JP2022527619A - Egfr阻害剤の結晶体およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年04月10日に出願された、出願番号がCN201910285738.Xである特許出願の優先権を主張する。
本発明は、EGFR阻害剤の結晶体およびその調製方法に関し、さらに、非小細胞肺癌、特に非小細胞肺癌の脳転移を治療するための医薬品の調製における前記の結晶体の使用に関する。
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有する。特定の用語や語句は、特定の定義がなければ、不明瞭または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品またはその有効成分を指すものである。
1.1. 粉末X線回折(X-ray powder diffractometer,XRPD)
機器モデル:Bruker D8 advance X線回折計
測定条件:詳細なXRPDパラメータは以下の通りである。
X線発生装置:Cu、kα、(λ=1.54056Å)
チューブ電圧:40kV、チューブ電流:40mA
発散スリット:0.60mm
検出器スリット:10.50mm
散乱防止スリット:7.10mm
走査範囲:3~40度
ステップサイズ:0.02度
ステップ長さ:0.12秒
サンプルディスクの回転数:15rpm
機器モデル:TA Q2000示差走査熱量計
試験方法:サンプル(0.5~1mg)を採取し、DSCアルミニウムポットに入れて試験を行った。条件:室温~250℃、昇温速度10℃/min。
機器モデル:TA Q5000IR熱重量分析器
試験方法:サンプル(2~5mg)を採取し、TGAプラチナポットに入れて試験を行った。条件:室温~300℃、昇温速度10℃/min。
機器モデル:SMS DVS Advantage動的蒸気吸着測定装置
測定条件:サンプル(10~15mg)をDVSサンプルパンに採取して測定した。
詳細なDVSパラメータは以下の通りである。
温度:25℃
平衡:dm/dt=0.01%/min(最短時間:10min,最長時間:180min)
乾燥:0%RHで120min乾燥させた。
RH(%)測定勾配:10%
RH(%)測定勾配の範囲:0%~90%~0%
吸湿性評価の分類は以下の通りである。
15mlの無水メタノールを100mlの三口フラスコに加え、室温下、式(I)で表われる化合物(3.0g,6.76mmol,1.0当量)を三口フラスコに加え、70℃に昇温し、p-トルエンスルホン酸(1.29g,6.76mmol,1.0当量)を2mlのメタノールに溶解させ、上記の反応液にゆっくりと滴下した後、溶液が透明になった。温度を保ちながら1時間攪拌し、20-30℃に冷却し、N2保護下、減圧で吸引濾過し、フィルターケーキを、40-50℃の真空乾燥オーブンで恒量になるまで乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Aを得た。1H NMR (400MHz,重メタノール) δ=8.49(s,1H),8.44(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.27-7.14(m,3H),4.70-4.54(m,4H),4.41(s,2H),4.08(s,3H),3.09(s,3H),2.36(s,3H);LCMS (ESI) m/z:444.1 [M+1]。
式(II)で表われる化合物の結晶体AのXRPDパターンを図1に示し、DSC曲線を図2に示し、TGA曲線を図3に示す。
30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを、1.5mlのガラスバイアルに秤量し、適量のn-ヘプタンを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機(40℃)の上に置き、試験(暗所で)を行い、40℃で2日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン(30℃)で一晩(10-16時間)乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Aを得た。
30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを、1.5mlのガラスバイアルに秤量し、適量のメタノール:H2O=10:1(V:V)の混合溶媒を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機(40℃)の上に置き、試験(暗所で)を行い、40℃で2日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン(30℃)で一晩(10-16時間)乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Aを得た。
方法1:
30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを、1.5mlのガラスバイアルに秤量し、適量のエタノールを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機(40℃)の上に置き、試験(暗所で)を行い、40℃で2日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン(30℃)で一晩(10-16時間)乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Bを得た。1H NMR (400 MHz,重水素化DMSO) δ=10.34-9.65(m,1H),8.54-8.45(m,2H),7.56-7.43(m,4H),7.30(s,1H),7.24-7.21(m,1H),7.14-7.04(m,2H),4.69-4.35(m,4H),4.32-4.19(m,2H),4.05-3.95(m,3H),2.30-2.27(m,3H)
結晶体BのXRPDパターンを図4に示し、DSC曲線を図5に示し、TGA曲線を図6に示す。
30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを、1.5mlのガラスバイアルに秤量し、適量のアセトンを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機(40℃)の上に置き、試験(暗所で)を行い、40℃で2日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン(30℃)で一晩(10-16時間)乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Bを得た。
30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを、1.5mlのガラスバイアルに秤量し、適量のテトラヒドロフランを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機(40℃)の上に置き、試験(暗所で)を行い、40℃で2日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン(30℃)で一晩(10-16時間)乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Bを得た。
30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを、1.5mlのガラスバイアルに秤量し、適量のアセトニトリルを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機(40℃)の上に置き、試験(暗所で)を行い、40℃で2日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン(30℃)で一晩(10-16時間)乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Bを得た。
30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを、1.5mlのガラスバイアルに秤量し、適量の酢酸エチルを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機(40℃)の上に置き、試験(暗所で)を行い、40℃で2日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン(30℃)で一晩(10-16時間)乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Bを得た。
30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを、1.5mlのガラスバイアルに秤量し、適量のメチルイソブチルケトンを添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機(40℃)の上に置き、試験(暗所で)を行い、40℃で2日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン(30℃)で一晩(10-16時間)乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Bを得た。
方法1:
30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを、1.5mlのガラスバイアルに秤量し、適量のエタノール:H2O=10:1(V:V)を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機(40℃)の上に置き、試験(暗所で)を行い、40℃で2日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン(30℃)で一晩(10-16時間)乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Cを得た。1H NMR (400 MHz,重水素化DMSO) δ=10.03-9.92(m,1H),8.57-8.42(m,2H),7.56-7.44(m,4H),7.40-7.20(m,2H),7.15-7.03(m,2H),4.66-4.35(m,4H),4.33-4.21(m,2H),4.05-3.96(m,3H),2.30-2.24(m,3H)
式(II)で表われる化合物C晶型のXRPDパターンを図7に示し、DSC曲線を図8に示し、TGA曲線を図9に示す。
30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを、1.5mlのガラスバイアルに秤量し、適量のイソプロピルアルコール:H2O=10:1(V:V)を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機(40℃)の上に置き、試験(暗所で)を行い、40℃で2日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン(30℃)で一晩(10-16時間)乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Cを得た。
30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを、1.5mlのガラスバイアルに秤量し、適量のアセトン:H2O=10:1(V:V)を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機(40℃)の上に置き、試験(暗所で)を行い、40℃で2日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン(30℃)で一晩(10-16時間)乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Cを得た。
30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを、1.5mlのガラスバイアルに秤量し、適量のTHF:H2O=10:1(V:V)を添加して、懸濁液とした。攪拌子を入れた後、上記の懸濁液の試料を加熱磁気攪拌機(40℃)の上に置き、試験(暗所で)を行い、40℃で2日間撹拌して遠心分離した。残存固体試料を真空乾燥オーブン(30℃)で一晩(10-16時間)乾燥させ、式(II)で表われる化合物の結晶体Cを得た。
約30mgの式(I)で表われる化合物を1.5mLのバイアルに秤量し、1.0mLのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機(40℃)の上に置いて攪拌させ、塩酸(58.34μL)をさらに添加し、溶液が透明になった。温度を保ちながら48時間攪拌し、溶液は透明であった。透明な溶液を40℃で揮発試験を行った。試料はゼラチン状または油状になった。酢酸エチルをさらに添加し、撹拌して結晶化させたが、固形物は析出しなかった。
約30mgの式(I)で表われる化合物を1.5mLのバイアルに秤量し、1.0mLのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機(40℃)の上に置いて攪拌させ、硫酸(38.60μL)をさらに添加し、温度を保ちながら48時間攪拌し、大量の固形物が溶液から析出した。溶液を遠心分離して、式(I)で表われる化合物の硫酸塩を得た。
式(I)で表われる化合物硫酸塩はアモルファスであり、XRPDパターンを図10に示す。
約30mgの式(I)で表われる化合物を1.5mLのバイアルに秤量し、1.0mLのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機(40℃)の上に置いて攪拌させ、リン酸(48.41μL)をさらに添加し、温度を保ちながら48時間攪拌し、大量の固形物が溶液から析出した。溶液を遠心分離し、フィルターケーキを40-50℃の真空乾燥オーブンで恒量になるまで乾燥させ、式(I)で表われる化合物のリン酸塩を得た。
式(I)で表われる化合物のリン酸塩はアモルファスであり、XRPDパターンを図11に示す。
約30mgの式(I)で表われる化合物を1.5mLのバイアルに秤量し、1.0mLのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機(40℃)の上に置いて攪拌させ、メタンスルホン酸(46.04μL)をさらに添加し、温度を保ちながら48時間攪拌し、大量の固形物が溶液から析出した。溶液を遠心分離し、式(I)で表われる化合物のメタンスルホン酸塩を得た。
20mlの無水メタノールを100mlの三口フラスコに加え、室温下、式(I)で表われる化合物(3.0g,6.57mmol,1.0当量)を三口フラスコに加え、70℃に昇温し、マレイン酸(1.91g,16.43mmol,2.5当量)を10mlのメタノールに溶解させて、上記の反応液にゆっくりと滴下した後、溶液が透明になった。5分間後、溶液から白色固体が析出した。温度を保ちながら2時間攪拌し、20-30℃に冷却し、N2保護下、減圧で吸引濾過し、フィルターケーキを40-50℃の真空乾燥オーブンで恒量になるまで乾燥させ、式(I)で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Dを得た。1H NMR (400MHz,重メタノール) δ=8.60(s,1H),8.48(s,1H),7.63-7.53(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.37(s,1H),7.28 (dt, J=1.2, 8.1 Hz, 1H),6.29(s,4H),4.75-4.60(m,4H),4.40(s,2H),4.11(s,3H),3.10(s,3H). LCMS (ESI) m/z:444.1 [M+1].
式(I)で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体DのXRPDパターンを図12に示し、DSC曲線を図13に示し、TGA曲線を図14に示す。
約30mgの式(I)で表われる化合物を1.5mLのバイアルに秤量し、1.0mLのエタノールを添加し、試料を磁気攪拌機(40℃)の上に置いて攪拌させ、L-酒石酸(11.2mg)をさらに添加し、温度を保ちながら48時間攪拌し、大量の固形物が溶液から析出した。溶液を遠心分離し、フィルターケーキを40-50℃の真空乾燥オーブンで恒量になるまで乾燥させ、式(I)で表われる化合物の酒石酸塩を得た。
式(I)で表われる化合物の酒石酸塩はアモルファスであり、XRPDパターンを図15に示す。
約300mgの式(I)で表われる化合物を100mLの丸底フラスコに秤量し、10mLのアセトニトリルと10mlの精製水を添加し、上記の反応フラスコに31mgのギ酸を添加し、凍結乾燥させ、式(I)で表われる化合物のギ酸塩を得た。1HNMR (400MHz,重メタノール) δ=8.45(s,1H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.60-7.54(m,1H),7.40(ddd,J=1.6,6.7,8.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.22(dt,J=1.5,8.1Hz,1H),4.30(s,2H),4.15-4.08(m,4H),4.05(s,3H),2.74(s,3H)。
式(I)で表われる化合物のギ酸塩はアモルファスであり、XRPDパターンを図16に示す。
実験材料:
動的蒸気吸着測定装置(SMS DVS Advantage)
実験法:
10~15mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aおよび結晶体CをそれぞれDVSサンプルパンに取り、測定を行った。
実験結果:
式(II)で表われる化合物の結晶体AのDVS曲線を図17に示す。25℃および80%RHでΔW=1.329%である。
式(II)で表われる化合物の結晶体CのDVS曲線を図18に示す。25℃および80%RHでΔW=3.697%である。
実験の結論:
式(II)で表われる化合物の結晶体Aはわずかな吸湿性を有し、式(II)で表われる化合物の結晶体Cは吸湿性を有する。
実験の目的:
異なる水分活性における結晶体の安定性を測定する。
実験方法:
約30mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aを秤量し、1.5mLの液体クロマトグラフィー用バイアルに入れた。攪拌子を入れ、さらに、液体クロマトグラフィー用バイアルにメタノールと水の系における水分活性試薬を適量で添加し、均一に混合した後、懸濁液である試料を磁気攪拌機(25℃,700rpm)で2日攪拌し、湿った試料のXRPD測定を行った。
式(II)で表われる化合物の結晶体Aは、水分活性が25℃で0.1および0.3であった場合、結晶形が変化しなかったが、水分活性が0.3超であった場合、結晶体Aが結晶体Cに変換した。
4mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Aの試料を9つ秤量して、それぞれ1.5mLのサンプル瓶に入れた後、1mLの異なる溶媒(0.1mol/LのHCl、0.01mol/LのHCl、pH3.8緩衝液、pH4.5緩衝液、pH5.5緩衝液、pH6.0緩衝液、pH6.8緩衝液、pH7.4緩衝液、水)をそれぞれ添加し、溶解の状況によって、飽和溶液になるまで原料化合物を連続的に添加した。上記の懸濁液に攪拌子を入れて磁気攪拌機(温度37℃、暗所)で攪拌した。24時間攪拌した後、サンプルを採取して遠心分離した。サンプルの上層を濾膜で濾過し、濾液のpH値を測定し、その化合物の飽和溶解度をHPLCで測定した。測定の結果を表4に示す。
4mgの式(II)で表われる化合物の結晶体Cの試料を9つ秤量して、それぞれ1.5mLのサンプル瓶に入れた後、1mLの異なる溶媒(0.1mol/LのHCl、0.01mol/LのHCl、pH3.8緩衝液、pH4.5緩衝液、pH5.5緩衝液、pH6.0緩衝液、pH6.8緩衝液、pH7.4緩衝液、水)をそれぞれ添加し、溶解の状況によって、飽和溶液になるまで原料化合物を連続的に添加した。上記の懸濁液に攪拌子を入れて磁気攪拌機(温度37℃、暗所)で攪拌した。24時間攪拌した後、サンプルを採取して遠心分離した。サンプルの上層を濾膜で濾過し、濾液のpH値を測定し、その化合物の飽和溶解度をHPLCで測定した。測定の結果を表5に示す。
実験の目的:
影響要因である照明、高湿度(92.5%RH)、高温(60℃)および加速(60℃/75%RH)の条件下で、式(II)で表われる化合物の結晶体Aおよび結晶体Cの安定性を調査した。
実験装置:
照明試験箱、品番:SHH-100GD-2、条件:5000±500lux(可視光)、90mw/cm2(紫外線)。
電熱送風乾燥オーブン、品番:GZX-9140MBE、条件:60℃。
恒温恒湿器、品番:LDS-800Y、条件:40℃/75%RH。
恒温恒湿器、品番:SHH-250SD、条件:25℃、92.5%RH。
適量の式(II)で表われる化合物の結晶体Aを秤量し、薄層に広げるように、乾燥した秤量瓶に入れ、影響要因の試験条件(60℃、92.5%RH、照明)および加速条件(40℃/75%RH)で放置し、サンプルを完全に曝した。17日後、サンプルを取り出し、関連物質および結晶体を測定した。
適量の式(II)で表われる化合物の結晶体Cを秤量し、薄層に広げるように、乾燥した秤量瓶に入れ、影響要因の試験条件(60℃、92.5%RH、照明)および加速条件(40℃/75%RH)で放置し、サンプルを完全に曝した。10日後、サンプルを取り出し、関連物質および結晶体を測定した。
実験の結果
照明、高温および加速の条件下での式(II)で表われる化合物の結晶体Aの関連物質の変化を表6に示す。
表6
式(II)で表われる化合物の結晶体Aは、照明、高温、加速の条件下で、結晶形が変化しなかったが、高湿(92.5%RH)の条件下で結晶形が変化した。
式(II)で表われる化合物の結晶体Aは、高温の条件下でのみ分解不純物を生成し、その安定性は、式(I)で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Dよりも優れた。
式(II)で表われる化合物の結晶体Cは、照明、高温、加速の条件下で、結晶形が変化せず、比較的安定した。
式(II)で表われる化合物の結晶体Cは、高温の条件下でのみ分解不純物を生成し、その安定性は、式(I)で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Dよりも優れた。
実験の目的:
影響要因である照明(5000±500lux(可視光)と90 w/cm2(紫外線))、高湿度(92.5%RH)、高温(60℃)および加速(40℃/75%RH)の条件下で、式(I)で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Dの安定性を調査した。
実験装置:
照明試験箱、品番:SHH-100GD-2、条件:5000±500lux(可視光)と90mw/cm2(紫外線)。
電熱送風乾燥オーブン、品番:GZX-9140MBE、条件:60℃。
恒温恒湿器、品番:LDS-800Y、条件:40℃/75%RH。
恒温恒湿器、品番:SHH-250SD、条件:25℃、92.5%RH。
適量の式(I)で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Dを秤量し、薄層に広げるように、乾燥した秤量瓶に入れ、影響要因の試験条件(60℃、92.5%RH、照明)および加速条件(40℃/75%RH)で放置し、サンプルを完全に曝した。10日後、サンプルを取り出し、関連物質および結晶体を測定した。
実験の結論:
式(I)で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Dは、照明、高温の条件下で、結晶形が変化しなかったが、高湿(92.5%RH)および加速(40℃/75%RH)の条件下で結晶形が変化した。
照明、高温、加速の条件下での式(I)で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Dの関連物質の変化を表8に示す。
表8
実験の目的:
影響要因である照明、高湿度(92.5%RH)、高温(60℃)および加速(40℃/75%RH)の条件下で、式(II)で表われる化合物の結晶体Aおよび結晶体Cの安定性を調査した。
実験装置:
照明試験箱、品番:SHH-100GD-2、条件:5000±500lux(可視光)、90mw/cm2(紫外線)。
電熱送風乾燥オーブン、品番:GZX-9140MBE、条件:60℃。
恒温恒湿器、品番:LDS-800Y、条件:40℃/75%RH。
恒温恒湿器、品番:SHH-250SD、条件:25℃、92.5%RH。
実験の目的:
影響要因である照明(5000±500lux(可視光)と90mw/cm2(紫外線))、高湿度(92.5%RH)、高温(60℃)および加速(40℃/75%RH)の条件下で、式(I)で表われる化合物のマレイン酸塩の結晶体Dの安定性を調査した。
実験装置:
照明試験箱、品番:SHH-100GD-2、条件:5000±500lux(可視光)と90mw/cm2(紫外線)。
電熱送風乾燥オーブン、品番:GZX-9140MBE、条件:60℃。
恒温恒湿器、品番:LDS-800Y、条件:40℃/75%RH。
恒温恒湿器、品番:SHH-250SD、条件:25℃、92.5%RH。
Claims (24)
- X線粉末回折パターンが、6.04±0.2°、12.07±0.2°、13.32±0.2°、16.06±0.2°、19.01±0.2°、20.14±0.2°、25.07±0.2°、30.44±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項1に記載の結晶体A。 - X線粉末回折パターンが、6.04±0.2°、8.26±0.2°、10.79±0.2°、11.27±0.2°、12.07±0.2°、13.32±0.2°、16.06±0.2°、19.01±0.2°、20.14±0.2°、23.02±0.2°、25.07±0.2°、30.44±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項2に記載の結晶体A。 - 図1に示すXRPDパターンを有する、
請求項3に記載の結晶体A。 - 示差走査熱量測定曲線が、200.99±5℃に吸熱ピークの開始点を有し、212.33±5℃に発熱ピークの開始点を有する、
請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶体A。 - 図2に示すDSCパターンを有する、
請求項5に記載の結晶体A。 - 熱重量分析曲線が、120.00±3℃で0.2289%の重量損失を有する、
請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶体A。 - 図3に示すTGAパターンを有する、
請求項7に記載の結晶体A。 - X線粉末回折パターンが、5.88±0.2°、11.79±0.2°、21.96±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
式(II)で表われる化合物の結晶体B。 - X線粉末回折パターンが、5.88±0.2°、7.92±0.2°、11.79±0.2°、12.92±0.2°、17.68±0.2°、18.50±0.2°、21.96±0.2°、23.87±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項9に記載の結晶体B。 - X線粉末回折パターンが、5.88±0.2°、7.92±0.2°、11.79±0.2°、12.92±0.2°、17.68±0.2°、18.50±0.2°、21.29±0.2°、21.96±0.2°、23.87±0.2°、27.52±0.2°、29.05±0.2°、29.69±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項10に記載の結晶体B。 - 図4に示すXRPDパターンを有する、
請求項11に記載の結晶体B。 - 示差走査熱量測定曲線が、41.96±5℃、87.83±5℃、165.00±5℃に吸熱ピークの開始点を有し、176.55±5℃に発熱ピークの開始点を有する、
請求項9~12のいずれか一項に記載の結晶体B。 - 図5に示すDSCパターンを有する、
請求項13に記載の結晶体B。 - 熱重量分析曲線が、80.47±3℃で5.053%の重量損失を有する、
請求項9~12のいずれか一項に記載の結晶体B。 - 図6に示すTGAパターンを有する、
請求項15に記載の結晶体B。 - X線粉末回折パターンが、6.35±0.2°、6.99±0.2°、13.02±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
式(II)で表われる化合物の結晶体C。 - X線粉末回折パターンが、6.35±0.2°、6.99±0.2°、13.02±0.2°、13.98±0.2°、15.44±0.2°、15.95±0.2°、19.08±0.2°、23.48±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項17に記載の結晶体C。 - X線粉末回折パターンが、6.35±0.2°、6.99±0.2°、13.02±0.2°、13.98±0.2°、15.44±0.2°、15.95±0.2°、19.08±0.2°、19.92±0.2°、23.48±0.2°、24.34±0.2°、25.53±0.2°、28.13±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項18に記載の結晶体C。 - 図7に示すXRPDパターンを有する、
請求項19に記載の結晶体C。 - 示差走査熱量測定曲線が、74.81±5℃および163.59±5℃に吸熱ピークの開始点を有し、172.00±5℃に発熱ピークの開始点を有する、
請求項17~20のいずれか一項に記載の結晶体C。 - 図8に示すDSCパターンを有する、
請求項21に記載の結晶体C。 - 熱重量分析曲線が、115.95±3℃で5.462%の重量損失を有する、
請求項17~20のいずれか一項に記載の結晶体C。 - 図9に示すTGAパターンを有する、
請求項23に記載の結晶体C。
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