CN114907342A - 含氮稠杂环化合物游离碱的多晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含氮稠杂环化合物游离碱的多晶型及其制备方法和用途，具体提供一种如下式所示的含氮稠杂环化合物I的晶型A，所述晶型A在X射线粉末衍射图中在以下2θ衍射角处有衍射峰：4.94±0.2°，5.50±0.2°，6.42±0.2°，10.02±0.2°，25.15±0.2°。所述晶型A显示具有较好的物理和化学稳定性，适于药物开发。
Description
技术领域
本发明属于药物化学和晶体化学领域，具体涉及一种含氮稠杂环化合物游离碱的多晶型及其制备方法。
背景技术
PCT申请WO2017/114512公开了如下式所示的含氮稠杂环化合物I，N-(4-(1-环丙基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(2-(二甲胺基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺，其公开的全部内容通过引用并入本文，如同记载在本文中一样。该化合物I在分子水平对细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)和细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的选择性高，且对CDK4和CDK6的抑制活性高，在细胞水平和动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞具有显著的抑制增殖作用，可以用于乳腺癌，结肠癌，非小细胞癌，脑星形细胞瘤，慢性粒细胞性白血病，胰腺癌，急性单核细胞白血病，肝癌(包括肝细胞癌，肝腺癌)，胃癌，非小细胞肺癌，恶性胶质母细胞瘤和前列腺腺癌等恶性肿瘤的治疗，而且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。
多晶型现象(不同晶体形式的出现)是某些分子和分子复合体的性质。单分子可能导致具有不同晶体结构和物理性质的各种多晶型，所述物理性质像熔点、热行为(例如通过热重分析“TGA”、或差示扫描量热法(DSC)测定)、X射线粉末衍射(XRPD或粉末XRD)图、红外线吸收指纹以及固态核磁共振(NMR)光谱。这些技术中的一种或多种可以用于区别化合物的不同多晶型物。
需要发现可以提供具有合意加工性质的材料，所述的合意处理性质如易于处理、易于加工、存储稳定性和易于提纯或用作促进转化成其他多晶型物的合意的中间晶体形式。可药用化合物或其盐的多晶型物和溶剂化物也可提供改进药物的性能特征的机会。其扩展了制剂研究员可用于例如通过向产品提供不同的性质(例如，更佳加工或处理特征，改善的溶解特征，或改善的储存期限)来制剂优化的材料清单。至少出于这些原因，需要所述化合物I游离碱的固态形式。
发明内容
本发明提供一种如下式所示的含氮稠杂环化合物游离碱的多晶型，其制备方法和用途。所述的化合物晶型表现出了以下至少一方面优势：改善的生物利用率，良好的力学、多晶型和/或化学稳定性，优秀的流动性质，良好的压缩性和改善的溶解特征。
根据本发明的一个目的，提供一种如下式所示的含氮稠杂环化合物I的多晶型。
根据本发明的一个方面，提供一种如下式所示的含氮稠杂环化合物I的晶型A，
所述晶型A的X射线粉末衍射图在以下2θ衍射角处有衍射峰：4.94±0.2°，5.50±0.2°，6.42±0.2°，10.02±0.2°，25.15±0.2°。
进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射图还在以下2θ衍射角的一处或多处有衍射峰：8.22±0.2°，10.84±0.2°，12.37±0.2°，13.14±0.2°，14.78±0.2°，16.12±0.2°，17.37±0.2°，19.19±0.2°，20.87±0.2°，24.51±0.2°，26.24±0.2°，27.96±0.2°。
进一步地，所述晶型A在X射线粉末衍射图中具有如下X射线衍射峰：
进一步地，所述晶型A具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图。
进一步地，所述晶型A的熔点为243.5±1℃，或者所述晶型A具有基本上如图2中所示的差示扫描量热(DSC)图和热重分析(TGA)图。
根据本发明的另一方面，提供一种如上式所示的含氮稠杂环化合物I的晶型A的制备方法，包括：(1)将化合物I与溶剂在反应器中混合，室温搅拌，加入浓盐酸溶清；(2)将反应器内部温度升至70±5℃，搅拌反应3-10小时；(3)将反应器内部温度降至30±5℃，过滤并用所述溶剂洗涤滤饼；(4)将所得滤饼加入水中，溶清后向其中加入碱溶液将pH值调至9-10，析出固体，30±5℃下搅拌反应3-10小时后，分离得晶型A。
在所述方法中，所述溶剂可为选自甲醇、异丙醇、乙醇、丁醇中的一种或多种；
在所述方法中，所述溶剂与化合物I的质量比可为10:1-20:1。
在所述方法中，所述浓盐酸与化合物I的质量比可为1:1-2:1。
在所述方法中，所述碱溶液可为选自饱和碳酸钾溶液、饱和碳酸钠溶液、三乙胺、二异丙基乙胺、氨水、饱和氢氧化钾溶液、饱和氢氧化钠溶液中的一种或多种。
在所述方法中，步骤(4)中分离后进一步包括过滤，水洗，真空干燥。
进一步地，在所述方法中，所述干燥在0.1Mpa，50±5℃下干燥10-30小时。
根据本发明的另一方面，提供一种如下式所示的含氮稠杂环化合物I的晶型B
所述晶型B具有基本如图3所示的X射线粉末衍射图。
进一步地，所述晶型B具有基本上如图13中所示的差示扫描量热图和热重分析图。
根据本发明，所述晶型B可以晶型A为起始化合物，通过反溶剂添加法制备，其中，正溶剂为三氯甲烷(CHCl3)，反溶剂为选自丙酮、乙酸乙酯(EtOAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙腈(ACN)中的一种；或者可以晶型A为起始化合物，通过50℃下于1:1的三氯甲烷/正庚烷溶剂中悬浮搅拌60-80小时制备；或者可以晶型A为起始化合物，通过在50℃下于1:1的三氯甲烷/正庚烷溶剂中搅拌溶解后取上清液过滤，将所得滤液以0.1℃/min速度从50℃降温至5℃并在5℃恒温后析出固体而制备。
根据本发明的另一方面，提供一种如下式所示的含氮稠杂环化合物I的晶型C
所述晶型C具有基本如图4所示的X射线粉末衍射图。
进一步地，所述晶型C具有基本上如图17中所示的差示扫描量热图和热重分析图。
根据本发明，所述晶型C可以晶型A为起始化合物，通过反溶剂添加法制备，其中，正溶剂为三氯甲烷(CHCl3)，反溶剂为正庚烷。
根据本发明的另一方面，提供一种如下式所示的含氮稠杂环化合物I的晶型E
所述晶型E的X射线粉末衍射图基本如图8中所示。
进一步地，所述晶型E具有基本上如图10所示的差示扫描量热图和热重分析图。
根据本发明，所述晶型E可以晶型A为起始化合物，通过在常温(20-30℃)下于10:1的二氯甲烷/甲醇溶剂中搅拌溶解后取上清液过滤，将所得滤液置于室温下用封口膜密封，刺小孔后放置自然挥发析出固体而制备。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括选自化合物I的所述晶型A、晶型B、晶型C和晶型E中的一种或多种和任选的药学上可接受的载体。
所述的药学上可接受的载体通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等，其可根据施用途径或剂型等而改变。
根据本发明的另一方面，提供所述化合物I的所述晶型A、晶型B、晶型C和晶型E或所述药物组合物在制备周期蛋白依赖性激酶(优选CDK4和/或CDK6)抑制剂中的应用。
根据本发明的另一方面，提供所述化合物I的所述晶型A、晶型B、晶型C和晶型E或所述药物组合物在制备用于预防或治疗与细胞周期调控异常相关的疾病的药物中的应用。
所述的“与细胞周期调控异常相关的疾病”可以为“与周期蛋白依赖性激酶(优选CDK4和/或CDK6)异常相关的疾病”，特别地为肿瘤，更特别地为恶性肿瘤(例如乳腺癌，结肠癌，非小细胞癌，脑星形细胞瘤，慢性粒细胞性白血病，胰腺癌，急性单核细胞白血病，肝癌(包括肝细胞癌，肝腺癌)，胃癌，非小细胞肺癌，恶性胶质母细胞瘤和前列腺腺癌)，晚期实体瘤(包括但不限于乳腺癌、中枢神经原发性肿瘤/转移性肿瘤等)。
根据本发明的另一方面，提供所述化合物I的所述晶型A、晶型B、晶型C和晶型E或所述药物组合物在制备用于抑制肿瘤细胞的活性的药物中的应用。
所述的肿瘤细胞优选癌细胞；所述的癌细胞优选乳腺癌细胞，结肠癌细胞，非小细胞癌细胞，脑星形细胞瘤细胞，慢性粒细胞性白血病细胞，胰腺癌细胞，急性单核细胞白血病细胞，肝癌细胞(包括肝细胞癌细胞，肝腺癌细胞)，胃癌细胞，非小细胞肺癌细胞，恶性胶质母细胞瘤细胞和前列腺腺癌细胞；所述的乳腺癌细胞优选为选自乳腺癌细胞MCF-7、T-47D和ZR-75-1中的一种或多种。
经检测，晶型A和E为无水晶型，晶型B和C为水合物，在所述多晶型中，晶型A在热力学上较稳定，多种测试结果显示其具有较好的物理和化学稳定性，适于药物开发。
附图说明
图1为制备实施例1中制备的晶型A的XRPD衍射图。
图2示出了制备实施例1中制备的晶型A的热重分析(TGA)图和差示扫描量热(DSC)图。
图3为制备实施例2-3中制备的晶型B的XRPD衍射图。
图4为制备实施例2-6中制备的晶型C的XRPD衍射图。
图5为制备实施例4-4所得产物的XRPD图。
图6为制备实施例4-4所得降解产物与制备实施例1中的晶型A的1H NMR对比图。
图7为制备实施例6-3所得产物的XRPD图。
图8为制备实施例6-4所得晶型E的XRPD图。
图9示出了制备实施例制备的部分晶型A-E的比较图。
图10为制备实施例6-4所得晶型E的TGA图和DSC图。
图11示出了制备实施例6-4所得晶型E在加热试验后的XRPD图。
图12为制备实施例6-4所得晶型E加热至90℃后的TGA图和DSC图。
图13为制备实施例2-3所得晶型B的TGA图和DSC图。
图14示出了制备实施例2-3所得晶型B在加热试验后的XRPD图。
图15为制备实施例2-3所得晶型B加热至105℃后的TGA图。
图16示出了制备实施例2-3所得晶型B的变温XRPD图。
图17为制备实施例2-6所得晶型C的TGA图和DSC图。
图18示出了制备实施例2-6所得晶型C在加热试验后的XRPD图。
图19为制备实施例2-6所得晶型C加热至100℃后的TGA图。
图20为晶型A/B/C/E在不同溶剂和温度下混悬竞争试验的XRPD对比图。
图21为晶型A/B/C不同水活度中的XRPD对比图。
图22为晶型A(制备实施例1)的DVS图。
图23为晶型A(制备实施例1)DVS测试前后的XRPD对比图
图24为晶型A(制备实施例1)稳定性评估前后XRPD对比图
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
除了特别声明，本发明的实施例涉及的设备及测试方法如下：
X射线粉末衍射(XRPD)：XRPD图谱在PANalytacal Empyrean X射线粉末衍射分析仪上采集，XRPD测试参数如表一所示。
表一：XRPD测试参数
热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)：TGA和DSC图谱分别在TA Q500/5000热重分析仪和TAQ200/2000差示扫描量热仪上采集，表二列出了测试参数。
表二：DSC和TGA测试参数
高效液相色谱(HPLC)：高效液相色谱在Agilent 1100HPLC上采集，具体仪器和测试参数见表三。
表三：HPLC纯度测试参数
动态水分吸附(DVS)：动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface MeasurementSystems)的DVS Intrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl,Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。DVS测试参数列于表四。
表四：DVS测试参数
液态核磁(Solution NMR)：液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，CHCl3-d1作为溶剂。
制备实施例1晶型A的制备
在100L反应釜中加入甲醇24Kg,然后加入游离碱1.48kg(根据WO2017/114512A1实施例52制备),室温搅拌。然后加入浓盐酸1.77kg，加入过程中有溶清的过程。调节内部温度到70±5℃,搅拌反应4-6小时后，停止加热。降内温到30±5℃，抽滤，抽干后用甲醇6.0kg洗涤滤饼，抽干后，滤饼待用，在100L反应釜中加入自来水30kg,将上述滤饼加入，搅拌至全溶。向滤液中滴加饱和碳酸钾溶液调节pH＝9-10,有大量固体析出，30±5℃下搅拌4-6小时。抽滤，抽干后，滤饼再用自来水(5kg)淋洗。然后放真空烘箱(0.1Mpa，50±5℃)烘18±2小时，最后称得淡黄色固体1.22kg，按以下质量标准检测合格。所得固体的晶型为化合物I的晶型A。
对所得产品进行X射线粉末衍射(XRPD)，结果如图1所示，称作游离碱晶型A，其XRPD衍射峰数据见表五，
表五：制备实施例1的游离碱晶型A的XRPD衍射峰数据
对所得的晶型A进行热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)分析，如图2所示，结果显示：样品在200℃前失重1.1％，且在243.8℃(峰值温度)有单一的吸热信号，推测由样品熔化引起。结合以上结果，推测晶型A为无水晶型。
多晶型筛选试验
室温下，测试了制备实施例1制备的晶型A在19种常用溶剂中的粗略溶解度。试验中，称取约2毫克的固体样品于3毫升小瓶中，逐步加入相应溶剂后震荡直至固体溶清。若加入1毫升溶剂后样品仍未溶清，则不再增加溶剂。根据固体样品质量、添加溶剂的体积和观察到的溶解现象计算得出的粗略溶解度范围如表六所示，该数据用于多晶型筛选试验设计。
表六：晶型A(制备实施例1)在室温下的粗略溶解度
制备实施例2：反溶剂添加
称取约10毫克每份的实施例1制备的晶型A于20毫升的小瓶内，用一定量的溶剂溶解后，向该澄清溶液中逐滴加入表七中对应的反溶剂，边滴加边搅拌至有固体析出。若加入10-15毫升反溶剂后仍无固体析出则停止试验。澄清溶液转至5℃搅拌2天诱导固体析出。收集固体并进行XRPD测试。试验结果如表七所示，反溶剂添加试验中得到晶型A，B和C。
表七：反溶剂添加试验结果
| 编号 | 正溶剂(v/v) | 反溶剂 | 所得晶型 |
| 2-1 | CHCl<sub>3</sub> | IPA | 晶型A |
| 2-2 | CHCl<sub>3</sub> | 丙酮 | 晶型B |
| 2-3 | CHCl<sub>3</sub> | EtOAc | 晶型B |
| 2-4 | CHCl<sub>3</sub> | MTBE | 晶型B |
| 2-5 | CHCl<sub>3</sub> | ACN | 晶型B |
| 2-6 | CHCl<sub>3</sub> | 正己烷 | 晶型C |
| 2-7* | CHCl<sub>3</sub> | 甲苯 | 晶型A |
| 2-8* | DCM/MeOH(10:1) | MIBK | 晶型A |
| 2-9 | DCM/MeOH(10:1) | IPAc | 晶型A |
| 2-10 | DCM/MeOH(10:1) | ACN | 晶型A |
| 2-11 | DCM/MeOH(10:1) | 甲苯 | 晶型A |
| 2-12 | DCM/MeOH(10:1) | 2-MeTHF | 晶型A |
备注：*：反溶剂添加后均为澄清溶液，固体由5℃静置后得到。
在制备实施例2-1和2-7至2-12中得到的产物的XRPD图与图1相似，证明为晶型A；制备实施例2-3中制备的产物的XRPD衍射图如图3所示，命名为晶型B，其XRPD衍射峰数据如下表八所示。制备实施例2-6中制备的产物的XRPD衍射图如图4所示，命名为晶型C，其XRPD衍射峰数据如下表九所示。
表八 制备实施例2-3中制备的晶型B的XRPD衍射数据表
表九 制备实施例2-6中制备的晶型C的XRPD衍射数据表
制备实施例3：室温(约25℃)悬浮搅拌
称量12～15毫克每份的实施例1制备的晶型A至1.5毫升玻璃小瓶中，分别加入0.5毫升表十中所列的溶剂，得到的悬浮液于室温下搅拌约3天后，离心收集固体并进行XRPD测试，其XRPD图与图1相似，证明室温悬浮搅拌试验中只得到晶型A。试验结果见表十。
表十：室温悬浮搅拌试验结果
制备实施例4：50℃悬浮搅拌
称量12～15毫克每份的实施例1制备的晶型A至1.5毫升玻璃小瓶中，分别加入0.3毫升表十一中所列的溶剂，得到的悬浮液在50℃下搅拌约3天后，离心收集固体并进行XRPD测试。试验结果见表十一。由试验结果可知，50℃悬浮搅拌试验中得到晶型A，B和一个降解产物。
表十一：50℃悬浮搅拌试验结果
| 编号 | 溶剂(v/v) | 所得晶型 |
| 4-1 | EtOH | 晶型A |
| 4-2 | MIBK | 晶型A |
| 4-3 | IPAc | 晶型A |
| 4-4 | 2-MeTHF | 降解产物 |
| 4-5 | 1,4-二噁烷 | 晶型A |
| 4-6 | ACN | 晶型A |
| 4-7 | H<sub>2</sub>O | 晶型A |
| 4-8 | CHCl<sub>3</sub>/正己烷(1:1) | 晶型B |
其中，制备实施例4-1至4-3和4-5至4-7所得产物的XRPD图与图1相似，证明为晶型A。制备实施例4-4所得产物的XRPD图如图5所示，分别采用液态核磁和HPLC方法对其纯度进行研究，核磁数据显示(图6)，与制备实施例1中的晶型A相比，样品中未观察到相应的核磁特征峰，HPLC纯度结果显示样品纯度为38.0面积％，表明所得产品为降解产物。
制备实施例5：气固渗透
称取约10毫克每份的实施例1制备的晶型A于3毫升小瓶中，另取20毫升小瓶并向其中加入约2毫升表十二中的溶剂，将3毫升小瓶敞口置于20毫升小瓶中，密封后室温下静置7天。收集固体并进行XRPD测试，其XRPD图与图1相似，证明只得到了晶型A，试验结果如表十二所示。
表十二：气固渗透试验结果
| 溶剂 | 所得晶型 |
| H<sub>2</sub>O | 晶型A |
| DCM | 晶型A |
| EtOH | 晶型A |
| ACN | 晶型A |
| THF | 晶型A |
| 丙酮 | 晶型A |
| EtOAc | 晶型A |
| DMF | 晶型A |
| DMSO | 晶型A |
制备实施例6：常温(约25℃)挥发
称量约15毫克每份的实施例1制备的晶型A至3毫升小瓶中，分别加入1.0毫升表十三中的溶剂，配制成澄清溶液，或用尼龙滤膜(0.45μm)过滤后得到澄清液，置于室温下用封口膜密封，刺2～4个小孔后放置自然挥发，收集所得固体并进行XRPD测试。试验结果如表十三所示，缓慢挥发结晶试验中得到晶型E，晶型A和B的混合晶型，晶型A和E的混合晶型。
表十三常温挥发试验结果
| 编号 | 溶剂(v/v) | 所得晶型 |
| 6-1 | THF | 晶型A+B |
| 6-2 | DCM | 晶型A+E |
| 6-3 | CHCl<sub>3</sub> | 弱结晶度 |
| 6-4 | DCM/MeOH(10:1) | 晶型E |
制备实施例6-3和6-4中所得产物的XRPD图分别如图7-8所示，其中，图8显示了在制备实施例6-4中制备的产物晶型，命名为晶型E，其XRPD数据如下表十四所示；图7显示为弱结晶度化合物的XRPD。
表十四 晶型E的XRPD数据
制备实施例7：缓慢降温
称取约15毫克每份的实施例1制备的晶型A于3毫升小瓶中，加入1.0毫升表十五所示的溶剂，在50℃下搅拌2小时后取上清液过滤，将所得滤液以0.1℃/min速度从50℃降温至5℃并在5℃恒温后析出固体。澄清样品转至室温挥发。收集析出的固体并进行XRPD测试。试验结果见表十五，缓慢降温试验中得到晶型A和B。
表十五：缓慢降温试验结果小结
| 编号 | 溶剂(v/v) | 所得晶型 |
| 7-1 | MeOH | 晶型A |
| 7-2 | THF | 晶型A |
| 7-3 | 1,4-二噁烷 | 弱结晶度 |
| 7-4 | DMAc | 晶型A |
| 7-5 | CHCl<sub>3</sub>/正己烷(1:1) | 晶型B |
制备实施例7-1、7-2和7-4中所得产物的XRPD图分别与图1相似，证明为晶型A；制备实施例7-5中所得产物的XRPD图与图3相似，证明为晶型B；制备实施例7-3中所得产物的XRPD图与图7相似。
实验实施例
晶型的TGA、DSC、1H NMR及加热试验分析
加热试验
将样品在氮气保护下进行，加热至目标温度后降至室温，取出样品暴露在空气中，收集测试XRPD。
4种晶型(包括两种无水晶型(晶型A/E)和两种水合物(晶型B/C))代表性样品的XRPD表征结果参见图9(制备实施例制备的部分晶型A(制备实施例1)、B(制备实施例2-3)、C(制备实施例2-6)和E(制备实施例6-4)的比较图)，TGA、DSC、1H NMR及加热试验结果参见表十六。
表十六：各晶型表征数据汇总
备注：--：未进行相关试验；*：放热信号
所述晶型E可由晶型A(制备实施例1)在DCM/MeOH中常温挥发得到，XRPD结果如图11所示，晶型E样品(制备实施例6-4)纯度为98.5面积％。实施例6-4所得晶型E的TGA图和DSC图分别如图10中所示；其加热至200℃有2.5％的失重，且在63.1℃和240.9℃(峰值温度)有吸热峰，在159.0℃(峰值温度)有微弱的放热峰。晶型E加热试验结果如图11所示，其显示，加热至90℃后晶型不变，且DSC上60℃附近的吸热信号消失，加热后的样品在200℃之前仍存在2.6％的失重(如图12)，推测可能来源于空气中的水分吸附。样品进一步加热至放热峰(170℃)后转变为晶型A。由此推测晶型E为无水晶型。
晶型B重复批次样品可由晶型A(制备实施例1)在CHCl3/EtOAc体系中反溶剂添加得到，制备实施例2-3制得的晶型B样品的XRPD图如图3所示，样品HPLC纯度为99.1面积％，其TGA图和DSC图如图13所示，样品加热至200℃有8.2％的失重，且在86.1℃和242.8℃(峰值温度)有两个吸热峰，在149.6℃(峰值温度)有放热峰。为研究晶型B的热信号，在氮气保护下进行加热试验。如图14所示，将晶型B样品加热至105℃再降至室温后晶型不变，进一步加热至175℃后转变为晶型A。加热至105℃后的样品在TGA测试中200℃之前仍有5.3％的失重(图15)，由此，推测晶型B为水合物或无水晶型。通过变温XRPD进一步鉴定晶型B，结果如图16所示，在氮气保护下，样品升温至100℃及降温至30℃晶型一致，但与起始晶型B相比衍射峰发生了明显偏移。继续将样品暴露于空气中10分钟后，样品的特征峰与晶型B一致，表明加热后的样品重新转变为晶型B。由此推测晶型B为水合物。
晶型C样品可由制备实施例1的晶型A在CHCl3/正己烷体系中反溶剂添加得到，制备实施例2-6中制备的晶型C的XRPD结果如图4所示，样品的HPLC纯度为99.0面积％，其TGA图和DSC图分别如图17中所示，样品加热至200℃有3.8％的失重，且在75.6℃和243.4℃(峰值温度)有两个吸热峰，在143.4℃(峰值温度)有放热峰。通过加热试验对晶型C的热信号进行研究。XRPD结果如图18显示样品加热至100℃后晶型不变，进一步加热至放热峰后(150℃)转变为晶型A。加热至100℃后的样品在TGA测试中200℃之前仍有7.6％的失重如图19。由此推测晶型C为水合物。
多晶型间稳定性研究，
混悬竞争试验
混悬竞争试验在EtOAc或丙酮/H2O(9:1,v/v)体系中、室温条件下进行。用晶型A在对应溶剂体系中配制游离碱化合物的饱和溶液，分别加入1～2毫克各晶型，搅拌1～3天后，分离固体用于XRPD测试。
具体见表十七和图20。
结果表明，1)EtOAc中，晶型B/C/E混合物在室温下搅拌4天后均转变为晶型A；晶型A/B/C/E的混合物在50℃下搅拌2周后仅观察到晶型A；2)丙酮/H2O(9:1,v/v)中，晶型A/B/C/E的混合物在室温下搅拌3天后观察到晶型A和C的衍射峰，且继续搅拌1周后晶型A的衍射峰强度增加，推测晶型C趋向转化为晶型A。上述结果显示在测定体系中无水晶型A在热力学上较稳定。
表十七：晶型间混悬竞争试验
水活度试验
为进一步研究无水晶型A、水合物晶型B和C间的稳定性关系，在室温条件下不同水活度的MeOH/H2O体系中设置了混悬竞争试验。用晶型A在对应溶剂体系下配制游离碱化合物的饱和溶液，分别加入1～4毫克各起始晶型，在对应温度下搅拌4天后，分离固体用于XRPD测试。
结果如表十八和图21所示。
在水活度(aw)为0.2～0.8下，晶型A/B/C搅拌4天后只观察到晶型A；在水活度1.0的体系中，将晶型A搅拌24小时后观察到晶型A和B的混合晶型。上述结果表明室温条件下，当水活度为0.2～0.8时晶型A较稳定，而当水活度>0.8时，晶型A存在转变为水合物的风险。
表十八：晶型A/B/C间室温不同水活度中混悬竞争试验
结果表明：室温/50℃条件下的混悬竞争试验及室温条件下的水活度研究试验中均表明晶型A在测定体系中具有较好的稳定性，因此推选无水晶型A作为优选晶型进行后续评估。对晶型A再从引湿性、水中24小时溶解度、固态稳定性等方面开展评估。
晶型A的引湿性测试
为了评估无水晶型在不同湿度条件下的稳定性，在25℃恒温条件下对晶型A(制备实施例1)进行了DVS测试。
将样品预先在0％RH(相对湿度)条件下干燥去除吸附的溶剂或水后开始测试。
结果如图22和图23所示。当湿度达到80％RH时，晶型A样品吸水量为1.5％，表明晶型A有轻微引湿性，且在DVS测试前后未观察到晶型变化。当湿度上升至90％RH以上时，观察到水分吸附量明显上升，当湿度达到95％RH时，吸水量达到7.5％。结合无水晶型A在水活度1.0时有向水合物晶型B转化的趋势，且晶型B的TGA失重为8.2％，推测高湿度下样品的水分吸附可能为晶型A向水合物转变导致。
晶型A的溶解度测试
水中的溶解度测试在室温条件下进行，将晶型A样品(制备实施例1)在水中磁力搅拌(～700rpm)，24小时后收集固体用于XRPD测试，过滤得上清液用于溶解度测试。结果显示样品部分转变为晶型B(见图21)，测得上清液中化合物浓度为0.0004毫克/毫升。
晶型A的固态稳定性
分别称取适量晶型A样品(制备实施例1)在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下敞口放置一周，同时将另一组样品在80℃条件下密封放置24小时。放置后的样品通过XRPD和HPLC进行表征，以检测晶型和纯度。
测试结果汇总于表十九中，单杂汇总见表二十。XRPD对比图如图24所示。
结果表明晶型A样品在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下放置一周后晶型未发生变化且纯度也未观察到明显变化，表明晶型A在此条件下具有较好的物理和化学稳定性。在80℃条件下放置24小时，晶型不变。
表十九：晶型A(制备实施例1)固态稳定性评估结果汇总
表二十：晶型A(制备实施例1)固态稳定性评估单杂汇总
备注：*单杂含量升高。
上述评估结果显示：晶型A具有轻微引湿性，在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下放置一周后表现出较好的物理和化学稳定性，在80℃条件下放置24小时后晶型不变。
综合以上研究结果，无水晶型A为游离碱的优势晶型，适于进行后续药物开发研究。
Claims (10)
1.一种如下式所示的含氮稠杂环化合物I的晶型A，
所述晶型A的X射线粉末衍射图在以下2θ衍射角处有衍射峰：4.94±0.2°，5.50±0.2°，6.42±0.2°，10.02±0.2°，25.15±0.2°。
2.根据权利要求1所述的含氮稠杂环化合物I的晶型A，其中，所述晶型A的X射线粉末衍射图还在以下2θ衍射角的一处或多处有衍射峰：8.22±0.2°，10.84±0.2°，12.37±0.2°，13.14±0.2°，14.78±0.2°，16.12±0.2°，17.37±0.2°，19.19±0.2°，20.87±0.2°，24.51±0.2°，26.24±0.2°，27.96±0.2°。
3.根据权利要求1所述的含氮稠杂环化合物I的晶型A，其中，所述晶型A在X射线粉末衍射图中具有如下X射线衍射峰：
4.根据权利要求1所述的含氮稠杂环化合物I的晶型A，其中，所述晶型A具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1所述的含氮稠杂环化合物I的晶型A，其中，所述晶型A的熔点为243.5±1℃，或者所述晶型A具有基本上如图2中所示的差示扫描量热图和热重分析图。
6.一种制备权利要求1至5中任一项所述的含氮稠杂环化合物I的晶型A的方法，包括以下步骤：(1)将化合物I与溶剂在反应器中混合，室温搅拌，加入浓盐酸溶清；(2)将反应器内部温度升至70±5℃,搅拌反应3-10小时；(3)将反应器内部温度降至30±5℃，过滤并用所述溶剂洗涤滤饼；(4)将所得滤饼加入水中，溶清后向其中加入碱溶液将pH值调至9-10，析出固体，30±5℃下搅拌反应3-10小时后，分离得晶型A。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂为选自甲醇、异丙醇、乙醇、丁醇中的一种或多种，和/或
所述碱溶液为选自饱和碳酸钾溶液、饱和碳酸钠溶液、三乙胺、二异丙基乙胺、氨水、饱和氢氧化钾溶液、饱和氢氧化钠溶液中的一种或多种，和/或
所述溶剂与化合物I的质量比为10:1-20:1，和/或
所述浓盐酸与化合物I的质量比为1:1-2:1。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，步骤(4)中分离后进一步包括过滤，水洗，真空干燥，优选地，所述干燥在0.1Mpa，50±5℃下干燥10-30小时。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至5中任一项所述的含氮稠杂环化合物I的晶型A和任选的药学上可接受的载体。
10.权利要求1至5中任一项所述的含氮稠杂环化合物I的晶型A或权利要求9所述的药物组合物在制备周期蛋白依赖性激酶(优选CDK4和/或CDK6)抑制剂中的应用；和/或
权利要求1至5中任一项所述的含氮稠杂环化合物I的晶型A或权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与细胞周期调控异常相关的疾病的药物中的应用；优选地，所述与细胞周期调控异常相关的疾病为与周期蛋白依赖性激酶(优选CDK4和/或CDK6)异常相关的疾病，特别地为肿瘤，更特别地为恶性肿瘤(例如乳腺癌，结肠癌，非小细胞癌，脑星形细胞瘤，慢性粒细胞性白血病，胰腺癌，急性单核细胞白血病，肝癌(包括肝细胞癌，肝腺癌)，胃癌，非小细胞肺癌，恶性胶质母细胞瘤和前列腺腺癌)，晚期实体瘤(包括但不限于乳腺癌、中枢神经原发性肿瘤/转移性肿瘤)；和/或
权利要求1至5中任一项所述的含氮稠杂环化合物I的晶型A或权利要求9所述的药物组合物在制备用于抑制肿瘤细胞的活性的药物中的应用；优选地，所述的肿瘤细胞为癌细胞；所述的癌细胞优选为乳腺癌细胞，结肠癌细胞，非小细胞癌细胞，脑星形细胞瘤细胞，慢性粒细胞性白血病细胞，胰腺癌细胞，急性单核细胞白血病细胞，肝癌细胞(包括肝细胞癌细胞，肝腺癌细胞)，胃癌细胞，非小细胞肺癌细胞，恶性胶质母细胞瘤细胞和前列腺腺癌细胞；所述的乳腺癌细胞优选为选自乳腺癌细胞MCF-7、T-47D和ZR-75-1中的一种或多种。
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