹拌し、遠心分離し、次いで固体を回収して、前記式Ｉの化合物の結晶形態Ｉを得る。

好ましい実施形態では、前記第１の溶媒はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトン、イソプロパノール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、前記第２の溶媒は水、メチルターシャリーブチルエーテル、ジクロロメタン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

好ましい実施形態では、前記第１の溶媒と前記第２の溶媒との体積比（ｍＬ／ｍＬ）は１：５～１：２０であり、好ましくは１：１０である。

本発明の別の目的は、式Ｉの化合物の結晶形態を提供することであり、特に、塩酸塩の結晶形態、硫酸塩の結晶形態、臭化水素酸塩の結晶形態、式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態を提供することである。これらは、以下、式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａ、硫酸塩の結晶形態Ｂ、臭化水素酸塩の結晶形態Ｃ、リン酸塩の結晶形態Ｄと称する。

本発明の式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａは、２θ角において６．４°±０．２°、１２．８°±０．２°、１４．２°±０．２°および１９．０°±０．２°の特徴的なピークを示すＸ線粉末回析パターンを有する。

好ましい実施形態では、本発明の式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、２θ角において、６．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１１．６°±０．２°、１２．８°±０．２°、１４．２°±０．２°、１７．１°±０．２°および１９．０°±０．２°の特徴的なピークを示す。

さらなる好ましい実施形態において、式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、２θ角において、６．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１１．６°±０．２°、１２．８°±０．２°、１４．２°±０．２°、１７．１°±０．２°、１９．０°±０．２°、１９．７°±０．２°、２１．３°±０．２°および２４．５°±０．２°の特徴的なピークを示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態ＡのＸ線粉末回析データを表２に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンを図５に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態ＡのＤＳＣサーモグラムを図６に示す。

本発明は式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａを調製するための方法を提供し、特に、この方法は以下のように記載される：式Ｉの化合物を溶媒に溶解し、式Ｉの化合物の溶液を得、塩酸を含むエタノールを前記式Ｉの化合物の前記溶液に撹拌しながら加え、撹拌し、次いで遠心分離し、固体を回収し、乾燥して、式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａを得る。

好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物を超音波処理下および加熱下で溶媒に溶解する。

好ましい実施形態では、前記溶媒はエタノール、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

好ましい実施形態では、前記エタノール中の塩酸の濃度は３０～６０ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは５０ｍｇ／ｍＬである。

好ましい実施形態では、前記塩酸を含むエタノールを加えた後、室温で４～２４時間撹拌する。

式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂは、２θ角において、１２．２°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．４°±０．２°および２０．１°±０．２°の特徴的なピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する。

好ましい実施形態では、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態ＢのＸ線粉末回折パターンが２θ角において、１２．２°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．４°±０．２°、１９．６°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．６°±０．２°および２２．１°±０．２°の特徴的なピークを示す。

好ましい実施形態において、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態ＢのＸ線粉末回折パターンは、２θ角において、１２．２°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．４°±０．２°、１９．６°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．５°±０．２°、２６．８°±０．２°および２９．３°±０．２°の特徴的なピークを示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態ＢのＸ線粉末回析データを表３に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態ＢのＸＲＰＤパターンを図７に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態ＢのＤＳＣサーモグラムを図８に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態ＢのＴＧＡサーモグラムを図９に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態ＢのＤＶＳ等温線プロットを図１０に示す。

本発明は、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂを調製するための方法を提供し、特に、この方法が以下のように記載される：式Ｉの化合物を溶媒に溶解して、前記式Ｉの化合物の溶液を得、硫酸を含むエタノールを前記式Ｉの化合物の溶液に撹拌しながら加え、撹拌し、次いで遠心分離し、固体を回収し、かつ、乾燥して、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂを得る。

好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物を超音波処理下および加熱下で溶媒に溶解する。

好ましい実施形態では、前記溶媒はエタノール、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

好ましい実施形態では、前記エタノール中の硫酸の濃度は３０～６０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５０ｍｇ／ｍＬである。

好ましい実施形態では、前記硫酸を含むエタノールを加えた後、室温で４～２４時間撹拌する。

本発明の式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Ｃは、２θ角において６．３°±０．２°、１２．６°±０．２°および１８．９°±０．２°の特徴的なピークを示すＸ線粉末回析パターンを有する。

好ましい実施形態では、式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態ＣのＸ線粉末回折パターンが、２θ角において６．３°±０．２°、８．５°±０．２°、１２．６°±０．２°、１８．９°±０．２°、２１．３°±０．２°、２４．４°±０．２°および２５．２°±０．２°の特徴的なピークを示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態ＣのＸ線粉末回析データを表４に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態ＣのＸＲＰＤパターンを図１１に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態ＣのＤＳＣサーモグラムを図１２に示す。

本発明は式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Ｃを調製するための方法を提供し、特に、この方法は以下のように記載される：
式Ｉの化合物を溶媒に溶解して、前記式Ｉの化合物の溶液を得、式Ｉの化合物の上記溶液に臭化水素酸を含むエタノールを撹拌しながら加え、撹拌し、次いで遠心分離し、固体を回収し、乾燥して、式Ｉの化合物の臭化水素酸の結晶形態Ｃを得る。

好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物を超音波処理下および加熱下で溶媒に溶解する。

好ましい実施形態では、前記溶媒はエタノール、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

好ましい実施形態において、前記エタノール中の臭化水素酸の濃度は３０～６０ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは５０ｍｇ／ｍＬである。

好ましい実施形態では、前記臭化水素酸を含むエタノールを加えた後、室温で４～２４時間撹拌する。

式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄは、２θ角において６．１°±０．２°、１０．９°±０．２°および１２．２°±０．２°の特徴的なピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する。

好ましい実施形態では、式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態ＤのＸ線粉末回折パターンが、２θ角において６．１°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．７°±０．２°および１２．２°±０．２°の特徴的なピークを示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態ＤのＸ線粉末回析データを表５に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態ＤのＸＲＰＤパターンを図１３に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形形態ＤのＤＳＣサーモグラムを図１４に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態ＤのＴＧＡサーモグラムを図１５に示す。

限定的ではないが、本発明の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態ＤのＤＶＳ等温線プロットを図１６に示す。

本発明は、式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄを調製するための方法を提供し、特に、この方法が以下のように記載される：式Ｉの化合物を第１の溶媒に溶解して、前記式Ｉの化合物の溶液を得、リン酸を含むエタノールを前記式Ｉの化合物の溶液に撹拌しながら加え、撹拌し、次いで遠心分離し、固体を回収し、第２の溶媒を回収した固体に加え、撹拌し、次いで遠心分離し、固体を回収し、乾燥して、式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄを得る。

好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物を超音波処理下および加熱下で第１の溶媒に溶解する。

好ましい実施形態では、前記第１の溶媒はエタノール、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。前記第２の溶媒はアセトンおよび水の混合溶媒であり、アセトン対水の体積比は７：１～９：１である。

好ましい実施形態では、前記エタノール中のリン酸の濃度は、３０～６０ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは５０ｍｇ／ｍＬである。

好ましい実施形態では、前記リン酸を含むエタノールを加えた後、室温で４～２４時間撹拌し、第２の溶媒を加えた後、室温で一晩撹拌する。

本発明はまた、式Ｉの化合物の結晶形態１、式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａ、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂ、式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Ｃ、および／または式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄを含む医薬組成物、ならびに式Ｉの化合物の結晶形態１、式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａ、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂ、式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Ｃ、および／または式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄを含む医薬製剤を提供する。

本発明はまた、式Ｉの化合物の結晶形態１、式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａ、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂ、式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Ｃ、および／または式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄの、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２関連疾患または状態を治療するための薬剤の調製における使用を提供する。ここで、疾患または状態は、自己免疫疾患もしくは障害、例えば関節リウマチまたは炎症性疾患もしくは障害、および癌または腫瘍増殖性疾患もしくは障害である。

本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１のＸＲＰＤパターンである。 本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１のＤＳＣサーモグラムである。 本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１の別のＤＳＣサーモグラムである。 本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１のＴＧＡサーモグラムである。 本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１のＤＶＳ等温線プロットである。 本発明の式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンである。 本発明の式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態ＡのＤＳＣサーモグラムである。 本発明の式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態ＢのＸＲＰＤパターンである。 本発明の式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態ＢのＤＳＣサーモグラムである。 本発明の式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態ＢのＴＧＡサーモグラムである。 本発明の式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態ＢのＤＶＳ等温線プロットである。 本発明の式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態ＣのＸＲＰＤパターンである。 本発明の式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態ＣのＤＳＣサーモグラムである。 本発明の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態ＤのＸＲＰＤパターンである。 本発明の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態ＤのＤＳＣサーモグラムである。 本発明の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態ＤのＴＧＡサーモグラムである。 本発明の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態ＤのＤＶＳ等温線プロットである。 高温および加速条件に２週間置いた後の、本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１のＸＲＰＤオーバーレイである。 高温および加速条件に２週間置いた後の、本発明の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態ＤのＸＲＰＤオーバーレイである。 高温および加速条件に２週間置いた後の、本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１のＤＳＣオーバーレイである。 高温および加速条件に２週間置いた後の、本発明の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態ＤのＤＳＣオーバーレイである。

以下の実施例は本発明をさらに説明しているが、これらの実施例は本発明の範囲を制限または限定するものではない。

本発明で使用される機器の情報および使用条件は、以下のとおりである。

本発明で使用される材料および試薬に関する情報は、以下のとおりである。

〔式ＩＩＩの化合物の調製〕

（実施例１：式ＩＩＩの化合物の調製）
エタノール（４ｍＬ）、式ＩＶの化合物（０．２０ｇ、１．０当量）、式Ｖの化合物（０．１８ｇ、１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｇ、３．０当量）を２５ｍＬの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを加熱還流（７０～８０℃）し、還流温度において一晩撹拌した。当該システムを室温（１５～２０℃）に冷却し、冷却中に固体を沈殿させた。水（４ｍＬ）を当該システムに滴下し、当該システムを室温（１５～２０℃）で２時間撹拌した。次いで、当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液（２ｍＬ、Ｖ／Ｖ、１：１）で洗浄し、濾過ケーキを真空下、４５～５０℃の温度において１６時間乾燥させ、約０．２１ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ純度は９６．４％（２１４ｎｍ）、収率は６９％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋１］^＋：３０３．１
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): 9.238 (s, 1H), 8.400 (d, 1H), 7.968 (d, 1H), 6.987 (d, 1H), 4.537-4.613 (m, 1H), 4.305-4.350 (m, 1H), 3.661-3.722 (m, 1H), 3.313-3.366 (m, 1H), 2.590-2.699 (m,2H), 2.407-2.454 (m, 1H), 1.815-2.035 (m, 1H), 1.688-1.806 (m, 2H).

（実施例２：式ＩＩＩの化合物の調製）
エタノール（１２０ｍＬ、２０Ｖ）、式ＩＶの化合物（６．０ｇ、１．０当量）、式Ｖの化合物（５．４ｇ、１．０１当量）およびＤＩＰＥＡ（１１．７ｇ、３．０当量）を２５０ｍＬの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下で当該システムを７０～８０℃（内部温度）に加熱し、温度を維持して、当該システムを８時間撹拌した。当該システムを室温（１５～２０℃）に冷却し、冷却中に固体を沈殿させた。水（１２０ｍＬ、２０Ｖ）を当該システムに滴下し、当該システムを室温（１０～１５℃）で２時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液（３０ｍＬ、１：１）で洗浄し、濾過ケーキを真空下、５０℃において１６時間乾燥させ、約７．７ｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９５．５％、収率は８４．３％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１と一致する。

（実施例３：式ＩＩＩの化合物の調製）
エタノール（５ｍＬ、１０Ｖ）、式ＩＶの化合物（０．５０ｇ、１．０当量）、式Ｖの化合物（０．４５ｇ、１．０１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．９８ｇ、３．０当量）を２５ｍＬの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを７０～８０℃に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを５時間撹拌した。当該システムを室温（１５～２０℃）に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水（５ｍＬ、１０Ｖ）を当該システムに滴下し、当該システムを室温（１０～１５℃）で２時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液（１：１）（１．５ｍＬ、３Ｖ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下、５０℃において１６時間乾燥させ、約０．５４ｇの褐色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９５．４％、収率は７１％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１と一致する。

（実施例４：式ＩＩＩの化合物の調製）
エタノール（５ｍＬ、１０Ｖ）、式ＩＶの化合物（０．５０ｇ、１．０当量）、式Ｖの化合物（０．４５ｇ、１．０１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７２ｇ、２．２当量）を２５ｍＬの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを７０～８０℃に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを５時間撹拌した。当該システムを室温（１５～２０℃）に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水（７．５ｍＬ、１５Ｖ）を当該システムに滴下し、当該システムを室温（１０～１５℃）で１時間撹拌した。当該システムを５～１０℃に冷却し、当該システムを２時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液（１：１）（１．５ｍＬ、３Ｖ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下、５０℃において１６分間乾燥させ、約０．５７ｇの褐色固体が得た。ＨＰＬＣ純度は９１．４％、収率は７５％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１と一致する。

（実施例５：式ＩＩＩの化合物の調製）
エタノール（５０ｍＬ、１０Ｖ）、式ＩＶの化合物（５．０ｇ、１．０当量）、式Ｖの化合物（４．５ｇ、１．０１当量）およびＤＩＰＥＡ（７．２ｇ、２．２当量）を２５０ｍＬの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを７０～８０℃に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを５時間撹拌した。当該システムを室温（１５～２０℃）に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水（７５ｍＬ、１５Ｖ）を当該システムに滴下し、当該システムを室温（１０～１５℃）で１時間撹拌した。当該システムを５～１０℃に冷却し、当該システムを２時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液（１：１、１５ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下、５０℃において１６時間乾燥させ、約６．６ｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９４．２％、収率は８６．７％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１と一致する。

（実施例６：式ＩＩＩの化合物の調製）
エタノール（１８０ｍＬ、１０Ｖ）、式ＩＶの化合物（１７．８ｇ、１．０当量）、式Ｖの化合物（１６．０ｇ、１．０１当量）およびＤＩＰＥＡ（２５．７ｇ、２．２当量）を５００ｍＬの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを７０～８０℃に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを５時間撹拌した。当該システムを室温（１５～２０℃）に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水（２７０ｍＬ、１５Ｖ）を当該システムに滴下し、当該システムを室温（１０～１５℃）で１時間撹拌した。当該システムを５～１０℃に冷却し、当該システムを２時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液（エタノール：水＝１：１．５、ｖ／ｖ、４０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下、５０℃において１６時間乾燥させ、約２３．０ｇの褐色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９５．３％、収率は８５．２％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１と一致する。

（実施例７：式ＩＩＩの化合物の調製）
エタノール（１０００ｍＬ、１０Ｖ）、式ＩＶの化合物（１００ｇ、１．０当量）、式Ｖの化合物（８９．９ｇ、１．０１当量）およびＤＩＰＥＡ（１４３．２ｇ、２．２当量）を３０００ｍＬの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを８５～９０℃（内部温度、約７５℃）に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを１０時間撹拌した。当該システムを室温（１５～２０℃）に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水（１５００ｍＬ、１５Ｖ）を当該システムに滴下し、当該システムを室温（１０～１５℃）で１時間撹拌した。当該システムを５～１０℃に冷却し、２時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液（１：１．５、ｖ／ｖ、２００ｍＬ）で洗浄し、送風機を使用して濾過ケーキを５０℃において１６時間乾燥させ、約１３０ｇの赤褐色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９４．２％、収率８５．５％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１と一致する。

（実施例８：式ＩＩＩの化合物の調製）
エタノール（２０００ｍＬ、１０Ｖ）、式ＩＶの化合物（２００ｇ、１．０当量）、式Ｖの化合物（１７９．７ｇ、１．０１当量）およびＤＩＰＥＡ（２８６．４ｇ、２．２当量）を５０００ｍＬの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを７０～８０℃（内部温度、約６５～７０℃）に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを１６時間撹拌した。当該システムを室温（１５～２０℃）に冷却し、当該システムを還流させ、冷却中に固体を沈殿させ、水（３０００ｍＬ、１５Ｖ）を当該システムに滴下し、当該システムを室温（１０～１５℃）で１時間撹拌した。当該システムを５～１０℃に冷却し、２時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液（１：１．５、ｖ／ｖ、４００ｍＬ）で洗浄し、送風機を使用して濾過ケーキを５０℃において１６時間乾燥させ、約２５１ｇの赤褐色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９３．４％、収率は７８．１％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１と一致する。

（実施例９：式ＩＩＩの化合物の調製）
エタノール（５０００ｍＬ、１０Ｖ）、式ＩＶの化合物（５００ｇ、１．０当量）、式Ｖの化合物（４５０ｇ、１．０１当量）およびＤＩＰＥＡ（７２３ｇ、２．２当量）を２００００ｍＬの三つ口フラスコに加え、当該システムを撹拌した。窒素の保護下、当該システムを８０～９０℃（内部温度、約７０～８０℃）に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを１６時間撹拌した。当該システムを室温（２５～３０℃）に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水（７５００ｍＬ、１５Ｖ）を当該システムに滴下し、当該システムを室温（２５～３０℃）で１時間撹拌した。当該システムを１０～１５℃に冷却し、当該システムを２時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液（１：１．５、ｖ／ｖ、１０００ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下、５０～５５℃で２４時間乾燥させて、約６２３ｇの生成物を得た。ＨＰＬＣ純度は９３．７％、残留エタノールは０．５％、含量は９３．１％、含量収率は７６．２％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１と一致する。

（実施例１０：式ＩＩＩの化合物の調製）
エタノール（１００ｍＬ、１０Ｖ）、式ＩＶの化合物（１０．０ｇ、１．０当量）、式Ｖの化合物（９．０ｇ、１．０１当量）およびＤＩＰＥＡ（１４．３ｇ、２．２当量）を５００ｍＬの三つ口フラスコに加え、当該システムを撹拌した。当該システムを７０～８０℃に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを１６時間撹拌した。当該システムを室温（２０～３０℃）に冷却し、冷却中に固体を沈殿させた、水（１５０ｍＬ、１５Ｖ）を当該システムに滴下し、当該システムを室温（２０～３０℃）で２時間撹拌した。当該システムを５～１０℃に冷却し、当該システムを２時間撹拌した。当該システムを濾過し、当該システムをエタノール溶液（１：１．５、ｖ／ｖ、２５ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下、５０～５５℃のオーブン中で１６時間乾燥させて、約１３．７ｇの生成物を得た。ＨＰＬＣ純度は９３．７％、収率は９０％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１と一致する。

（実施例１１：式ＩＩＩの化合物の調製）
エタノール（１７ｋｇ、１０Ｖ）、式ＩＶの化合物（２．２Ｋｇ、１．０当量）、式Ｖの化合物（１．９８Ｋｇ、１．０１当量）およびＤＩＰＥＡ（３．１９Ｋｇ、２．２当量）をＲ０４６２反応器に加え、当該システムを撹拌した。窒素の保護下、当該システムを７５～８０℃（内部温度、約７０～８０℃）に加熱し、当該システムを１６時間撹拌し、当該システムを室温（１５～２５℃）に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水（３３Ｋｇ、１５Ｖ）を当該システムに滴下し、当該システムを室温（１０～１５℃）で２時間撹拌した。当該システムを５～１０℃に冷却し、４時間撹拌した。当該システムを濾過し、当該システムをエタノール溶液（エタノール：水＝１：２、ｖ／ｖ、６．２Ｋｇ）で洗浄し、ジャケットにおいて≦－０．０８ＭＰａの真空条件下で４５～５５℃にて１６時間濾過ケーキを乾燥させて、２．６４Ｋｇの褐色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９４．０％、含量は９３．４％、含量収率は７９．０４％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１と一致する。

〔式ＩＩの化合物の調製〕

（実施例１２：式ＩＩの化合物の調製）
式ＩＩＩの化合物（５．０ｇ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ、１０Ｖ）およびパラジウム炭素（０．７５ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％水湿潤）を、１００ｍＬのステンレス鋼高圧反応器に連続的に加えた。当該システムを窒素で５回パージし、次いで水素で５回パージした。当該システムの圧力を水素で０．５０ＭＰａに上げ、当該システムを２５～３５℃に加熱し、温度を維持し、当該システムを２４時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾固し、４．２ｇの褐色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９４．９％、収率は９３．３％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋１］^＋：２７３．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.988 (s, 1H), 7.688 (d, 1H), 6.805 (d, 1H), 4.190 - 4. 338 (m, 3H), 3.584 - 3.648 (m, 1H), 3.147 - 3.206 (t, 1H), 2.594 - 2.651 (d, 2H)
, 2.318 - 2.364 (m,1H), 1.917 - 1.974 (m, 1H), 1.633 - 1.738 (m, 1H), 1.456 - 1. 525 (m, 1H).

（実施例１３：式ＩＩの化合物の調製）
式ＩＩＩの化合物（１２０．０ｇ）、ＴＨＦ（２４００ｍＬ、２０Ｖ）およびパラジウム炭素（１８ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％水湿潤）を５０００ｍＬのステンレス鋼高圧反応器に連続的に加えた。当該システムを窒素で５回パージし、次いで水素で５回パージした。当該システムの圧力を水素で０．５０ＭＰａに上げ、当該システムを２５～３５℃に加熱し、温度を維持し、当該システムを２４時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（６００ｍＬ）で洗浄し（ＴＬＣがほとんど蛍光を示さなくなるまで）、濾液を濃縮して、１３０ｇの黒色半油状固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９１．７％。収率は１２０．２６％であった。ＨＰＬＣ純度

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１２と一致する。

（実施例１４：式ＩＩの化合物の調製）
式ＩＩＩの化合物（１００．０ｇ）、ＴＨＦ（２０００ｍＬ、２０Ｖ）およびパラジウム炭素（１５．０ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％水湿潤）を５Ｌステンレス鋼高圧反応器に連続的に加えた。当該システムを窒素で５回パージし、次いで水素で５回パージした。当該システムの圧力を水素で０．５～１．０ＭＰａに上昇させ、ジャケットの温度を３０℃に設定し、当該システムの温度を維持しながら１６時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（１０００ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ中において式ＩＩの化合物３８７７ｇを得た。
後処理１：上記濾液（１８２０ｇ、１００％収率に従って計算した式ＩＩの化合物約４０ｇ）をロータリーエバポレーターで（２～３Ｖ、８０～１２０ｍＬ）に濃縮した。当該システムをエタノール（１５０ｍＬ×２）によって（２～３Ｖ、８０～１２０ｍＬ）に交換した。エタノール中において式ＩＩの化合物７８ｇを得た。含量は４７．２５％、含量収率は９２．１４％であった。

後処理２：上記濾液（４５０ｇ、収率１００％に従って計算した式ＩＩの化合物約１０ｇ）をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、１０．５ｇの茶褐色固体を得た。

後処理３：上記濾液（４５０ｇ、計算後の式ＩＩの化合物約１０ｇ）をフラスコに入れ、ロータリーエバポレーターで約３０～４０ｍＬ（３～４Ｖ）に濃縮した。濃縮残渣をエタノール（５０ｍＬ×２）で約３０～４０ｍＬ（３～４Ｖ）に交換し、黒油状濃縮残渣を得た。濃縮残渣を次の反応工程に直接供した。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１２と一致する。

（実施例１５：式ＩＩの化合物の調製）
ＴＨＦ（２４０ｍＬ、２０Ｖ）、式ＩＩＩの化合物（１２．０ｇ）、およびパラジウム炭素（１．８ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、５０％水湿潤）を５００ｍＬの三つ口フラスコに連続的に加えた。当該システムを窒素で５回パージし、次いで水素で５回パージした。室温（２５～３０℃）を維持した温度および水素圧（約０．１ＭＰａ）で当該システムを４８時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（６０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーターで２０～３０ｍＬに濃縮した。次いでエタノール（６０ｍＬ×２）で２０～３０ｍＬに交換し、エタノール中において式ＩＩの化合物２４ｇを得た。溶液を次の反応工程に直接使用した。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１２と一致する。

（実施例１６：式ＩＩの化合物の調製）
ＴＨＦ（１５００ｍＬ、１５Ｖ）、式ＩＩＩの化合物（１００ｇ）、およびパラジウム炭素（１５ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、５０％水湿潤）を５０００ｍＬの三つ口フラスコに連続的に加えた。当該システムを窒素で５回パージし、次いで水素で５回パージした。室温（２０～２５℃）を維持した温度および水素圧（約０．１ＭＰａ）で当該システムを４８時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーターで２００～３００ｍＬに濃縮して、ＴＨＦ中において式ＩＩの化合物１８５．６ｇを得た。ＨＰＬＣ純度は９４．２％、含量は４３．２％、含量収率は９４．０％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１２と一致する。

（実施例１７：式ＩＩの化合物の調製）
ＴＨＦ（１２４００ｍＬ、２０Ｖ）、式ＩＩＩの化合物（６２０ｇ）、およびパラジウム炭素（９３ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、５０％水湿潤）を２００００ｍＬの三つ口フラスコに連続的に加えた。当該システムを窒素で５回パージし、次いで水素で５回パージした。室温（３０～３５℃）を維持した温度および水素圧（約０．１ＭＰａ）で当該システムを４８時間撹拌した。反応液を珪藻土（２００ｇ）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（１２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーターで１２００～１８００ｍＬに濃縮して、ＴＨＦ中において式ＩＩの化合物１６６４ｇを得た。ＨＰＬＣ純度は９３．８％、含量は３４．５７％、含量収率は１１０．６％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１２と一致する。

（実施例１８：式ＩＩの化合物の調製）
ＴＨＦ（１４０ｍｌ、７０Ｖ）、式ＩＩＩの化合物（２．０ｇ）、およびパラジウム炭素（０．３ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、５０％水湿潤）を２５０ｍＬの高圧反応器に加えた。高圧反応器を覆い、ナットをしっかりと締め付けた。当該システムを窒素で３回パージし、次いで水素で３回パージした。高圧反応器に水素を約０．５０±０．０５ＭＰａの圧力まで充填し、次いで入口弁を閉じた。撹拌装置を５００ｒ／分の回転速度で始動させた。高圧反応器中の水素圧を２５～３５℃において０．５±０．０５ＭＰａに維持し、高圧反応器を撹拌し、当該システムを９６時間反応させた。反応液を珪藻土（１０ｇ）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（６０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、１．８ｇの半油状固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９１．２％、収率は９９．９％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１２と一致する。

（実施例１９：式ＩＩの化合物の調製）
ＴＨＦ（１６７Ｋｇ、７０Ｖ）、式ＩＩＩの化合物（２．６４Ｋｇ）、およびパラジウム炭素（０．４Ｋｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、５０％水湿潤）を５００Ｌの高圧反応器に加えた。当該システムを窒素で５回パージし、次いで水素で５回パージした。高圧反応器に水素を約０．５０±０．０５ＭＰａの圧力まで充填し、次いで入口弁を閉じた。撹拌装置を始動させ、高圧反応器中の水素圧を２５～３５℃において０．５±０．０５ＭＰａに維持し、高圧反応器を撹拌し、当該システムを１２０時間反応させた。反応液をフィルタープレスし、濾過ケーキをＴＨＦ（１３Ｋｇ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下（２Ｖ～３Ｖまで）で蒸留して、ＴＨＦ中において式ＩＩの化合物１１Ｋｇを得た。ＨＰＬＣ純度は９０．７％、含量は１８．５％、含量収率は９１．９％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１２と一致する。

（実施例２０：式ＩＩの化合物の調製）
ＴＨＦ（６０ｍＬ、１２Ｖ）、式ＩＩＩの化合物（５．０ｇ）、およびパラジウム炭素（０．７５ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、５０％水湿潤）を１００ｍＬのステンレス鋼高圧反応器に加えた。当該システムを窒素で５回パージし、次いで水素で５回パージした。高圧反応器に水素を約０．５～１．０ＭＰａの圧力まで充填し、ジャケット温度を３０℃に設定した。温度を維持しながら当該システムを４２時間撹拌した。反応完了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ中において式ＩＩの化合物１９７．８ｇを得た。溶液をロータリーエバポレーターで（２～３Ｖ、１０～１５ｍＬ）に濃縮して、当該システムをエタノール（２５ｍＬ×２）で（２～３Ｖ、１０～１５ｍＬ）に交換した。エタノール中において得られた式ＩＩの化合物を、次の反応工程に直接使用した。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１２と一致する。

〔式Ｉの化合物の調製〕

（実施例２１：式Ｉの化合物の調製）
ＴＨＦ（６０ｍＬ、１２Ｖ）、（Ｒ）－乳酸アミド（６．６ｇ、４．０当量）およびＥｔ_３Ｏ－ＢＦ_４（１３．９ｇ、４．０当量）を２５０ｍＬの三つ口フラスコ＃１に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために三つ口フラスコ＃１中の材料を窒素の保護下で撹拌した。式ＩＩの化合物（５．０ｇ、１．０当量）およびエタノール（８０ｍＬ、１６Ｖ）を別の２５０ｍＬの三つ口フラスコ＃２に加え、当該システムを窒素の保護下で７０±５℃に加熱した。三つ口フラスコ＃１中の材料を、シリンジを使用して１０～２０分以内に三つ口フラスコ＃２に滴下した。当該システムを窒素の保護下で８５±５℃（内部温度は７２～７５℃）に加熱して２時間反応させ、当該システムを室温に冷却し、反応液をロータリーエバポレーターで本質的に画分が流出しなくなるまで濃縮した。残留濃縮液に、１Ｍ ＨＣｌ（８０ｍＬ）を加え、ｐＨを約１（ｐＨ試験紙で測定）とした。当該システムをＤＣＭで４回抽出し（５０ｍＬ×４）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で水相のｐＨを７～８に調整した。当該システムを室温で０．５時間撹拌し、濾過して、濾過ケーキを水（６０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。濾過ケーキを５０℃で１６時間真空乾燥し、４．３ｇの淡黄色固体を得た（純度９５．０％）。固体をメタノール（３０ｍＬ）で溶解し、４．１ｇのケイ素系金属エリミネータ（silicon based metal eliminator）および１．０ｇの活性炭を加えた。当該システムを５０℃に加熱し、１時間撹拌し、次いで冷却し、濾過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで本質的に画分が流出しなくなるまで濃縮した。メタノール（１０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２５ｍＬ）を残渣に加え、当該システムを５０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、次いで冷却し、当該システムを１０±５℃に冷却し、０．５時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下５０℃において１６時間乾燥し、３．２ｇの淡黄色固体を得た。純度は９７．９％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋１］^＋：３２７．６
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): 8.988 (s, 1H), 7.922 (d, 1H), 7.175 (d, 1H), 5.200-5.265
(m, 1H), 4.859-4.942 (m, 1H), 4.350-4.406 (t, 1H), 4.020-4.108 (m, 2H), 3.067 (d, 1H), 2.619-2.779 (m, 3H), 2.108-2.269 (m, 2H), 1.790-1.895 (m, 3H).

（実施例２２：式Ｉの化合物の調製）
ＴＨＦ（６５０ｍＬ、１２Ｖ）、（Ｒ）－乳酸アミド（７０．６ｇ、４．０当量）およびＥｔ_３Ｏ－ＢＦ_４（１５０．６ｇ、４．０当量）を１０００ｍＬの三つ口フラスコ＃１に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために三つ口フラスコ＃１中の材料を窒素の保護下で撹拌した。式ＩＩの化合物（５４ｇ、１．０当量）およびエタノール（８６０ｍＬ、１６Ｖ）を別の２０００ｍＬの三つ口フラスコ＃２に加え、当該システムを窒素の保護下で７０±５℃に加熱した。三つ口フラスコ＃１中の材料を１時間以内にゆっくりと三つ口フラスコ＃２に加えた。当該システムを窒素の保護下で８５±５℃（内部温度は７２～７５℃）に加熱して２時間反応させ、当該システムを室温に冷却し、反応液をロータリーエバポレーターで本質的に画分が流出しなくなるまで濃縮した。残留濃縮液に、１Ｍ
ＨＣｌ（４５０ｍＬ）を加え、ｐＨを約１（ｐＨ試験紙で測定）とした。当該システムをＤＣＭで４回抽出し（２７０ｍＬ×４）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で水相のｐＨを７～８に調整した。当該システムを室温で０．５時間撹拌し、濾過して、濾過ケーキを水（５４０ｍＬ）で洗浄した。ＭＴＢＥ（２７０ｍＬ）を濾過ケーキに加え、当該システムを室温で０．５時間撹拌し、濾過して、濾過ケーキをＭＴＢＥ（１０８ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを５０℃で１６時間真空乾燥し、４９．２ｇの淡黄色固体を得た（ＨＰＬＣ純度９４．２％）。固体をメタノール（３８０ｍＬ）で溶解し、ケイ素系金属エリミネータ（４４ｇ）および活性炭（５．４ｇ）を加えた。当該システムを５０℃に加熱し、１時間撹拌し、次いで冷却し、濾過し、メタノール（４３０ｍＬ）で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで（８０～１１０ｍＬ、１．５Ｖ～２Ｖ）に濃縮した。ＭＴＢＥ（５４０ｍＬ）を残渣に加え、当該システムを５０℃に加熱し、１時間撹拌し、当該システムを１０±５℃に冷却し、０．５時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２７０ｍＬ）で洗浄し、４２．４ｇの濾過ケーキを得た（ＨＰＬＣ純度９６．９％）。濾過ケーキを真空下５０℃において１６時間乾燥し、４１．０ｇの淡黄色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９６．７％、収率は６３．３％であった。

＜式Ｉの化合物の精製＞
式Ｉの化合物（４１ｇ）をメタノールに溶解した。シリカゲル（５０ｇ）を溶液に加え、後の使用のために当該システムを濃縮乾固した。シリカゲル（２００ｇ）をクロマトグラフィーカラムに加え、カラムをエアポンプで圧縮した。クロマトグラフィーカラムにシリカゲルと混合した式Ｉの化合物を加え、カラムをエアポンプで圧縮した。クロマトグラフィーカラムを溶離液（Ｖ_ＭｅＯＨ：Ｖ_ＤＣＭ＝１：１００～１：３０）で溶出し、特定の成分を回収し、濃縮乾固した。生成物を真空下で５０℃において１６時間乾燥させ、３６ｇの灰白色固体を得たＨＰＬＣ純度は９８．５％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例２１と一致する。

（実施例２３：式Ｉの化合物の調製）
ＴＨＦ（６０ｍＬ、６Ｖ）、（Ｒ）－乳酸アミド（１３．２ｇ、４．０当量）およびＥｔ_３Ｏ－ＢＦ_４（２７．９ｇ、４．０当量）を１００ｍＬの三つ口フラスコ＃１に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために＃１中の材料を窒素の保護下で撹拌した。式ＩＩの化合物（１０ｇ、１．０当量）およびエタノール（１００ｍＬ、１０Ｖ）を別の２５０ｍＬの三つ口フラスコ＃２に加え、当該システムを窒素の保護下で７０±５℃に加熱した。三つ口フラスコ＃１の材料を２０分以内に三つ口フラスコ＃２にゆっくりと滴下した。当該システムを窒素の保護下で８０±５℃（内部温度は７２～７５℃）に加熱し、０．５時間反応させ、当該システムを室温２０～３０℃に冷却し、反応液をロータリーエバポレーターで３０～４０℃において約５０～８０ｍＬに濃縮した。当該システムに水（１００ｍＬ、１０Ｖ）を加え、本質的に画分が流出しなくなるまで３０～４０℃においてロータリーエバポレーターで当該システムを濃縮した。当該システムを２０～３０℃に冷却し、当該システムの温度を２０～３０℃に制御した。１２Ｍ ＨＣｌ（５．５ｇ）を使用して当該システムのｐＨを２～３に調整し、当該システムを酢酸エチル（５０ｍＬ×２、５Ｖ×２）で抽出し、有機相を廃棄し、水相をフラスコに移した。当該システムの温度を２０～３０℃に制御し、当該システムのｐＨを飽和炭酸カリウム溶液（２３ｇ）で８～９に調整した。当該システムの温度を２０～２５℃に制御し、当該システムを２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを送風機で５０℃において２４時間乾燥させ、１８ｇの黄土色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９３．５％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例２１と一致する。

（実施例２４：式Ｉの化合物の調製）
ＴＨＦ（１２０ｍＬ、１２Ｖ）、（Ｒ）－乳酸アミド（１３．２ｇ、４．０当量）およびＥｔ_３Ｏ－ＢＦ_４（２７．８ｇ、４．０当量）を２５０ｍＬの三つ口フラスコ＃１に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために＃１中の材料を窒素の保護下で撹拌した。式ＩＩの化合物（１０ｇ、１．０当量）およびエタノール（１４０ｍＬ、１４Ｖ）を別の５００ｍＬの三つ口フラスコ＃２に加え、当該システムを窒素の保護下で４０～４５℃（内部温度）に加熱した。三つ口フラスコ＃１の材料を１時間以内に三つ口フラスコ＃２に滴下した。当該システムを窒素の保護下で４０～４５℃（内部温度）に維持し、４．５時間反応させ、当該システムを室温に冷却し、水（２０ｍＬ、２Ｖ）を加えた。本質的に画分が流出しなくなるまで３０～４０℃においてロータリーエバポレーターで当該システムを濃縮した。当該システムを２０～３０℃に冷却し、当該システムの温度を２０～３０℃に制御した。１２Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を使用して当該システムのｐＨを２～３に調整し、当該システムを酢酸エチル（５０ｍＬ×２、５Ｖ×２）で抽出し、有機相を廃棄し、水相をフラスコに移した。当該システムの温度を２０～３０℃に制御し、当該システムのｐＨを５０％炭酸カリウム溶液（１５ｍＬ）で８～９に調整した。当該システムの温度を２０～２５℃に制御し、当該システムを２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ）およびアセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を粉砕し、水（５０ｍＬ）を加えて２０～２５℃において１時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ）およびアセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを送風機で５０℃において２４時間乾燥させ、１７．８ｇの黄土色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９５．３％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例２１と一致する。

（実施例２５：式Ｉの化合物の調製）
ＴＨＦ（６０ｍＬ、１２Ｖ）、（Ｒ）－乳酸アミド（６．６ｇ、４．０当量）およびＥｔ_３Ｏ－ＢＦ_４（１３．９ｇ、４．０当量）を２５０ｍＬの三つ口フラスコ＃１に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために三つ口フラスコ＃１中の材料を窒素の保護下で撹拌した。式ＩＩの化合物（５ｇ、１．０当量）およびエタノール（７０ｍＬ、１４Ｖ）を別の２５０ｍＬの三つ口フラスコ＃２に加え、当該システムを窒素の保護下で４０～４５℃（内部温度）に加熱した。三つ口フラスコ＃１の材料を２０分以内に三つ口フラスコ＃２に滴下した。当該システムを窒素の保護下で４０～４５℃（内部温度）に維持し、３時間反応させ、当該システムを室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液に水（１０ｍＬ、２Ｖ）を加えた。濾液をロータリーエバポレーターで１０～２０ｍＬ（２Ｖ～４Ｖ）に濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で交換し、約１０～２０ｍＬ（２～４Ｖ）に濃縮した。水（５０ｍＬ、１０Ｖ）を濃縮残渣に加えた。内部温度を２０～２５℃に制御し、１２Ｍ ＨＣｌ（４．１ｇ）を使用して、当該システムのｐＨを１～２に調整した。活性炭（０．５ｇ）を当該システムに加え、当該システムを室温において２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）および１Ｍ
ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を廃棄した。内部温度を２０～２５℃に制御し、当該システムのｐＨを飽和炭酸カリウム溶液（１５ｇ）によって９～１０に調整した。内部温度を１５～２０℃に制御し、当該システムを１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをアセトン水溶液（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：１）で１時間粉砕し、当該システムを濾過し、濾過ケーキをアセトン水溶液（１０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：１）で洗浄した。濾過ケーキを送風機で５０℃において２４時間乾燥させ、５．０ｇの淡灰色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９５．６％、収率は８３．５％であった。

＜式Ｉの化合物の精製＞
５．０ｇの得られた固体およびメタノール（４０ｍＬ）をフラスコに加え、室温において１０分間撹拌し、材料を本質的に溶解し、溶液は透明であった。当該システムに活性炭（０．５ｇ）およびシリカゲル（４．０ｇ）を加えた。当該システムを５０～５５℃に加熱し、温度を維持し、当該システムを２時間撹拌し、次いでシリカゲル（５ｇ）で濾過し、濾過ケーキをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで５～１０ｍＬに濃縮し、濃縮残渣にＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を加えた。当該システムを加熱還流し、１時間還流させ、当該システムを５～１０℃に冷却し、温度を維持し、当該システムを１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥで洗浄した。濾過ケーキを真空下５０℃において１６時間乾燥オーブンで乾燥させて、３．０ｇの灰白色固体を得た。収率は６０％、純度は９７．９％であった。濾液を濃縮乾固して１．４ｇの黄色固体を得た。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例２１と一致する。

（実施例２６：式Ｉの化合物の調製）
ＴＨＦ（５５ｍＬ、１２Ｖ）、（Ｒ）－乳酸アミド（５．９ｇ、４．０当量）およびＥｔ_３Ｏ－ＢＦ_４（１２．６ｇ、４．０当量）を２５０ｍＬの三つ口フラスコ＃１に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために＃１中の材料を窒素の保護下で撹拌した。式ＩＩの化合物（４．５ｇ、これは収率１００％に従って計算した実施例２０の式ＩＩＩの化合物５．０ｇである）およびエタノール（７０ｍＬ、１５．５Ｖ）を別の２５０ｍＬの三つ口フラスコ＃２に加えた。当該システムを窒素の保護下で加熱還流した。三つ口フラスコ＃１の材料を一度に三つ口フラスコ＃２に滴下した。窒素の保護下、当該システムを８５±５℃（内部温度７４～７６℃）に加熱し、１時間反応させた。当該システムを室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液に水（１０ｍＬ、２Ｖ）を加えた。濾液をロータリーエバポレーターで１０～２０ｍＬ（２Ｖ～４Ｖ）に濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で交換し、約１０～２０ｍＬ（２～４Ｖ）に濃縮した。水（５０ｍＬ、１０Ｖ）を濃縮残渣に加え、内部温度を２０～２５℃に制御し、１２Ｍ ＨＣｌ（３．６ｇ）を使用して、当該のｐＨを１～２に調整した。活性炭（０．５ｇ）を当該システムに加え、当該システムを室温において２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を廃棄した。内部温度を２０～２５℃に制御し、当該システムのｐＨを飽和炭酸カリウム溶液（１５ｇ）によって９～１０に調整した。内部温度を１５～２０℃に制御し、当該システムを１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをアセトン水溶液（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：１）で１時間粉砕し、当該システムを濾過し、濾過ケーキをアセトン水溶液（１０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：１）で洗浄した。濾過ケーキを送風機で５０℃において１６時間乾燥させ、４．９ｇの淡灰色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９４．５％であった。

＜式Ｉの化合物の精製＞
得られた固体（４．９ｇ）およびエタノール（１００ｍＬ）をフラスコに加え、室温で１０分間撹拌した。材料を本質的に溶解し、溶液は透明であった。シリカゲル（５．０ｇ、１Ｘ）を当該システムに加えた。後の使用のために当該システムをロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、シリカゲルと混合した式Ｉの粗化合物をシリカゲルカラム（４０ｇ、８Ｘ）に通し、カラムを酢酸エチルとエタノールとの混合溶液（Ｖ_ＥＡ：Ｖ_ＥｔＯＨ＝１００：１～３０：１）で溶出させた。成分をＴＬＣで試験し、生成物を含む成分を回収し、濃縮乾固した。０．５ｇの白色生成物を９５．０％の純度で得、２．９ｇの淡黄色生成物を９８．７％の純度で得た。酢酸エチル（３０ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）を２．９ｇの生成物を含むフラスコに加えた。当該システムを加熱還流し、当該システムを１時間還流し、当該システムを５～１０℃に冷却し、温度を維持し、当該システムを１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下５０℃において１６時間乾燥オーブンで乾燥させ、２．３ｇの淡黄色～灰白色の固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９９．６％であった。０．１％を超える不純物は存在しなかった。工程２および３の全収率は４２．７％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例２１と一致する。

（実施例２７：式Ｉの化合物の調製）
ＴＨＦ（１２０ｍＬ、１２Ｖ）、（Ｒ）－乳酸アミド（１３．２ｇ、４．０当量）、およびＥｔ_３Ｏ－ＢＦ_４（２７．８ｇ、４．０当量）を２５０ｍＬの三つ口フラスコ＃１に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために＃１中の材料を窒素の保護下で撹拌した。エタノール（１４０ｍＬ、１４Ｖ）および実施例１４の後処理３後に得られた濃縮残渣（式ＩＩの化合物約１０ｇを含む）を別の５００ｍＬの三つ口フラスコ＃２に加えた。窒素の保護下、当該システムを４５±２℃に加熱した。三つ口フラスコ＃１の材料を一度に三つ口フラスコ＃２に滴下した。窒素の保護下、当該システムを４５±５℃（内部温度４５℃）に加熱し、６時間反応させた。当該システムを室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液に水（２０ｍＬ、２Ｖ）を加えた。濾液をロータリーエバポレーターで２０～４０ｍＬ（２Ｖ～４Ｖ）に濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で交換し、約２０～４０ｍＬ（２Ｖ～４Ｖ）に濃縮した。水（９０ｍＬ、１０Ｖ）を濃縮残渣に加え、内部温度を２０～２５℃に制御し、１２Ｍ ＨＣｌ（８．０ｇ）を使用して、当該システムのｐＨを１～２に調整した。活性炭（１．０ｇ）を当該システムに加え、当該システムを室温において２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を廃棄した。内部温度を２０～２５℃に制御し、当該システムのｐＨを飽和炭酸カリウム溶液（２８ｇ）によって９～１０に調整した。内部温度を１５～２０℃に制御し、当該システムを１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをアセトン水溶液（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：１）で１時間粉砕し、当該システムを濾過し、濾過ケーキをアセトン水溶液（１０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：１）で洗浄した。濾過ケーキを送風機で５０℃において１６時間乾燥させ、１５．０ｇの淡灰色固体を得た。純度は９２．４％であった。

＜式Ｉの化合物の精製＞
得られた固体（１０ｇ）およびエタノール（１００ｍＬ）をフラスコに加えた。当該システムを５０～６０℃に加熱し、５０～６０℃において３０分間撹拌し、材料を本質的に溶解し、溶液は透明であった。当該システムにシリカゲル（２０．０ｇ、２Ｘ）を加え、後の使用のためにロータリーエバポレーターで当該システムを濃縮乾固した。シリカゲルと混合した式Ｉの粗化合物をシリカゲルカラム（１００ｇ、１０Ｘ）に通し、本質的に先の不純物（former impurity）が存在しなくなるまでカラムを酢酸エチルで溶出した（約１．５Ｌ）。次いで、カラムを酢酸エチルとエタノールとの混合溶液（Ｖ_ＥＡ：Ｖ_ＥｔＯＨ＝１００：１～３０：１、最初の０．５ＬはＶ_ＥＡ：Ｖ_ＥｔＯＨ＝１００：１であり、次の１．５ＬはＶ_ＥＡ：Ｖ_ＥｔＯＨ＝３０：１）で溶出させた。成分をＴＬＣで試験し、生成物を含む成分を回収した。特定の成分をロータリーエバポレーターで（５０ｍＬ、５Ｖ）に濃縮した。溶媒を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で（５０ｍＬ、５Ｖ）に交換した。当該システムを５～１０℃に冷却し、５～１０℃において２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。母液を濃縮乾固して０．６ｇの生成物を得た。濾過ケーキを真空下５０℃において１６時間乾燥オーブンで乾燥させ、４．６ｇの灰白色の固体を得た。純度は９８．１％であった。工程２および３の全収率は５７．６％であった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例２１と一致する。

（実施例２８：式Ｉの化合物の調製）
ＴＨＦ（６６０ｍＬ、１２Ｖ）、（Ｒ）－乳酸アミド（７２ｇ、４．０当量）、およびＥｔ_３Ｏ－ＢＦ_４（１５３．５ｇ、４．０当量）を１０００ｍＬの三つ口フラスコ＃１に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために＃１中の材料を窒素の保護下で撹拌した。実施例１６で調製したＴＨＦ中における式ＩＩの化合物（１２７．３ｇ、計算後の式ＩＩの化合物５５ｇ）をフラスコに加えた。当該システムをＥｔＯＨ（２８０ｍＬ×２）で交換し、１２０～１８０ｍＬに濃縮し、濃縮残渣を２０００ｍＬの三つ口フラスコ＃２に移した。エタノール（７７０ｍＬ、１４Ｖ）を加え、窒素の保護下、当該システムを４５～５０℃（内部温度）に加熱した。三つ口フラスコ＃１の材料を約１時間以内に三つ口フラスコ＃２に滴下した。窒素の保護下、温度を４５～５０℃（本質的には約４５℃）に維持し、３時間反応させた。当該システムを室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（６０ｍＬ）で洗浄し、濾液に水（１１０ｍＬ、２Ｖ）を加えた。濾液をロータリーエバポレーターで１１０～２２０ｍＬ（２Ｖ～４Ｖ）に濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル（２８０ｍＬ×２）で交換し、１１０～２２０ｍＬ（２Ｖ～４Ｖ）に濃縮した。水（５５０ｍＬ、１０Ｖ）を濃縮残渣に加え、内部温度を２０～２５℃に制御し、１２Ｍ ＨＣｌ（３５ｇ）を使用して、当該のｐＨを１～２に調整した。活性炭（５．５ｇ）を当該システムに加え、当該システムを室温において２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル（２８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を廃棄した。内部温度を２０～２５℃に制御し、当該システムのｐＨを５０％炭酸カリウム溶液（１８０ｇ）によって９～１０に調整した。内部温度を１５～２０℃に制御し、当該システムを２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをアセトン水溶液（５５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：１）で２時間粉砕し、当該システムを濾過し、濾過ケーキをアセトン水溶液（１１０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：１）で洗浄した。濾過ケーキを送風機で５０℃において１６時間乾燥させ、８０ｇの淡灰色固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９６．４％、含量は５０．３２％、含量収率は６１．１％であった。

＜式Ｉの化合物の精製＞
得られた固体（８０ｇ）、シリカゲル（１６０ｇ、２Ｘ）およびエタノール（８００ｍＬ）をフラスコに加えた。当該システムを５０～６０℃に加熱し、５０～６０℃で３０分間撹拌し、後の使用のためにロータリーエバポレーターで当該システムを濃縮乾固した。シリカゲルと混合した式Ｉの粗化合物をシリカゲルカラム（８００ｇ、１０Ｘ）に通し、本質的に先の不純物が存在しなくなるまでカラムを酢酸エチルで溶出した。次いで、カラムを酢酸エチルとエタノールとの混合溶液（Ｖ_ＥＡ：Ｖ_ＥｔＯＨ＝１００：１～３０：１）で溶出させた。成分をＴＬＣで試験し、ＴＬＣによって本質的に不純物を含まないことが確認された成分を回収し、特定の成分をロータリーエバポレーターで（～２００ｍＬ）に濃縮した。濃縮残渣をメタノール（～２００ｍＬ）で２回交換し、濃縮残渣をＭＴＢＥ（～２００ｍＬ）で２回交換し、ＭＴＢＥ（～３００ｍＬ）を濃縮残渣に加えた。当該システムを加熱還流し、当該システムを１時間還流した。当該システムを５～１０℃に冷却し、５～１０℃において２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下５０℃において１６時間乾燥オーブンで乾燥させ、３９ｇの淡黄色の固体を得た。ＨＰＬＣ純度は９９．７％であり、０．１％を超える不純物は存在しなかった。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例２１と一致する。

（実施例２９：式Ｉの化合物の調製）
ＴＨＦ（１１Ｋｇ、１２Ｖ）、（Ｒ）－乳酸アミド（１．６４Ｋｇ、５．０当量）およびＥｔ_３Ｏ－ＢＦ_４（３．５０Ｋｇ、５．０当量）を１００Ｌ反応器＃１に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために＃１中の材料を窒素の保護下で撹拌した。実施例１９で調製したＴＨＦ中における式ＩＩの化合物（５．４Ｋｇ）をエタノールで２回交換し（４．２Ｋｇ×２）、エタノール（１１．２Ｋｇ、１４Ｖ）を当該システムに加え、当該システムを１００Ｌの反応器＃２に移した。窒素の保護下、当該システムを４５～５０℃（内部温度）に加熱した。反応器＃１の材料を約１時間以内に反応器＃２に滴下した。窒素の保護下、当該システムの温度を４５～５０℃（内部温度）に維持し、３時間反応させた。ＴＨＦ（１．０Ｋｇ、１２Ｖ）、（Ｒ）－乳酸アミド（０．１６Ｋｇ、０．５当量）およびＥｔ_３Ｏ－ＢＦ_４（０．３５Ｋｇ、０．５０当量）を５Ｌフラスコに加え、撹拌および溶解させた。溶液を反応器＃２に滴下し、温度を維持しながら２時間反応させた。当該システムを室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（１．０Ｋｇ）で洗浄した。水（２Ｋｇ、２Ｖ）を濾液に加えた。濾液をロータリーエバポレーターで３Ｌ（２Ｖ～４Ｖ）に濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル（４Ｋｇ×２）で３Ｌ（２Ｖ～４Ｖ）に交換した。水（１０Ｋｇ、１０Ｖ）を濃縮残渣に加え、内部温度を２０～２５℃に制御し、１２Ｍ ＨＣｌを使用して当該システムのｐＨを１～２に調整した。活性炭（０．１Ｋｇ）を当該システムに加え、当該システムを室温において２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２Ｋｇ）および１Ｍ ＨＣｌ（２Ｋｇ）で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル（３．９０Ｋｇ×２）で抽出し、有機相を廃棄した。内部温度を２０～２５℃に制御し、当該システムのｐＨを５０％炭酸カリウム溶液によって９～１０に調整した。内部温度を１５～２０℃に制御し、当該システムを２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２Ｋｇ）で洗浄した。濾過ケーキをアセトン水溶液（８．９Ｋｇ、Ｖ／Ｖ＝１：１）で２５～３０℃において２時間粉砕した。当該システムを５～１０℃に冷却し、その後２時間粉砕し、濾過し、濾過ケーキをアセトン水溶液（１．８６Ｋｇ、Ｖ／Ｖ＝１：２）で洗浄した。濾過ケーキを真空下５０～５５℃において乾燥させ、１．３Ｋｇの固体を得た。含量は３９．９％であり、ＨＰＬＣ純度は９７．１％であった。

＜式Ｉの化合物の精製＞
上記の固体（１．３ｋｇ）およびエタノール（６．５０ｋｇ）をロータリーフラスコに加えた。当該システムを４５～５５℃に加熱し、４５～５５℃において３０分間撹拌し、材料を本質的に溶解し、溶液は透明であった。シリカゲル（２．６０ｋｇ）をロータリーフラスコに加え、フラスコを５０～６０℃の水浴中に入れ、本質的に流出する画分がなくなるまで減圧下に濃縮した。本質的に流出する画分がなくなるまで当該システムを酢酸エチル（６．５０Ｋｇ）と交換し、その後、後の使用のために保存した。クロマトグラフィーカラムを調製および洗浄し、シリカゲルカラムにシリカゲル（１３．００Ｋｇ、２００～３００メッシュ）を加えた。シリカゲルカラムを酢酸エチル（２６．０ｋｇ）で圧縮した。調製した試料をシリカゲルカラムに加え、試料を均一に入れた。カラムを酢酸エチル（５２．０Ｋｇ）で溶出させ、カラムを酢酸エチルとエタノールとの混合溶液（Ｖ_ＥＡ：Ｖ_ＥｔＯＨ＝１００：１、６５．６Ｋｇ）、酢酸エチルとエタノールとの混合溶液（Ｖ_ＥＡ：Ｖ_ＥｔＯＨ＝８０：１、６４．７Ｋｇ）、酢酸エチルとエタノールとの混合溶液（Ｖ_ＥＡ：Ｖ_ＥｔＯＨ＝５０：１、１２３．１ｋｇ）、酢酸エチルとエタノールとの混合溶液（Ｖ_ＥＡ：Ｖ_ＥｔＯＨ＝３０：１、６４．８ｋｇ）で溶出させ、ＨＰＬＣによって純度≧９９．０％の成分を回収した。ＨＰＬＣによる純度≧９９．０％の成分を反応器にポンプで送り込み、最低撹拌量まで濃縮した。メタノール４．０ｋｇを反応器にポンプで送り込み、最低撹拌量まで濃縮した。６．５０ｋｇ×５のＭＴＢＥを反応器にポンプで送り込み、最低撹拌量まで濃縮した。６．５０ｋｇのＭＴＢＥを反応器にポンプで送り込んだ。当該システムを加熱還流し、当該システムを１時間還流し、当該システムを５～１０℃に冷却し、５～１０℃において当該システムを２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（１．３Ｋｇ）で洗浄した。２６０ｇの湿潤生成物が得られた。濾過ケーキを真空下５０～５５℃において１６時間乾燥オーブンで乾燥させ、乾燥後にＨＰＬＣ純度が１００．０％である０．２５０Ｋｇの生成物を得た。

ＭＳ－ＥＳＩおよび^１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例２１と一致する。

式Ｉの化合物の結晶形態１、式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａ、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂ、式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Ｃ、および式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄを調製する以下のすべての実施例において、式Ｉの化合物を出発材料として使用した。

〔式Ｉの化合物の結晶形態１の調製〕
（実施例３０）
式Ｉの化合物（１７２．６ｇ）およびアセトン（２７０５ｇ、～３５００ｍＬ）を５０００ｍＬの三つ口フラスコに加えた。当該システムを５０～６０℃に加熱し、５０～６０℃において２時間撹拌した。当該システムを室温（２５～３０℃）に冷却し、室温（２５～３０℃）において２４時間撹拌した。当該システムを減圧下で蒸留し、フラスコ中の液体の体積を約０．８～０．９Ｌに凝縮した。液体を１５～２５℃に冷却し、約４．３Ｋｇの精製水を加えた。当該システムを室温で２時間撹拌した。次いで、５～１０℃に冷却後、２時間撹拌した。当該システムを吸引濾過に供し、濾過ケーキを水で洗浄し、濾過ケーキを５０～５５℃において送風機で１６時間乾燥させ、１５８．８ｇの灰白色固体を得た（収率９２．０％）。試験に際して、灰白色固体は式Ｉの化合物の結晶形態１である。結晶形態１のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡサーモグラムおよびＤＶＳ等温線プロットを、それぞれ図１、２Ａ、３および４に示す。

（実施例３１）
式Ｉの化合物（１００ｍｇ）を５０～５５℃においてアセトン（２ｍＬ）に溶解し、溶液は透明であった。溶液を室温に冷却し、約１６時間撹拌し、水２ｍＬを加えた。当該システムを室温で２時間撹拌し、１０～１５℃に冷却した。次いで、当該システムを２時間撹拌し、濾過し、固体を回収した。試験に際して、当該固体は式Ｉの化合物の結晶形態１である。結晶形態のＸＲＰＤパターンは図１と一致する。

（実施例３２）
式Ｉの化合物（２００ｍｇ）を９ｍＬのメタノール／水（９：１）に室温で溶解し、溶液は透明であった。式Ｉの化合物の結晶形態１の種結晶５ｍｇを加え、固体を沈殿させ、当該システムを室温で一晩撹拌し、水（１８ｍＬ）を当該システムに加えた。次いで、当該システムを室温で４時間撹拌し、５～１０℃に冷却し、１時間撹拌し、吸引濾過に供し、真空下で乾燥させて（約５０℃）、灰白色固体１８０ｍｇを得た。試験に際して、灰白色固体は、式Ｉの化合物の結晶形態１である。結晶形態のＸＲＰＤパターンが図１と一致する。

（実施例３３）
実施例３２と同様の結晶化法を採用した。結晶化溶媒をアセトン／水（４：１）に変えて、式Ｉの化合物の結晶形態１を調製した。結晶形態のＸＲＰＤパターンは図１と一致する。

式Ｉの化合物の結晶形態１はまた、以下の方法で調製し得る。

〔室温でのスラリー化および結晶化〕
（実施例３４）
約２０ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いでガラス瓶に入れた。適量のＴＨＦを加え、瓶を５分間超音波処理して懸濁液を得た。試料瓶をスズ箔紙で包んで瓶を光から保護し、瓶をラブクエーカーローテーター（Labquaker rotator）上に置き、室温で３６０度回転させた。懸濁液試料を１０日目に遠心分離し、底部の固体残渣を回収し、溶媒を蒸発乾固させ、灰白色固体を得た。試験に際して、灰白色固体は、式Ｉの化合物の結晶形態１である。結晶形態のＸＲＰＤパターンが図１と一致する。

（実施例３５～４０）
実施例３４と同様の結晶化法を採用した。結晶化溶媒をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、水、アセトン、イソプロパノール、ジクロロメタンおよびエタノールに変えて、式Ｉの化合物の結晶形態１を調製した。結果を以下の表６に示す。

実施例３５～４０で調製した式Ｉの化合物の結晶形態１のＸＲＰＤパターンは図１と一致する。

〔５０℃でのスラリー化および結晶化〕
（実施例４１）
約２０ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いでガラス瓶に入れた。適量のＴＨＦを加え、瓶を５分間超音波処理して懸濁液を得た。試料瓶をスズ箔紙で包んで瓶を光から保護し、瓶を５０℃の一定温度で振盪インキュベーター上に置き、懸濁液を粉砕した。懸濁液試料を１０日目に遠心分離し、底部の固体残渣を回収し、溶媒を蒸発乾固させ、灰白色固体を得た。試験に際して、灰白色固体は、式Ｉの化合物の結晶形態１である。結晶形態のＸＲＰＤパターンが図１と一致する。

（実施例４２～４５）
実施例４１と同様の結晶化法を採用した。結晶化溶媒をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、水、アセトンおよびイソプロパノールに変えて、式Ｉの化合物の結晶形態１を調製した。結果を以下の表７に示す。

実施例４２～４５で調製した式Ｉの化合物の結晶形態１のＸＲＰＤパターンは図１と一致する。

（実施例４６）
実施例４１と同様の結晶化法を採用した。結晶化溶媒をメタノールに変えて、式Ｉの化合物の結晶形態１を調製した。結晶形態のＸＲＰＤは図１と一致し、式Ｉの化合物の結晶形態１である。しかしながら、結晶形態のＤＳＣは図２Ｂに示すように、約１５１℃で追加のピークを示す。

〔飽和溶液の加熱－急冷および結晶化〕
（実施例４７）
約３０ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。適量のアセトンを瓶に加え、試料瓶を磁気加熱撹拌機（magnetic heating stirrer）に置いた。水浴の温度を５０±２℃に制御し、回転速度を２００ｒｐｍに制御し、試料を加熱して溶解を促進し、試料が溶解してから１５分間温度を維持した。過飽和溶液を熱いときに０．４５μｍの膜で濾過し、連続した濾液を新しい瓶に移した。次いで、瓶を直ちに－２０℃の冷蔵庫に一晩置き、固体が沈殿した溶媒システムを遠心分離し、次いで固体を回収し、溶媒を自然に蒸発乾固させて灰白色固体を得た。試験に際して、固体は式Ｉの化合物の結晶形態１であり、結晶形態のＸＲＰＤパターンは図１と一致する。

（実施例４８）
実施例４７と同様の結晶化法を採用した。結晶化溶媒をＴＨＦに変えて、式Ｉの化合物の結晶形態１を調製した。調製した式Ｉの化合物の結晶形態１のＸＲＰＤスペクトルは図１と一致する。

〔飽和溶液の加熱－徐冷および結晶化〕
（実施例４９）
約３０ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。適量のアセトンを瓶に加え、試料瓶を磁気加熱撹拌機に置いた。水浴の温度を５０±２℃に制御し、回転速度を２００ｒｐｍに制御し、試料を加熱して溶解を促進し、試料が溶解してから１５分間温度を維持し、過飽和溶液を熱いときに０．４５μｍの膜で濾過し、連続した濾液を新しい瓶に移した。次いで、６℃／ｈの速度で室温にゆっくりと冷却し、翌日冷蔵庫で約２４時間（２～８℃）保存した。固体が沈殿した溶媒システムを遠心分離し、次いで固体を回収し、溶媒を蒸発乾固させて灰白色固体を得た。試験に際して、灰白色固体は、式Ｉの化合物の結晶形態１である。結晶形態のＸＲＰＤパターンが図１と一致する。

（実施例５０）
実施例４９と同様の結晶化法を採用した。結晶化溶媒をジクロロメタンに変えて、式Ｉの化合物の結晶形態１を調製した。調製した式Ｉの化合物の結晶形態のＸＲＰＤパターンは図１と一致する。

〔貧溶媒晶析〕
（実施例５１～６２）
約３０ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。一定量の良溶媒を加え、瓶を室温において超音波処理に供して、試料を均一に分散させた。溶液が透明であれば、より多くの固体試料を加え、超音波処理を続けて溶解を促進し、良溶媒中において試料の過飽和溶液を得た。溶液を０．４５μｍの膜で濾過し、最初の濾液を廃棄し、連続した濾液を新しい瓶に移した。次いで、撹拌中に良溶媒の１０倍量の貧溶媒を瓶に加えた。５０ｒｐｍにおいて撹拌を維持し、固体が沈殿した溶媒システムを遠心分離し、灰白色固体を得た。実施例５１～６２で調製した灰白色固体は式Ｉの化合物の結晶形態１である。結晶形態のＸＲＰＤパターンは図１と一致し、結果を以下の表８に示す。

〔式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａの調製〕
（実施例６３）
約２００ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール４ｍＬを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌（magnetic stirring）を行った。撹拌中、塩酸を含むエタノール１．３２ｍｌ（エタノール中の塩酸の濃度は５０ｍｇ／ｍＬ）をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密封して１日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を４０℃で一晩真空乾燥し、式Ｉの化合物の塩酸塩の固体を得た。試験に際して、当該固体は式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａである。結晶形態のＸＲＰＤパターンおよびＤＳＣサーモグラムを図５および６に示した。

（実施例６４）
約５０ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール１ｍＬを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中、塩酸を含むエタノール０．３３ｍｌ（エタノール中の塩酸の濃度は５０ｍｇ／ｍＬ）をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密閉して１日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を４０℃で一晩真空乾燥し、式Ｉの化合物の塩酸塩の固体を得た。試験に際して、当該固体は式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａである。結晶形のＸＲＰＤパターンは図５と一致する。

〔式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂの調製〕
（実施例６５）
約２００ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール４ｍＬを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中、硫酸を含むエタノール１．４ｍｌ（エタノール中の硫酸の濃度は５０ｍｇ／ｍＬ）をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密封して１日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を４０℃で一晩真空乾燥し、式Ｉの化合物の硫酸塩の固体を得た。試験に際して、固体は式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂである。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡサーモグラムおよびＤＶＳ等温線プロットを図７～１０に示した。

（実施例６６）
約５０ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール１ｍＬを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中、硫酸を含むエタノール０．３５ｍｌ（エタノール中の硫酸の濃度は５０ｍｇ／ｍＬ）をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密封して１日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を４０℃で一晩真空乾燥し、式Ｉの化合物の硫酸塩の固体を得た。試験に際して、固体は式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂである。ＸＲＰＤパターンは図７と一致する。

〔式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Ｃの調製〕
（実施例６７）
約２００ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール４ｍＬを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中、臭化水素酸を含むエタノール２．４ｍｌ（エタノール中の臭化水素酸の濃度は５０ｍｇ／ｍＬ）をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密封して１日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を４０℃で一晩真空乾燥し、式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の固体を得た。試験に際して、固体は式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Ｃである。ＸＲＰＤパターンおよびＤＳＣサーモグラムを図１１および１２に示した。

（実施例６８）
約５０ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール１ｍＬを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中、臭化水素酸を含むエタノール０．６０ｍｌ（エタノール中の臭化水素酸の濃度は５０ｍｇ／ｍＬ）をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密封して１日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を４０℃で一晩真空乾燥し、式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の固体を得た。試験に際して、固体は式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Ｃである。結晶形態のＸＲＰＤパターンは図１１と一致する。

〔式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄの調製〕
（実施例６９）
約２００ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール４ｍＬを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中に、リン酸を含むエタノール１．５６ｍｌ（エタノール中のリン酸の濃度は５０ｍｇ／ｍＬ）をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密封して１日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を別の瓶に移し、３～４ｍｌの混合溶媒（アセトン／水、９／１、Ｖ／Ｖ）を加え、室温で一晩磁気撹拌を行った。瓶を遠心分離し、固体を回収し、４０℃で一晩真空乾燥し、式Ｉの化合物のリン酸塩の固体を得た。試験に際して、当該固体は式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄである。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡサーモグラムおよびＤＶＳ等温線プロットを図１３～１６に示す。

（実施例７０）
約５０ｍｇの式Ｉの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール１ｍＬを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中に、リン酸を含むエタノール０．３９ｍｌ（エタノール中のリン酸の濃度は５０ｍｇ／ｍＬ）をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。を室温においてキャップで密封して１日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を別の瓶に移し、０．７５～１ｍｌの混合溶媒（アセトン／水、９／１、Ｖ／Ｖ）を加え、室温で一晩磁気撹拌を行った。瓶を遠心分離し、固体を回収し、４０℃で一晩真空乾燥し、式Ｉの化合物のリン酸塩の固体を得た。試験に際して、当該固体は式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄである。結晶形のＸＲＰＤパターンは図１３と一致する。

＜実験区分＞
（実験例１ 固体特性評価）
ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳ試験を、式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａ、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂ、式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Ｃ、および式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄについて実施した。

ＤＳＣ試験の結果は、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂ（図８）および式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄ（図１４）が単一およびより高い融点を有することを示した。これは結晶形態の熱安定性が比較的良好であることを示す。式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａ（図６）および式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Ｃ（図１２）の熱力学的挙動は複雑であり、それらの結晶性は低かった。したがって、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂおよび式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄについてのみ、さらなるＤＶＳおよびＴＧＡの特徴付けを実施した。

ＤＶＳ試験の結果は、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂ（図１０）および式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄ（図１６）が一定の吸湿性を有することを示した。含水重量増加は、０％ＲＨから９５％ＲＨまでで、それぞれ９．４％および４．７％であった。ＤＶＳ試験の前後で、２つの塩の結晶形態に有意な変化はなかった。

ＴＧＡ試験の結果は、式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄ（図１５）が４４℃～１２０℃で２．８６２％の重量損失を有することを示した。

前記４種の塩の結晶形態の特性評価の結果に基づき、式Ｉの化合物の結晶形態１との比較を下記表９に示す。

結論として、式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形態Ａおよび式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Ｃは広い融解範囲を有し、融点は明らかではなく、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形態Ｂの吸湿性は式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄよりも強い。式Ｉの化合物の結晶形態１および式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄはより良好な結晶性、単一融点、および比較的低い吸湿性を有する。

（実験例２ 溶解度試験）
４試料、式Ｉの化合物の結晶形態１および式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄをそれぞれ固有量で秤量し、それぞれ４ｍＬの透明ガラス瓶に入れた。水１ｍＬ、擬似胃液（ＳＧＦ）、空腹状態擬似腸液（ＦａＳＳＩＦ）および満腹状態擬似腸液（ＦｅＳＳＩＦ）をそれぞれ加え、試料懸濁液を得、速やかに振盪機（３７℃、２００ｒｐｍ）上に置いて振盪した。試料を５分後に観察し、試料または培地の量を補って、穏やかな懸濁液を得た。試料をそれぞれ３０分、２時間、４時間および２４時間で採取し、１２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を回収し、適切に希釈し、次いで高速液体クロマトグラフィーにより試験した。クロマトグラフィー条件を表１０に示した。

試料の濃度を外部標準法によって計算した。試験の結果を表１１に示す。

その結果、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ中の式Ｉの化合物の結晶形態１および式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄの平衡溶解度（２４時間）に明らかな差はないことが示された。水およびＳＧＦにおいて、式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄの平衡溶解度（２４時間）はそれぞれ、１．８ｍｇ／ｍＬおよび３０．１８ｍｇ／ｍＬであり、すなわち、式Ｉの化合物の結晶形態１の平衡溶解度の１０倍および２倍であった。本発明の式Ｉの化合物の結晶形態１および式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄの溶解度は、医学上の要件を満たす。

（実験例３ 安定性試験）
式Ｉの化合物の結晶形態１の約１ｍｇおよび式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄの１ｍｇを秤量し、それぞれを４０ｍＬの透明なガラス瓶に入れ、試料を加速条件下（４０℃／７５％ＲＨ、開放）および高温（６０℃、密封）でそれぞれ安定性チャンバーに入れた。開けた試料は、瓶のキャップを取り外し、瓶の首を、相互汚染を避けるためにピンホールで突き刺したアルミニウム箔紙で覆った。閉じた試料は、各瓶をキャップで覆い、しっかりと密封した。希釈剤（アセトニトリル／水（１／１）（ｖ／ｖ））で希釈した後、それぞれ１週目および２週目に試料を採取し、表１２のクロマトグラフィー条件に従って液相を注入して試料純度を決定した。

試料純度は、面積正規化法を用いて計算した。試験結果を表１３に示す。

結果は、式Ｉの化合物の結晶形態１および式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄの試料の外観が２週間以内に変化せず、それらは灰白色の粉末であることを示した。純度に有意差はなく、総関連物質は増加しなかった。ＸＲＰＤおよびＤＳＣ試験（図１７～２０）は０日目のものと比較して、２つの試料の結晶形態および最初の融点に有意差がないことを示した。これは、式Ｉの化合物の結晶形態１および式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄの２週間の物理的および化学的安定性が、高温（６０℃）および加速条件下（４０℃／７５％ＲＨ）であり、良好であることを示した。

（実施例４ ＴＹＫ２生化学試験）
式Ｉの化合物の適量を、ＴＹＫ２生化学試験のために秤量した。

この試験はＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１；２９（１１）：１０３９－４５）によって実施された。以下、この工程を簡単に説明する。

試薬：
塩基性反応緩衝液：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、２ｍＭ ＤＴＴおよび１％ ＤＭＳＯ。必要な補因子を各キナーゼ反応にそれぞれ加えた。

反応工程：
１．新たに調製した塩基性反応緩衝液中に指定の基質を調製する。

２．必要な補因子を上記マトリックス溶液に移す。

３．指定されたキナーゼを基質溶液に移し、わずかによく混合する。

４．式Ｉの化合物をＤＭＳＯ中で音響技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）を用いてキナーゼ反応混合物に移し、室温で２０分間培養する。

５．^３３Ｐ－ＡＴＰ（比放射能： １０μＣｉ／μｌ）を反応混合液に導入し、反応を開始させる。

６．室温で培養し、キナーゼ反応を２時間実施する。

７．Ｐ８１イオン交換紙への反応をプロットする。

８．フィルター結合アッセイでキナーゼ活性を試験する。

試験結果は式Ｉの化合物も強力なＴＹＫ２阻害剤であり、そのＩＣ_５０は１０ｎＭ未満であることを示した。

当業者は本明細書の説明の下で、本発明を理解し、いくつかの修正または変更を行うことができる。これらの修正および変更は、本発明の特許請求の範囲に定義される範囲内にあるべきである。

Claims (13)

1. 式Ｉの化合物の結晶形態１であり、
   

   

   
   結晶形態のＸ線粉末回折パターンは、２θ角において８．５°±０．２°、１４．８°±０．２°および１６．１°±０．２°の特徴的なピークを示す、結晶形態１。
2. 前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンは、２θ角において８．５°±０．２°、１４．８°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．８°±０．２°および１９．６°±０．２°の特徴的なピークを示す、請求項１に記載の式Ｉの化合物の結晶形態１。
3. 前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンは、２θ角において８．５°±０．２°、１４．８°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．８°±０．２°、１９．６°±０．２°、２３．８°±０．２°、２５．３°±０．２°および２６．１°±０．２°の特徴的なピークを示す、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の前記結晶形態１。
4. 方法１：式Ｉの化合物を溶媒に溶解し、室温で撹拌し、前記式Ｉの化合物の溶液に水を加え、撹拌、濾過、および乾燥して、前記式Ｉの化合物の結晶形態Ｉを得る；または
   方法２：溶媒を式Ｉの化合物に加え、超音波処理によって前記式Ｉの化合物の懸濁液を得、前記懸濁液を光から保護し、撹拌し、遠心分離し、固体を回収して前記式Ｉの化合物の結晶形態Ｉを得る：または
   方法３：溶媒を式Ｉの化合物に加え、５０～６０℃で撹拌して溶解し、前記式Ｉの化合物の溶液を得て、前記溶液が熱い間に前記溶液を濾過し、次いで、冷却し、－２０～１０℃の間で濾液を結晶化させ、遠心分離し、次いで、固体を回収して前記式Ｉの化合物の結晶形態Ｉを得る：または
   方法４：第１の溶媒を式Ｉの化合物に加え、超音波処理することによって式Ｉの化合物の過飽和溶液を得て、濾過し、前記濾液に第２の溶媒を添加し、撹拌し、遠心分離し、次いで固体を回収して、前記式Ｉの化合物の結晶形態Ｉを得る：
   を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の前記式Ｉの化合物の結晶形態１を調製する方法。
5. 方法１において、
   前記溶媒がアセトン、メタノール、水、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、前記溶媒が好ましくはアセトン、またはメタノールおよび水の混合溶媒、またはアセトンおよび水の混合溶媒であり、前記メタノールおよび水の混合溶媒中のメタノールの水に対する体積比が３０：１～１：１、好ましくは９：１であり、前記アセトンおよび水の混合溶媒中のアセトン対水の体積比が６：１～１：１、好ましくは４：１であり、
   前記溶媒の前記式Ｉの化合物に対する体積質量比は２０：１～４５：１であり、前記式Ｉの化合物の溶液に加えられた水の前記式Ｉの化合物に対する体積質量比は２０：１～９０：１であり、
   前記式Ｉの化合物を前記溶媒に５０～６０℃で溶解し、
   前記式Ｉの化合物を前記溶媒に溶解した後、室温で０．５～２４時間撹拌し、
   前記式Ｉの化合物の前記溶液に水を加えた後、室温で０．５～２４時間撹拌し、次いで５～１５℃に冷却し、１～４時間撹拌する；
   方法２において、
   前記溶媒はＴＨＦ、メチルターシャリーブチルエーテル、水、アセトン、イソプロパノール、ジクロロメタン、エタノールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
   前記式Ｉの化合物の前記懸濁液を室温または４５～５５℃、好ましくは５０℃で撹拌し、
   前記式Ｉの化合物の前記懸濁液を光から離して保存し、６～１０日間撹拌する；
   方法３において、
   前記溶媒はアセトン、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
   前記溶液が熱い間に前記式Ｉの化合物の前記溶液を濾過した後、前記溶液を６℃／時間でゆっくり室温に冷却し、次いで、－２０～１０℃で、好ましくは２～８℃で冷却し、結晶化させる；
   方法４において、
   前記第１の溶媒はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトン、イソプロパノール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、前記第２の溶媒は水、メチルターシャリーブチルエーテル、ジクロロメタン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
   前記第１の溶媒と前記第２の溶媒との体積比は１：５～１：２０であり、好ましくは１：１０である、
   請求項４に記載の方法。
6. 結晶形態のＸ線粉末回折パターンが、２θ角において６．１°±０．２°、１０．９°±０．２°および１２．２°±０．２°の特徴的なピークを示す、式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄ。
   

   
7. 前記結晶形態のＸ線粉末回折パターンが、２θ角において６．１°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．７°±０．２°および１２．２°±０．２°の特徴的なピークを示す、請求項６に記載の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄ。
8. 式Ｉの化合物を第１の溶媒に溶解して、前記式Ｉの化合物の溶液を得、リン酸を含むエタノールを前記式Ｉの化合物の溶液に撹拌しながら加え、撹拌し、次いで遠心分離し、固体を回収し、第２の溶媒を回収した固体に加え、撹拌し、次いで遠心分離し、固体を回収し、乾燥して、式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄを得る、
   請求項６または７に記載の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄを調製するための方法。
9. 前記式Ｉの化合物を超音波処理下および加熱下で第１の溶媒に溶解し、
   前記第１の溶媒はエタノール、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、前記第２の溶媒はアセトンおよび水の混合溶媒であり、アセトン対水の体積比は７：１～９：１であり、
   前記エタノール中のリン酸の濃度が３０～６０ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは５０ｍｇ／ｍＬであり、
   前記リン酸を含むエタノールを加えた後、室温で４～２４時間撹拌し、第２の溶媒を加えた後、室温で一晩撹拌する、
   請求項８に記載の方法。
10. 請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態１、および／または請求項６または７に記載の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄを含む、医薬組成物。
11. 請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態１、および／または請求項６または７に記載の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄを含む医薬製剤。
12. 請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態１、および／または請求項６または７に記載の式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形態Ｄの、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２関連疾患または状態を治療するための薬剤の調製における使用。
13. 疾患または状態が、自己免疫疾患もしくは障害、例えば関節リウマチまたは炎症性疾患もしくは障害、および癌または腫瘍増殖性疾患もしくは障害である、請求項１２に記載の使用。

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