CN107793356B - 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用 - Google Patents
一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107793356B CN107793356B CN201610786945.XA CN201610786945A CN107793356B CN 107793356 B CN107793356 B CN 107793356B CN 201610786945 A CN201610786945 A CN 201610786945A CN 107793356 B CN107793356 B CN 107793356B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sipi
- benzyloxy
- methoxy
- tetrahydroisoquinoline
- salt derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/803—Processes of preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种如式I所示的1‑(3‑甲磺酰胺基苄基)‑6‑甲氧基,7‑苄氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉的盐衍生物：
Description
技术领域
本发明涉及一种1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物及其制备方法，以及包含1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物的药物组分。
背景技术
突发性心脏死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD产生是由于心肌电生理不稳定而导致有规律的心律消失，最严重的是持续室速(VT,ventriculartachycardia)和室颤(VF,vetricalar fibrillation)。
抗心律失常药可分为四类：I类为钠通道阻滞药，其中有a、b、c三个亚类。Ia类为适度阻滞钠通道，代表药物有奎尼丁(Quinidine)等；Ib类为轻度阻滞钠通道，代表药物有利多卡因(Lidocaine)等；Ic类为明显阻滞钠通道，代表药物有氟卡尼(Flecainide)等。II类为β肾上腺素受体阻滞药，代表药物为普萘洛尔(Propranolol)。III类为选择地延长复极过程的药，其延长动作电位时程(APD)及有效不应期(ERP)，代表药物有胺碘酮(Amiodarone)等。IV类为钙拮抗药，代表药物有维拉帕米(Verapamil)等。
异喹啉生物碱广泛存在于天然植物中，其中双苄基异喹啉类生物碱(如：小檗胺、蝙蝠葛碱、粉防己碱、木防己碱、甲基莲心碱)，单苄基异喹啉生物碱(如：去甲乌药碱)和原小檗碱(黄莲素)等均有抗心律失常等心血管活性。其中，小檗碱呈现III类抗心律失常活性，临床报道用于治疗室性心律失常。
上海医药工业研究院谢美华研究员自1985年开始，以去甲乌药碱和小檗碱为先导化合物进行结构改造，设计并合成了近千个衍生物。合成的上述近千个新化合物经抗心律失常有关的药效学筛选试验、Ames毒性试验及急性毒性评价、结合药代参数评估，筛选出最佳的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(以下用简称SIPI-409)作为候选抗心律失常新药进行临床前开发，其结构如式(II)所示。
专利ZL200710181295.7公开了1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(SIPI-409)及SIPI-409盐酸盐的结构及制备方法和应用。
然而在进一步的研究中发现，SIPI-409及SIPI-409盐酸盐在水中的溶解度很低，分别为仅为0.07mg/mL(0.15nmol/mL)和0.51mg/mL(1.05nmol/mL)。同时初步的药代动力学结果表明：注射给药SIPI-409盐酸盐的t1/2与索他洛尔相仿，SD大鼠口服给药生物利用度SIPI-409盐酸盐为24％，远低于索他洛尔(70％)，为SIPI-409盐酸盐在水中溶解度过低所致。
因此，本领域迫切需要提供在水中溶解度好的相应化合物的盐衍生物，进而改善其生物利用度，提高其成药性。
发明内容
本发明旨在提供一种在水中溶解度较好的SIPI-409盐衍生物及其制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种式I所示的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物：
其中，HA为磷酸；X选自1/3、1/2、或1。
在另一优选例中，所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物为晶体。
在另一优选例中，当X为1时，所述晶体的晶型通过X-粉末衍射技术(XRPD)测定并以布拉格2θ角(Bragg 2-Theta)表征如下：4.6±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°、10.2±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、15.3±0.2°、18.1±0.2°、16.8±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、21.9±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°、27.1±0.2°；更佳地，所述晶体的X-粉末衍射图谱如图1所示。
在另一优选例中，所述晶体使用差示扫描量热技术(DSC)分析时，DSC图谱中存在一个吸热峰在201±5℃处；更佳地，所述晶体的DSC图谱如图2所示。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物的制备方法，所述方法包括步骤：将1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉与磷酸反应形成盐衍生物。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：将1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉与磷酸在有机溶剂中反应形成盐衍生物。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：将1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉溶解于有机溶剂，然后加入含有磷酸的有机溶剂，冷却后析晶得产物。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：将析出的结晶或沉淀洗涤、干燥。
在另一优选例中，所述反应的反应温度为0-80℃；更佳地，反应温度为10-60℃；最佳地，反应温度为40℃。
在另一优选例中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸甲酯、乙酸异丙脂、甲叔醚乙腈、或甲苯。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，由有效量的如上所述的本发明提供的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物和一种或多种药学上可接受的辅料组成。
在本发明的第四方面，提供了一种如上所述的本发明提供的1-(3-甲磺酰胺 基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物，在制备抗心律失常的药物中的应用。
据此，本发明提供了一种在水中溶解度好的相应化合物的盐衍生物，进而改善其生物利用度，提高其成药性。
附图说明
图1为SIPI-409磷酸盐晶体在采用Cu靶辐射光源实验条件下的XRPD图谱；图中横轴为衍射峰位置(2θ值)，纵轴为衍射峰强度。
图2为SIPI-409磷酸盐晶体的DSC图谱；其中方向朝下的峰表示为吸热峰。
图3为SIPI-409硫酸盐晶体在采用Cu靶辐射光源实验条件下的XRPD图谱；图中横轴为衍射峰位置(2θ值)，纵轴为衍射峰强度。
图4为SIPI-409硫酸盐晶体的DSC图谱；其中方向朝下的峰表示为吸热峰。
图5为SIPI-409烟酸盐晶体在采用Cu靶辐射光源实验条件下的XRPD图谱；图中横轴为衍射峰位置(2θ值)，纵轴为衍射峰强度。
图6为SIPI-409烟酸盐晶体的DSC图谱；其中方向朝下的峰表示为吸热峰。
图7为SIPI-409草酸盐晶体在采用Cu靶辐射光源实验条件下的XRPD图谱；图中横轴为衍射峰位置(2θ值)，纵轴为衍射峰强度。
图8为SIPI-409草酸盐晶体的DSC图谱；其中方向朝下的峰表示为吸热峰。
图9为SIPI-409乙醇酸盐晶体在采用Cu靶辐射光源实验条件下的XRPD图谱；图中横轴为衍射峰位置(2θ值)，纵轴为衍射峰强度。
图10为SIPI-409乙醇酸盐晶体的DSC图谱；其中方向朝下的峰表示为吸热峰。
图11为SIPI-409苯磺酸盐晶体在采用Cu靶辐射光源实验条件下的XRPD图谱；图中横轴为衍射峰位置(2θ值)，纵轴为衍射峰强度。
图12为SIPI-409苯磺酸盐晶体的DSC图谱；其中方向朝下的峰表示为吸热峰。
图13为SIPI-409乳清酸盐晶体在采用Cu靶辐射光源实验条件下的XRPD图谱；图中横轴为衍射峰位置(2θ值)，纵轴为衍射峰强度。
图14为SIPI-409乳清酸盐晶体的DSC图谱；其中方向朝下的峰表示为吸热峰。
图15为SIPI-409与14种酸反应后的XRPD图谱与SIPI-409原料的XRPD图谱的比较；其中，
A是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与盐酸反应产物的XRPD图谱；
B是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与丁二酸反应产物的XRPD图谱；
C是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与乙醇酸反应产物的XRPD图谱；
D是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与草酸反应产物的XRPD图谱；
E是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与乳清酸反应产物的XRPD图谱；
F是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与反丁烯二酸反应产物的XRPD图谱；
G是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与酒石酸反应产物的XRPD图谱；
H是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与乙二磺酸反应产物的XRPD图谱；
I是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与苹果酸反应产物的XRPD图谱；
J是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与氢溴酸反应产物的XRPD图谱；
K是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与磷酸反应产物的XRPD图谱；
L是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与烟酸反应产物的XRPD图谱；
M是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与硫酸反应产物的XRPD图谱；
N是SIPI-409原料的XRPD图谱及其与苯磺酸反应产物的XRPD图谱。
图16是SIPI-409硫酸盐晶体的单晶分子立体结构投影图。
图17为使用SIPI-409标准品获得的溶解度标准曲线；R值0.999932。
图18是SIPI-409各种盐衍生物晶体稳定性考察获得的XRPD图谱；其中，
A是SIPI-409磷酸盐的晶型的稳定性考察获得的XRPD图谱；
B是SIPI-409烟酸盐的晶型的稳定性考察获得的XRPD图谱；
C是SIPI-409乙醇酸盐的晶型的稳定性考察获得的XRPD图谱；
D是SIPI-409草酸盐的晶型的稳定性考察获得的XRPD图谱；
E是SIPI-409乳清酸盐的晶型的稳定性考察获得的XRPD图谱；
F是SIPI-409苯磺酸盐的晶型的稳定性考察获得的XRPD图谱；
G是SIPI-409硫酸盐的晶型的稳定性考察获得的XRPD图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现结构如式Ⅰ所示的的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基,7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐衍生物在水中的溶解度较现有SIPI-409及SIPI-409盐酸盐有了显著的提高，更进一步的药代动力学实验表明本发明的SIPI-409的盐衍生物的生物利用度较现有的SIPI-409盐酸有了显著改善，以磷酸盐为例，其生物利用度较现有的SIPI-409盐酸盐可提高329％。
本发明提供了一种如式(I)所示的化合物SIPI-409的盐衍生物。
其中，与SIPI-40成盐的可以是常见的有机酸或无机酸；可选自表1中所述的酸。
表1
采用XRPD对盐型初筛实验的结果进行测试，将SIPI-409与盐酸、丁二酸、反丁烯二酸、L-酒石酸、乙二磺酸、乙醇酸、乳清酸、DL-苹果酸、氢溴酸、草酸、磷酸、烟酸、硫酸、苯磺酸等反应后的XRPD图谱与SIPI-409原料的XRPD图谱进行比较，结果见附图15。结果显示上述14种反应产物的XRPD图谱在衍射图形，衍射角位置及衍射强度均与SIPI-409存在显著差异，可初步判断上述14种酸与SIPI-409发生了成盐反应。优选磷酸、硫酸、烟酸、草酸、乙醇酸、苯磺酸、或乳清酸与SIPI-409成盐；更优选硫酸、磷酸、烟酸、或草酸。
本发明提供的SIPI-409磷酸盐晶体，其中SIPI-409与磷酸比例为1:1，2:1或3:1，当SIPI-409与磷酸比例为1:1时，获得晶体使用粉末X-射线衍射分析，采用Cu靶辐射光源实验条件时，其2θ特征衍射峰为：4.6±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°、10.2±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、15.3±0.2°、18.1±0.2°、16.8±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、21.9±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°、27.1±0.2°；更优选地，其XRPD图谱如图1所示。
上述SIPI-409磷酸盐晶体使用差示扫描量热技术分析时，表现为升温速度为10℃/min的DSC图谱中存在一个吸热峰在201±5℃处；更优选地，其DSC 图谱如图2所示。
本发明提供的SIPI-409硫酸盐晶体，其中SIPI-409与硫酸比例为1:1，2:1，其中当SIPI-409与硫酸比例为1:1时，获得晶体使用粉末X-射线衍射分析，采用Cu靶辐射光源实验条件时，其2θ特征衍射峰为：4.9±0.2°、7.1±0.2°、8.4±0.2°、9.7±0.2°、12.0±0.2°、15.4±0.2°、17.0±0.2°、19.5°±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°、24.6±0.2°、25.4±0.2°、26.0±0.2°、30.8±0.2°；更优选地，其XRPD图谱如图3所示。
上述SIPI-409硫酸盐晶体，使用差示扫描量热技术(DSC)分析时，表现为升温速度为10℃/min的DSC图谱中存在一个吸热峰在130±5℃处；更优选地，其DSC图谱如图4所示。
上述SIPI-409硫酸盐晶体(C25H28N2O4S·H2SO4)的单晶为无色透明块状，晶体密度1.361g/cm3，空间群为P-1，晶胞参数：
α＝94.86°，β＝106.70°，γ＝110.95°，晶胞体积
晶胞内不对称单位数Z＝2。(附图16)
本发明提供的SIPI-409烟酸盐晶体，使用粉末X-射线衍射分析，采用Cu靶辐射光源实验条件时，其2θ特征衍射峰为：5.0±0.2°、5.9±0.2°、7.2±0.2°、8.2±0.2°、10.9±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、14.4°±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、17.8±0.2°、18.7±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、20.8±0.2°、21.9±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、25.6±0.2°、27.0±0.2°、27.6±0.2°；更优选地，其XRPD图谱如图5所示。
本发明提供的SIPI-409烟酸盐晶体，使用差示扫描量热技术(DSC)分析时，表现为升温速度为10℃/min的DSC图谱中存在一个吸热峰在152±5℃处；更优选地，其DSC图谱如图6所示。
本发明提供的SIPI-409草酸盐晶体，其中SIPI-409与草酸比例为1:1或2:1，其中当SIPI-409与草酸比例为1:1时，获得晶体使用粉末X-射线衍射分析，采用Cu靶辐射光源实验条件时，其2θ特征衍射峰为：3.4±0.2°、4.6±0.2°、5.5±0.2°、7.8±0.2°、9.2±0.2°、10.2±0.2°、10.8±0.2°、11.9°±0.2°、13.1±0.2°、13.8±0.2°、14.6±0.2°、16.4±0.2°、17.0±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、20.2±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°、25.8±0.2°、27.3±0.2°、30.0±0.2°、31.9±0.2°；更优选地，其XRPD图谱如图7所示。
上述SIPI-409草酸盐晶体，使用差示扫描量热技术(DSC)分析时，表现 为升温速度为10℃/min的DSC图谱中存在一个吸热峰在161±5℃处，且在190～210℃范围存在一个较宽的吸热峰；更优选地，其DSC图谱如图8所示。
本发明提供的SIPI-409乙醇酸盐晶体，使用粉末X-射线衍射分析，采用Cu靶辐射光源实验条件时，其2θ特征衍射峰为：4.7±0.2°、7.5±0.2°、9.9±0.2°、10.3±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、14.9±0.2°、15.3°±0.2°、16.1±0.2°、16.9±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.9±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°、20.8±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、22.9±0.2°、24.3±0.2°、24.9±0.2°、25.3±0.2°、25.9±0.2°、27.7±0.2°；更优选地，其XRPD图谱如图9所示。
本发明提供的SIPI-409乙醇酸盐晶体，使用差示扫描量热技术(DSC)分析时，表现为升温速度为10℃/min的DSC图谱中存在一个吸热峰在187±5℃处；更优选地，其DSC图谱如图10所示。
本发明提供的SIPI-409苯磺酸盐晶体，使用粉末X-射线衍射分析，采用Cu靶辐射光源实验条件时，其2θ特征衍射峰为：6.1±0.2°、6.8±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、11.5±0.2°、12.7±0.2°、14.4±0.2°、15.0°±0.2°、15.5±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.7±0.2°、19.4±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.2±0.2°、29.1±0.2°；更优选地，其XRPD如图11所示。
本发明提供的SIPI-409苯磺酸盐晶体，使用差示扫描量热技术(DSC)分析时，表现为升温速度为10℃/min的DSC图谱中存在一个吸热峰在150±5℃处，且在160℃附近存在一个肩峰；更优选地，其DSC图谱如图12所示。
本发明提供的SIPI-409乳清酸盐晶体，使用粉末X-射线衍射分析，采用Cu靶辐射光源实验条件时，其2θ特征衍射峰为：5.8±0.2°、8.7±0.2°、9.9±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、13.9±0.2°、14.1±0.2°、15.2°±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、17.8±0.2°、18.7±0.2°、19.0±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、23.5±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、25.9±0.2°、27.6±0.2°、29.5±0.2°、31.0±0.2°、31.4±0.2°；更优选地，其XRPD图谱如图13所示。
本发明提供的SIPI-409乳清酸盐晶体，使用差示扫描量热技术(DSC)分析时，表现为升温速度为10℃/min的DSC图谱中存在一个吸热峰在138±5℃处；更优选地，其DSC图谱如图14所示。
本发明涉及的SIPI-409盐衍生物晶体包括单晶，也包括其多晶型。
本发明还提供了SIPI-409的盐衍生物及其晶体的制备方法，是将SIPI-409溶解在有机溶剂中，加入有机或无机酸，搅拌反应后，冷却析晶，得到SIPI-409的盐衍生物晶体。上述所述的溶剂包括醇类溶剂，酮类溶剂，醚类溶剂，酯类溶剂，芳烃类溶剂，和腈类溶剂。所述醇类溶剂包括甲醇，乙醇，和异丙醇；优选甲醇；所述酮类溶剂包括丙酮和2-丁酮；所述醚类溶剂包括甲叔醚，四氢呋喃，和2甲基四氢呋喃；所述酯类溶剂包括乙酸乙酯，乙酸甲酯，和乙酸异丙酯；所述芳烃类溶剂包括甲苯和二甲苯；所述腈类溶剂为乙腈。成盐的反应温度为0-80℃；优选10-60℃；最优选为40℃。SIPI-409与酸的比例及加料方式可以根据所需盐的衍生物而做适应性的变化，并不脱离本发明的原理。
本发明提供的SIPI-409盐衍生物或其晶体具有一定稳定性，可作为活性成分开发口服剂型的抗心律失常药物供临床使用。常见的口服给药形式包括，普通片剂，胶囊，分散片，微丸等，上述剂型中所述的赋形剂，润滑剂，粘合剂等辅料均为该领域内常见的辅料。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：本发明提供的新SIPI-409的盐衍生物及其晶体，能明显提高其水溶性，进而提高其生物利用度和成药性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明涉及的实验中XRPD图谱为采用Cu靶辐射光源实验条件下获得。
本发明涉及的实验中DSC图谱表现为升温速度为10℃/min的图谱。
本发明涉及的SIPI-40盐衍生物的稳定性是指在一定时间内，所述盐衍生物晶体对温度，湿度，光照稳定性以及吸湿性。
实施例1
SIPI-409磷酸盐及晶体的制备
取SIPI-409 0.5g(0.11mmol)，置50mL烧瓶中，加入20mL甲醇溶剂，水浴温度控制在40℃，滴加1M的磷酸甲醇溶液1.3mL(0.13mmol)，继续保持40℃搅拌2小时后，冷却至5～15℃析晶，过滤，得到SIPI-409磷酸盐白色固体粉末0.52g，收率86％，该晶体中SIPI-409：磷酸＝1:1，元素分析如表2。其XRPD图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。
表2元素分析：
| 分析项目 | 测定值/％ | 理论值/％ |
| C | 66.17 | 66.35 |
| H | 6.15 | 6.24 |
| N | 6.22 | 6.19 |
| S | 7.02 | 7.09 |
样品元素分析测定值与理论值误差<0.3％。
实施例2
SIPI-409硫酸盐及晶体的制备
取SIPI-409 0.5g(0.11mmol)，置50mL烧瓶中，加入20mL甲醇溶剂，水浴温度控制在40℃，滴加1M的硫酸甲醇溶液1.3mL(0.13mmol)，继续保持40℃搅拌2小时后，冷却至5～15℃析晶，过滤，得到SIPI-409硫酸盐白色固体粉末0.54g，收率90％，该晶体中SIPI-409：硫酸＝1:1，单晶数据如附图。其XRPD图谱如图3所示，DSC图谱如图4所示。
实施例3
SIPI-409烟酸盐及晶体的制备
取SIPI-409 0.5g(0.11mmol)，置50mL烧瓶中，加入20mL甲醇溶剂，水浴温度控制在40℃，加入0.16g烟酸(0.13mmol)，继续保持40℃搅拌2小时后，冷却至5～15℃析晶，过滤，得到SIPI-409烟酸盐白色固体粉末0.49g，收率78％。其XRPD图谱如图5所示，DSC图谱如图6所示。
实施例4
SIPI-409草酸盐及晶体的制备
取SIPI-409 0.5g(0.11mmol)，置50mL烧瓶中，加入20mL甲醇溶剂，水浴温度控制在40℃，加入草酸0.117g(0.13mmol)，继续保持40℃搅拌2小时后，冷却至5～15℃析晶，过滤，得到SIPI-409草酸盐白色固体粉末0.50g，收率84％。其XRPD图谱如图7所示，DSC图谱如图8所示。
实施例5
SIPI-409乙醇酸盐及晶体的制备
取SIPI-409 0.5g(0.11mmol)，置50mL烧瓶中，加入20mL甲醇溶剂，水浴温度控制在40℃，加入乙醇酸0.098g(0.13mmol)，继续保持40℃搅拌2小时后，冷却至5～15℃析晶，过滤，得到SIPI-409乙醇酸盐白色固体粉末0.47g，收率81％。其XRPD图谱如图9所示，DSC图谱如图10所示。
实施例6
SIPI-409苯磺酸盐及晶体的制备
取SIPI-409 0.5g(0.11mmol)，置50mL烧瓶中，加入20mL甲醇溶剂，水浴温度控制在40℃，加入苯磺酸0.205g(0.13mmol)，继续保持40℃搅拌2小时后，冷却至5～15℃析晶，过滤，得到SIPI-409苯磺酸盐白色固体粉末0.57g，收率84％。其XRPD图谱如图11所示，DSC图谱如图12所示。
实施例7
SIPI-409乳清酸盐及晶体的制备
取SIPI-409 0.5g(0.11mmol)，置50mL烧瓶中，加入20mL甲醇溶剂， 水浴温度控制在40℃，加入乳清酸一水合物0.226g(0.13mmol)，继续保持40℃搅拌2小时后，冷却至5～15℃析晶，过滤，得到SIPI-409乳清酸盐白色固体粉末0.52g，收率77％。其XRPD图谱如图13所示，DSC图谱如图14所示。
实施例8
水中溶解度的测定
采用液相色谱法对SIPI-409及其盐衍生物进行水中溶解度的测定。
主要实验步骤：配置浓度分别5g/mL、10g/mL、50g/mL、100g/mL、200g/mL的SIPI-409标准品制备标准曲线，结果见图17。
色谱条件：
色谱柱：Phenomenex Luna 5u C18(2)100A 4.6×200mm
检测波长：210nm
流动相：乙腈/磷酸盐缓冲溶液(0.68g/L磷酸二氢钾，三乙胺调pH为3.0)＝68/32
柱温：30℃
进样量：10L
保留时间：约6.3min
样品处理：将待测样品制成过饱和水溶液(悬浮液)，置30℃条件下震荡12h后，置超声仪中超声30s，过滤，稀释适当的倍数，进行HPLC分析。测试结果见表3。
表3水中的溶解度结果
结果表明，本发明的SIPI-409磷酸盐、SIPI-409硫酸盐、SIPI-409烟酸盐、SIPI-409草酸盐、SIPI-409乙醇酸盐、SIPI-409苯磺酸盐、SIPI-409乳清酸盐的水中溶解度较现有SIPI-409及SIPI-409盐酸盐的有了显著的提高。
实施例9
药代动力学研究
水中溶解度的测试结果显示，SIPI-409磷酸盐在水中溶解度较SIPI-409及SIPI-409盐酸盐有大幅度的提高，故进一步对SIPI-409磷酸盐进行的药代动力学研究，并与SIPI-409盐酸盐进行了比较。
实验方法
口服(PO)分别给予SIPI-409盐酸盐、SIPI-409磷酸盐，研究其各自在SD大鼠体内的药代动力学参数和生物利用度。采用液相色谱-质谱-质谱联用法测定不同时刻血浆中SIPI-409盐酸盐、SIPI-409磷酸盐的浓度。
数据处理
所得血药浓度数据采用药动学处理软件WinNonlin 5.2非房室模型计算相关药代动力学参数。
实验结果
SIPI-409盐酸盐、SIPI-409磷酸盐的初步药代动力学见表4。
表4 SD大鼠单次口服给药后的主要药动学参数
结果表明：SD大鼠静脉注射给予SIPI-409盐酸盐和SIPI-409磷酸盐晶型α的药代动力学参数基本相当。SD大鼠口服给予SIPI-409盐酸盐的生物利用度为24％，而SIPI-409磷酸盐的生物利用度为79％。即本发明的SIPI-409磷酸盐生物利用度较现有的SIPI-409盐酸盐提高了329％。
实施例10
稳定性考察
温度稳定性考察
将SIPI-409磷酸盐、烟酸盐、乙醇酸盐、草酸盐、乳清酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐置60℃烘箱内，分别于0天，5天，10天，20天，30天取样进行XRPD测试。
湿度稳定性考察
将SIPI-409磷酸盐、烟酸盐、乙醇酸盐、草酸盐、乳清酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐置92.5％RH(饱和KNO3)内，分别于0天，5天，10天，20天，30天取样进行XRPD测试。
光照稳定性考察
将SIPI-409磷酸盐、烟酸盐、乙醇酸盐、草酸盐、乳清酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐置光照箱内，分别于0天，5天，10天，20天，30天取样进行XRPD测试。
吸湿性考察
为了进一步了解样品的吸湿性情况，将SIPI-409磷酸盐、烟酸盐、乙醇酸 盐、草酸盐、乳清酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐置于动态水份吸附分析仪(DVS)中进行吸湿性考察。
稳定性考察结果见附图18和表5。
表5 7种SIPI-409盐型的评价结果
结果表明，除了烟酸盐对热不稳定，在60℃高温条件下，5天即发生变化，其它盐衍生物不但在水中溶解性好，也表现了想到的稳定性；其中SIPI-409磷酸盐在水中溶解度最大，达到9.69mg/mL，且在高温、高湿、光照条件下均稳定，DVS显示最大吸湿量仅为0.7％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (14)
1.式I所示的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物：
其中，HA为磷酸；X为1；
所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物为晶体；所述晶体的晶型通过X-粉末衍射技术(XRPD)测定并以布拉格2θ角(Bragg 2-Theta)表征如下：4.6±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°、10.2±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、15.3±0.2°、18.1±0.2°、16.8±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、21.9±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°、27.1±0.2°。
2.根据权利要求1所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物，所述晶体的X-粉末衍射图谱如图1所示。
3.根据权利要求1所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物，所述晶体使用差示扫描量热技术(DSC)分析时，DSC图谱中存在一个吸热峰在201±5℃处。
4.根据权利要求3所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物，所述晶体的DSC图谱如图2所示。
5.根据权利要求1-4任一项所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物的制备方法，其包括：将1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基- 7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉与磷酸反应形成盐衍生物。
6.根据权利要求5所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物的制备方法，其包括：将1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基- 7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉与磷酸在有机溶剂中反应形成盐衍生物。
7.根据权利要求6所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物的制备方法，其包括：将1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基- 7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉溶解于有机溶剂，然后加入含有磷酸的有机溶剂，冷却后析晶得产物。
8.根据权利要求7所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物的制备方法，其还包括：将析出的结晶或沉淀洗涤、干燥。
9.根据权利要求5-7任一项所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为0-80℃。
10.根据权利要求9所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为10-60℃。
11.根据权利要求10所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为40℃。
12.根据权利要求6所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸甲酯、乙酸异丙脂、甲叔醚乙腈或甲苯。
13.一种药物组合物，由有效量的权利要求1-4任一项所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物和一种或多种药学上可接受的辅料组成。
14.一种权利要求1-4任一项所述的1-(3-甲磺酰胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的盐衍生物在制备抗心律失常的药物中的应用。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610786945.XA CN107793356B (zh) | 2016-08-31 | 2016-08-31 | 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用 |
| US16/329,685 US10676442B2 (en) | 2016-08-31 | 2017-08-30 | Salt derivative of tetrahydroisoquinoline and crystalline thereof and preparation method therefore and application thereof |
| EP17845414.6A EP3508478B1 (en) | 2016-08-31 | 2017-08-30 | Salt derivative of tetrahydroisoquinoline and crystalline thereof and preparation method therefor and application thereof |
| JP2019512752A JP6823714B2 (ja) | 2016-08-31 | 2017-08-30 | テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶、当該結晶を含んだ医薬組成物及び当該結晶の製造方法 |
| PCT/CN2017/099549 WO2018041112A1 (zh) | 2016-08-31 | 2017-08-30 | 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用 |
| KR1020197009017A KR102346338B1 (ko) | 2016-08-31 | 2017-08-30 | 테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체 및 그 결정체의 제조방법과 응용 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610786945.XA CN107793356B (zh) | 2016-08-31 | 2016-08-31 | 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107793356A CN107793356A (zh) | 2018-03-13 |
| CN107793356B true CN107793356B (zh) | 2021-07-27 |
Family
ID=61529456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610786945.XA Active CN107793356B (zh) | 2016-08-31 | 2016-08-31 | 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107793356B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113456639B (zh) * | 2020-03-31 | 2024-01-26 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种抗心律失常的药物组合物及制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1566098A (zh) * | 2003-07-02 | 2005-01-19 | 上海医药工业研究院 | 一类异喹啉化合物及其盐的制备方法和应用 |
| CN101619038A (zh) * | 2008-07-04 | 2010-01-06 | 上海医药工业研究院 | 一类异喹啉化合物或其盐及药物组合物、制备方法和应用 |
| CN104693115A (zh) * | 2013-12-06 | 2015-06-10 | 上海医药工业研究院 | 手性四氢异喹啉的衍生物或其盐及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5242886A (en) * | 1975-10-02 | 1977-04-04 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of esoquinoline compounds |
-
2016
- 2016-08-31 CN CN201610786945.XA patent/CN107793356B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1566098A (zh) * | 2003-07-02 | 2005-01-19 | 上海医药工业研究院 | 一类异喹啉化合物及其盐的制备方法和应用 |
| CN101619038A (zh) * | 2008-07-04 | 2010-01-06 | 上海医药工业研究院 | 一类异喹啉化合物或其盐及药物组合物、制备方法和应用 |
| CN104693115A (zh) * | 2013-12-06 | 2015-06-10 | 上海医药工业研究院 | 手性四氢异喹啉的衍生物或其盐及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "N-2-(1-羟基-对甲磺酰基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及Ⅲ类抗心律失常活性";冉崇昭等;《中国药物化学杂志》;20060630;第16卷(第3期);第140-143页 * |
| "四氢异喹啉类衍生物P91024对实验性心律失常和豚鼠离体心房肌的作用";张丽娜等;《中国新药杂志》;20081231;第17卷(第13期);第1114-1117+1120页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107793356A (zh) | 2018-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2686722C1 (ru) | Новые кристаллы урацильного соединения | |
| CN107531678B (zh) | Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| KR20130132630A (ko) | 토파시티닙의 결정질 형태 및 비결정질 형태, 및 토파시티닙 및 침투 증진제를 포함하는 제약 조성물 | |
| CN113912663B (zh) | 白桦脂酸衍生物，其制备方法、药物组合物和应用 | |
| JP2020521003A (ja) | 重水素化ａｚｄ９２９１の結晶形、製造方法および使用 | |
| CN112142679A (zh) | 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法 | |
| CN102766097B (zh) | 一种依达拉奉a型晶体及其制备方法 | |
| WO2018041112A1 (zh) | 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用 | |
| CN107793356B (zh) | 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用 | |
| CN107778232B (zh) | 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用 | |
| AU2017314560B2 (en) | Crystals of cyclic amine derivative and pharmaceutical use thereof | |
| AU2018252643A1 (en) | Compound of EOC315 Mod.I crystal form and preparation method therefor | |
| EP3287466B1 (en) | Amorphous piceatannol 3'-o-glucoside and preparation method thereof | |
| US20140121220A1 (en) | Crystals of phenylpyrrole derivative | |
| WO2019134455A1 (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
| CN111943958A (zh) | 四氢噻吩并吡啶化合物的b晶型及制法、组合物和应用 | |
| CN1295229C (zh) | 紫杉烷衍生物的结晶及其制备方法 | |
| EP3650450B1 (en) | Crystal form ii of thienopyridine derivative bisulfate and preparation method therefor and use thereof | |
| JP2023510684A (ja) | レンバチニブメシル酸塩結晶形ｘｉ及びその調製方法 | |
| WO2012122921A1 (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂的盐形式 | |
| JP2022517396A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法 | |
| CN103819461B (zh) | N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法 | |
| WO2022247772A1 (zh) | 一种含氧杂环化合物的晶型、其制备方法及应用 | |
| CN107474057B (zh) | (5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| KR20230092805A (ko) | (2R, 3S)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올의 신규한 산부가염 및 결정형 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |