CN113784971B - 一种egfr抑制剂的晶型及其制备方法 - Google Patents

一种egfr抑制剂的晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种EGFR抑制剂的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用，尤其是在制备治疗非小细胞肺癌脑转移药物中的应用。
Figure DDA0003295583220000011

Description

一种EGFR抑制剂的晶型及其制备方法
本申请主张如下优先权：
CN201910285738.X，申请日2019年4月10日。
技术领域
本发明涉及一种EGFR抑制剂的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗非小细胞肺癌药物，尤其是在非小细胞肺癌脑转移药物中的应用。
背景技术
EGFR(epidermal growth factor receptor，简称为EGFR、ErbB-1或HER1)是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。该家族包括HER1(erbB1，EGFR)、HER2(erbB2)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。EGFR是一种糖蛋白，是表皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，位于细胞膜表面。在配体与表皮生长因子受体(EGFR)结合后，受体发生了二聚作用，EGFR二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路。这个自磷酸化可以引导下游的磷酸化，包括MAPK，Akt和JNK通路,诱导细胞增殖。
然而，使用EGFR-TKI一定时间后会出现耐药，并且约三分之一的患者在获得EGFR-TKI耐药性后发展为CNS转移。NSCLC伴随脑转移患者，生活质量差，预后不良，自然中位生存期仅为1-2个月，目前，针对脑转移的治疗手段较少，单一、孤立病灶多采用手术或立体定向放疗，而多发病灶，则以全脑放射治疗为主，全脑放射治疗虽然在一定程度上延长了患者的生存期，但疗效仍不理想，毒副作用大。由于血脑屏障(BBB)的存在，很多药物很难透过血脑屏障而进入脑组织，在脑部不能达到有效治疗浓度，因此这部分病人使用EGFR-TKI是无效的。
尽管目前尚没有批准上市的专门用于NSCLC脑转移的分子靶向治疗药物，但是近年来大量临床研究结果显示，分子靶向药物为NSCLC脑转移提供了新的治疗选择。
AZD3759是由阿斯利康研发的，目前处在临床I/II期，以解决EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者的中枢神经系统(CNS)转移，如脑转移(BM:Brain Metastasis)和柔脑膜(或称软脑膜,LM:Leptomenigeal Metastasis)的一种新型的具有高效入脑能力的靶向药物，具有很好的血脑屏障透过能力，从目前的临床实验来看，临床响应率高，对颅外、颅内患者药效均比较明显。
厄洛替尼，用于经FDA批准的经检测证实其肿瘤中存在特定的表皮生长因子受体(EGFR)激活性突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的初始(一线)治疗。该药同时也已获批用于接受过至少一次化疗方案(二线或三线治疗)后肿瘤已扩散或生长的晚期NSCLC患者的治疗。
Figure GDA0003295583280000021
发明内容
本发明提供式(II)化合物A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.04±0.2°，12.07±0.2°，13.32±0.2°。
Figure GDA0003295583280000022
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.04±0.2°，12.07±0.2°，13.32±0.2°，16.06±0.2°，19.01±0.2°，20.14±0.2°，25.07±0.2°，30.44±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.04±0.2°，8.26±0.2°，10.79±0.2°，11.27±0.2°，12.07±0.2°，13.32±0.2°，16.06±0.2°，19.01±0.2°，20.14±0.2°，23.02±0.2°，25.07±0.2°，30.44±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1式(II)化合物的A晶型的XRPD图谱解析数据
Figure GDA0003295583280000031
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其差示扫描量热曲线在200.99±5℃处具有吸热峰的起始点，在212.33±5℃处具有放热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其DSC图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其热重分析曲线在120.00±3℃时失重达0.2289％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其TGA图谱如图3所示。
本发明提供式(II)化合物B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.88±0.2°，11.79±0.2°，21.96±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.88±0.2°，7.92±0.2°，11.79±0.2°，12.92±0.2°，17.68±0.2°，18.50±0.2°，21.96±0.2°，23.87±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.88±0.2°，7.92±0.2°，11.79±0.2°，12.92±0.2°，17.68±0.2°，18.50±0.2°，21.29±0.2°，21.96±0.2°，23.87±0.2°，27.52±0.2°，29.05±0.2°，29.69±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示。
表2式(II)化合物B晶型的XRPD图谱解析数据
Figure GDA0003295583280000032
Figure GDA0003295583280000041
在本发明的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在41.96±5℃，87.83±5℃，165.00±5℃处具有吸热峰的起始点，在176.55±5℃处具有放热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的DSC图谱如图5所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型其热重分析曲线在80.47±3℃时失重达5.053％。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的TGA图谱如图6所示。
本发明还提供式(II)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.35±0.2°，6.99±0.2°，13.02±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.35±0.2°，6.99±0.2°，13.02±0.2°，13.98±0.2°，15.44±0.2°，15.95±0.2°，19.08±0.2°，23.48±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.35±0.2°，6.99±0.2°，13.02±0.2°，13.98±0.2°，15.44±0.2°，15.95±0.2°，19.08±0.2°，19.92±0.2°，23.48±0.2°，24.34±0.2°，25.53±0.2°，28.13±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其XRPD图谱如图7所示。
本发明的一些方案中，上述C晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示。
表3式(II)化合物C晶型的XRPD图谱解析数据
Figure GDA0003295583280000042
Figure GDA0003295583280000051
在本发明的一些方案中，上述C晶型的差示扫描量热曲线在74.81±5℃和163.59±5℃处具有吸热峰的起始点，在172.00±5℃处具有放热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的DSC图谱如图8所示。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的热重分析曲线其热重分析曲线在115.95±3℃时失重达5.462％。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的TGA图谱如图9所示。
技术效果
本发明化合物晶型稳定性较优、溶解性好、引湿性低、受光热影响小，具备良好的成药前景。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：r.t.代表室温；RH，即Relative Humidity，代表相对湿度；ΔW代表引湿增重；MeOH代表甲醇；HPLC代表高效液相色谱；。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure GDA0003295583280000062
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
1.仪器及分析方法
1.1.粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试条件：详细的XRPD参数如下：
X-ray发生器：Cu,kα,
Figure GDA0003295583280000061
管电压：40kV，管电流：40mA.
散射狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：3-40度
步径：0.02度
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
1.2.差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试条件：取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，方法为：室温～250℃，升温速率为10℃/min。
1.3.热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试条件：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，方法为：室温～300℃，升温速率为10℃/min。
1.4.动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption,DVS)方法
仪器型号：SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
测试条件：取样品(10～15mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.01％/min(最短：10min，最长：180min)
干燥：0％相对湿度下干燥120min
RH(％)测试梯级：10％
RH(％)测试梯级范围：0％-90％-0％
引湿性评价分类如下：
引湿性分类 ΔW(引湿增重*)
潮解 吸收足量水分形成液体
极具引湿性 ΔW％≥15％
有引湿性 15％>ΔW％≥2％
略有引湿性 2％>ΔW％≥0.2％
无或几乎无引湿性 ΔW％<0.2％
*在25±1℃和80±2％RH下的引湿增重
附图说明
图1为式(II)化合物A晶型的XRPD谱图。
图2为式(II)化合物A晶型的DSC谱图。
图3为式(II)化合物A晶型的TGA谱图。
图4为式(II)化合物B晶型的XRPD谱图。
图5为式(II)化合物B晶型的DSC谱图。
图6为式(II)化合物B晶型的TGA谱图。
图7为式(II)化合物C晶型的XRPD谱图。
图8为式(II)化合物C晶型的DSC谱图。
图9为式(II)化合物C晶型的TGA谱图。
图10为式(I)化合物硫酸盐的XRPD谱图。
图11为式(I)化合物磷酸盐的XRPD谱图。
图12为式(I)化合物马来酸盐D晶型的XRPD谱图。
图13为式(I)化合物马来酸盐D晶型的DSC谱图。
图14为式(I)化合物马来酸盐D晶型的TGA谱图。
图15为式(I)化合物L-酒石酸盐的XRPD谱图。
图16为式(I)化合物甲酸盐的XRPD谱图。
图17为式(II)化合物A晶型的DVS谱图。
图18为式(II)化合物C晶型的DVS谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(II)化合物A晶型的制备
Figure GDA0003295583280000081
方法1：
将15毫升无水甲醇加入至100毫升三口烧瓶中，室温下将式(I)化合物(3.0克，6.76毫摩尔，1.0当量)加入三口烧瓶中，升温至70℃，将对甲苯磺酸(1.29克，6.76毫摩尔，1.0当量)溶于2毫升甲醇，缓慢加入到上述反应液中，滴加完毕，溶液澄清。保温搅拌1小时，降温至20-30℃，N2保护下减压抽滤，滤饼真空干燥箱40-50℃干燥至恒重，得式(II)化合物A晶型。1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ＝8.49(s,1H),8.44(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.27-7.14(m,3H),4.70-4.54(m,4H),4.41(s,2H),4.08(s,3H),3.09(s,3H),2.36(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:444.1[M+1]。
式(II)化合物A晶型的XRPD谱图见图1、DSC谱图见图2、TGA谱图见图3。
方法2：
称取30毫克式(II)化合物A晶型加入到1.5毫升玻璃小瓶中，加入适量的正庚烷使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌2天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(II)化合物A晶型。
方法3：
称取30毫克式(II)化合物A晶型加入到1.5毫升玻璃小瓶中，加入适量的甲醇：H2O＝10：1(V：V)的混合溶剂使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌2天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(II)化合物A晶型。
实施例2：式(II)化合物B晶型的制备
方法1：
称取30毫克式(II)化合物A晶型加入到1.5毫升玻璃小瓶中，加入适量的乙醇使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌2天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(II)化合物B晶型。1H NMR(400MHz,氘代DMSO)δ＝10.34-9.65(m,1H),8.54-8.45(m,2H),7.56-7.43(m,4H),7.30(s,1H),7.24-7.21(m,1H),7.14-7.04(m,2H),4.69-4.35(m,4H),4.32-4.19(m,2H),4.05-3.95(m,3H),2.30-2.27(m,3H)
B晶型的XRPD谱图见图4、DSC谱图见图5、TGA谱图见图6。
方法2：
称取30毫克式(II)化合物A晶型加入到1.5毫升玻璃小瓶中，加入适量的丙酮使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌2天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(II)化合物B晶型。
方法3：
称取30毫克式(II)化合物A晶型加入到1.5毫升玻璃小瓶中，加入适量的四氢呋喃使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌2天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(II)化合物B晶型。
方法4：
称取30毫克式(II)化合物A晶型加入到1.5毫升玻璃小瓶中，加入适量的乙腈使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌2天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(II)化合物B晶型。
方法5：
称取30毫克式(II)化合物A晶型加入到1.5毫升玻璃小瓶中，加入适量的乙酸乙酯使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌2天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(II)化合物B晶型。
方法6：
称取30毫克式(II)化合物A晶型加入到1.5毫升玻璃小瓶中，加入适量的甲基异丁基酮使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌2天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(II)化合物B晶型。
实施例3：式(II)化合物C晶型的制备
方法1：
称取30毫克式(II)化合物A晶型加入到1.5毫升玻璃小瓶中，加入适量的乙醇：H2O＝10：1(V：V)使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌2天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(II)化合物C晶型。1H NMR(400MHz,氘代DMSO)δ＝10.03-9.92(m,1H),8.57-8.42(m,2H),7.56-7.44(m,4H),7.40-7.20(m,2H),7.15-7.03(m,2H),4.66-4.35(m,4H),4.33-4.21(m,2H),4.05-3.96(m,3H),2.30-2.24(m,3H)
式(II)化合物C晶型的XRPD谱图见图7、DSC谱图见图8、TGA谱图见图9。
方法2：
称取30毫克式(II)化合物A晶型加入到1.5毫升玻璃小瓶中，加入适量的异丙醇：H2O＝10：1(V：V)使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌2天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(II)化合物C晶型。
方法3：
称取30毫克式(II)化合物A晶型加入到1.5毫升玻璃小瓶中，加入适量的丙酮：H2O＝10：1(V：V)使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌2天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(II)化合物C晶型。
方法4：
称取30毫克式(II)化合物A晶型加入到1.5毫升玻璃小瓶中，加入适量的THF：H2O＝10：1(V：V)使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌2天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(II)化合物C晶型。
实施例4：式(I)化合物盐酸盐的制备
称量大约30mg式(I)化合物加入到1.5mL小瓶中，加入1.0mL的乙醇，将样品置于磁力搅拌器上(40℃)进行搅拌，再加入盐酸(58.34微升)，发现溶液变澄清，保温搅拌48小时，溶液仍澄清，澄清的溶液进行40度挥发实验，样品呈胶状或油状，继续加入乙酸乙酯进行搅拌结晶，未发现固体析出。
实施例5：式(I)化合物硫酸盐的制备
称量大约30mg式(I)化合物加入到1.5mL小瓶中，加入1.0mL的乙醇，将样品置于磁力搅拌器上(40℃)进行搅拌，再加入硫酸(38.60微升)，保温搅拌48小时，溶液中析出大量固体，将溶液离心，得式(I)化合物硫酸盐。
式(I)化合物硫酸盐为无定形，XRPD图谱见附件图10。
实施例6：式(I)化合物磷酸盐的制备
称量大约30mg式(I)化合物加入到1.5mL小瓶中，加入1.0mL的乙醇，将样品置于磁力搅拌器上(40℃)进行搅拌，再加入磷酸(48.41微升)，保温搅拌48小时，溶液中析出大量固体，将溶液离心，滤饼在真空干燥箱40-50℃干燥至恒重，得式(I)化合物磷酸盐。
式(I)化合物磷酸盐为无定形，XRPD图谱见附件图11。
实施例7：式(I)化合物甲烷磺酸盐的制备
称量大约30mg式(I)化合物加入到1.5mL小瓶中，加入1.0mL的乙醇，将样品置于磁力搅拌器上(40℃)进行搅拌，再加入甲烷磺酸(46.04微升)，保温搅拌48小时，溶液中析出大量固体，将溶液离心，得式(I)化合物甲烷磺酸盐。
实施例8：式(I)化合物马来酸盐D晶型的制备
将20毫升无水甲醇加入至100毫升三口烧瓶中，室温下将式(I)化合物(3.0克，6.57毫摩尔，1.0当量)加入三口烧瓶中，升温至70度，将马来酸(1.91克，16.43毫摩尔，2.5当量)溶于10毫升甲醇，缓慢加入到上述反应液中，滴加完毕，溶液澄清。5分钟后，溶液析出白色固体。保温搅拌2小时，降温至20-30度，N2保护下减压抽滤，滤饼真空干燥箱40-50℃干燥至恒重，得式(I)化合物马来酸盐D晶型。1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ＝8.60(s,1H),8.48(s,1H),7.63-7.53(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.37(s,1H),7.28(dt,J＝1.2,8.1Hz,1H),6.29(s,4H),4.75-4.60(m,4H),4.40(s,2H),4.11(s,3H),3.10(s,3H).LCMS(ESI)m/z:444.1[M+1].
式(I)化合物马来酸盐D晶型的XRPD谱图见图12、DSC谱图见图13、TGA谱图见图14。
实施例9：式(I)化合物L-酒石酸盐的制备
称量大约30mg式(I)化合物加入到1.5mL小瓶中，加入1.0mL的乙醇，将样品置于磁力搅拌器上(40℃)进行搅拌，再加入L-酒石酸(11.2mg)，保温搅拌48小时，溶液中析出大量固体，将溶液离心，滤饼在真空干燥箱40-50℃干燥至恒重，得式(I)化合物酒石酸盐。
式(I)化合物酒石酸盐为无定形，XRPD图谱见附件图15。
实施例10：式(I)化合物甲酸盐的制备
称量大约300mg式(I)化合物加入到100mL圆底烧瓶中，加入10mL的乙腈和10ml纯化水，向上述反应瓶中加入31mg甲酸，冻干，得式(I)化合物甲酸盐。1HNMR(400MHz,氘代甲醇)δ＝8.45(s,1H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.60-7.54(m,1H),7.40(ddd,J＝1.6,6.7,8.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.22(dt,J＝1.5,8.1Hz,1H),4.30(s,2H),4.15-4.08(m,4H),4.05(s,3H),2.74(s,3H)。
式(I)化合物甲酸盐为无定形，XRPD图谱见附件图16。
实施例11：式(II)化合物A晶型和C晶型的引湿性研究
实验材料：
动态蒸汽吸附仪(SMS DVS Advantage)
实验方法：
取式(II)化合物A晶型和C晶10～15mg分别置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(II)化合物A晶型的DVS谱图如图17所示，在25℃和80％RH下△W＝1.329％。
式(II)化合物C晶型的DVS谱图如图18所示，在25℃和80％RH下△W＝3.697％。
实验结论：
式(II)化合物A晶型略有引湿性，式(II)化合物C晶型有引湿性。
实施例12：式(II)化合物A晶型的水活度测试
实验目的：
测定不同水活度中的晶型稳定性。
实验方法：
称量约30mg式(II)化合物A晶型置于1.5mL液相小瓶中，加入磁子，移取适量甲醇与水体系的水活度试剂加入液相小瓶中，混匀后将悬浊液样品置于磁力搅拌器(25℃，700rpm)搅拌两天后进行湿状样品的XRPD检测。
实验结论：
式(II)化合物A晶型在25℃水活度为0.1和0.3时，晶型保持不变，水活度大于0.3时，晶型A转变为晶型C。
实施例13：式(II)化合物A晶型在不同PH介质中的溶解度试验
分别称取4mg的式(II)化合物A晶型9份加入到1.5mL的样品瓶中，然后分别加入1mL不同的溶媒(0.1摩尔/升HCl、0.01摩尔/升HCl、pH3.8缓冲液、pH4.5缓冲液、pH5.5缓冲液、pH6.0缓冲液、pH6.8缓冲液、pH7.4缓冲液、水)，根据溶解情况，不断加入原料化合物，使之形成饱和溶液。将磁子加入到上述混悬液中，置于磁力搅拌器上(温度为37℃，避光)进行搅拌。搅拌24小时后取样离心，上层样品用滤膜过滤，测定滤液pH值，并用HPLC测定该化合物的饱和溶解度。测定结果见表4。
表4式(II)化合物A晶型在不同pH值缓冲液中溶解度测定结果
Figure GDA0003295583280000131
结论：式(II)化合物A晶型在pH6.8以下缓冲溶液和纯化水中都表现出高溶解性。
实施例14：式(II)化合物C晶型在不同PH介质中的溶解度试验
分别称取4mg的式(II)化合物C晶型9份加入到1.5mL的样品瓶中，然后分别加入1mL不同的溶媒(0.1摩尔/升HCl、0.01摩尔/升HCl、pH3.8缓冲液、pH4.5缓冲液、pH5.5缓冲液、pH6.0缓冲液、pH6.8缓冲液、pH7.4缓冲液、水)，根据溶解情况，不断加入原料化合物，使之形成饱和溶液。将磁子加入到上述混悬液中，置于磁力搅拌器上(温度为37℃，避光)进行搅拌。搅拌24小时后取样离心，上层样品用滤膜过滤，测定滤液pH值，并用HPLC测定该化合物的饱和溶解度。测定结果见表5。
表5式(II)化合物C晶型在不同pH值缓冲液中溶解度测定结果
Figure GDA0003295583280000141
结论：式(II)化合物C晶型在pH6.8以下缓冲溶液和纯化水中都表现高溶解性。
实施例15：式(II)化合物A晶型和C晶型稳定性试验
实验目的：
考察式(II)化合物A晶型和C晶型在影响因素光照、高湿(92.5％RH)、高温(60℃)及加速(40℃/75％RH)条件下晶型的稳定性。
实验仪器：
光照试验箱，型号：SHH-100GD-2，条件：5000±500lux(可见光)与90mw/cm2(紫外)。
电热鼓风干燥箱，型号：GZX-9140MBE条件：60℃。
恒温恒湿箱，型号：LDS-800Y，条件：40℃/75％RH。
恒温恒湿箱，型号：SHH-250SD，条件：25℃，92.5％RH。
实验方法：
取适量式(II)化合物A晶型放置在干燥洁净的称量瓶中，摊成薄薄的一层，放置于影响因素试验条件(60℃、92.5％RH、光照)和加速条件下(40℃/75％RH)，其样品完全暴露，17天后取出测其有关物质和晶型。
取适量式(II)化合物C晶型放置在干燥洁净的称量瓶中，摊成薄薄的一层，放置于影响因素试验条件(60℃、92.5％RH、光照)和加速条件下(40℃/75％RH)，其样品完全暴露，10天后取出测其有关物质和晶型。
实验结果：
式(II)化合物A晶型在光照、高温、加速条件下有关物质变化见表6。
表6
相对保留时间 0.24 0.67 0.88 0.92 1.24 1.30 1.56 1.76 总杂
初始样品 0.03 0.05 0.03 0.15 0.18 0.04 0.53
光照-17天 0.03 0.07 0.04 0.05 0.13 0.17 0.04 0.46
60℃-17天 0.03 0.91 0.05 0.03 0.15 0.16 0.04 0.07 1.44
92.5％RH-17天 0.03 0.05 0.04 0.04 0.14 0.18 0.04 0.02 0.54
40℃-75％RH-17天 0.03 0.16 0.04 0.04 0.15 0.18 0.04 0.04 0.66
式(II)化合物C晶型在光照、高温、加速条件下有关物质变化见表7。
表7
相对保留时间 0.24 0.69 0.81 0.88 0.92 1.15 1.17 1.24 1.30 1.81 1.89 总杂
初始样品 0.02 0.04 -- 0.02 0.02 -- 0.12 0.17 0.42
光照-10天 0.02 0.04 0.04 0.05 0.02 0.03 0.11 0.17 0.40
60℃-10天 0.02 0.26 0.03 0.11 0.17 0.05 0.05 0.69
92.5％RH-10天 0.02 0.04 0.02 0.12 0.17 0.37
40℃-75％RH-10天 0.03 0.06 0.04 0.02 0.14 0.17 0.03 0.53
实验结论：
式(II)化合物A晶型在光照、高温、加速条件下晶型未发生改变，在高湿(92.5％RH)条件下晶型发生改变。
式(II)化合物A晶型仅在高温条件下会产生一个降解杂质，稳定性要优于式(I)化合物马来酸盐D晶型。
式(II)化合物C晶型在光照、高温、高湿及加速条件下晶型都未发生改变，晶型比较稳定。
式(II)化合物C晶型仅在高温条件下会产生一个降解杂质，稳定性要优于式(I)化合物马来酸盐D晶型。
实施例16：式(I)化合物马来酸盐D晶型稳定性试验
实验目的：
考察式(I)化合物马来酸盐D晶型在影响因素光照(5000±500lux(可见光)与90mw/cm2(紫外))、高湿(92.5％RH)、高温(60℃)及加速(40℃/75％RH)条件下晶型的稳定性。
实验仪器：
光照试验箱，型号：SHH-100GD-2，条件：5000±500lux(可见光)与90mw/cm2(紫外)。
电热鼓风干燥箱，型号：GZX-9140MBE，条件：60℃。
恒温恒湿箱，型号：LDS-800Y，条件：40℃/75％RH。
恒温恒湿箱，型号：SHH-250SD，条件：25℃，92.5％RH。
实验方法：
取适量式(I)化合物马来酸盐D晶型放置在干燥洁净的称量瓶中，摊成薄薄的一层，放置于影响因素试验条件(60℃、92.5％RH、光照)和加速条件下(40℃/75％RH)，其样品完全暴露，10天后取出测其有关物质和晶型。
实验结论：
式(I)化合物马来酸盐D晶型在光照、高温条件下晶型未发生改变，在高湿(92.5％RH)和加速条件(40℃/75％RH)下晶型发生改变。
式(I)化合物马来酸盐D晶型在光照、高温、加速条件下有关物质变化见表8。
表8
Figure GDA0003295583280000161
说明式(I)化合物在高温和加速条件下会产生相对较多降解杂质，稳定性要低于式(II)化合物。

Claims (22)

1.式(II)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.04±0.2°，12.07±0.2°，13.32±0.2°，16.06±0.2°，19.01±0.2°，20.14±0.2°，25.07±0.2°，和30.44±0.2°，
Figure FDA0004054504100000011
2.根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.04±0.2°，8.26±0.2°，10.79±0.2°，11.27±0.2°，12.07±0.2°，13.32±0.2°，16.06±0.2°，19.01±0.2°，20.14±0.2°，23.02±0.2°，25.07±0.2°，和30.44±0.2°。
3.根据权利要求2所述的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在200.99±5℃处具有吸热峰的起始点，在212.33±5℃处具有放热峰的起始点。
5.根据权利要求4所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线在120.00±3℃时失重达0.2289％。
7.根据权利要求6所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
8.根据权利要求4所述的A晶型，其热重分析曲线在120.00±3℃时失重达0.2289％。
9.根据权利要求8所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
10.根据权利要求5所述的A晶型，其热重分析曲线在120.00±3℃时失重达0.2289％。
11.根据权利要求10所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
12.式(II)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.35±0.2°，6.99±0.2°，13.02±0.2°，13.98±0.2°，15.44±0.2°，15.95±0.2°，19.08±0.2°，和23.48±0.2°，
Figure FDA0004054504100000021
13.根据权利要求12所述的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.35±0.2°，6.99±0.2°，13.02±0.2°，13.98±0.2°，15.44±0.2°，15.95±0.2°，19.08±0.2°，19.92±0.2°，23.48±0.2°，24.34±0.2°，25.53±0.2°，和28.13±0.2°。
14.根据权利要求13所述的C晶型，其XRPD图谱如图7所示。
15.根据权利要求12-14任意一项所述的C晶型，其差示扫描量热曲线在74.81±5℃和163.59±5℃处具有吸热峰的起始点，在172.00±5℃处具有放热峰的起始点。
16.根据权利要求15所述的C晶型，其DSC图谱如图8所示。
17.根据权利要求12-14任意一项所述的C晶型，其热重分析曲线在115.95±3℃时失重达5.462％。
18.根据权利要求17所述的C晶型，其TGA图谱如图9所示。
19.根据权利要求15所述的C晶型，其热重分析曲线在115.95±3℃时失重达5.462％。
20.根据权利要求19所述的C晶型，其TGA图谱如图9所示。
21.根据权利要求16所述的C晶型，其热重分析曲线在115.95±3℃时失重达5.462％。
22.根据权利要求21所述的C晶型，其TGA图谱如图9所示。
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