CN101619038A - 一类异喹啉化合物或其盐及药物组合物、制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类如式I所示的异喹啉化合物或其盐；其中，R1和R2独自的为H、－OCH3、－OCH2Ph或－NHSO2CH3，或R1和R2相连为－OCH2O－；R3为－NO2、－NH2或－NHSO2CH3；R4、R5、R6和R7独自的为H、－OCH3、－NO2、－NH2或－NHSO2CH3。本发明还公开了上述化合物的制备方法，含上述化合物的药物组合物，以及上述化合物在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。本发明的异喹啉化合物或其盐具有钾离子通道阻滞剂作用，呈现有效的延长有效不应期的活性和较好的心脏选择性，因此具有较好的抗心律失常活性。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的化合物，以及含其的药物组合物、其制备方法和应用，具体的涉及一类异喹啉化合物或其盐，以及含其的药物组合物、其制备方法和应用。
背景技术
突发性心脏死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD产生是由于心肌电生理不稳定而导致有规律的心律消失，最严重的是持续室速(VT，vetricular tachycardia)和室颤(VF，vetricalar fibrillation)。
抗心律失常药可分四类：第I类是以奎尼丁为代表的钠通道阻滞剂，它们主要治疗室上性心动过速，而IC类的氟卡尼、劳卡尼等对室性早搏也有效，但它们对心肌均有抑制作用。在CAST(Cardiac arrhthmia SuppresionTrials)的大规模临床研究发现，该类药物的用药组死亡率(7.7％)高于对照组(3.0％)。该结果启示人们对于抗心律失常药物的有效性与安全性的重新评价。第II类是β-受体阻滞剂，主要用于β-受体功能亢进引起的心律失常，对心肌也有一定的抑制作用。第IV类是钙通道阻滞剂，其抑制钙离子内流而使心率减慢，且对心肌也有抑制作用，此外能反射性引起交感神经兴奋，而加快心率。第III类抗心律失常药具有延长动作电位时程(APD actionpotential duration)和有效不应期(ERD effective refractory peridod)，对室性心律失常治疗有效，尤其是对危及生命的室速和室颤有效。故抗心律失常药物研究的重点转向第III类抗心律失常药物。
溴苄乙铵(Bretylium tosylate)是60年代用于治疗室速和室颤的药物，但它是季铵盐，口服无效。乙胺碘呋酮是70年代用于治疗顽固性室性心律失常的药物，但由于多种副作用，临床应用受到限止。由于心律失常病因的复杂性，以及临床对安全性的要求，故III类抗心律失常药物研究进展缓慢。
自1987年Tempel等应用遗传学和分子克隆的方法，首次从Shaker果蝇中克隆出钾通道的突变基因，几乎同时钾通道的特异性配体也被发现。此外，细胞膜片钳技术应用的发展，以致对心肌细胞的钾通道有了更全面和深入的了解，从而掀起了钾通道分子水平研究的热潮。近年来研究发现心肌细胞有8种钾通道亚型，其中外向延迟整流钾电流(Ik)的阻滞能延长动作电位时程和有效不应期，为III类抗心律失常药物的主要靶部位。
索他洛尔(Sotalol)是1974年上市的非选择性的β-受体阻滞剂，它具有延长动作电位时程和有效不应期的电生理特点，呈现阻滞Ik的作用。在ESVEM(Eiectrophysiloyic Versus Electrocardiongraphic Monitoring)试床研究中，索他洛尔能降低死亡率，故FDA于1992年批准用于治疗心律失常。索他洛尔的新用途，开创了一类新型作用机理-钾通道阻滞作用的III类抗心律失常药物的研究。
深入研究表明Ik通道有二种类型，即Ikr(快通道)和Iks(慢通道)。对于Ik阻滞剂治疗心律失常，希望同时阻滞Ikr和Iks。因为单纯的Ikr阻滞剂如索他洛尔，它具有逆使用依赖性(Reverse use-dependence RVD)而引起致心律失常的副作用，即在心率快时，延长APD的效应减慢，而在心率慢时，延长APD效应增强，因此导致APD过度延长。同时阻滞Ikr和Iks能消除逆使用依赖性。
异喹啉类生物碱广泛存在于天然植物中，许多具有重要的生理活性，尤其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的双苄基异喹啉类生物碱如小檗胺、蝙蝠葛碱、粉防己碱、木防己碱，甲基莲心碱和单苄基异喹啉生物碱去甲乌药碱以及小檗碱(黄连素)等均具有明显心血管活性如降血压、抗血小板聚集、强心、利尿和抗心律失常等功能。其中小檗碱呈现III类抗心律失常活性，临床用于治疗难治性室速和室早，总有效率达60％以上，但它为季铵盐，口服吸收差，且不规则。
综上所述，研究开发新的异喹啉化合物用于制备治疗抗心律失常疾病药是人们所十分期望的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一类具有钾离子通道阻滞剂作用，从而具有抗心律失常活性的新的异喹啉化合物或其盐，以及含其的药物组合物、制备方法和应用。
本发明的异喹啉化合物如式I所示：
式I
其中，R1和R2独自的为H、-OCH3、-OCH2Ph或-NHSO2CH3，或R1和R2相连为-OCH2O-；
R3为-NO2、-NH2或-NHSO2CH3；
R4、R5、R6和R7独自的为H、-OCH3、-NO2、-NH2或-NHSO2CH3。
本发明所述的异喹啉化合物的盐较佳的为无机酸盐或有机酸盐。其中，所述的无机酸盐较佳的为盐酸盐，优选为：
1-对甲氧基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-5)，
1-对甲氧基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-11)，
1-对氨基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-26)，
1-对甲氧基苄基-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-21)或
1-对甲氧基苄基-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-28)。
本发明如式I所示的异喹啉化合物的制备方法，其中R3为-NO2，包括如下步骤：在水溶性有机溶剂或水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中，在无机碱的存在下，或者在水溶性有机溶剂中，在有机碱的存在下，以碘化物为催化剂，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行反应，即可制得如式I-1所示的化合物；
其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7同前所述。
其中，所述的无机碱为较佳的为氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种；所述的有机碱较佳的为三乙胺和/或吡啶；所述的无机碱或有机碱的用量较佳的为如式III所示的化合物摩尔量的1～2倍，最佳的为1.2倍。所述的碘化物较佳的为KI、NaI、CuI2和MgI2中的一种或多种；所述的碘化物的用量较佳的为如式II所示的化合物摩尔量的0.1～1倍，更佳的为0.1～0.2倍。所述的如式II所示的化合物与如式III所示的化合物的摩尔比较佳的为1∶1～1∶2。所述的水溶性有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙腈和丙酮中的一种或多种；水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中，水和水溶性有机溶剂的体积比较佳的为1∶10；所述的有机溶剂较佳的为四氢呋喃。溶剂的总用量可为反应物可溶解量的2～5倍。所述的反应的温度较佳的为50～80℃，更佳的为溶剂的回流温度。反应的时间可由薄层层析监控加入量少的反应物(一般为如式II所示的化合物)消耗完为止。
本发明如式I所示的异喹啉化合物的制备方法，其中R3为-NH2，包括如下步骤：在水和水溶性有机溶剂的混合溶剂中，在还原剂的作用下，将如式I-1所示的化合物进行还原反应，即可制得如式I-2所示的化合物；
式I-2
其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7同前所述。
其中，所述的还原剂较佳的为Fe/NH4Cl、Fe/HCl或Zn/HCl；其中，Fe或Zn的用量较佳的为如式I-1所示的化合物摩尔量的5～10倍，NH4Cl的用量较佳的为Fe的摩尔量的0.5～1倍，HCl的用量较佳的为Fe或Zn用量的1～2倍。所述的水和水溶性有机溶剂的体积比较佳的为1∶1～1∶4；所述的水溶性有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇、丙醇和四氢呋喃中的一种或多种。溶剂的总用量可为反应物可溶解量的2～5倍。所述的反应的温度较佳的为50～80℃，更佳的为溶剂的回流温度。反应的时间可由薄层层析监控加入量少的反应物(一般为如式I-1所示的化合物)消耗完为止。
本发明如式I所示的异喹啉化合物的制备方法，其中R3为-NHSO2CH3，包括如下步骤：在溶剂四氢呋喃和/或吡啶中，将如式I-2所示的化合物，先与羟基保护试剂反应保护羟基，然后加入甲磺酰氯进行反应，最后加入酸进行反应脱除羟基保护基，制得如式I-3所示的化合物；
式I-3
其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7同前所述。
其中，所述的羟基保护试剂可为本领域常用羟基保护试剂，较佳的为烷基氯硅烷或烷基酰氯类化合物，优选三甲基氯硅烷。所述的羟基保护试剂、甲磺酰氯和酸的用量分别较佳的为如式I-2所示的化合物摩尔量的1～1.2倍。所述的酸较佳的为盐酸或硫酸，酸的用量较佳的为使溶液体系pH为1～2的用量。所述的反应的温度较佳的为0～40℃。反应的时间可由薄层层析监控加入量少的反应物(一般为如式I-2所示的化合物)消耗完为止。所述的溶剂四氢呋喃和/或吡啶的用量较佳的为反应物可溶解量的3～10倍，更佳的为5倍。
本发明的如式I所示的异喹啉化合物的盐的制备方法包括如下步骤：将如式I所示的化合物溶于有机溶媒中，加入酸进行酸化即可。
其中，所述的有机溶媒较佳的为醇类溶剂，优选乙醇。有机溶媒的用量以至少溶解反应物为宜。所述的酸可为有机酸或无机酸，如卤素酸。酸的用量较佳的为使溶液体系pH为1～2的用量，可使得酸化完全。酸化较佳的在室温下进行，较佳的搅拌使之析出沉淀即可。
本发明中，所述的如式II所示的化合物可由下述方法制得：
①以取代苯乙胺(1)和取代苯乙酸(2)为原料，于170～180℃直接脱水缩合；或者将取代苯乙酸(2)用SOCl2制备成酰氯，然后以二氯乙烷为溶剂与取代苯乙胺(1)缩合，制备具有结构通式(3)所示的化合物，反应通式为：
②将步骤①所获得的化合物(3)以氯仿为溶剂与POCl3回流下反应2～6小时，获得具有结构通式(4)所示的化合物，反应通式为：
③将步骤②所获得的化合物(4)以甲醇为溶剂与NaBH4进行反应0.5～4小时，获得如式II所示的化合物，反应通式为：
本发明中，所述的如式III所示的化合物1-氯-3-(对硝基苯氧基)-2-丙醇可由下述方法制得：将对硝基苯酚28.0g(0.2mol)、氢氧化钠8.0g(0.2mol)和水75ml混合，回流反应4h，使固体全溶。于回流下，滴加1-氯环氧丙烷32ml(0.4mol)，于一小时内加完。加毕，继续回流反应4h，冷至室温，乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，即可。
本发明中，其他试剂和原料均市售可得。
本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。本发现的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、疾病的类型和严重程度等进行变化，通常的给药剂量可为：0.1～1mg/kg体重。
本发明还涉及本发明的异喹啉化合物或其盐在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。
本发明的积极进步效果在于：本发明的异喹啉化合物或其盐具有钾离子通道阻滞剂作用，呈现有效的延长有效不应期的活性和较好的心脏选择性，因此具有较好的抗心律失常活性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
参考实施例 1-氯-3-(对硝基苯氧基)-2-丙醇(式III)
将对硝基苯酚28.0g(0.2mol)、氢氧化钠8.0g(0.2mol)和水75ml混合，回流反应4h，使固体全溶。于回流下，滴加1-氯环氧丙烷32ml(0.4mol)，于一小时内加完。加毕，继续回流反应4h，冷至室温，乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，得化合物(式III)25.4g，收率55.0％。
实施例1 1-对甲氧基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-5)
(1)1-(对甲氧基苄基)-6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐0.1mol 3，4-二甲氧基苯乙胺与0.1mol对甲氧基苯乙酸混和，于170-180℃加热4小时，冷却，溶于氯仿后，依次用2M HCl，2M NaOH和水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用EtOH-H2O重结晶，得N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-氧基苯乙酰胺。
将上述酰胺0.05mol溶于干燥氯仿中，加入26ml三氯氧磷，回流4小时，减压蒸除溶剂和过量的三氯氧磷，剩余物用石油醚洗涤，得到固体，乙醇重结晶，得1-(对甲氧基苄基)-6.7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐。
将上述二氢异喹啉盐酸盐9.6g(0.03mol)溶于200ml甲醇中，冷至5℃，分3次每次1g加入钠硼氢，加毕，室温搅拌1-2小时，减压蒸除溶剂，加100ml水，氯仿提取，水洗，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂的氯仿溶液，滴加EtOH-HCl至PH1-2，减压蒸除溶剂，用95％乙醇重结晶，得1-(对甲氧基苄基)-6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
(2)1-对甲氧基苄基-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-4)
将1-(对甲氧基苄基)-6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐3.8g(8.57mmol)、化合物(式III)2.0g(8.57mmol)，K2CO3 2.36g(17.0mmol)，100ml无水乙醇和KI 0.14g(0.857mmol)混合，加热回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应，滤除不溶物，减压蒸除乙醇，剩余物加入适量水后，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，溶于10ml乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH＝2，得3.6g(I-4)，收率77.1％，熔点218-221℃。元素分析C18H20NO3Cl：计算值％C 64.77，H 6.04，N 4.20，Cl10.632.分析值％C 64.57，H 6.39，N 4.46，Cl 10.85。
(3)将化合物(I-4)的游离碱2.4g(4.7mmol)，铁粉2.63g(47mmol)、氯化铵1.26g(23.5mmol)，体积比75％乙醇150ml混合，回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应，冷至室温，加入Na2CO3 2.5g后，减压蒸除乙醇，加入150ml乙酸乙酯，搅拌0.5h，滤除不溶物，乙酸乙酯提取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，得1-对甲氧基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，将其溶于10ml乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH＝1，得(I-5)1.9g，收率78.5％，熔点127-131℃。
MS：479；1H NMR(DMSO)δ：2.90-3.74(m，8H，4×CH2)，3.28(s，3H，CH3O)，3.76(s，6H，2×CH3O)，3.96(m，2H，CH2O)，4.60(m，1H，CHOH)，4.80(m，1H，CH)，5.68(d，2H，Ar-H)，6.81-7.22(m，8H，Ar-H)。
实施例2 1-对甲氧基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石盐
将实施例1制得的1-对甲氧基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于乙酸乙酯中，滴加饱和8wt％的酒石酸的乙酸乙酯溶液，至pH＝1.5左右，搅拌析出晶体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得1-对甲氧基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐。
实施例3 1-对甲氧基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-11)
(1)1-(对甲氧基苄基)-6、7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
按照实施例1中步骤(1)的方法，将3，4-二甲氧基苯乙胺替换为胡椒乙胺，制得1-(对甲氧基苄基)-6、7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。熔点113-116℃。
(2)1-(对甲氧基苄基)-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-10)
将1-(对甲氧基苄基)-6、7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐3.65g(8.57mmol)、化合物(式III)4g(17.14mmol)，KOH1.63g(29.14mmol)，100ml体积比91％甲醇和NaI 0.26g(1.71mmol)混合，加热回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应，滤除不溶物，减压蒸除乙醇，剩余物加入适量水后，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，溶于10ml乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH＝1，得化合物(I-10)，收率80％，熔点190-192℃。
MS：493；1H NMR(DMSO)δ：2.94-3.74(m，8H，4×CH2)，3.74(s，3H，CH3O)，4.06(m，2H，CH2O)，4.63(m，2H，CH)
(3)将化合物(I-10)的游离碱2.32g(4.7mmol)，铁粉1.32g(23.5mmol)氯化铵1.26g(23.5mmol)，体积比80％甲醇150ml混合，加热回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应，冷至室温，加入Na2CO3 2.5g后，减压蒸除乙醇，加入150ml乙酸乙酯，搅拌0.5h，滤除不溶物，乙酸乙酯提取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，得1-对甲氧基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，将其溶于10ml乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH＝1，得化合物(I-11)，收率85.1％，熔点145-147℃。
MS：463；1H NMR(DMSO)δ：3.90-4.00(m，8H，4，3.70(s，3H，4.134.80CHOH)，5.87(m，2H，OCH2O)，5.90-7.46(m，10H，Ar-H)。
实施例4 1-对氨基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-26)
(1)1-对硝基苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
按照实施例1中步骤(1)的方法，将3，4-二甲氧基苯乙胺替换为3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺，将对甲氧基苯乙酸替换为对硝氧基苯乙酸，制得1-(对硝基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。收率70.6％，熔点214-215℃。
(2)1-对硝基苄基-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，(3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-25)
将1-对硝基苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐4.58g(8.57mmol)、化合物(式III)3.0g(12.86mmol)，KHCO3 2.14g(21.43mmol)，100ml体积比85％乙腈和CuI2 0.54g(1.71mmol)混合，加热回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应，滤除不溶物，减压蒸除乙醇，剩余物加入适量水后，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，溶于乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH＝1，得化合物(I-25)，收率67.2％，熔点136-139℃。
1H NMR(DMSO)δ：3.17-3.89(m，8H，4*CH2)，3.82(s.3H，CH3O)，4.16(m，2H，CH2)，4.74(m，2H，CH，CHOH)，4.90(m，2H，phCH2O)，6.10(d，2H，Ar-H)，6.93-7.54(m，9H，Ar-H)，8.21(m，4H，Ar-H)
(3)将上述化合物(I-25)的游离碱，2.83g(4.7mmol)，铁粉1.97g(35.25mmol)，浓盐酸(35.25mmol)，体积比50％丙醇150ml混合，加热回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应，冷至室温，加入Na2CO3 2.5g后，减压蒸除乙醇，加入150ml乙酸乙酯，搅拌0.5h，滤除不溶物，乙酸乙酯提取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，得1-对氨基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基--1，2，3，4-四氢异喹啉，将其溶于乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH＝1，得化合物(I-26)，收率86.5％，熔点136-140℃。
1H NMR(DMSO)δ：3.15-4.00(m，8H，4×CH2)，3.80(s，3H，CH3O)，4.20(m，2H，CH2O)，4.70(m，2H，CH，CHOH)，5.00(m，2H，PhCH2O)，6.36-7.50(m，15H，Ar-H)。
实施例5 1-(对甲氧基苄基)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-21)
(1)1-(对甲氧基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
按照实施例1中步骤(1)的方法，将3，4-二甲氧基苯乙胺替换为3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺，制得1-(对甲氧基苄基)-6、7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。收率58.1％，熔点177-178℃。
(2)1-(对甲氧基苄基)-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-19)
将1-对甲氧基苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐4.45g(8.57mmol)、化合物(式III)2.0g(8.58mmol)，三乙胺1.92g(18.88mmol)，100ml四氢呋喃和MgI2 0.238g(0.857mmol)混合，加热回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应，滤除不溶物，减压蒸除乙醇，剩余物加入适量水后，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，溶于乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH＝1.5，得化合物(I-19)，收率69.8％，熔点134-136℃。
1H NMR(DMSO)δ：3.09-3.91(m，8H，4*CH2)，3.80(s，3H，CH3O)，3.86(s，3H，CH3O)，4.25(m，2H，CH2O)，4.55(m，2H，CH，CHOH)，4.80(m，2H，phCH2O)，6.80-7.36(m，13H，Ar-H)，8.22(m，2H，Ar-H)
(3)1-(对甲氧基苄基)-2-[(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-20)
将化合物(I-25)的游离碱2.76g(4.7mmol)，锌粉2.6g(40mmol)，浓盐酸(80mmol)，体积比75％四氢呋喃150ml混合，加热回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应，冷至室温，加入Na2CO3 2.5g后，减压蒸除乙醇，加入150ml乙酸乙酯，搅拌0.5h，滤除不溶物，乙酸乙酯提取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，得1-对甲氧基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，将其溶于乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH＝1，得化合物(I-20)，收率81.3％，熔点188-191℃。
1H NMR(DMSO)δ：3.02-3.86(m，8H，4*CH2)，3.73(s，3H，CH3)，3.78(s，3H，CH3O)，4.09(m，2H，CH2O)，4.45(m，2H，CHOH，CH)，4.8o(m，2H，phCH2O)，5.88(d，1H，Ar-H)，6.81-7.49(m，14H，Ar-H)
(4)将化合物(I-20)的游离碱1.4g(2.5mmol)溶于15ml吡啶中，于室温(20℃)加入0.4ml三甲基氯硅烷(3mmol)，室温搅拌8h后，加入甲磺酰氯0.2ml(3mmol)，于室温搅拌，薄层层析检测反应物消耗完停止反应(3h)后，加入H2O 10ml，用浓盐酸调pH1～2，继续搅拌2h，用NH4OH调pH8-9，用CH2Cl2 50ml×3萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，将其溶于乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH＝1，得化合物(I-21)0.85g，收率55.0％，熔点125-128℃。
1H NMR(DMSO)δ
：2.87(s，3H，CH3SO2NH)，3.14-3.96(m，8H，4×CH2)，3.72(s，3H，CH3O)，3.80(s，3H，CH3O)，4.10(m，2H，CH2O)，4.60(m，2H，CH，CHOH)，4.79(m，2H，PhCH2O)，6.84-7.30(m，15H，Ar-H)。
实施例6 1-(对甲氧基苄基)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-21)
将实施例5制得的化合物(I-20)的游离碱1.4g(2.5mmol)溶于15ml四氢呋喃中，于室温加入甲酰氯(2.5mmol)，40℃搅拌8h后，加入甲磺酰氯0.17ml(2.5mmol)，于40℃搅拌，薄层层析检测反应物消耗完停止反应(3h)，加入H2O 10ml，用硫酸调pH1～2，继续搅拌2h，用NH4OH调pH8-9，用CH2Cl2 50ml×3萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，将其溶于乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH＝1，得化合物(I-21)0.85g，收率50％，熔点125-128℃。
实施例7 1-对甲氧基苄基-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(I-28)
(1)1-(对甲氧基苄基)-6-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
按照实施例1中步骤(1)的方法，将3，4-二甲氧基苯乙胺替换为3-甲磺酰氨基-苯乙胺，制得1-(对甲氧基苄基)-6-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(熔点209-211℃)。收率59.4％。
(2)将1-(对甲氧基苄基)-6-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐4.07g(8.57mmol)、化合物(式III)2.0g(8.58mmol)，吡啶1.69g(21.45mmol)，100ml四氢呋喃和KI0.14g(0.857mmol)混合，加热回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应，滤除不溶物，减压蒸除乙醇，剩余物加入适量水后，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层分离，溶于乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH＝1，得化合物(I-28)，收率37％，熔点130-133℃。其游离碱鉴定数据：
MS：542；1H NMR(DMSO)δ：2.63-3.76(m，8H，CH2×4，2.98(s，3H，CH3SO2NH)，3.74(m，3H，CH3O)，3.84-4.13(m，4H，CHOH，CH，CH2O)，6.85-7.26(m，9H，Ar-H)，8.16(d，2H，Ar-H)。
效果实施例 离体豚鼠心房肌标本不应期测试法筛选抗心律失常作用
试验方法：击昏豚鼠，开胸取心，剪下左心耳，放下低温氧饱和的K-H营养液中冲洗，剪去心耳腹面，用蛙心夹固定后连接力换能期，置于浴槽内。浴温30℃，通入95％O2+5％CO2气体，负荷力1g。平衡30min，每10min更换一次营养液。然后加上刺激电场，频率1Hz，波宽3ms，刺激电压为阀值的500％，再平衡30min。实验采用累积剂量法，从1×10-6到1×10-4(M)，每次加后孵育5min，然后进行测定。加样方法如下：
样品加入后孵育5分钟，将刺激改为双脉冲，起始脉冲间隔为100ms，逐步增大脉冲间距，记录收缩曲线，至第二个刺激脉冲在心肌收缩曲线上产生一个小收缩时，将刺激间隔略回调，至第二个刺激正好不引起收缩，读取刺激器的脉冲间隔，即为有效不应期(ERP)。按下式求出给药后ERP的变化百分率：
结果如下表所示：
化合物对离体豚鼠左心房肌电刺激引起功能性不应期(FRP)的影响
从上表可见，与索他洛尔相比较，本发明的化合物具有明显的延长有效不应期的活性，且呈剂量依赖性，尤其是化合物I-2和I-11具有与索他络尔相当甚至更佳的延长有效不应期的活性。并且，索他洛尔无心脏选择性，而本发明的化合物的结构中引入了-OCH2-基团，具有较好的心脏选择性。
Claims (10)
1、一类如式I所示的异喹啉化合物或其盐；
式I
其中，R1和R2独自的为H、-OCH3、-OCH2Ph或-NHSO2CH3，或R1和R2相连为-OCH2O-；
R3为-NO2、-NH2或-NHSO2CH3；
R4、R5、R6和R7独自的为H、-OCH3、-NO2、-NH2或-NHSO2CH3。
2、如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：所述的盐为无机酸盐或有机酸盐。
3、如权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于：所述的盐为盐酸盐。
4、如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的盐酸盐为：
1-对甲氧基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，
1-对甲氧基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6、7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，
1-对氨基苄基-2-[1-(对氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，
1-对甲氧基苄基-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐或
1-对甲氧基苄基-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
5、如权利要求1所述的如式I所示的异喹啉化合物的制备方法，其特征在于选择下述三种方式中的一种：
(1)制备如式I所示的异喹啉化合物，其中R3为-NO2：在水溶性有机溶剂或水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中，在无机碱的存在下，或者在水溶性有机溶剂中，在有机碱的存在下，以碘化物为催化剂，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行反应，即可制得如式I-1所示的化合物；
式I-1
(2)制备如式I所示的异喹啉化合物的制备方法，其中R3为-NH2：在水和水溶性有机溶剂的混合溶剂中，在还原剂的作用下，将如式I-1所示的化合物进行还原反应，即可制得如式I-2所示的化合物；
式I-2
(3)制备如式I所示的异喹啉化合物的制备方法，其中R3为-NHSO2CH3：在四氢呋喃和/或吡啶中，将如式I-2所示的化合物，先与羟基保护试剂反应保护羟基，然后加入甲磺酰氯进行反应，最后加入酸进行反应脱除羟基保护基，制得如式I-3所示的化合物；
式I-3
其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7同权利要求1中所述。
6、如权利要求5所述的方法，其特征在于：方式(1)中，所述的无机碱为氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种；所述的有机碱为三乙胺和/或吡啶；所述的无机碱或有机碱的用量为如式III所示的化合物摩尔量的1～1.2倍；所述的碘化物为KI、NaI、CuI2和MgI2中的一种或多种；所述的碘化物的用量为如式II所示的化合物摩尔量的0.1～0.2倍；所述的如式II所示的化合物与如式III所示的化合物的摩尔比为1∶1～1∶2；所述的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙腈和丙酮中的一种或多种；所述的水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中，水和水溶性有机溶剂的体积比为1∶5～1∶10；所述的反应的温度为溶剂的回流温度。
7、如权利要求5所述的方法，其特征在于：方式(2)中，所述的还原剂为Fe/NH4Cl、Fe/HCl或Zn/HCl；其中，Fe或Zn的用量为如式I-1所示的化合物摩尔量的5～10倍，NH4Cl的用量为Fe的摩尔量的0.5～1倍，HCl的用量为Fe或Zn用量的1～2倍；所述的水和水溶性有机溶剂的体积比为1∶1～1∶4；所述的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和四氢呋喃中的一种或多种；所述的反应的温度为溶剂的回流温度。
8、如权利要求5所述的方法，其特征在于：方式(3)中，所述的羟基保护试剂为烷基氯硅烷或烷基酰氯类化合物；所述的羟基保护试剂、甲磺酰氯和酸的用量分别为如式I-2所示的化合物摩尔量的1～1.2倍；所述的酸为盐酸或硫酸，酸的用量为使溶液体系pH为1～2的用量；所述的反应的温度为0～40℃。
9、含有治疗有效量的如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐的药物组合物。
10、如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。
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