JP2023535361A

JP2023535361A - ピリミジン系化合物の塩、結晶形およびその調製方法

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Publication number: JP2023535361A
Application number: JP2023503101A
Authority: JP
Inventors: ゴン，ヂァン; リー，ホンミン; イー，シードン; リー，ロン; ワン，ティアンミン; チェン，ピンユン; ヤン，チェンシー; ワン，タオ; ソン，ヤオヤオ; ヂョウ，ジァンフェン; リァン，ユーフォン; チェン，ヂョンフイ; ティアン，チアン; ソン，ホンメイ; シュ，トントン; ワン，ジンイー
Original assignee: スーチュアン・コールン－バイオテック・バイオファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
Priority date: 2020-07-28
Filing date: 2021-07-23
Publication date: 2023-08-17
Also published as: BR112023000065A2; KR20230044358A; EP4190781A1; CN115702154A; US20230295174A1; EP4190781A4; WO2022022398A1

Abstract

ピリミジン系化合物の塩、結晶形、およびその調製方法を提供する。具体的に化合物Ｉの塩および前記塩の結晶形を含む結晶形、およびこれらの調製方法を提供する。TIFF2023535361000031.tif4276【選択図】図１

Description

本発明は、ピリミジン系化合物の塩、結晶形およびその調製方法に関する。具体的に、本発明は、様々な結晶形であり得る２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物Ｉ）の塩、結晶形およびその調製方法に関する。

プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化反応を触媒する酵素の１種である。タンパク質のリン酸化は、細胞のシグナル伝達プロセスを媒介することにより、例えば細胞の生存、増殖、分化、アポトーシス、代謝などの細胞の生理活動を調節する。プロテインキナーゼの機能障害は、腫瘍、自己免疫疾患、炎症性反応、中枢神経系疾患、心血管疾患、糖尿病などを含む多くの疾患と密接に関連している。

ＲＥＴは原癌遺伝子であり、それによってコードされるＲＥＴタンパク質は膜貫通受容体型チロシンプロテインキナーゼであり、（リガンドを結合するための）システインに富むカルノシン様細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼ活性を持つ細胞内構造ドメインという３つの部分で構成されている。活性化されたＲＥＴタンパク質は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＥＲＫ経路、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路およびＪＮＫ経路などを含む複数の下流シグナル経路を活性化させることができ、細胞の増殖、移動、分化を引き起こす。ＲＥＴ遺伝子の変化（突然変異または融合）と野生型ＲＥＴ遺伝子の異常な発現は、ＲＥＴタンパク質の異常な活性化につながり、シグナル経路を過剰に活性化し、これは発がんの主なメカニズムの１つである。異常に活性化されたＲＥＴタンパク質は、さまざまなシグナル伝経路を介してさまざまな腫瘍細胞の増殖と侵入に関与し、腫瘍の発生と発達に影響を与える。ＲＥＴ遺伝子の変化は下流のカスケード反応に対する作用がより顕著であり、そのうち、ＲＥＴ遺伝子の突然変異は、主に甲状腺髄様癌と乳頭甲状腺癌に関連し、ＲＥＴ遺伝子の融合は主に非小細胞肺癌と慢性骨髄性白血病に関連している。したがって、ＲＥＴ活性の阻害は大きな医学的価値がある（ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ、２０１４、１４（３）：１７３－８６）。

ＲＥＴ阻害剤は、（例えば腫瘍、過敏性腸症候群などの）さまざまな疾患の治療と予防に大きな可能性を備える。現在、臨床試験段階にある化合物は、５つがあり、かつ、複数の企業の化合物は、前臨床研究段階にある。ただし、ＲＥＴを主な標的とする阻害剤はまだ市場に出回っていない。したがって、臨床ニーズを満たすために、高効率で低毒性の新規なＲＥＴ阻害剤を開発する必要がある。

また、結晶形態は、バイオアベイラビリティ、物理的および／または化学的安定性、純度および／または製造可能性など、特定の条件下での医学的および薬学的用途により適した特性を有し得るため、本分野では、ＲＥＴ阻害剤の様々な結晶形態の開発が期待されている。

本発明の第１の方面は、化合物Ｉのフマル酸塩および化合物Ｉのパラトルエンスルホン酸塩を含む化合物Ｉの塩を提供する。

本発明の第１の方面に係る化合物Ｉの塩は、化合物Ｉフマル酸塩結晶形および化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形を含む様々な結晶形であり得、例えば、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａ、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｂ、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｃ、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｄ、化合物Ｉフマル酸塩タイプＦ、化合物Ｉフマル酸塩タイプＧ、および化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａがある。

本発明の第２の方面は、結晶形態またはアモルファスである化合物Ｉを提供し、好ましくは結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩである。

本発明の第３の方面は、任意の固体形態の化合物Ｉを無機酸または有機酸と反応させて固体を析出し、そして、析出された固体を分離かつ乾燥することを含む化合物Ｉの塩を調製する方法を提供する。

本発明の第４の方面は、前述した化合物Ｉの塩（例えば、化合物Ｉフマル酸塩または化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩、特に化合物Ｉフマル酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｆまたは結晶形Ｇ、あるいは、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａ）、または、前述した結晶形態の化合物Ｉ（例えば、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩ）、および、１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む薬物組成物を提供する。

本発明の第５の方面は、ＲＥＴ活性に関連する疾患または症候を予防または治療するための方法であって、これを必要とする個体に、治療有効量の前述した化合物Ｉの塩（例えば、化合物Ｉフマル酸塩または化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩、特に化合物Ｉフマル酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｆまたは結晶形Ｇ、あるいは、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａ）、または、前述した結晶形態の化合物Ｉ（例えば、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩ）、または、それらの任意の組み合わせを投与することを含むＲＥＴ活性に関連する疾患または症候を予防または治療するための方法を提供する。前記ＲＥＴ活性に関連する疾患または症候は、過敏性腸症候群、あるいは、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、乳癌、頭頸部癌、直腸癌、肝臓癌、リンパ腫、甲状腺癌（例えば甲状腺髄様癌又は乳頭甲状腺癌）、大腸がん、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、脳腫瘍又は肉腫を含む癌または腫瘍である。

本発明の第６の方面は、前述した化合物Ｉの塩（例えば、化合物Ｉフマル酸塩または化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩、特に化合物Ｉフマル酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｆまたは結晶形Ｇ、あるいは、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａ）、または、前述した結晶形態の化合物Ｉ（例えば、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩ）、または、それらの任意の組み合わせ、あるいは、それらを含む薬物組成物の、ＲＥＴ活性に関連する疾患または症候を予防または治療する薬物の調製への使用を提供する。前記ＲＥＴ活性に関連する疾患または症候は、過敏性腸症候群、あるいは、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、乳癌、頭頸部癌、直腸癌、肝臓癌、リンパ腫、甲状腺癌（例えば甲状腺髄様癌又は乳頭甲状腺癌）、大腸がん、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、脳腫瘍又は肉腫を含む癌または腫瘍である。

本発明の第７の方面は、ＲＥＴ活性に関連する疾患または症候を予防または治療するための、前述した化合物Ｉの塩（例えば、化合物Ｉフマル酸塩または化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩、特に化合物Ｉフマル酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｆまたは結晶形Ｇ、あるいは、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａ）、または、前述した結晶形態の化合物Ｉ（例えば、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩ）、または、それらの任意の組み合わせ、あるいは、それらを含む薬物組成物を提供する。前記ＲＥＴ活性に関連する疾患または症候は、過敏性腸症候群、あるいは、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、乳癌、頭頸部癌、直腸癌、肝臓癌、リンパ腫、甲状腺癌（例えば甲状腺髄様癌又は乳頭甲状腺癌）、大腸がん、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、脳腫瘍又は肉腫を含む癌または腫瘍である。

本発明に係る化合物Ｉは、ＲＥＴに対して優れた阻害作用を有し、かつ、良好な薬物代謝ダイナミクス、安全性などの特性を有する。また、特定の溶媒および／または方法を使用して化合物Ｉまたはその塩の結晶形態を製造する方法が見出されている。これらの結晶形態は、基本的に純粋な形態および基本的に純粋な形態の混合物を含み、１つまたは複数の有利な特徴を示す。例えば、それらはバイオアベイラビリティおよび安定性の面の利点を提供することができ、薬物製剤における活性成分として用いることに適している。特に化合物Ｉおよびそのフマル酸塩およびパラトルエンスルホン酸塩の複数な結晶形態は、化合物Ｉの調製プロセスの改善、化合物Ｉのバイオアベイラビリティおよび／または安定性の向上、化合物Ｉの溶解度の改善、化合物の吸湿性の改善および／または化合物Ｉを含む薬物製剤の安定性の改善およびその貯蔵寿命（ｓｈｅｌｆ－ｌｉｆｅ）の延長などの１種または複数種の利点を提供する。

実施例２の方法１で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。実施例７で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。実施例７で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの示差走査熱量（ＤＳＣ）チャートを示す。実施例７で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）チャートを示す。実施例３で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤパターンを示す。実施例３で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＢのＤＳＣチャートを示す。実施例４の方法１で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤパターンを示す。実施例５で調製された化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。実施例５で調製された化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＤＳＣチャートを示す。実施例５で調製された化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＴＧＡチャートを示す。実施例６で調製された化合物Ｉ結晶形ＩのＸＲＰＤパターンを示す。実施例６で調製された化合物Ｉ結晶形ＩのＤＳＣチャートを示す。実施例６で調製された化合物Ｉ結晶形ＩのＴＧＡチャートを示す。実施例８で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＤのＸＲＰＤパターンを示す。実施例８で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＤのＤＳＣチャートを示す。実施例８で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＤのＴＧＡチャートを示す。実施例９で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＦのＸＲＰＤパターンを示す。実施例９で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＦのＤＳＣチャートを示す。実施例９で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＦのＴＧＡチャートを示す。実施例１０で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＧのＸＲＰＤパターンを示す。実施例１０で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＧのＤＳＣチャートを示す。実施例１０で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＧのＴＧＡチャートを示す。実施例１２で調製された化合物Ｉ結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。実施例１２で調製された化合物Ｉ結晶形ＩＩのＤＳＣチャートを示す。実施例１２で調製された化合物Ｉ結晶形ＩＩのＴＧＡチャートを示す。実施例１３で調製された化合物Ｉ結晶形ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。実施例１３で調製された化合物Ｉ結晶形ＩＩＩのＤＳＣチャートを示す。実施例１３で調製された化合物Ｉ結晶形ＩＩＩのＴＧＡチャートを示す。実施例１４で調製された化合物Ｉ結晶形ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。実施例１４で調製された化合物Ｉ結晶形ＩＶのＤＳＣチャートを示す。実施例１４で調製された化合物Ｉ結晶形ＩＶのＴＧＡチャートを示す。実施例１５で調製された化合物Ｉ結晶形ＶのＸＲＰＤパターンを示す。実施例１５で調製された化合物Ｉ結晶形ＶのＤＳＣチャートを示す。実施例１５で調製された化合物Ｉ結晶形ＶのＴＧＡチャートを示す。実施例１６で調製された化合物Ｉ結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンを示す。実施例１６で調製された化合物Ｉ結晶形ＶＩのＤＳＣチャートを示す。実施例１６で調製された化合物Ｉ結晶形ＶＩのＴＧＡチャートを示す。実施例１１で調製された化合物ＩアモルファスのＸＲＰＤパターンを示す。実施例１７で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤパターンを示す。実施例１７で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＤＳＣチャートを示す。実施例１７で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＴＧＡチャートを示す。実施例７で調製された化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＤＶＳプロットを示す。実施例１６で調製された化合物Ｉ結晶形ＶＩのＤＶＳプロットを示す。

以下、本発明についてさらに説明するが、下記の用語は、説明することを意図しており、本発明を限定するものではないことを理解されたい。

定義
特に説明しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本願に係る当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。矛盾がある場合は、本明細書の定義に準じる。ある量、濃度、または他の値またはパラメータが、範囲、好ましい範囲または好ましい数値上限、および好ましい数値下限の形式で表現される場合、１対の任意の範囲上限または好ましい数値と任意の範囲下限または好ましい数値とを組み合わせてなる任意の範囲を具体的に開示することに相当することが理解されるべきである。特に明記されていない限り、本明細書にリストされている数値範囲は、範囲の端点および当該範囲内のすべての整数および分数（小数）を含むことを意図している。

「約」という用語は、数値変数と併用される場合、通常、当該変数の数値および当該変数のすべての数値が、試験誤差内（例えば、平均値に対する９５％信頼区間内）または指定された数値の±２０％、±１０％、±５％、または±２％の範囲内にあることを意味する。

「含む」という用語またはこれと同義の類似表現である「包含する」、「含有する」および「有する」などはオープン式であり、列挙されていない他の要素、ステップ、または成分を除外するものではない。「……からなる」という表現は、指定されていない要素、ステップ、または成分のいずれを除外する。「基本的に……からなる」という用語とは、指定された要素、ステップ、または成分と、保護を請求しようとする主題の基本的および新しい特徴に実質的に影響を与えない任意に存在する要素、ステップ、または成分とに限定される範囲を意味する。「含む」およびそれと類似する用語は、用語「基本的に……からなる」および用語「……からなる」をカバーすることを理解されたい。

本明細書で使用される「任意的な」または「任意に」という用語は、その後に説明されるイベントまたは状況が発生する可能性があること、または、発生しない可能性があることを意味し、当該説明は、イベントまたは状況が発生することおよび発生しないことを含む。

特に説明しない限り、本明細書における百分率、部数などは、いずれも重量で計算される。

本明細書で使用されるように、「結晶形」または「結晶」という用語は、アモルファス固体物質とは対照的に、明確な境界を有するピークを有する特徴的なＸＲＰＤパターンを生成する、３次元配列を示す任意の固体物質を指す。

本明細書で使用されるように、「種結晶」という用語は、結晶化法で結晶核を形成して結晶形や立体配置と同じエナンチオマー結晶の成長を加速または促進することができる添加物を指す。

本明細書で使用されるように、「Ｘ線粉末回折パターン」または「ＸＲＰＤパターン」という用語は、試験で観察された回折パターンまたはこれに由来するパラメータ、データ、または値を意味する。ＸＲＰＤパターンは、通常、ピーク位置（横軸）および／またはピーク強度（縦軸）によって特徴づけられる。

本明細書で使用されるように、「回折角」または「２θ」という用語は、Ｘ線回折試験で設定された度数（°）で表されるピーク位置に基づいて、かつ通常は回折パターンにおける横軸単位を指す。入射ビームがある格子面に対してθ角を形成するときに反射が回折される場合、反射ビームを２θ角で記録するように試験を設定する必要がある。ここで言及されている特定の結晶形の特定の２θ値とは、本明細書で説明されているＸ線回折試験条件を使用して測定された２θ値（度数で表される）を表すことを意図していることを理解すべきである。例えば、本明細書に説明されているように、Ｃｕ－Ｋα（Ｋα１（Å）：１．５４０６）単色放射が使用される。本明細書中のＸＲＰＤパターンは、好ましくは、ＰＡＮａｌｙｔａｃａｌＸ’Ｐｅｒｔ３ＰｏｗｄｅｒＸ線粉末回折分析装置で取得され、透過モードは、好ましくは、ＰＡＮａｌｙｔａｃａｌＸ’Ｐｅｒｔ３ＰｏｗｄｅｒＸ線粉末回折分析装置で取得される。

本明細書で使用されるように、Ｘ線回折ピークに関する「基本的に同じ」または「基本的に図×で示される」という用語とは、代表的なピーク位置および強度の変化を考慮に入れることを意味する。例えば、ピーク位置（２θ）がいくつかの変化を示し、通常は最大０．１度～０．２度に達し、かつ、回折を測定するために使用される機器もいくつかの変化を引き起こすことは、当業者に理解されべきである。さらに、相対ピーク強度が、機器間の差異、ならびに結晶性の程度、好ましい配向、調製されたサンプル表面、および当業者に知られている他の要因によって変化することは、当業者に理解されべきである。

類似に、本明細書で使用されるように、ＤＳＣチャートおよびＴＧＡチャートについて記載される「基本的に図×で示される」も、これらの分析技術に関連して当業者に知られている変化をカバーすることが意図される。たとえば、ＤＳＣチャートにおける明確な境界を有するピークについて、通常、最大±０．２℃の変化があり、広いピークの場合はさらに大きくなる（たとえば、最大±１℃）。

本明細書で使用されるように、「室温」という用語は、２０℃±５℃を意味する。

本明細書で使用されるように、「予防」という用語には、病気の発症を抑制し、遅延させることが含まれ、かつ、病気を発展する前の予防だけでなく、治療後の病気の再発を防ぐことも含まれる。

本明細書で使用されるように、「治療」という用語は、対象となる疾患または症候を逆転、軽減、または取り除くことを意味する。被験者が治療量の本発明の化合物の塩またはその結晶形の化合物または本発明の薬物組成物を受け、当該被験者の少なくとも１つの指標および症状が観察可能および／または検出可能な緩和および／または改善を示したことを示す場合、当該被験者がうまく「治療」されたことを表明する。治療には完全な治療だけでなく、完全な治療に達していないが、生物学的または医学的に関連する結果を実現したことも含まれることは理解できる。具体的には、「治療」とは、本発明の化合物の塩、その結晶形の化合物または本発明の薬物組成物が（１）疾患病理学または症候学を経験または示している動物における疾患の阻害（すなわち、病理学および／または症候学のさらなる発展の阻止）、（２）疾患病理学または症候学を経験または示している動物における疾患の改善（すなわち、病理学および／または症候学的な逆転）のうちの少なくとも１つ効果を達成することができることを意味する。

塩およびその結晶形態
本発明は、化合物Ｉの塩を提供し、そのうち、前記塩は、フマル酸塩およびパラトルエンスルホン酸塩から選ばれたものである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉの塩は、化合物Ｉのフマル酸塩であり、そのうち、化合物Ｉとフマル酸とのモル比は１：１である。

化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉの塩は、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａであり、そのＸＲＰＤパターンは、最大強度で少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの回折角２θ（°）を示す。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、約５．４４±０．２°、９．７５±０．２°および／または１８．４３±０．２°の２θにおける回折ピークを含む。好ましくは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンが、約１７．２８±０．２°、１８．１３±０．２°、２６．５５±０．２°および／または２７．８６±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。より好ましくは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンが、約１０．９９±０．２°、１２．０９±０．２°、１３．８９±０．２°、１４．８７±０．２°、１６．２５±０．２°および／または１９．１１±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。さらに好ましくは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンが、約１５．６３±０．２°、２０．４８±０．２°、２１．５５±０．２°、２２．１４±０．２°、２２．５５±０．２°、２３．５６±０．２°、２３．８３±０．２°および／または２９．８６±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。よりさらに好ましくは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンが、約１２．８４±０．２°、１６．５６±０．２°、１６．７４±０．２°、１７．０２±０．２°、１９．７０±０．２°、２１．０８±０．２°および／または２５．６４±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、基本的に図１に示され、かつ、好ましくは、図１に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、基本的に図２に示され、かつ好ましくは、図２に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの吸熱ピークの開始温度は、約２０６．５℃±５℃であり、好ましくは、約２０６．５℃±２℃であり、好ましくは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＤＳＣチャートが基本的に図３Ａに示され、好ましくは図３Ａに示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＴＧＡチャートは、基本的に図３Ｂに示され、好ましくは図３Ｂに示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａは、無水物である。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａにおける化合物Ｉとフマル酸とのモル比は１：１である。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａは、下記の特性の２つまたはすべてを有する。
（ａ）基本的に図２に示すＸＲＰＤパターン、
（ｂ）基本的に図３Ａに示すＤＳＣチャート、および、
（ｃ）基本的に図３Ｂに示すＴＧＡチャート。

化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｂ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉの塩は、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｂであり、そのＸＲＰＤパターンは、最大強度で少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの回折角２θ（°）を示す。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは、約９．１２±０．２°、１６．５７±０．２°、２４．７８±０．２°および／または２５．７４±０．２°の２θにおける回折ピークを含む。好ましくは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤパターンが、約１５．６４±０．２°、１８．０５±０．２°、２１．１３±０．２°および／または２２．０８±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。より好ましくは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤパターンが、約１３．６２±０．２°、１５．２９±０．２°、２１．８１±０．２°、２５．５８±０．２°および／または２６．９１±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。さらに好ましくは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤパターンが、約５．７０±０．２°、１１．５０±０．２°、１６．２６±０．２°、１７．３１±０．２°、１９．６４±０．２°、２３．８７±０．２°および／または２７．２４±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは、基本的に図４に示され、かつ、好ましくは図４に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｂの吸熱ピークの開始温度は、約２０２．２１℃±５℃であり、かつ、好ましくは約２０２．２１℃±２℃である。より好ましくは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＢのＤＳＣチャートが、基本的に図５に示され、好ましくは図５に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｂは、下記の２つの特性を有する。
（ａ）基本的に図４に示すＸＲＰＤパターン、および、
（ｂ）基本的に図５に示すＤＳＣチャート。

化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｃ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉの塩は、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｃであり、そのＸＲＰＤパターンは、最大強度で少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの回折角２θ（°）を示す。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤパターンは、約９．１３±０．２°および／または２６．０８±０．２°の２θにおける回折ピークを含む。好ましくは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤパターンが、約１１．０９±０．２°、１７．６３±０．２°、１８．０８±０．２°、２０．２１±０．２°、２２．３１±０．２°および／または２７．９２±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。より好ましくは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤパターンが、約１０．０５±０．２°、１３．２７±０．２°、１３．７８±０．２°、１４．３９±０．２°および／または１７．２４±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。さらに好ましくは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤパターンが、約８．５８±０．２°、１６．８４±０．２°、２３．１２±０．２°および／または２５．１３±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤパターンは、基本的に図６に示され、かつ好ましくは図６に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤパターンは、基本的に図３８に示され、好ましくは図３８に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＤＳＣチャートは、基本的に図３９に示され、好ましくは図３９に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＴＧＡチャートは、基本的に図４０に示され、好ましくは図４０に示される通りである。

化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｄ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＤのＸＲＰＤパターンは、基本的に図１３に示され、好ましくは図１３に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＤのＤＳＣチャートは、基本的に図１４に示され、好ましくは図１４に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＤのＴＧＡチャートは、基本的に図１５に示され、好ましくは図１５に示される通りである。

化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｆ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＦのＸＲＰＤパターンは、基本的に図１６に示され、かつ好ましくは図１６に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＦのＤＳＣチャートは、基本的に図１７に示され、好ましくは図１７に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＦのＴＧＡチャートは、基本的に図１８に示され、好ましくは図１８に示される通りである。

化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｇ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＧのＸＲＰＤパターンは、基本的に図１９に示され、かつ好ましくは図１９に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＧのＤＳＣチャートは、基本的に図２０に示され、好ましくは図２０に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＧのＴＧＡチャートは、基本的に図２１に示され、好ましくは図２１に示される通りである。

化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉの塩は、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａであり、そのＸＲＰＤパターンは、最大強度で少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの回折角２θ（°）を示す。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、約４．６９±０．２°および／または１３．８７±０．２°の２θにおける回折ピークを含む。好ましくは、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンが、約１６．９８±０．２°、１８．２３±０．２°、１９．２７±０．２°、１９．９８±０．２°、２２．０８±０．２°、２３．３５±０．２°および／または２５．７８±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。より好ましくは、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンが、約８．２５±０．２°、１２．２３±０．２°、１５．６０±０．２°、１７．８３±０．２°、２２．４９±０．２°、２４．３０±０．２°、２５．１７±０．２°および／または２８．１３±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。さらに好ましくは、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンが、約１０．６５±０．２°、１２．７７±０．２°および／または２０．８４±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、基本的に図７に示され、かつ好ましくは図７に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａの吸熱ピークの開始温度は、約４３．７１℃±５℃であり、かつ好ましくは約４３．７１℃±２℃である。より好ましくは、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＤＳＣチャートが、基本的に図８に示され、好ましくは図８に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＴＧＡチャートは、基本的に図９に示され、好ましくは図９に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａは、下記の特性の２つまたはすべてを有する。
（ａ）基本的に図７に示すＸＲＰＤパターン、
（ｂ）基本的に図８に示すＤＳＣチャート、および、
（ｃ）基本的に図９に示すＴＧＡチャート。

化合物Ｉ結晶形態
本発明は、結晶形態である化合物Ｉを提供する。

化合物Ｉ結晶形Ｉ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、化合物Ｉ結晶形Ｉであり、そのＸＲＰＤパターンが、最大強度で少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの回折角２θ（°）を示す。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩのＸＲＰＤパターンは、約１８．００±０．２°、１９．５５±０．２°、２２．６２±０．２°および／または２７．２０±０．２°の２θにおける回折ピークを含む。好ましくは、化合物Ｉ結晶形ＩのＸＲＰＤパターンが、約５．５３±０．２°、１５．９５±０．２°および／または１８．７７±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。より好ましくは、化合物Ｉ結晶形ＩのＸＲＰＤパターンが、約１４．１２±０．２°、１４．８９±０．２°、１６．８９±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３６±０．２°、２１．７１±０．２°、２４．８６±０．２°および／または２５．６７±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。さらに好ましくは、化合物Ｉ結晶形ＩのＸＲＰＤパターンが、約１１．１８±０．２°、１２．３３±０．２°、１２．６７±０．２°、１２．９５±０．２°、１４．４６±０．２°、１８．３６±０．２°、２０．８７±０．２°、２５．１３±０．２°、２６．１６±０．２°、２６．８４±０．２°、２７．８０±０．２°および／または２８．２８±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩのＸＲＰＤパターンは、基本的に図１０に示され、かつ好ましくは図１０に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形Ｉの吸熱ピークの開始温度は、約１９０．７９℃±５℃であり、かつ好ましくは約１９０．７９℃±２℃である。より好ましくは、化合物Ｉ結晶形ＩのＤＳＣチャートは、基本的に図１１に示され、好ましくは図１１に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩのＴＧＡチャートは、基本的に図１２に示され、好ましくは図１２に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形Ｉは無水物である。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形Ｉは、下記の特性の２つまたはすべてを有する。
（ａ）基本的に図１０に示すＸＲＰＤパターン、
（ｂ）基本的に図１１に示すＤＳＣチャート、および、
（ｃ）基本的に図１２に示すＴＧＡチャート。

化合物Ｉ結晶形ＩＩ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、化合物Ｉ結晶形ＩＩであり、そのＸＲＰＤパターンは、最大強度で少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの回折角２θ（°）を示す。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンは、約１５．０３±０．２°、１６．２５±０．２°、２０．６１±０．２°、２１．６９±０．２°および／または２２．６１±０．２°の２θにおける回折ピークを含む。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンは、基本的に図２２に示され、かつ好ましくは図２２に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩＩの吸熱ピークの開始温度は、約１２８．４℃±５℃であり、好ましくは約１２８．４℃±２℃である。より好ましくは、化合物Ｉ結晶形ＩＩのＤＳＣチャートは、基本的に図２３に示され、好ましくは図２３に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩＩのＴＧＡチャートは、基本的に図２４に示され、好ましくは図２４に示される通りである。

化合物Ｉ結晶形ＩＩＩ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、基本的に図２５に示され、かつ好ましくは図２５に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩＩＩのＤＳＣチャートは、基本的に図２６に示され、好ましくは図２６に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩＩＩのＴＧＡチャートは、基本的に図２７に示され、好ましくは図２７に示される通りである。

化合物Ｉ結晶形ＩＶ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩＶのＸＲＰＤパターンは、基本的に図２８に示され、かつ好ましくは図２８に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩＶのＤＳＣチャートは、基本的に図２９に示され、好ましくは図２９に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＩＶのＴＧＡチャートは、基本的に図３０に示され、好ましくは図３０に示される通りである。

化合物Ｉ結晶形Ｖ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＶのＸＲＰＤパターンは、基本的に図３１に示され、かつ好ましくは図３１に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＶのＤＳＣチャートは、基本的に図３２に示され、好ましくは図３２に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＶのＴＧＡチャートは、基本的に図３３に示され、好ましくは図３３に示される通りである。

化合物Ｉ結晶形ＶＩ
いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、化合物Ｉ結晶形ＶＩであり、そのＸＲＰＤパターンは、最大強度で少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの回折角２θ（°）を示す。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンは、約１８．０４±０．２°、１９．５６±０．２°、２２．６３±０．２°および／または２７．２４±０．２°の２θにおける回折ピークを含む。好ましくは、化合物Ｉ結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンが、約５．５３±０．２°、１５．９１±０．２°および／または１８．７０±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。より好ましくは、化合物Ｉ結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンが、約１４．１４±０．２°、１４．８８±０．２°、１６．９０±０．２°および／または２０．３７±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。さらに好ましくは、化合物Ｉ結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンが、約１１．１７±０．２°、１２．９５±０．２°、２０．８９±０．２°、２５．１５±０．２°、２６．２１±０．２°、２６．９３±０．２°および／または２７．８１±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンは、基本的に図３４に示され、かつ好ましくは図３４に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＶＩの吸熱ピークの開始温度は、約１９９．５℃±５℃であり、好ましくは約１９９．５℃±２℃である。より好ましくは、化合物Ｉ結晶形ＶＩのＤＳＣチャートは、基本的に図３５に示され、好ましくは図３５に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＶＩのＴＧＡチャートは、基本的に図３６に示され、好ましくは図３６に示される通りである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形ＶＩは無水物である。

結晶形の調製方法
本発明に係る化合物Ｉおよびその塩、各結晶形の形成は、特定の溶媒または溶媒の組み合わせの選択にある程度依存し、溶媒を組み合わせる方法も結晶形の形成に影響を与える可能性がある。本発明に係る各結晶形を調製するために用いられる溶媒には、限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびそれらの任意の混合物が含まれる。

不純物の存在は、化合物の１種の結晶形態に対して他方の結晶形態の形成を比較的助長する影響を与える可能性がある。したがって、本発明に係る化合物Ｉの塩（例えば、フマル酸塩）の場合、化合物Ｉと酸（例えば、フマル酸）との塩形成反応において、系内の不純物の存在は、形成される特定の結晶形に影響を与える。

本発明は、化合物Ｉまたはその塩の前述した１種または複数種の結晶形の調製方法を提供する。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉをフマル酸と溶媒に反応させ、そして得られた固体を分離することを含む化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａを調製するための方法であって、前記溶媒がメタノール、テトラヒドロフランまたは２－メチルテトラヒドロフランである方法を提供する。好ましくは、前記反応は、昇温した温度（例えば、約４０～７０℃、好ましくは約５０～６０℃、例えば、約５５℃）で行う。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉに溶媒を加え、そしてフマル酸を添加して反応させ、そして得られた固体を分離することを含む化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａを調製するための方法であって、前記溶媒がメタノール、テトラヒドロフランまたは２－メチルテトラヒドロフランである方法を提供する。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉをフマル酸と溶媒に反応させ、そして得られた固体を分離することを含む化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｂを調製するための方法であって、前記溶媒がメタノールである方法を提供する。好ましくは、前記反応は、昇温した温度（例えば、約４０～７０℃、好ましくは約５０～６０℃、例えば、約５５℃）で行う。

いくつかの実施形態において、フマル酸に溶媒を加え、そして化合物Ｉを添加して反応させ、そして得られた固体を分離することを含む化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｂを調製するための方法であって、前記溶媒がメタノールである方法を提供する。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩（フマル酸塩結晶形Ａまたはフマル酸塩結晶形Ｂ）を溶媒と混合し、そして攪拌し、かつ得られた固体を分離することを含む化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｃを調製するための方法であって、前記溶媒がエタノールと水の混合物である方法を提供する。好ましくは、攪拌は、結晶形Ａまたは結晶形Ｂから結晶形Ｃへ変換するのに十分な時間、例えば、１～５日間、好ましくは２～４日間、例えば、３日間（７２ｈ）続く。攪拌は、室温で行ってもよい。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩（例えば、フマル酸塩結晶形Ａ）を溶媒と混合し、そして攪拌し、かつ得られた固体を分離することを含む化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｄを調製するための方法であって、前記溶媒がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである方法を提供する。好ましくは、攪拌が、結晶形Ａから結晶形Ｄへ変換するのに十分な時間、例えば、１～５日間、好ましくは２～４日間、例えば、３日間（７２ｈ）続く。攪拌は、温度２０～４０℃（例えば、２０℃、３０℃、４０℃）で行ってもよい。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩（例えば、フマル酸塩結晶形Ａ）を溶媒と混合し、そして貧溶媒を滴下し、かつ得られた固体を分離することを含む化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｆを調製するための方法であって、前記溶媒がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、貧溶媒が水である方法を提供する。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉフマル酸塩（例えば、フマル酸塩結晶形Ｆ）を溶媒と混合し、そして攪拌し、かつ得られた固体を分離することを含む化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｇを調製するための方法であって、前記溶媒がｎ－ヘプタンである方法を提供する。好ましくは、攪拌が、結晶形Ｆから結晶形Ｇへ変換するのに十分な時間、例えば、１～５日間、好ましくは２～４日間、例えば、３日間（７２ｈ）続く。攪拌は、温度２０～４０℃（例えば、２０℃、３０℃、４０℃）で行ってもよい。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉをｐ－トルエンスルホン酸と溶媒に反応させ、そして得られた固体を分離することを含む化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａを調製するための方法であって、前記溶媒がアセトニトリルである方法を提供する。好ましくは、前記反応は室温または昇温した温度、例えば、約２０～４５℃の温度で行う。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉを溶媒と混合し、そして攪拌し、かつ得られた固体を分離することを含む化合物Ｉ結晶形Ｉを調製するための方法であって、前記溶媒が酢酸エチルである方法を提供する。好ましくは、攪拌が、結晶形Ｉを生成するのに十分な時間、例えば、１～５日間、好ましくは２～４日間、例えば、３日間（７２ｈ）続く。攪拌は、室温で行ってもよい。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ結晶形（例えば、結晶形Ｉ）を溶媒と混合し、そして攪拌し、かつ得られた固体を分離することを含む化合物Ｉ結晶形ＩＩを調製するための方法であって、前記溶媒がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである方法を提供する。好ましくは、攪拌は、結晶形Ｉから結晶形ＩＩへ変換するのに十分な時間、例えば、１～５日間、好ましくは２～４日間、例えば、３日間（７２ｈ）続く。攪拌は、温度２０～４０℃（例えば、２０℃、３０℃、４０℃）で行ってもよい。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉを溶媒と混合し、そして攪拌し、かつ得られた固体を分離することを含む化合物Ｉ結晶形ＩＩＩを調製するための方法であって、前記溶媒がｎ－プロパノールである方法を提供する。好ましくは、攪拌は、結晶形ＩＩＩを生成するのに十分な時間、例えば、１～５日間、好ましくは２～４日間、例えば、３日間（７２ｈ）続く。攪拌は、室温で行ってもよい。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉを溶媒と混合し、そして攪拌し、かつ得られた固体を分離することを含む化合物Ｉ結晶形ＩＶを調製するための方法であって、前記溶媒がジクロロメタンである方法を提供する。好ましくは、攪拌は、結晶形ＩＶを生産するのに十分な時間、例えば、１～５日間、好ましくは２～４日間、例えば、３日間（７２ｈ）続く。攪拌は、室温で行ってもよい。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉを溶媒と混合し、そして攪拌し、かつ得られた固体を分離することを含む化合物Ｉ結晶形Ｖを調製するための方法であって、前記溶媒がアセトニトリルである方法を提供する。好ましくは、攪拌は、結晶形Ｖを生産するのに十分な時間、例えば、１～５日間、好ましくは２～４日間、例えば、３日間（７２ｈ）続く。攪拌は、室温で行ってもよい。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉを溶媒と混合し、そして室温で放置し、かつ、得られた固体を分離することを含む化合物Ｉ結晶形ＶＩを調製するための方法であって、前記溶媒がメタノールである方法を提供する。好ましくは、室温で結晶形ＶＩを生成するのに十分の時間例えば、１ｈ～５日間、例えば、５ｈ、１０ｈ、１日間、３日間、５日間放置する。

以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、その目的は、本発明をよりよく理解するための例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図していない。

結晶形態の特徴づけ
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析法（ＴＧＡ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルで、実施例で調製された各結晶形またはアモルファスに対し特徴づけを行う。

特徴づけ方法
（１）ＸＲＰＤ
透過モードを採用してＰＡＮａｌｙｔａｃａｌＸ’Ｐｅｒｔ３ＰｏｗｄｅｒＸ線粉末回折分析メーターで各結晶形のＸＲＰＤパターンを取得する。スキャンされた２θ範囲は、３．５°～４０°（ＣｕＫαエミッタ、波長１．５２０６Å）であり、スキャン電流は４０ｍＡであり、スキャン電圧は４０ＫＶである。室温でＡｂｓｏｌｕｔｅｓｃａｎを採用してステップサイズ０．０１３°、滞留時間５０ｓの連続透過スキャンを実行する。

（２）ＤＳＣ
ＴＡＤＳＣ２５００示差走査熱量計を採用して各結晶形のＤＳＣチャートを取得する。テスト温度範囲は３５℃～２５０℃であり、昇温速度は１０℃／ｍｉｎである。テスト中、窒素ガスで５０ｍｌ／ｍｉｎの流量でパージする。

（３）ＴＧＡ
ＭＥＴＴＬＥＲＴＯＬＥＤＯＴＧＡ１を採用して各結晶形のＴＧＡチャートを取得する。テスト温度範囲は３５℃～５００℃であり、昇温速率は１０℃／ｍｉｎである。テスト中に、窒素ガスで５０ｍｌ／ｍｉｎの流量でパージする。

（４）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
^１ＨＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ超伝導核磁気共鳴分光計（番型ＡＶＡＣＥＩＩＩＨＤ４００ＭＨｚ）で取得する。

実施例
実施例１：２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ビリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物Ｉ）の調製

第１のステップ：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１ｃ）の調製
１００ｍＬの片口ボトルに化合物１ａ（１．５０ｇ）および１ｂ（１．７７ｇ）を順番に加え、そして順番にＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．８３ｇ）を添加し、かつ窒素保護下で９０℃に加熱し、２０ｈ攪拌した。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、かつＥＡで抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で分離精製して、化合物１ｃ（２．０３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１ｄ）の調製
１００ｍＬの片口ボトルに化合物１ｃ（２．０３ｇ）、Ｂ_２（ｐｉｎ）_２（４．０１ｇ）、ＫＯＡｃ（１．５５ｇ）、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（６４４．６７ｍｇ）を順番に加え、かつ窒素保護下で９０℃に加熱して反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、かつＥＡで抽出した（４０ｍＬｘ３）。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後乾燥まで減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で分離精製して、化合物１ｄ（２．１１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第３のステップ：３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ビリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１ｆ）の調製
化合物１ｅ（９５０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５０．０ｍＬ）に溶解し、化合物１ｄ（２．１１ｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．１５ｇ）および水（５．０ｍＬ）を順番に加え、そしてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（４７７．８３ｍｇ）を添加し、かつ、窒素保護下で９０℃に加熱して１４ｈ反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、かつＥＡで抽出した（６０ｍＬｘ３）。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後乾燥まで減圧濃縮して、化合物１ｆ（５８７．０ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

第４のステップ：２－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ビリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１ｇ）の調製
化合物１ｆ（１．３６ｇ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を添加し、かつ、窒素保護下、室温で反応させた。反応が終了した後、反応液を乾燥まで減圧濃縮し、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製して、化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（５８７．０ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

第５のステップ：２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ビリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物Ｉ）の調製
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（２２．８２ｍｇ）および化合物２ａ（２７．４７ｍｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）に加え、そしてトリエチルアミン（４．４５ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．８６ｍｇ）を順番に添加し、かつ室温で１４ｈ反応させた。反応が終了した後、反応液を乾燥まで減圧濃縮し、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製して、アモルファス形態の化合物Ｉ（７．０ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．５４，０．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９４，２．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの調製
方法１：実施例１で調製された化合物Ｉ（１０．０ｇ）をガラスびんに入れ、テトラヒドロフラン２００ｍＬを添加し、かつ５５℃に昇温した。フマル酸（２．５９ｇ）を添加し、５５℃保温して反応させ、そしてろ過して化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａを得た。

得られた化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは図１に示され、ＸＲＰＤピーク位置と相対ピーク強度は、表１にリストされた。

方法２：実施例１で調製された化合物Ｉ（１０．０ｇ）をガラスびんに入れ、メタノール２００ｍＬを添加し、かつ５５℃に昇温した。種結晶としての化合物Ｉアモルファス粉を添加し、フマル酸（２．５９ｇ）を添加し、５５℃保温して反応させ、そしてろ過して化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａを得た。

方法３：実施例１で調製された化合物Ｉ（１０．０ｇ）をガラスびんに入れ、２－メチルテトラヒドロフラン２００ｍＬを加え、かつ５５℃に昇温した。フマル酸（２．５９ｇ）を添加し、５５℃保温して反応させ、そしてろ過して化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａを得た。

方法２および方法３で得られた化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、基本的に図１に示される通りであった。

実施例３：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｂの調製
フマル酸（３．２４ｇ）をガラスびんに入れ、メタノール２００ｍＬを加え、かつ５５℃に昇温した。実施例１で調製された化合物Ｉ（１０．０ｇ）をバッチで添加し、５５℃保温して反応させ、そしてろ過して化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｂを得た。

得られた化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは、図４に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表２にリストされた。

得られた化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＢのＤＳＣチャートは、図５に示され、サンプル吸熱ピークの開始温度は、約２０２．２１℃±２℃であった。

実施例４：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｃの調製
方法１：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａ（２００ｍｇ）をガラスびんに入れ、エタノール４ｍＬおよび水２ｍＬを添加し、室温で７２ｈ攪拌し、そしてろ過して化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｃを得た。

得られた化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤパターンは、図６に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表３にリストされた。

方法２：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｂ（２００ｍｇ）をガラスびんに入れ、エタノール４ｍＬおよび水２ｍＬを添加し、かつ室温で７２ｈ攪拌し、そしてろ過して化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｃを得た。得られた化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＣのＸＰＲＤパターンは、基本的に図６にされる通りであった。

実施例５：化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａの調製
実施例１で調製された化合物Ｉ（５０ｍｇ）をガラスびんに入れ、アセトニトリル２ｍＬおよびｐ－トルエンスルホン酸（３７．２ｍｇ）を添加し、かつ２０～４５℃で４８ｈ攪拌し、そしてろ過して化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａを得た。

化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、図７に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表４にリストされた。

化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＤＳＣチャートは、図８に示され、サンプル吸熱ピークの開始温度は約４３．７１℃±２℃であった。

化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形ＡのＴＧＡチャートは、図９に示され、当該結晶形は、無水物であった。

実施例６：化合物Ｉ結晶形Ｉの調製
実施例１で調製された化合物Ｉ（１．０ｇ）をガラスびんに入れ、酢酸エチル２０ｍＬを添加し、かつ室温で７２ｈ攪拌し、そしてろ過して化合物Ｉ結晶形Ｉを得た。

化合物Ｉ結晶形ＩのＸＲＰＤパターンは、図１０に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表５にリストされた。

化合物Ｉ結晶形ＩのＤＳＣチャートは、図１１に示され、サンプル吸熱ピークの開始温度は、約１９０．７９℃±２℃であった。

化合物Ｉ結晶形ＩのＴＧＡチャートは、図１２に示され、当該結晶形は無水物であった。

実施例７：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの調製
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｃ（６ｇ）を４５℃で無水エタノールに１２ｈ以上攪拌して化合物Ｉフマル酸塩結晶を得た。当該結晶は、核磁気共鳴スペクトルによって特徴づけを行い、^１ＨＮＭＲデータは、以下の通りであった。

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．６８（ｂｒ，３Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
得られた結晶のＸＲＰＤパターンは、図２に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表６にリストされた。得られたＸＲＰＤデータから分かるように、得られた結晶は、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａであった。

ＤＳＣチャートは、図３Ａに示され、サンプル吸熱ピークの開始温度は、約２０６．５℃±２℃であった。

ＴＧＡチャートは、図３Ｂに示され、当該結晶形は無水物であった。

実施例８：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｄの調製
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａ（約２００ｍｇ）をＤＭＦ（約１ｍｌ）に２０℃または４０℃で７２ｈ懸濁攪拌して化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｄを得た。得られた結晶形ＤのＸＲＰＤパターンは、図１３に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表７にリストされた。ＤＳＣチャートは、図１４に示され、サンプル吸熱ピークの開始温度（ｏｎｓｅｔ）は、約１５９．０℃±２℃であった。ＴＧＡチャートは、図１５に示され、１８０℃に加熱されたときの重量減少は、約１１％であった。

実施例９：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｆの調製
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａ（４．０ｇ）を熱いＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、精製水１４０ｍｌを添加した。化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｆの種結晶（約１００ｍｇ／ｍｌ化合物Ｉフマル酸塩５００μｌの溶液に水１．５ｍｌを添加し、結晶形Ｆの種結晶を析出した）を添加した後精製水４０ｍｌを滴下した。固体をろ過し、乾燥して化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｆ（２．６７ｇ）を得た。得られた結晶形ＦのＸＲＰＤパターンは、図１６に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表８にリストされた。ＤＳＣパターンは、図１７に示されるように、４０～１５０℃で広い吸熱ピークを有した。ＴＧＡチャートは、図１８に示され、１００℃に加熱されたときの重量減少は、約１０％であった。

実施例１０：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｇの調製
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｆ（約１００ｍｇ）を４０℃でｎ－ヘプタン１ｍｌに７２ｈ懸濁攪拌した。固体をろ過、乾燥して化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｇを得た。得られた結晶形ＧのＸＲＰＤパターンは、図１９に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表９にリストされた。ＤＳＣチャートは、図２０に示されるように、４０～１４０℃で広い吸熱ピークを有した。ＴＧＡチャートは、図２１に示され、１００℃に加熱されたときの重量減少は、約１０％であった。

実施例１１：化合物Ｉアモルファスの調製
化合物Ｉ結晶形Ｉ（３．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、５０℃にロータリーエバポレーターで溶媒を速やかに除去して化合物Ｉアモルファスを得た。得られたアモルファスのＸＲＰＤパターンは、図３７に示される通りであった。

実施例１２：化合物Ｉ結晶形ＩＩの調製
化合物Ｉ結晶形Ｉ（約１００ｍｇ）のＤＭＦ１ｍｌに４０℃で７２ｈ懸濁攪拌した後遠心し、固体をｎ－ヘプタンで洗浄した後、乾燥して化合物Ｉ結晶形ＩＩを得た。得られた結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンは、図２２に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表１０にリストされた。ＤＳＣチャートは、図２３に示される通りであった。ＴＧＡチャートは、図２４に示され、１６０℃に加熱されたときの重量減少は、１３．６％であった。

実施例１３：化合物Ｉ結晶形ＩＩＩの調製
化合物Ｉアモルファス（約１００ｍｇ）をｎ－プロパノール１ｍｌに２０℃で７２ｈ懸濁攪拌した後遠心し、乾燥して化合物Ｉ結晶形ＩＩＩを得た。得られた結晶形ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、図２５に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表１１にリストされた。ＤＳＣチャートは、図２６に示される通りであった。ＴＧＡチャートは、図２７に示され、１６０℃に加熱されたときの重量減少は、１０．４％であった。

実施例１４：化合物Ｉ結晶形ＩＶの調製
化合物Ｉアモルファス（約１００ｍｇ）をジクロロメタン１ｍｌに２０℃で７２ｈ懸濁攪拌した後遠心し、乾燥して化合物Ｉ結晶形ＩＶを得た。得られた結晶形ＩＶのＸＲＰＤパターンは、図２８に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表１２にリストされた。ＤＳＣチャートは、図２９にリストされる通りであった。ＴＧＡチャートは、図３０にリストされ、２２０℃に加熱されたときの重量減少は、約４％であった。

実施例１５：化合物Ｉ結晶形Ｖの調製
化合物Ｉアモルファス（約１００ｍｇ）をアセトニトリル１ｍｌに２０℃で７２ｈ懸濁攪拌した後遠心し、乾燥して化合物Ｉ結晶形Ｖを得た。得られた結晶形ＶのＸＲＰＤパターンは、図３１に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表１３にリストされた。ＤＳＣチャートは、図３２に示される通りであった。ＴＧＡチャートは、図３３に示され、８０℃に加熱されたときの重量減少は、約５％であった。

実施例１６：化合物Ｉ結晶形ＶＩの調製
化合物Ｉアモルファス（約１００ｍｇ）を無水メタノール１ｍｇに溶解し、ゆっくりと揮発させて化合物Ｉ結晶形ＶＩを得た。得られた結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンは、図３４に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表１４にリストされた。ＤＳＣチャートは、図３５に示され、サンプル吸熱ピークの開始温度（ｏｎｓｅｔ）は、約１９９．５℃であった。ＴＧＡチャートは、図３６に示され、サンプルは、融解前に重量減少が基本的になし、結晶形ＶＩが無水結晶形であると表明された。

実施例１７：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｃの調製
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａ（６ｇ）をガラスびんに入れ、エタノール３０ｍＬおよび水３０ｍＬを添加し、４５℃で１２ｈ攪拌し、ろ過して化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｃを得た。得られた結晶形ＣのＸＲＰＤパターンは、図３８に示され、ＸＲＰＤピーク位置および相対ピーク強度は、表１５にリストされた。ＤＳＣチャートは、図３９に示される通りであった。ＴＧＡチャートは、図４０に示され、１００℃に加熱されたときの重量減少は、約７％であった。

試験例１：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの溶解度測定
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの異なるｐＨでの溶解度データを表１６にリストした。

試験例２：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの安定性試験
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの影響要因の条件下での安定性データを、表１７（ＨＰＬＣ純度：面積で規格化された純度）にリストした。

試験結果は、化合物Ｉ結晶形Ａが高温／高湿度条件下で優れた安定性を持っていることを示した。

試験例３：化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの動的水分吸着試験
設備情報：ＳＭＳ（ＳｕｒｆａｃｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍｓ）Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ
試験方法：温度２５℃、保護ガスＮ_２、最大バランス時間１２０ｍｉｎ、ＲＨ範囲０％－９０％－０％。

化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＤＶＳプロットは、図４１に示され、湿度が９０％まで上昇したとき、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａは、水分約０．７％を吸着し、湿度９０％から湿度０％まで下げたとき、吸着された水分は、完全に脱着できた。ＤＶＳ試験の前後で結晶形は変化しなかった。

試験例４：化合物Ｉ結晶形ＶＩの動的水分吸着試験
設備情報：ＳＭＳ（ＳｕｒｆａｃｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍｓ）Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ
試験方法：温度２５℃、保護ガスＮ_２、最大バランス時間１２０ｍｉｎ、ＲＨ範囲０％－９０％－０％。

化合物Ｉ結晶形ＶＩのＤＶＳプロットは、図４２に示され、湿度が９０％まで上昇したとき、化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＶＩは、水分約０．６％を吸着し、湿度９０％から湿度０％まで下げたとき、吸着された水分は、完全に脱着できた。ＤＶＳ試験の前後で結晶形は変化しなかった。

試験例５：ＲＥＴ酵素に対する化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの阻害作用
ＨＴＲＦＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫ（Ｃｉｓｂｉｏ）キットを採用してＲＥＴ野生型、ＲＥＴ突然変異型（ＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}、ＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｌ}およびＲＥＴ^{Ｍ９１８Ｔ}）およびＲＥＴ融合型（ＣＣＤＣ６－ＲＥＴおよびＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ）に対する化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの活性阻害作用を測定した。

前述した異なるタイプのＲＥＴ酵素を異なる濃度の測定化合物（９つの濃度点）と室温で３０ｍｉｎ予備インキュベートした後、基質とアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を添加して反応を開始した。室温で４０ｍｉｎインキュベートした後ＴＫ抗体－クリプテートとアビジンストレプトシン－ＸＬ６６５を添加し、室温で６０ｍｉｎインキュベートして検出した。異なるタイプのＲＥＴ酵素の反応条件を次の表に示した。

溶媒群（ＤＭＳＯ）を陰性対照とし、緩衝液群（ＲＥＴ酵素を含まない）をブランク対照として、異なる濃度の化合物の相対的な阻害活性百分率を次の式に従って計算した。

相対的な阻害活性百分率＝１－（異なる濃度の化合物群－ブランク対照）／（陰性対照－ブランク対照）^＊１００％
異なる濃度の化合物の相対的な阻害活性百分率を化合物濃度に対してプロットし、曲線を４パラメーターモデルに従ってフィッティングしてＩＣ_５０値を次の式で計算した。

そのうち、ｙは、相対的な阻害活性百分率であり、ｍａｘ、ｍｉｎは、それぞれフィッティングされた曲線の最大値、最小値であり、ｘは、化合物の対数濃度であり、Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅは、曲線の傾きである。

野生型ＲＥＴ酵素、ＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}酵素、ＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｌ}酵素、ＲＥＴ^{Ｍ９１８Ｔ}酵素、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ酵素、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ酵素に対する本願に係る化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの阻害作用を、次の表に示した。

前記の表のデータは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａが測定された６つのタイプのＲＥＴキナーゼ（ＲＥＴ、ＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}、ＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｌ}、ＲＥＴ^{Ｍ９１８Ｔ}、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴおよびＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ）の酵素活性に対して明らかな阻害作用を有することを示した。

試験例６：マウスにおける化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａの薬物動態研究
雌のＢａｌｂ／ｃマウス（６匹）に１ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉフマル酸塩結晶Ａを経口浣腸で投与した。化合物は、まず０．５％メチルセルロース溶液で溶解し、かつ超音波をかけ、化合物が完全に溶解または均一に懸濁していることを確認した。投与した後３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、１２ｈ、１６ｈ、２４ｈで０．２ｍｌの血液（ＥＤＴＡ－Ｋ_２抗凝固）を静脈から採取した。採取した全血をアイスボックスに一時的に保管し、２ｈ以内に１０ｍｉｎ遠心して血漿を分離し（４℃）、収集された血漿を－８０℃の冷蔵庫で保存し、測定に用いられた。

化合物Ｉの血中濃度はＬＣ－ＭＳ／ＭＳで検出され、線形範囲は１０～１００００ｎｇ／ｍｌであった。計算された薬物動態パラメータを下の表に示した。

上記の表のデータは、化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａがマウスにおいて、優れた薬物動態特性を有することを示した。

前述した具体的な実施形態は、本発明をさらに詳細に説明するものである。しかし、これは、本発明の前述した主題の範囲が列挙された実施例に限定されると解釈されるべきではなく、本発明の内容に基づいて実施されるすべての技術案はすべて本発明の範囲に含まれる。

Claims

フマル酸塩およびパラトルエンスルホン酸塩から選ばれた化合物Ｉの塩であって、

好ましくは、化合物Ｉの塩が化合物Ｉのフマル酸塩であり、そのうち、化合物Ｉとフマル酸とのモル比が１：１である、化合物Ｉの塩。
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ａであって、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約５．４４±０．２°、９．７５±０．２°および／または１８．４３±０．２°の２θにおける回折ピークを含み、好ましくは、約１７．２８±０．２°、１８．１３±０．２°、２６．５５±０．２°および／または２７．８６±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含み、より好ましくは、約１０．９９±０．２°、１２．０９±０．２°、１３．８９±０．２°、１４．８７±０．２°、１６．２５±０．２°および／または１９．１１±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含み、さらに好ましくは、約１５．６３±０．２°、２０．４８±０．２°、２１．５５±０．２°、２２．１４±０．２°、２２．５５±０．２°、２３．５６±０．２°、２３．８３±０．２°および／または２９．８６±０．２°の２θにおける回折ピークを含み、かつ、よりさらに好ましくは、約１２．８４±０．２°、１６．５６±０．２°、１６．７４±０．２°、１７．０２±０．２°、１９．７０±０．２°、２１．０８±０．２°および／または２５．６４±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物Ｉの塩。
前記結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、基本的に図１または図２に示され、かつ好ましくは、図１または図２に示される通りであり、
好ましくは、前記結晶形Ａにおける化合物Ｉとフマル酸とのモル比が１：１であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物Ｉの塩。
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｂであって、前記結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは、約９．１２±０．２°、１６．５７±０．２°、２４．７８±０．２°および／または２５．７４±０．２°の２θにおける回折ピークを含み、好ましくは、約１５．６４±０．２°、１８．０５±０．２°、２１．１３±０．２°および／または２２．０８±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含み、より好ましくは、約１３．６２±０．２°、１５．２９±０．２°、２１．８１±０．２°、２５．５８±０．２°および／または２６．９１±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含み、かつ、さらに好ましくは、約５．７０±０．２°、１１．５０±０．２°、１６．２６±０．２°、１７．３１±０．２°、１９．６４±０．２°、２３．８７±０．２°および／または２７．２４±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物Ｉの塩。
前記結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは、基本的に図４に示され、かつ、好ましくは、図４に示される通りであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物Ｉの塩。
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｃであって、前記結晶形ＣのＸＲＰＤパターンは、約９．１３±０．２°および／または２６．０８±０．２°の２θにおける回折ピークを含み、好ましくは、約１１．０９±０．２°、１７．６３±０．２°、１８．０８±０．２°、２０．２１±０．２°、２２．３１±０．２°および／または２７．９２±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含み、より好ましくは、約１０．０５±０．２°、１３．２７±０．２°、１３．７８±０．２°、１４．３９±０．２°および／または１７．２４±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含み、かつ、さらに好ましくは、約８．５８±０．２°、１６．８４±０．２°、２３．１２±０．２°および／または２５．１３±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物Ｉの塩。
前記結晶形ＣのＸＲＰＤパターンは、基本的に図６または図３８に示され、かつ、好ましくは、図６または図３８に示される通りであることを特徴とする、請求項６に記載の化合物Ｉの塩。
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｄであって、前記結晶形ＤのＸＲＰＤパターンが、基本的に図１３に示され、かつ、好ましくは、図１３に示される通りである化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形Ｄ、
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｆであって、前記結晶形ＦのＸＲＰＤパターンが、基本的に図１６に示され、かつ、好ましくは、図１６に示される通りである化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形Ｆ、または、
化合物Ｉフマル酸塩結晶形Ｇであって、前記結晶形ＧのＸＲＰＤパターンが、基本的に図１９に示され、かつ、好ましくは、図１９に示される通りである化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形Ｇ、
であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物Ｉの塩。
化合物Ｉパラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａであって、前記結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、約４．６９±０．２°および／または１３．８７±０．２°の２θにおける回折ピークを含み、好ましくは、約１６．９８±０．２°、１８．２３±０．２°、１９．２７±０．２°、１９．９８±０．２°、２２．０８±０．２°、２３．３５±０．２°および／または２５．７８±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含み、より好ましくは、約８．２５±０．２°、１２．２３±０．２°、１５．６０±０．２°、１７．８３±０．２°、２２．４９±０．２°、２４．３０±０．２°、２５．１７±０．２°および／または２８．１３±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含み、かつ、さらに好ましくは、約１０．６５±０．２°、１２．７７±０．２°および／または２０．８４±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物Ｉの塩。
前記結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、基本的に図７に示され、かつ、好ましくは、図７に示される通りであることを特徴とする、請求項９に記載の化合物Ｉの塩。
結晶形態であり、好ましくは結晶形Ｉであり、

そのうち、前記結晶形ＩのＸＲＰＤパターンは、約１８．００±０．２°、１９．５５±０．２°、２２．６２±０．２°および／または２７．２０±０．２°の２θにおける回折ピークを含み、好ましくは、約５．５３±０．２°、１５．９５±０．２°および／または１８．７７±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含み、より好ましくは、約１４．１２±０．２°、１４．８９±０．２°、１６．８９±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３６±０．２°、２１．７１±０．２°、２４．８６±０．２°および／または２５．６７±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含み、かつ、さらに好ましくは、約１１．１８±０．２°、１２．３３±０．２°、１２．６７±０．２°、１２．９５±０．２°、１４．４６±０．２°、１８．３６±０．２°、２０．８７±０．２°、２５．１３±０．２°、２６．１６±０．２°、２６．８４±０．２°、２７．８０±０．２°および／または２８．２８±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む、化合物Ｉ。
前記結晶形ＩのＸＲＰＤパターンは、基本的に図１０に示され、かつ、好ましくは、図１０に示される通りであることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物Ｉ。
結晶形態であり、好ましくは結晶形ＩＩであり、

そのうち、前記結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンは、約１５．０３±０．２°、１６．２５±０．２°、２０．６１±０．２°、２１．６９±０．２°および／または２２．６１±０．２°の２θにおける回折ピークを含み、
好ましくは、前記結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンは、基本的に図２２に示され、かつ、好ましくは、図２２に示される通りである、化合物Ｉ。
化合物Ｉの結晶形ＩＩＩであって、そのＸＲＰＤパターンが基本的に図２５に示され、かつ、好ましくは、図２５に示される通りである化合物Ｉの結晶形ＩＩＩ、
化合物Ｉの結晶形ＩＶであって、そのＸＲＰＤパターンが基本的に図２８に示され、かつ、好ましくは、図２８に示される通りである化合物Ｉの結晶形ＩＶ、
化合物Ｉの結晶形Ｖであって、そのＸＲＰＤパターンが基本的に図３１に示され、かつ、好ましくは、図３１に示される通りである化合物Ｉの結晶形Ｖ、
である、化合物Ｉ。
結晶形態であり、好ましくは化合物I結晶形ＶＩであり、

そのうち、前記結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンは、約１８．０４±０．２°、１９．５６±０．２°、２２．６３±０．２°および／または２７．２４±０．２°の２θにおける回折ピークを含み、好ましくは、化合物Ｉ結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンは、約５．５３±０．２°、１５．９１±０．２°および／または１８．７０±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含み、より好ましくは、化合物Ｉの結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンは、約１４．１４±０．２°、１４．８８±０．２°、１６．９０±０．２°および／または２０．３７±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含み、さらに好ましくは、化合物Ｉ結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンは、約１１．１７±０．２°、１２．９５±０．２°、２０．８９±０．２°、２５．１５±０．２°、２６．２１±０．２°、２６．９３±０．２°および／または２７．８１±０．２°の２θにおける回折ピークをさらに含む、化合物Ｉ。
前記結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンは、基本的に図３４に示され、好ましくは図３４に示される通りであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物Ｉ。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物Ｉの塩（例えば、化合物Ｉフマル酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩、特に化合物Ｉフマル酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｆまたは結晶形Ｇ、あるいは、パラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａ）、あるいは、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Ｉ（例えば、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩ）、および、１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む、薬物組成物。
ＲＥＴ活性に関連する疾患または症候を予防または治療する方法であって、これを必要とする個体に、治療有効量の請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物Ｉの塩（例えば、化合物Ｉフマル酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩、特に化合物Ｉフマル酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｆまたは結晶形Ｇ、あるいは、パラトルエンスルホン酸塩結晶形Ａ）、あるいは、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Ｉ（例えば、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩ）、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、前記ＲＥＴ活性に関連する疾患または症候は、過敏性腸症候群、あるいは、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、乳癌、頭頸部癌、直腸癌、肝臓癌、リンパ腫、甲状腺癌（例えば甲状腺髄様癌又は乳頭甲状腺癌）、大腸がん、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、脳腫瘍又は肉腫を含む癌または腫瘍である、ＲＥＴ活性に関連する疾患または症候を予防または治療する方法。