JP2020521003A - 重水素化azd9291の結晶形、製造方法および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、主に、重水素化AZD9291の結晶形、そしてその製造方法および薬物としての使用を提供する。
本発明によって提供される重水素化AZD9291の結晶形は、構造式が式(I)または式(II)で表され、
本発明によって提供される重水素化AZD9291の結晶形は、構造式が式(I)または式(II)で表され、当該結晶形は、Cu-Kα線で測定された粉末X線回折分析において、2θ角(単位:°)で7.1±0.2、8.5±0.2、9.4±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、17.3±0.2、17.7±0.2、18.7±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.6±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2、23.5±0.2、24.2±0.2、24.8±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2に回折ピークを有する。
また、本発明は、癌を治療する薬物の製造における重水素化AZD9291の結晶形の使用を提供する。
好適に、前記癌は非小細胞肺癌である。
本発明によって提供される重水素化AZD9291の結晶形の製造方法は、
1)重水素化AZD9291化合物を溶媒系に入れ、40〜80℃に昇温させた後、さらに前記溶媒系にメタンスルホン酸をメタンスルホン酸のモル数が重水素化AZD9291化合物の1〜1.5倍になるように入れ、40〜80℃に維持し、1〜5時間反応させた後、熱時ろ過を行う工程と、
2)熱時ろ過後のろ液を室温で自然冷却し、結晶が析出する工程と、
3)ろ過し、結晶物を収集した後、前記結晶物を洗浄し、乾燥し、重水素化AZD9291メタンスルホン酸塩の結晶物を得る工程と、
を含む。
具体的な実施形態として、前記の溶媒系はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、1,4-ジオキサン、酢酸-t-ブチル、アセトン/水混合液、エタノール/酢酸-t-ブチル混合液、1,4-ジオキサン/水混合液のうちの任意の一つである。
好適な実施形態として、前記アセトン/水混合液におけるアセトンと水の体積比は、アセトン/水=10:1〜15:1である。
本発明の有益な効果について、本発明によって提供される重水素化AZD9291メタンスルホン酸塩の結晶物は、物理・化学的性質が安定し、重水素化率が安定し、インドールの窒素における重水素化メチル基の重水素化率が保証され、体内における代謝安定性が良くなり、生体内で優れた生物利用能になり、たとえばラットの実験において、経口投与の生物利用能が30.9%で、同時にラットのPO(経口投与)の薬物動態学の実験の場合、体内における血中薬物濃度および脳部における濃度分布が良く、最高血中薬物濃度が117ng/mLに達し、AUCが1268h・ng/mLに達し、よってより優れた治療効果が達成した。そして、単一不純物がいずれも0.1%以下で、APIおよびCMCの開発に非常に適する。
以下に、本発明の技術方案を詳細に説明する。
式(I)または式(II)で表される化合物の結晶形の製造
合成経路は以下の通りである。
2)式(I)または式(II)で表される化合物の結晶形の製造
中間体Aの合成:窒素ガスの保護下において、250mLの三口フラスコに化合物2(15g,111.9mmol)、化合物3(20.0g,134.3mmol)、三塩化鉄(21.7g,134.3mmol)および150mLのDMEを入れた後、一晩還流させ、反応終了後、反応系を室温に降温させ、ろ過し、ケーキを50mLのメタノールで3回洗浄した後、有機相を回転乾燥し、カラムにかけて13.1gの中間体Aを得た。1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ7.35(2H,m),7.64(1H,dd),7.88(1H,d),8.45-8.52(1H,m),8.56(1H,s),8.62(1H,d);m/z(ES+)(M+H) +=247.1。
1-3の合成:原料B1-2を39g取り、500mLの濃硫酸に氷塩浴において入れた。温度を10℃以下にしたままで撹拌して全部溶解させた。温度を10℃以下にしたままで1epの硝酸カリウムを入れ、室温で一晩撹拌した。次の日に、氷水に注ぎ、アンモニア水でpH>7になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、カラムにかけ、44gの製品を得た。 1H-NMR(CDCl 3)δ7.39(d,J=7.2Hz,1H),6.63(d,J=12.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.90(broad,2H)。
3)δ8.89(s,1H),6.97(s,1H),6.71(d,J=12.4Hz,1H),3.97(s,3H),1.53(s,9H);m/z(ES+)(M+H) +=285.0。
B1-5の合成:原料B1-4を13.5g取り、200mLのDMAに入れ、撹拌しながら全部溶解させた。さらに2eqのN,N,N’-トリメチルエチレンジアミンおよび3eqのDIEAを入れ、110℃に昇温させて一晩撹拌した。次の日に、反応が完了した。処理し、22gの油状物の粗製品を得、そのまま次の工程に投入した。 1H-NMR(CDCl 3)δ8.54(s,1H),6.85(s,1H),6.60(s,1H),3.90(s,3H),3.22(t,J=6.8Hz,2H),2.81(s,3H),2.55(t,J=7.2Hz,2H),2.26(s,6H),1.49(s,9H);m/z(ES+)(M+H) +=369.3。
B1-7の合成:原料B1-6が17.3gあり、500mLのジクロロメタンおよび1.2eqのDIEAに入れ、氷塩浴で-5℃に冷却し、アルゴンガスで保護した。1.1eqのアクリルクロリドを滴下し、添加終了後、自然に室温に昇温させた。3時間後、反応が完了した。そのまま低温で回転蒸発して濃縮し、溶媒を除去した。23g程度の粗製品を得た。そのまま次の工程に投入した。
製造された式(I)または式(II)で表される化合物の結晶形に対して粉末X線回折分析を行い、得られた粉末X線回折スペクトルを図1に示す。粉末X線回折ピークのデータを表1に示す。本発明の方法1と方法2で得られた結晶物の粉末X線回折スペクトルは一致した。
2θ角で表示されるピークの強さは変わり、特に一部のピークの強さは最強ピークの20%未満で、その特徴付けのデータの正確度が装置の条件に大きく影響され、大きい誤差の可能性があるため、強さが20%超のピーク値を本発明の結晶形の特徴ピークとした。
製造された式(I)または式(II)で表される化合物の結晶形の融点は239〜240℃であった(融点測定装置で測定された)。DSC(示差走査熱量測定法)では、その融点が249℃〜254℃の間にあることが示された。
図1と図2を比較すると、図1と図2は形が一致し、2θ角の値が装置の誤差範囲内で一致したことがわかり、本発明の結晶物が6か月の加速試験を経た後、結晶形が一致したことが示された。
同時に、本発明の重水素化AZD9291メタンスルホン酸塩の結晶物に対して示差走査熱量測定法(DSC)および熱重量分析法(TGA)などの研究を行ったところ、研究結果を図3に示す。DSC-TGAグラフから、本発明の結晶物は溶媒の残留が少なく、サンプルの純度が高いことがわかる。後続の薬学研究に非常に適する。
本発明の方法1または方法2で製造された式(I)または式(II)で表される化合物の結晶形を使用した場合、室温で1か月置いた後、吸湿などの性状の変化が見られなかった。同時に、加速実験によって、その物理・化学的性質も非常に安定したことがわかった。HPLCによって検出し(HPLCスペクトルを図4に示す)、HPLC検出のデータを表3に示す。その純度が99.83%と高く、同時に各単一不純物の含有量がいずれも0.1%以下で、後続の原薬および製剤の研究・開発ならびに後続の薬物動態学実験と動物学実験に非常に適する。
表における結果から、本発明で製造された結晶物は室温における安定性が良く、純度がHPLC検出で一致したことがわかった。
本発明によって提供される重水素化AZD9291結晶形は、EGFRチロシンキナーゼ活性を調節する薬物またはEGFR関連疾患を治療する薬物の製造に使用することができ、一つまたは複数のEGFRの活性化または抗性突然変異、たとえばL858R活性化突然変異体、Exon19欠失EGFR活性化突然変異体、T790M抗性突然変異体を抑制し、特に癌、たとえば非小細胞肺癌の治療に適する。
Claims (9)
- 重水素化AZD9291の結晶形であって、構造式が式(I)または式(II)で表され、
- 重水素化AZD9291の結晶形であって、構造式が式(I)または式(II)で表され、
- 重水素化AZD9291の結晶形であって、構造式が式(I)または式(II)で表され、
- 癌を治療する薬物の製造における請求項1〜3のいずれかに記載の重水素化AZD9291の結晶形の使用。
- 前記癌は非小細胞肺癌である請求項4に記載の重水素化AZD9291の結晶形の使用。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の重水素化AZD9291の結晶形の製造方法であって、
1)重水素化AZD9291化合物を溶媒系に入れ、40〜80℃に昇温させた後、さらに前記溶媒系にメタンスルホン酸をメタンスルホン酸のモル数が重水素化AZD9291化合物の1〜1.5倍になるように入れ、40〜80℃に維持し、1〜5時間反応させた後、熱時ろ過を行う工程と、
2)熱時ろ過後のろ液を室温で自然冷却し、結晶が析出する工程と、
3)ろ過し、結晶物を収集した後、前記結晶物を洗浄し、乾燥し、重水素化AZD9291メタンスルホン酸塩の結晶物を得る工程と、
を含む方法。 - 前記の溶媒系はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、1,4-ジオキサン、酢酸-t-ブチル、アセトン/水混合液、エタノール/酢酸-t-ブチル混合液、1,4-ジオキサン/水混合液のうちの任意の一つである請求項6に記載の結晶形の製造方法。
- 前記の溶媒系はアセトニトリルまたはアセトン/水混合液である請求項7に記載の結晶形の製造方法。
- 前記アセトン/水混合液におけるアセトンと水の体積比は、アセトン/水=10:1〜15:1である請求項8に記載の結晶形の製造方法。
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