JP6823714B2 - テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶、当該結晶を含んだ医薬組成物及び当該結晶の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩誘導体及びその製造方法、並びに１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩誘導体を含む薬物成分に関する。
心臓突然死（ＳＣＤ）は心血管疾患死の要因の一つである。ＳＣＤは、心筋電気生理の不安定による規律的な心臓リズムの消失の原因で発生するものであり、最も重篤なのは心室頻拍（VT、ventricular tachycardia）と心室細動（VF、vetricalar fibrillation）である。
抗不整脈薬は四つの類型に分ける：Ｉ類は、ａ、ｂ、ｃの３つの亜類型を含むナトリウムチャンネル遮断薬である。Ｉａ類はナトリウムチャンネルを適度に遮断するもので、代表的な薬物としてキニジン（Quinidine）等がある；Ｉｂ類はナトリウムチャンネルを軽度に遮断するもので、代表的な薬物としてリドカイン（Lidocaine）等がある；Ｉｃ類はナトリウムチャンネルを顕著に遮断するもので、代表的な薬物としてフレカイニド（Flecainide）等がある。ＩＩ類はβアドレナリン受容体遮断薬であり、代表的な薬物はプロプラノロール（Propranolol）である。ＩＩＩ類は再分極過程を選択的に延長するものであって、活動電位持続時間（ＡＰＤ）及び有効不応期（ＥＲＰ）を延長する薬物であり、代表的な薬物としてアミオダロン（Amiodarone）等がある。ＩＶ類はカルシウム拮抗薬である、代表的な薬物としてベラパミル（Verapamil）等がある。
イソキノリンアルカロイドは天然植物に広範に存在するもので、そのうち、ビスベンジルイソキノリンアルカロイド（例えば：ベルバミン、ダウリシン、テトランドリン、トリロビン、ネフェリン）、モノベンジルイソキノリンアルカロイド（例えば：ヒゲナミン）及びプロトベルベリン（ベルベリン）等はいずれも抗不整脈等の心臓血管活性を有する。ただし、ベルベリンはＩＩＩ類抗不整脈活性を示し、臨床で心室性不整脈の治療に用いられることが報告された。
上海医薬産業研究員の研究員の謝美華は１９８５年から、ヒゲナミンとベルベリンを開始化合物として構造の改造を行い、千個近くの誘導体を設計して合成した。合成された前記千個近くの新規化合物から、抗不整脈に関する薬力学スクリーニング試験、エームス（Ａｍｅｓ）毒性試験及び急性毒性評価によって、薬物動態パラメータ評価も合わせて、一番好ましい１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（以下ＳＩＰＩ−４０９と略称する）を新規抗不整脈薬候補として前臨床開発し、その構造を化２に示す。
特許ＺＬ２００７１０１８１２９５．７では、１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＳＩＰＩ−４０９）及びＳＩＰＩ−４０９塩酸塩の構造及び製造方法と使用が開示された。
しかしながら、更なる研究で、ＳＩＰＩ−４０９及びＳＩＰＩ−４０９塩酸塩の水への溶解度が低く、それぞれ０．０７ｍｇ／ｍＬ（０．１５ｎｍｏｌ／ｍＬ）と０．５１ｍｇ／ｍＬ（１．０５ｎｍｏｌ／ｍＬ）しかないことが見出された。それと共に、初歩的な薬物動態結果から明らかなように、注射投与されるＳＩＰＩ−４０９塩酸塩のｔ１／２はソタロールに近く、ＳＤラットに経口投与されるＳＩＰＩ−４０９塩酸塩のバイオアベイラビリティは２４％で、ソタロール（７０％）より遥かに低く、それは、ＳＩＰＩ−４０９塩酸塩の水への溶解度が低すぎるためである。
従って、本分野において、水への溶解度が良好な対応化合物の塩誘導体を提供し、これでそのバイオアベイラビリティを改善し、その創薬性を向上させることは切望されている。
本発明は、水への溶解度が良好なSIPI-409塩誘導体及びその製造方法を提供することを目的とする。
本発明の第一は、式１で表される１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶であって、式１のＨＡは硫酸、リン酸、ニコチン酸、シュウ酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸又はオロト酸から選ばれる酸であり、式１のＸは１／３、１／２又は１から選ばれる数値であり、水への溶解度が３．０ｎｍｏｌ／ｍＬ又は１．８ｍｇ／ｍＬ以上である塩の結晶を提供する。
他の好ましい例において、前記ＨＡは硫酸であり、前記Ｘは１／２又は１から選ばれる数値である。
他の好ましい例において、前記ＨＡはシュウ酸であり、前記Ｘは１／２又は１から選ばれる数値である。
他の好ましい例において、前記ＨＡが硫酸で、前記Ｘが１である場合、前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定され且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：４．９±０．２°、７．１±０．２°、８．４±０．２°、９．７±０．２°、１２．０±０．２°、１５．４±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．３±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２２．８±０．２°、２３．６±０．２°、２４．６±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°、３０．８±０．２°；或いは、示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、１３０±５℃に一つの吸熱ピークが存在する。
他の好ましい例において、前記Ｘが１で、前記ＨＡがリン酸である場合、前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定され且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：４．６±０．２°、７．６±０．２°、９．８±０．２°、１０．２±０．２°、１３．９±０．２°、１４．４±０．２°、１５．３±０．２°、１８．１±０．２°、１６．８±０．２°、２０．５±０．２°、２０．９±０．２°、２１．９±０．２°、２３．１±０．２°、２３．５±０．２°、２４．３±０．２°、２７．１±０．２°；より好ましくは、前記結晶の粉末X線回折スペクトルは図１に示す。
他の好ましい例において、Ｘが１で、ＨＡがリン酸である場合、前記結晶を示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、２０１±５℃に一つの吸熱ピークが存在する；より好ましくは、前記結晶のＤＳＣスペクトルは図２に示す。
他の好ましい例において、前記ＨＡがニコチン酸である場合の前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定し且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：５．０±０．２°、５．９±０．２°、７．２±０．２°、８．２±０．２°、１０．９±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１４．４°±０．２°、１５．１±０．２°、１５．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．４±０．２°、１７．８±０．２°、１８．７±０．２°、１９．９±０．２°、２０．５±０．２°、２０．８±０．２°、２１．９±０．２°、２３．１±０．２°、２３．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．１±０．２°、２５．６±０．２°、２７．０±０．２°、２７．６±０．２°；或いは、示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、１５２±５℃に一つの吸熱ピークが存在する。
他の好ましい例において、前記ＨＡがシュウ酸で、前記Ｘが１である場合、前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定し且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：３．４±０．２°、４．６±０．２°、５．５±０．２°、７．８±０．２°、９．２±０．２°、１０．２±０．２°、１０．８±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．１±０．２°、１３．８±０．２°、１４．６±０．２°、１６．４±０．２°、１７．０±０．２°、１８．４±０．２°、１９．０±０．２°、２０．２±０．２°、２１．９±０．２°、２３．６±０．２°、２５．８±０．２°、２７．３±０．２°、３０．０±０．２°、３１．９±０．２°；或いは、示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、１６１±５℃に一つの吸熱ピークが存在し、且つ１９０〜２１０℃の範囲に一つの幅広い吸熱ピークが存在する。
他の好ましい例において、前記ＨＡがグリコール酸である場合の結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定し且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：４．７±０．２°、７．５±０．２°、９．９±０．２°、１０．３±０．２°、１３．７±０．２°、１４．３±０．２°、１４．９±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．１±０．２°、１６．９±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、１８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２０．４±０．２°、２０．８±０．２°、２１．８±０．２°、２２．５±０．２°、２２．９±０．２°、２４．３±０．２°、２４．９±０．２°、２５．３±０．２°、２５．９±０．２°、２７．７±０．２°；或いは、示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、１８７±５℃に一つの吸熱ピークが存在する。
他の好ましい例において、前記ＨＡがベンゼンスルホン酸である場合の前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定し且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：６．１±０．２°、６．８±０．２°、８．２±０．２°、８．８±０．２°、１１．５±０．２°、１２．７±０．２°、１４．４±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．５±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．７±０．２°、１９．４±０．２°、１９．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．３±０．２°、２１．７±０．２°、２２．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．２±０．２°、２９．１±０．２°；或いは、示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、１５０±５℃に一つの吸熱ピークが存在し、且つ１６０℃付近に一つのショルダーピークが存在する。
他の好ましい例において、前記ＨＡがオロト酸である場合の前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定し且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：５．８±０．２°、８．７±０．２°、９．９±０．２°、１１．２±０．２°、１２．５±０．２°、１３．９±０．２°、１４．１±０．２°、１５．２°±０．２°、１６．２±０．２°、１７．０±０．２°、１７．４±０．２°、１７．８±０．２°、１８．７±０．２°、１９．０±０．２°、２０．４±０．２°、２１．９±０．２°、２３．５±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°、２５．９±０．２°、２７．６±０．２°、２９．５±０．２°、３１．０±０．２°、３１．４±０．２°；或いは、示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、１３８±５℃に一つの吸熱ピークが存在する。
本発明の第二は、前記の本発明で提供される１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶の製造方法であって、１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを相応の前記ＨＡと反応させて塩の結晶を形成することを含む製造方法を提供する。
他の好ましい例において、前記製造方法は、前記反応を有機溶媒中で行って塩の結晶を形成することを含む。
他の好ましい例において、前記製造方法は、前記ＨＡがニコチン酸、シュウ酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸又はオロト酸である場合、１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを前記有機溶媒に溶解させてから、前記ＨＡを加え、冷却後に晶析させ、産物を得ることを含む。
他の好ましい例において、前記製造方法は、前記ＨＡが硫酸又はリン酸である場合、１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを前記有機溶媒に溶解させてから、前記ＨＡを含有する前記有機溶媒を加え、冷却後に晶析させ、産物を得ることを含む。
他の好ましい例において、前記製造方法は、析出した結晶又は沈殿を洗浄、乾燥することをさらに含む。
他の好ましい例において、前記反応の反応温度は０〜８０℃である。
他の好ましい例において、前記有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、２−ブタノン、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル又はトルエンである。
他の好ましい例において、前記ＨＡがリン酸である場合、前記反応温度は１０〜６０℃であり；より好ましくは４０℃である。
本発明の第三は、有効量の前記の本発明で提供される１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩誘導体と、１種又は多種の薬学的に許容される補助剤とからなる医薬組成物を提供する。
本発明の第四は、前記の本発明で提供される１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩誘導体の、抗不整脈薬物の調製における使用を提供する。
本発明によれば、水への溶解度が良好な対応化合物の塩誘導体は提供され、これでそのバイオアベイラビリティが改善され、その創薬性が向上される。
発明者らは幅広く深く研究したところ、構造が式１で表される１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩誘導体の水への溶解度は従来のＳＩＰＩ−４０９及びＳＩＰＩ−４０９塩酸塩より顕著に向上したことを見出し、更なる薬物動態実験により、本発明にかかるＳＩＰＩ−４０９の塩誘導体のバイオアベイラビリティは従来のＳＩＰＩ−４０９塩酸塩より顕著に改善したことが分かり、リン酸塩を一例とすると、そのバイオアベイラビリティは従来のＳＩＰＩ−４０９塩酸塩より３２９％も向上した。
本発明は、式１で表される化合物ＳＩＰＩ−４０９の塩誘導体を提供する。
ただし、ＳＩＰＩ−４０９と塩を形成するものは、普通の有機酸又は无机酸であってもよく；表１に記載の酸から選ばれても良い。
ＸＲＰＤにより塩型の初歩的スクリーニング試験の結果を計測し、ＳＩＰＩ−４０９を塩酸、コハク酸、フマル酸、Ｌ−酒石酸、エタンジスルホン酸、グリコール酸、オロト酸、ＤＬ−リンゴ酸、臭化水素酸、シュウ酸、リン酸、ニコチン酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸等と反応させた後のＸＲＰＤスペクトルと、ＳＩＰＩ−４０９原料のＸＲＰＤスペクトルとを比較し、結果は図１５に示す。結果に示されるように、前記の１４種の反応産物のＸＲＰＤスペクトルは、回折パターン、回折角位置及び回折強度で、いずれもＳＩＰＩ−４０９と顕著な差異があり、前記の１４種の酸がＳＩＰＩ−４０９と塩形成反応を発生したと初歩的に判断できる。リン酸、硫酸、ニコチン酸、シュウ酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸又はオロト酸がＳＩＰＩ−４０９と塩を形成することは好ましく；硫酸、リン酸、ニコチン酸又はシュウ酸はより好ましい。
本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９リン酸塩結晶において、ＳＩＰＩ−４０９とリン酸の比率は１：１、２：１又は３：１であり、ＳＩＰＩ−４０９とリン酸の比率が１：１である場合、得られる結晶を粉末Ｘ線回折により分析し、Ｃｕターゲット放射光源による実験条件を採用すると、その２θ特徴的回折ピークは：４．６±０．２°、７．６±０．２°、９．８±０．２°、１０．２±０．２°、１３．９±０．２°、１４．４±０．２°、１５．３±０．２°、１８．１±０．２°、１６．８±０．２°、２０．５±０．２°、２０．９±０．２°、２１．９±０．２°、２３．１±０．２°、２３．５±０．２°、２４．３±０．２°、２７．１±０．２°であり；より好ましくは、そのＸＲＰＤスペクトルは図１に示す。
前記ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩結晶を示差走査熱量技術により分析すると、昇温速度が１０℃／ｍｉｎのＤＳＣスペクトルにおいて、２０１±５℃に一つの吸熱ピークが存在することを示す；より好ましくは、そのＤＳＣスペクトルは図２に示す。
本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９硫酸塩結晶において、ＳＩＰＩ−４０９と硫酸の比率は１：１、２：１であり、ただし、ＳＩＰＩ−４０９と硫酸の比率が１：１である場合、得られる結晶を粉末Ｘ線回折により分析し、Ｃｕターゲット放射光源による実験条件を採用すると、その２θ特徴的回折ピークは：４．９±０．２°、７．１±０．２°、８．４±０．２°、９．７±０．２°、１２．０±０．２°、１５．４±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．３±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２２．８±０．２°、２３．６±０．２°、２４．６±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°、３０．８±０．２°であり；より好ましくは、そのＸＲＰＤスペクトルは図３に示す。
前記ＳＩＰＩ−４０９硫酸塩結晶を示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、昇温速度が１０℃／ｍｉｎのＤＳＣスペクトルにおいて、１３０±５℃に一つの吸熱ピークが存在することを示す；より好ましくは、そのＤＳＣスペクトルは図４に示す。
前記ＳＩＰＩ−４０９硫酸塩結晶（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ・Ｈ２ＳＯ４）の単結晶は無色透明の塊状であり、結晶密度は１．３６１ｇ／ｃｍ３で、空間群はＰ−１で、格子パラメータは：ａ＝１０．２９２Å、ｂ＝１１．４９９Å、ｃ＝１２．９８２Å、α＝９４．８６°、β＝１０６．７０°、γ＝１１０．９５°、格子体積Ｖ＝１３４３．８５Å３、格子内の非対称単位数Ｚ＝２である。（図１６）
本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９ニコチン酸塩結晶は、粉末Ｘ線回折により分析し、Ｃｕターゲット放射光源による実験条件を採用すると、その２θ特徴的回折ピークは：５．０±０．２°、５．９±０．２°、７．２±０．２°、８．２±０．２°、１０．９±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１４．４°±０．２°、１５．１±０．２°、１５．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．４±０．２°、１７．８±０．２°、１８．７±０．２°、１９．９±０．２°、２０．５±０．２°、２０．８±０．２°、２１．９±０．２°、２３．１±０．２°、２３．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．１±０．２°、２５．６±０．２°、２７．０±０．２°、２７．６±０．２°であり；より好ましくは、そのＸＲＰＤスペクトルは図５に示す。
本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９ニコチン酸塩結晶を示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、昇温速度が１０℃／ｍｉｎのＤＳＣスペクトルにおいて、１５２±５℃に一つの吸熱ピークが存在することを示す；より好ましくは、そのＤＳＣスペクトルは図６に示す。
本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９シュウ酸塩結晶において、ＳＩＰＩ−４０９とシュウ酸の比率は１：１又は２：１であり、ただし、ＳＩＰＩ−４０９とシュウ酸の比率が１：１である場合、得られる結晶を粉末Ｘ線回折により分析し、Ｃｕターゲット放射光源による実験条件を採用すると、その２θ特徴的回折ピークは：３．４±０．２°、４．６±０．２°、５．５±０．２°、７．８±０．２°、９．２±０．２°、１０．２±０．２°、１０．８±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．１±０．２°、１３．８±０．２°、１４．６±０．２°、１６．４±０．２°、１７．０±０．２°、１８．４±０．２°、１９．０±０．２°、２０．２±０．２°、２１．９±０．２°、２３．６±０．２°、２５．８±０．２°、２７．３±０．２°、３０．０±０．２°、３１．９±０．２°であり；より好ましくは、そのＸＲＰＤスペクトルは図７に示す。
前記ＳＩＰＩ−４０９シュウ酸塩結晶を示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、昇温速度が１０℃／ｍｉｎのＤＳＣスペクトルにおいて、１６１±５℃に一つの吸熱ピークが存在し、且つ１９０〜２１０℃の範囲に一つの幅広い吸熱ピークが存在することを示す；より好ましくは、そのＤＳＣスペクトルは図８に示す。
本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９グリコール酸塩結晶は、粉末Ｘ線回折により分析し、Ｃｕターゲット放射光源による実験条件を採用すると、その２θ特徴的回折ピークは：４．７±０．２°、７．５±０．２°、９．９±０．２°、１０．３±０．２°、１３．７±０．２°、１４．３±０．２°、１４．９±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．１±０．２°、１６．９±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、１８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２０．４±０．２°、２０．８±０．２°、２１．８±０．２°、２２．５±０．２°、２２．９±０．２°、２４．３±０．２°、２４．９±０．２°、２５．３±０．２°、２５．９±０．２°、２７．７±０．２°であり；より好ましくは、そのＸＲＰＤスペクトルは図９に示す。
本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９グリコール酸塩結晶を示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、昇温速度が１０℃／ｍｉｎのＤＳＣスペクトルにおいて、１８７±５℃に一つの吸熱ピークが存在することを示す；より好ましくは、そのＤＳＣスペクトルは図１０に示す。
本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９ベンゼンスルホン酸塩結晶は、粉末Ｘ線回折により分析し、Ｃｕターゲット放射光源による実験条件を採用すると、その２θ特徴的回折ピークは：６．１±０．２°、６．８±０．２°、８．２±０．２°、８．８±０．２°、１１．５±０．２°、１２．７±０．２°、１４．４±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．５±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．７±０．２°、１９．４±０．２°、１９．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．３±０．２°、２１．７±０．２°、２２．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．２±０．２°、２９．１±０．２°であり；より好ましくは、そのＸＲＰＤスペクトルは図１１に示す。
本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９ベンゼンスルホン酸塩結晶を示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、昇温速度が１０℃／ｍｉｎのＤＳＣスペクトルにおいて、１５０±５℃に一つの吸熱ピークが存在し、且つ１６０℃付近に一つのショルダーピークが存在することを示す；より好ましくは、そのＤＳＣスペクトルは図１２に示す。
本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９オロト酸塩結晶は、粉末Ｘ線回折により分析し、Ｃｕターゲット放射光源による実験条件を採用すると、その２θ特徴的回折ピークは：５．８±０．２°、８．７±０．２°、９．９±０．２°、１１．２±０．２°、１２．５±０．２°、１３．９±０．２°、１４．１±０．２°、１５．２°±０．２°、１６．２±０．２°、１７．０±０．２°、１７．４±０．２°、１７．８±０．２°、１８．７±０．２°、１９．０±０．２°、２０．４±０．２°、２１．９±０．２°、２３．５±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°、２５．９±０．２°、２７．６±０．２°、２９．５±０．２°、３１．０±０．２°、３１．４±０．２°であり；より好ましくは、そのＸＲＰＤスペクトルは図１３に示す。
本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９オロト酸塩結晶を示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、昇温速度が１０℃／ｍｉｎのＤＳＣスペクトルにおいて、１３８±５℃に一つの吸熱ピークが存在することを示す；より好ましくは、そのＤＳＣスペクトルは図１４に示す。
本発明にかかるＳＩＰＩ−４０９塩誘導体結晶は、単結晶を含むが、その多結晶形も含む。
本発明はさらに、ＳＩＰＩ−４０９の塩誘導体及びその結晶の製造方法を提供し、ただし、ＳＩＰＩ−４０９を有機溶媒に溶解し、有機又は无机酸を加え、攪拌して反応させた後、冷却晶析させ、ＳＩＰＩ−４０９の塩誘導体結晶を得る。前記溶媒は、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アレーン系溶媒及びニトリル系溶媒を含む。前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールを含み；好ましくはメタノールであり；前記ケトン系溶媒は、アセトン及び２−ブタノンを含み；前記エーテル系溶媒は、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン及び２−メチルテトラヒドロフランを含み；前記エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル及び酢酸イソプロピルを含み；前記アレーン系溶媒は、トルエンおよびキシレンを含み；前記ニトリル系溶媒はアセトニトリルである。塩形成の反応温度は０〜８０℃であり；好ましくは１０−６０℃であり；最も好ましくは４０℃である。ＳＩＰＩ−４０９と酸の比率及び仕込み方式は、本発明の原理から逸脱することなく、所要の塩の誘導体に応じて適切に変更できる。
本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９塩誘導体又はその結晶は、ある程度の安定性を有し、それを活性成分として経口投与剤形の抗不整脈薬物を開発し、臨床使用に供することができる。通常の経口投与形態は、普通の錠剤、カプセル、分散錠、ペレット剤等を含むが、前記剤形における前記賦形剤、滑沢剤、結合剤等の補助剤はいずれも本分野で通常の補助剤である。
本発明で述べられた上述の特徴、或は実施例で述べられる特徴は、任意に組み合わせてもよい。本明細書で開示された全ての特徴は任意の組成物の様態と併用してもよく、明細書で開示された各特徴はいずれも、同様、同等或いは類似の目的を果たす代わりの特徴により置換されてもよい。したがって、特に説明しない限り、開示された特徴は、同等または類似の特徴の一般的なシリーズの一例に過ぎない。
本発明の利点は主に、本発明で提供されるＳＩＰＩ−４０９の新規塩誘導体及びその結晶によれば、その水溶性を顕著に向上させ、これでそのバイオアベイラビリティと創薬性を高める、ということにある。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いるもので、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。別の説明がない限り、すべての百分率、比率、比例或いは部は、重量で計算される。本発明における重量体積百分率の単位は当業者にとって熟知で、例えば１００ｍＬの溶液における溶質の重量を指す。別途に定義しない限り、文中に使用されるすべての専門・科学用語は、本分野の熟練者によく知られる意味と同じである。また、記載される内容に類似或は同等の方法及び材料はいずれも本発明に使用することができる。文中に記載の好ましい実施形態及び材料は例示だけのためである。
本発明にかかる実験におけるＸＲＰＤスペクトルは、Ｃｕターゲット放射光源による実験条件下で得られるものである。
本発明にかかる実験におけるＤＳＣスペクトルは、昇温速度が１０℃／ｍｉｎのスペクトルを示す。
本発明にかかるＳＩＰＩ−４０塩誘導体の安定性とは、所定の時間内で、前記塩誘導体結晶の温度、湿度、光に対する安定性及び吸湿性を指す。
ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩及び結晶の調製
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、１Ｍのリン酸メタノール溶液を１．３ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）滴下し、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩の白色固体粉末を０．５２ｇ得、収率は８６％であり、該結晶におけるＳＩＰＩ−４０９：リン酸＝１：１、元素分析は表２に示す。そのＸＲＰＤスペクトルは図１に示し、ＤＳＣスペクトルは図２に示す。
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、１Ｍのリン酸メタノール溶液を１．３ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）滴下し、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩の白色固体粉末を０．５２ｇ得、収率は８６％であり、該結晶におけるＳＩＰＩ−４０９：リン酸＝１：１、元素分析は表２に示す。そのＸＲＰＤスペクトルは図１に示し、ＤＳＣスペクトルは図２に示す。
サンプルの元素分析の測定値と理論値の誤差は＜０．３％であった。
ＳＩＰＩ−４０９硫酸塩及び結晶の調製
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、１Ｍの硫酸メタノール溶液を１．３ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）滴下し、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９硫酸塩の白色固体粉末を０．５４ｇ得、収率は９０％であり、該結晶におけるＳＩＰＩ−４０９：硫酸＝１：１、単結晶データは図面に示す。そのＸＲＰＤスペクトルは図３に示し、ＤＳＣスペクトルは図４に示す。
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、１Ｍの硫酸メタノール溶液を１．３ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）滴下し、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９硫酸塩の白色固体粉末を０．５４ｇ得、収率は９０％であり、該結晶におけるＳＩＰＩ−４０９：硫酸＝１：１、単結晶データは図面に示す。そのＸＲＰＤスペクトルは図３に示し、ＤＳＣスペクトルは図４に示す。
ＳＩＰＩ−４０９ニコチン酸塩及び結晶の調製
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、ニコチン酸を０．１６ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）加え、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９ニコチン酸塩の白色固体粉末を０．４９ｇ得、収率は７８％であった。そのＸＲＰＤスペクトルは図５に示し、ＤＳＣスペクトルは図６に示す。
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、ニコチン酸を０．１６ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）加え、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９ニコチン酸塩の白色固体粉末を０．４９ｇ得、収率は７８％であった。そのＸＲＰＤスペクトルは図５に示し、ＤＳＣスペクトルは図６に示す。
ＳＩＰＩ−４０９シュウ酸塩及び結晶の調製
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、シュウ酸を０．１１７ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）加え、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９シュウ酸塩の白色固体粉末を０．５０ｇ得、収率は８４％であった。そのＸＲＰＤスペクトルは図７に示し、ＤＳＣスペクトルは図８に示す。
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、シュウ酸を０．１１７ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）加え、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９シュウ酸塩の白色固体粉末を０．５０ｇ得、収率は８４％であった。そのＸＲＰＤスペクトルは図７に示し、ＤＳＣスペクトルは図８に示す。
ＳＩＰＩ−４０９グリコール酸塩及び結晶の調製
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、グリコール酸を０．０９８ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）加え、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９グリコール酸塩の白色固体粉末を０．４７ｇ得、収率は８１％であった。そのＸＲＰＤスペクトルは図９に示し、ＤＳＣスペクトルは図１０に示す。
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、グリコール酸を０．０９８ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）加え、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９グリコール酸塩の白色固体粉末を０．４７ｇ得、収率は８１％であった。そのＸＲＰＤスペクトルは図９に示し、ＤＳＣスペクトルは図１０に示す。
ＳＩＰＩ−４０９ベンゼンスルホン酸塩及び結晶の調製
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、ベンゼンスルホン酸を０．２０５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）加え、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９ベンゼンスルホン酸塩の白色固体粉末を０．５７ｇ得、収率は８４％であった。そのＸＲＰＤスペクトルは図１１に示し、ＤＳＣスペクトルは図１２に示す。
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、ベンゼンスルホン酸を０．２０５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）加え、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９ベンゼンスルホン酸塩の白色固体粉末を０．５７ｇ得、収率は８４％であった。そのＸＲＰＤスペクトルは図１１に示し、ＤＳＣスペクトルは図１２に示す。
ＳＩＰＩ−４０９オロト酸塩及び結晶の調製
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、オロト酸一水合物を０．２２６ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）加え、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９オロト酸塩の白色固体粉末を０．５２ｇ得、収率は７７％であった。そのＸＲＰＤスペクトルは図１３に示し、ＤＳＣスペクトルは図１４に示す。
ＳＩＰＩ−４０９を０．５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）取り、５０ｍＬフラスコに入れ、メタノール溶媒を２０ｍＬ加え、水浴温度を４０℃に制御し、オロト酸一水合物を０．２２６ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）加え、引き続き４０℃に保持して２時間攪拌した後、５〜１５℃に冷却して晶析させ、ろ過し、ＳＩＰＩ−４０９オロト酸塩の白色固体粉末を０．５２ｇ得、収率は７７％であった。そのＸＲＰＤスペクトルは図１３に示し、ＤＳＣスペクトルは図１４に示す。
水への溶解度の測定
液体クロマトグラフィーにより、ＳＩＰＩ−４０９及びその塩誘導体について水への溶解度の測定を行った。
主要な実験ステップは：濃度がそれぞれ５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、２００μｇ／ｍＬのＳＩＰＩ−４０９標準品を調製し、標準曲線を作成し、結果は図１７に示す。
クロマトグラフィー条件：
クロマトグラフィーカラム：Phenomenex Luna 5u C18(2) 100A 4.6×200 mm
検出波長：２１０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／リン酸塩緩衝溶液（０．６８ｇ／Ｌリン酸二水素カリウム、トリエチルアミンでｐＨを３．０に調節した）＝６８／３２
カラム温度：３０℃
注入量：１０μＬ
保持時間：約６．３ｍｉｎ
サンプル処理：受試サンプルを過飽和水溶液（懸濁液）にし、３０℃の条件で１２ｈ振盪した後、超音波装置で３０ｓ超音波処理し、ろ過し、適切な倍数に希釈し、ＨＰＬＣ分析を行った。計測結果は表３に示す。
液体クロマトグラフィーにより、ＳＩＰＩ−４０９及びその塩誘導体について水への溶解度の測定を行った。
主要な実験ステップは：濃度がそれぞれ５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、２００μｇ／ｍＬのＳＩＰＩ−４０９標準品を調製し、標準曲線を作成し、結果は図１７に示す。
クロマトグラフィー条件：
クロマトグラフィーカラム：Phenomenex Luna 5u C18(2) 100A 4.6×200 mm
検出波長：２１０ｎｍ
移動相：アセトニトリル／リン酸塩緩衝溶液（０．６８ｇ／Ｌリン酸二水素カリウム、トリエチルアミンでｐＨを３．０に調節した）＝６８／３２
カラム温度：３０℃
注入量：１０μＬ
保持時間：約６．３ｍｉｎ
サンプル処理：受試サンプルを過飽和水溶液（懸濁液）にし、３０℃の条件で１２ｈ振盪した後、超音波装置で３０ｓ超音波処理し、ろ過し、適切な倍数に希釈し、ＨＰＬＣ分析を行った。計測結果は表３に示す。
結果から分かるように、本発明のＳＩＰＩ−４０９リン酸塩、ＳＩＰＩ−４０９硫酸塩、ＳＩＰＩ−４０９ニコチン酸塩、ＳＩＰＩ−４０９シュウ酸塩、ＳＩＰＩ−４０９グリコール酸塩、ＳＩＰＩ−４０９ベンゼンスルホン酸塩、ＳＩＰＩ−４０９オロト酸塩の水への溶解度は、従来のＳＩＰＩ−４０９及びＳＩＰＩ−４０９塩酸塩より顕著に向上した。
薬物動態研究
水への溶解度の計測結果に示されるように、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩の水への溶解度はＳＩＰＩ−４０９及びＳＩＰＩ−４０９塩酸塩より大幅に向上したので、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩についてさらに薬物動態研究を行い、且つＳＩＰＩ−４０９塩酸塩と比較した。
実験方法
ＳＩＰＩ−４０９塩酸塩、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩をそれぞれ経口（ＰＯ）で投与し、それらのＳＤラット生体内における薬物動態パラメータ及びバイオアベイラビリティを研究した。液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法により、異なる時点の血漿中のＳＩＰＩ−４０９塩酸塩、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩の濃度を測定した。
データ処理
得られた血中薬物濃度データから、薬物動態処理ソフトWinNonlin 5.2を用いて、ノンコンパートメントモデルで相関の薬物動態パラメータを算出した。
水への溶解度の計測結果に示されるように、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩の水への溶解度はＳＩＰＩ−４０９及びＳＩＰＩ−４０９塩酸塩より大幅に向上したので、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩についてさらに薬物動態研究を行い、且つＳＩＰＩ−４０９塩酸塩と比較した。
実験方法
ＳＩＰＩ−４０９塩酸塩、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩をそれぞれ経口（ＰＯ）で投与し、それらのＳＤラット生体内における薬物動態パラメータ及びバイオアベイラビリティを研究した。液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法により、異なる時点の血漿中のＳＩＰＩ−４０９塩酸塩、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩の濃度を測定した。
データ処理
得られた血中薬物濃度データから、薬物動態処理ソフトWinNonlin 5.2を用いて、ノンコンパートメントモデルで相関の薬物動態パラメータを算出した。
実験結果
ＳＩＰＩ−４０９塩酸塩、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩の初歩的な薬物動態は表４に示す。
ＳＩＰＩ−４０９塩酸塩、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩の初歩的な薬物動態は表４に示す。
結果から分かるように、ＳＤラットに静脈内注射投与されたＳＩＰＩ−４０９塩酸塩とＳＩＰＩ−４０９リン酸塩結晶形αの薬物動態パラメータは実質的に同等であった。ＳＤラットに経口投与されたＳＩＰＩ−４０９塩酸塩のバイオアベイラビリティは２４％であったが、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩のバイオアベイラビリティは７９％であった。即ち、本発明にかかるＳＩＰＩ−４０９リン酸塩のバイオアベイラビリティは、従来のＳＩＰＩ−４０９塩酸塩より３２９％向上した。
安定性の調査
温度安定性の調査
ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩、ニコチン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、オロト酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩を６０℃オーブンに入れ、０日目、５日目、１０日目、２０日目、３０日目にそれぞれサンプリングしてＸＲＰＤ測定を行った。
温度安定性の調査
ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩、ニコチン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、オロト酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩を６０℃オーブンに入れ、０日目、５日目、１０日目、２０日目、３０日目にそれぞれサンプリングしてＸＲＰＤ測定を行った。
湿度安定性の調査
ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩、ニコチン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、オロト酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩を９２．５％ＲＨ（飽和ＫＮＯ３）に入れ、０日目、５日目、１０日目、２０日目、３０日目にそれぞれサンプリングしてＸＲＰＤ測定を行った。
ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩、ニコチン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、オロト酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩を９２．５％ＲＨ（飽和ＫＮＯ３）に入れ、０日目、５日目、１０日目、２０日目、３０日目にそれぞれサンプリングしてＸＲＰＤ測定を行った。
光安定性の調査
ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩、ニコチン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、オロト酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩をライトボックスに入れ、０日目、５日目、１０日目、２０日目、３０日目にそれぞれサンプリングしてＸＲＰＤ測定を行った。
ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩、ニコチン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、オロト酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩をライトボックスに入れ、０日目、５日目、１０日目、２０日目、３０日目にそれぞれサンプリングしてＸＲＰＤ測定を行った。
吸湿性の調査
サンプルの吸湿性をさらに調査するために、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩、ニコチン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、オロト酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩を動的水分吸着分析装置（ＤＶＳ）に入れ、吸湿性の調査を行った。
サンプルの吸湿性をさらに調査するために、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩、ニコチン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、オロト酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩を動的水分吸着分析装置（ＤＶＳ）に入れ、吸湿性の調査を行った。
安定性の調査結果は図１８と表５に示す。
結果から分かるように、６０℃の高温条件で５日目に変化が発生した、熱に不安定なニコチン酸塩を除き、他の塩誘導体は、水への溶解性に優れるだけでなく、相当な安定性も示した；ただし、ＳＩＰＩ−４０９リン酸塩は、水への溶解度が一番大きく、９．６９ｍｇ／ｍＬにも達し、且つ高温、高湿、光照射のいずれの条件でも安定で、ＤＶＳに示される最大吸湿量が０．７％しかなかった。
以上の説明は本発明の好ましい実施例だけで、本発明の実質の技術内容の範囲を限定するものではなく、本発明の実質の技術内容は広義的に出願の請求の範囲に定義され、他の人が完成した技術実体或いは方法は、出願の請求の範囲に定義されたものとまったく同じものであれば、或いは効果が同等の変更であれば、いずれもその請求の範囲に含まれるとみなされる。
Claims (23)
- 式１で表される１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶であって、
式１のＨＡは硫酸、リン酸、ニコチン酸、シュウ酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸又はオロト酸から選ばれる酸であり、
式１のＸは１／３、１／２又は１から選ばれる数値であり、
水への溶解度が３．０ｎｍｏｌ／ｍＬ又は１．８ｍｇ／ｍＬ以上である塩の結晶。
- 前記ＨＡは硫酸であり、
前記Ｘは１／２又は１から選ばれる数値である、請求項１に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。 - 前記ＨＡはシュウ酸であり、
前記Ｘは１／２又は１から選ばれる数値である、請求項１に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。 - 前記Ｘが１で、
前記ＨＡが硫酸である場合、
前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定し且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：４．９±０．２°、７．１±０．２°、８．４±０．２°、９．７±０．２°、１２．０±０．２°、１５．４±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．３±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２２．８±０．２°、２３．６±０．２°、２４．６±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°、３０．８±０．２°；或いは、示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、１３０±５℃に一つの吸熱ピークが存在する、請求項１に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。 - 前記Ｘが１で、
前記ＨＡがリン酸である場合、
前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定され且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：４．６±０．２°、７．６±０．２°、９．８±０．２°、１０．２±０．２°、１３．９±０．２°、１４．４±０．２°、１５．３±０．２°、１８．１±０．２°、１６．８±０．２°、２０．５±０．２°、２０．９±０．２°、２１．９±０．２°、２３．１±０．２°、２３．５±０．２°、２４．３±０．２°、２７．１±０．２°、請求項１に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。 - 前記結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは図１に示す、請求項５に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。
［図１］
- 前記Ｘが１で、
前記ＨＡがリン酸である場合、
前記結晶を示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、２０１±５℃に一つの吸熱ピークが存在する、請求項１に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。 - 前記結晶のＤＳＣスペクトルは図２に示す、請求項７に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。
［図２］
- 前記ＨＡがニコチン酸である場合の前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定し且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：５．０±０．２°、５．９±０．２°、７．２±０．２°、８．２±０．２°、１０．９±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１４．４°±０．２°、１５．１±０．２°、１５．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．４±０．２°、１７．８±０．２°、１８．７±０．２°、１９．９±０．２°、２０．５±０．２°、２０．８±０．２°、２１．９±０．２°、２３．１±０．２°、２３．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．１±０．２°、２５．６±０．２°、２７．０±０．２°、２７．６±０．２°；或いは、示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、１５２±５℃に一つの吸熱ピークが存在する、請求項１に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。
- 前記ＨＡがシュウ酸で、
前記Ｘが１である場合、
前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定し且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：３．４±０．２°、４．６±０．２°、５．５±０．２°、７．８±０．２°、９．２±０．２°、１０．２±０．２°、１０．８±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．１±０．２°、１３．８±０．２°、１４．６±０．２°、１６．４±０．２°、１７．０±０．２°、１８．４±０．２°、１９．０±０．２°、２０．２±０．２°、２１．９±０．２°、２３．６±０．２°、２５．８±０．２°、２７．３±０．２°、３０．０±０．２°、３１．９±０．２°；或いは、示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、１６１±５℃に一つの吸熱ピークが存在し、且つ１９０〜２１０℃の範囲に一つの幅広い吸熱ピークが存在する、請求項１に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。 - 前記ＨＡがグリコール酸である場合の前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定し且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：４．７±０．２°、７．５±０．２°、９．９±０．２°、１０．３±０．２°、１３．７±０．２°、１４．３±０．２°、１４．９±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．１±０．２°、１６．９±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、１８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２０．４±０．２°、２０．８±０．２°、２１．８±０．２°、２２．５±０．２°、２２．９±０．２°、２４．３±０．２°、２４．９±０．２°、２５．３±０．２°、２５．９±０．２°、２７．７±０．２°；或いは、示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、１８７±５℃に一つの吸熱ピークが存在する、請求項１に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。
- 前記ＨＡがベンゼンスルホン酸である場合の前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定し且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：６．１±０．２°、６．８±０．２°、８．２±０．２°、８．８±０．２°、１１．５±０．２°、１２．７±０．２°、１４．４±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．５±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．７±０．２°、１９．４±０．２°、１９．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．３±０．２°、２１．７±０．２°、２２．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．２±０．２°、２９．１±０．２°；或いは、示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、１５０±５℃に一つの吸熱ピークが存在し、且つ１６０℃付近に一つのショルダーピークが存在する、請求項１に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。
- 前記ＨＡがオロト酸である場合の前記結晶の結晶形は、粉末Ｘ線回折技術（ＸＲＰＤ）により測定し且つブラッグ２θ角（Bragg 2-Theta）で表されると、以下である：５．８±０．２°、８．７±０．２°、９．９±０．２°、１１．２±０．２°、１２．５±０．２°、１３．９±０．２°、１４．１±０．２°、１５．２°±０．２°、１６．２±０．２°、１７．０±０．２°、１７．４±０．２°、１７．８±０．２°、１８．７±０．２°、１９．０±０．２°、２０．４±０．２°、２１．９±０．２°、２３．５±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°、２５．９±０．２°、２７．６±０．２°、２９．５±０．２°、３１．０±０．２°、３１．４±０．２°；或いは、示差走査熱量技術（ＤＳＣ）により分析すると、ＤＳＣスペクトルにおいて、１３８±５℃に一つの吸熱ピークが存在する、請求項１に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。
- １−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを相応の前記ＨＡと反応させて塩の結晶を形成することを含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶の製造方法。
- 前記反応を有機溶媒中で行って塩の結晶を形成することを含む、請求項１４に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶の製造方法。
- 前記ＨＡがニコチン酸、シュウ酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸又はオロト酸である場合、１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを前記有機溶媒に溶解させてから、前記ＨＡを加え、冷却後に晶析させ、産物を得ることを含む、請求項１５に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶の製造方法。
- 前記ＨＡが硫酸又はリン酸である場合、１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを前記有機溶媒に溶解させてから、前記ＨＡを含有する前記有機溶媒を加え、冷却後に晶析させ、産物を得ることを含む、請求項１６に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶の製造方法。
- 析出した結晶又は沈殿を洗浄、乾燥することをさらに含む、請求項１６又は１７に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶の製造方法。
- 前記反応の反応温度は０〜８０℃である、請求項１４〜１８のいずれかに記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶の製造方法。
- 前記有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、２−ブタノン、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル又はトルエンである、請求項１５〜１８のいずれかに記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶の製造方法。
- 前記ＨＡがリン酸である場合、前記反応温度は１０〜６０℃であり；好ましくは４０℃である、請求項１９に記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶の製造方法。
- 有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶と、１種又は多種の薬学的に許容される補助剤とからなる医薬組成物。
- 抗不整脈薬物の調製に用いられる請求項１〜１３のいずれかに記載の１−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−６−メトキシ，７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶。
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