KR20130132630A

KR20130132630A - 토파시티닙의 결정질 형태 및 비결정질 형태, 및 토파시티닙 및 침투 증진제를 포함하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR20130132630A
Application number: KR1020137026079A
Authority: KR
Inventors: 브렌단 제이. 머피; 티모씨 디. 화이트; 브라이언 피. 체칼; 필립 제이. 존슨; 크리스토퍼 제임스 포티; 레오니드 에이. 마르굴리스
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2011-04-08
Filing date: 2012-03-29
Publication date: 2013-12-04
Also published as: CN103459394A; AU2012241018A1; NZ616028A; US20120258976A1; SG193245A1; JP2012219099A; HK1208021A1; RU2013144975A; ZA201306581B; WO2012137111A1; TW201302758A; AU2012241018B2; CN103459394B; IL228767A0; CA2830463A1; CN104610264A; MX2013009972A; EP2694512A1; KR101593768B1; AR085876A1

Abstract

본 발명은 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 신규한 결정질 형태 및 비결정질 형태, 이를 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 및 그의 용도를 개시한다.

Description

토파시티닙의 결정질 형태 및 비결정질 형태, 및 토파시티닙 및 침투 증진제를 포함하는 제약 조성물 {CRYSTALLINE AND NON-CRYSTALLINE FORMS OF TOFACITINIB, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TOFACITINIB AND A PENETRATION ENHANCER}

본 발명은 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태 또는 비결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 결정질 형태 또는 비결정질 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 그러한 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 다양한 질환의 국소 치료에서 결정질 형태 또는 비결정질 형태의 용도에 관한 것이다.

3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴은 화학식 C₁₆H₂₀N₆O 및 하기 구조식을 갖는다.

3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 합성은 WO 2001/42246 및 WO 2002/096909에 기재되어 있으며, 이들 출원은 본 발명의 양수인에게 공동 양도되었고 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴 모노 시트레이트 염의 제조는 US 6,965,027에 기재되어 있다. 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴 유리 염기의 결정질 형태 또는 비결정질 형태는 또한, 효소 야누스 키나아제(Janus Kinase: JAK)와 같은 단백질 키나아제의 억제제로서 유용하고, 그 자체로 장기 이식, 이종 이식술, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, I형 당뇨병 및 당뇨병에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병 및 면역억제가 요망되는 다른 적응증을 위한 면역억제제로서 유용한 치료제이다. 본 발명은 제약 투여 형태, 특히 경피 투여 형태에서 사용하기 위한 개선된 특성을 나타내는 유리 염기의 신규한 고체 형태에 관한 것이다.

화학 구조를 기반으로, 화합물이 결정화할 것인지, 화합물이 어떤 조건하에 결정화할 것인지, 화합물의 얼마나 많은 결정질 고체 형태가 존재할 수 있는지, 또는 그러한 형태의 고체 상태 구조를 확실하게 예측할 수는 없다. 임의의 결정질 약물의 주요 특성은 그러한 물질의 다형 거동이다. 일반적으로, 약물의 결정질 형태는 그의 우수한 안정성 때문에, 어느 정도는 약물의 비결정질 형태에 비해 바람직하다. 예를 들어, 많은 경우, 비결정질 약물은 저장시 결정질 약물 형태로 전환된다. 약물의 비결정질 형태 및 결정질 형태는 전형적으로 상이한 물리적 특성 및 화학적 특성을 갖기 때문에, 그러한 상호 전환은 제약 용법에서는 안전성 이유로 바람직하지 않을 수 있다. 제약 화합물의 상이한 고체 형태에 의해 나타내지는 상이한 물리적 특성은 중요한 제약 파라미터, 예컨대 저장, 안정성, 압축률, 밀도 (제제 및 제품 제조에 중요함), 및 용출 속도(dissolution rate) (생체이용률 결정에 중요함)에 영향을 미칠 수 있다. 안정성 차이는 화학 반응성의 변화 (예를 들어, 시차 가수분해 또는 산화의 결과로, 특정 다형체를 포함하는 투여 형태는 상이한 다형체를 포함하는 투여 형태보다 더 급속히 변색될 수 있음), 기계적 변화 (예를 들어, 정제는 저장시, 동력학적으로 선호되는 결정질 형태가 열역학적으로 더 안정한 결정질 형태로 전환됨에 따라, 부서질 수 있음), 또는 둘 다 (예를 들어, 한 다형체의 정제는 높은 습도에서 더욱 파괴되기 쉬울 수 있음)로부터 생길 수 있다. 다형체 사이의 용해도 차이로 인해, 극한 상황에서, 효능이 결여되고/거나 독성인 결정질 형태로의 전이가 초래된다. 게다가, 결정질 형태의 물리적 특성은 또한 제약 공정에서 중요할 수 있다. 예를 들어, 특정 결정질 형태는 다른 결정질 형태보다 용매화물을 더욱 용이하게 형성할 수 있거나 불순물 없이 여과 및 세척하기가 더욱 곤란할 수 있다 (즉, 다른 형태에 비해 한 결정질 형태에서 입자 형상 및 크기 분포가 상이할 수 있음).

상이한 물리적 형태는 상이한 이점을 제공하기 때문에 약물의 한 이상적 물리적 형태는 존재하지 않는다. 가장 안정한 형태 및 그러한 다른 형태의 추구는 고된 것이고 결과는 예측할 수 없다. 따라서 다양한 제제에서 사용될 수 있는, 다양한 유일무이한 약물 형태, 예를 들어 염, 다형체, 비결정질 형태를 추구하는 것이 중요하다. 특이 제제 또는 치료 적용을 위한 약물 형태의 선택은 다양한 특성의 고려를 필요로 하고, 특정 적용을 위한 최선의 형태는 다른 특성이 허용될 수 있거나 한계적으로 허용될 수 있으면서 하나의 특이적이고 중요하고 양호한 특성을 갖는 것일 수 있다.

약물의 성공적 개발은 환자를 위한 치료 효과적 치료가 될 수 있도록 특정의 일반적 요건을 충족시킬 것을 필요로 한다. 이들 요건은 두 부류로 나뉜다: (1) 투여 형태의 성공적 제조를 위한 요건, 및 (2) 약물 제제가 환자에게 투여된 후 성공적 약물 전달 및 체내 동태(disposition)를 위한 요건.

동일 화합물의 상이한 결정질 고체 형태는 흔히 상이한 고체 상태 특성, 예컨대 융점, 용해도, 용출 속도, 흡습성, 분체류(powder flow), 기계적 특성, 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 갖는다. 이들 고체 상태 특성은 여과, 건조, 및 투여 형태 제조 단위 조작에서 이점을 제공할 수 있다. 따라서, 동일 화합물의 상이한 결정질 고체 형태가 일단 확인되면, 임의의 소정 세트의 공정 및 제조 조건하에 최적 결정질 고체 형태뿐만 아니라 각각의 결정질 고체 형태의 상이한 고체 상태 특성도 결정될 수 있다.

분자의 다형체는 당업계에 공지된 다수의 방법에 의해 수득될 수 있다. 그러한 방법으로는 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 탈용매화, 급속 증발, 급냉, 서냉, 증기 확산 및 승화가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 다형체는 주지된 기술, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 시차 주사 열량 측정법 (DSC), 열중량 분석 (TGA), X-선 분말 회절분석법 (XRPD), 단결정 X-선 회절분석법, 고체 상태 핵 자기 공명 (NMR), 적외선 (IR) 분광법, 라만(Raman) 분광법, 및 고열기(hot-stage) 광학 현미경법을 사용하여 검출, 확인, 분류 및 특성화할 수 있다.

본 발명은 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴 유리 염기의 결정질 형태 및 비결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 결정질 또는 비결정질의 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴 유리 염기를 함유하는 제약 조성물을 비롯한, 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴 유리 염기의 결정질 및 비결정질 고체 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.

예를 들어, 향상된 생체이용률 또는 안정성을 나타내는 약물 제제는 끊임없이 추구되기 때문에, 약물 분자의 신규하거나 더욱 순수한 다형체 형태는 지속적으로 필요시되고 있다. 본원에 기재된 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 다형체는 이러한 필요성 및 다른 필요성을 충족시킨다.

본 발명은 분말 X-선 회절 패턴, 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명 스펙트럼, 라만 스펙트럼 및 FT-IR 스펙트럼에 의해 특성화되는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태를 제공한다.

본 발명은 2-프로판올, 2-프로판올 및 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 에탄올 및 n-부탄올, 에탄올, n-부탄올, 2-프로판올 및 N,N-디메틸포름아미드, 및 테트라히드로푸란을 포함하는 용매계로부터 결정화된 결정질 형태를 제공한다.

본 발명은 추가로 분말 X-선 회절 패턴, 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명 스펙트럼, 라만 스펙트럼 및 FT-IR 스펙트럼에 의해 특성화되는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 비결정질 형태를 제공한다.

본 발명은 또한 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴; 하나 이상의 침투 증진제; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 결정질 형태 또는 비결정질 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴; 하나 이상의 침투 증진제; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 치료 유효량의, 결정질 형태 또는 비결정질 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

도 1은 대략 1 당량의 물을 함유하는, 23℃에서 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 계산된 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 120℃에서 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 계산된 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 방법 1을 사용하여 제조된 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 방법 2를 사용하여 제조된 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 방법 3을 사용하여 제조된 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 방법 2를 사용하여 제조된 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 라만 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 방법 2를 사용하여 제조된 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 방법 2를 사용하여 제조된 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명 스펙트럼을 도시한다. 스피닝(spinning) 사이드밴드(sideband)는 별표로 표시되어 있다.
도 9는 메탄올 용매를 함유하는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 10은 아세톤 용매를 함유하는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 11은 1-부탄올 및 에탄올 용매를 함유하는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 12는 N,N-디메틸포름아미드 용매를 함유하는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 13은 테트라히드로푸란 용매를 함유하는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 14는 아세톤 용매를 함유하는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명 스펙트럼을 도시한다. 스피닝 사이드밴드는 별표로 표시되어 있다.
도 15는 1-부탄올 및 에탄올 용매를 함유하는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명 스펙트럼을 도시한다. 스피닝 사이드밴드는 별표로 표시되어 있다.
도 16은 N,N-디메틸포름아미드 용매 (로트(Lot) 121002-39-6)를 함유하는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명 스펙트럼을 도시한다. 스피닝 사이드밴드는 별표로 표시되어 있다.
도 17은 테트라히드로푸란 용매를 함유하는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태의 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명 스펙트럼을 도시한다.
도 18은 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 비결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 19는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 비결정질 형태의 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명 스펙트럼을 도시한다. 스피닝 사이드밴드는 별표로 표시되어 있다.
도 20은 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 비결정질 형태의 라만 스펙트럼을 도시한다.
도 21은 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 비결정질 형태의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.

본 발명은 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태 또는 비결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 결정질 형태 또는 비결정질 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 그러한 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 다양한 질환의 치료에서 결정질 형태 또는 비결정질 형태의 용도에 관한 것이다.

고체 상태 화학에서 당업자가 고체 형태를 분석하기 위해 사용할 수 있는 분석 방법이 많이 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "분석하다"는 고체 형태의 고체 상태 구조에 관한 정보를 얻는 것을 의미한다. 예를 들어, X-선 분말 회절은 화합물의 무정형 고체 형태를 결정질 고체 형태와 구별하고 결정질 고체 형태를 특성화하고 확인하는데 적합한 기술이다. X-선 분말 회절은 또한 혼합물 중 결정질 고체 형태 (또는 형태들)의 양을 정량화하는데 적합하다. X-선 분말 회절에서, X-선은 결정으로 향하게 되며 회절된 X-선의 강도는 샘플에 의해 회절된 빔과 X-선 공급원 사이의 각의 2배의 함수로서 측정된다. 이들 회절된 X-선의 강도는 피크로서 그래프 상에 플로팅될 수 있으며 x-축은 X-선 공급원과 회절된 X-선 사이의 각의 2배이고 (이는 "2θ" 각으로서 공지됨), y-축은 회절된 X-선의 강도이다. 당해 그래프는 X-선 분말 회절 패턴 또는 분말 패턴으로 칭해진다. 상이한 결정질 고체 형태는 상이한 분말 패턴을 나타내며 이는 x-축 상의 피크의 위치가 결정의 고체 상태 구조의 특성이기 때문이다.

그러한 분말 패턴, 또는 그의 부분은, 결정질 고체 형태에 관한 확인용 지문 (identifying fingerprint)으로서 사용될 수 있다. 따라서, 미지의 샘플의 분말 패턴을 취하고 그 분말 패턴을 참조 분말 패턴과 비교할 수 있을 것이다. 양성 매치(positive match)는 미지의 샘플이 참조의 것과 동일한 결정질 고체 형태라는 것을 의미할 것이다. 또한 공지된 화합물의 분말 패턴을 가감함으로써 고체 형태의 혼합물을 함유하는 미지의 샘플을 분석할 수 있을 것이다.

분말 패턴에서 피크를 선택하여 결정질 고체 형태를 특성화하는 경우 또는 참조 분말 패턴을 사용하여 형태를 확인하는 경우, 다른 고체 형태에 존재하지 않는 한 형태 중 피크의 무리(collection) 또는 피크를 확인한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "특성화하다"는 한 고체 형태를 다른 것과 구별할 수 있는 적절한 데이터 세트를 선택하는 것을 의미한다. X-선 분말 회절 중 그러한 데이터 세트는 1개 이상의 피크의 위치이다. X-선 분말 회절 피크가 특정 형태를 규정하는 선택은 그 형태를 특성화하는 것으로 칭해진다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "확인하다"는 고체 형태에 관한 특성 데이터의 선택을 취하고 그러한 데이터를 사용하여 그 형태가 샘플에 존재하는지를 결정하는 것을 의미한다. X-선 분말 회절에서, 그러한 데이터는 상기 논의된 바와 같은 문제의 형태를 특성화하는 1개 이상의 피크의 x-축 위치이다. 예를 들어, 일단 선택된 수의 X-선 회절 피크가 특정 고체 형태를 특성화하는 것으로 결정한다면, 그러한 피크를 사용하여 그 형태가 샘플에 존재하는지를 결정할 수 있다.

X-선 분말 회절을 사용하여 동일 화학 화합물의 결정질 고체 형태를 특성화하고/거나 확인하는 경우, 흔히 반드시 전체 분말 패턴을 사용할 필요는 없다. 전체 분말 패턴의 더 작은 서브세트(subset)를 흔히 사용하여 특성화 및/또는 확인을 수행할 수 있다. 화합물의 결정질 고체 형태를 다른 결정질 고체 형태와 구별하는 피크의 무리를 선택함으로써, 그러한 피크에 의존하여 형태를 특성화하고 예를 들어 미지의 혼합물 중에서 형태를 확인할 수도 있다. 예를 들어 만약 추가의 다형체를 후에 확인한다면, 예컨대 또 다른 분석 기술로부터의 추가의 데이터 또는 분말 패턴으로부터의 추가의 피크를 첨가하여, 형태를 특성화하고/거나 확인할 수 있다.

기기, 샘플, 및 샘플 제조의 차이로 인해, 피크 값은 때때로 피크 값 앞에 수식 어구 "약"을 사용하여 보고된다. 이는 피크 값에 내재하는 변동 때문에 고체 상태 화학 분야에서 관행이다. 분말 패턴에서 피크의 2θ x-축 값의 전형적인 정확성은 대략 + 또는 - 0.2° 2θ이다. 따라서, "약 9.2° 2θ"에서 나타나는 분말 회절 피크는, 통상의 조건하에 통상의 X-선 회절계로 측정시 피크가 9.0° 2θ 내지 9.4° 2θ일 수 있음을 의미한다. 피크 강도의 가변성은 외부 X-선 공급원에 대해 샘플 용기에서 개별 결정들이 어떻게 배향하는지의 결과 ("바람직한 배향"으로 공지됨)이다. 이러한 배향 효과는 결정에 관한 구조 정보를 제공하지 않는다. X-선 분말 회절은 결정질 고체 형태를 특성화하고/거나 확인하기 위해 사용할 수 있는 몇몇 분석 기술 중 단지 하나이다. 라만 (현미경적 라만 포함), 적외선, 및 고체 상태 NMR 분광법과 같은 분광학적 기술을 사용하여 결정질 고체 형태를 특성화하고/거나 확인할 수 있다. 또한 이들 기술을 사용하여 혼합물 중 하나 이상의 결정질 고체 형태의 양을 정량화할 수 있고 피크 값은 또한 피크 값 앞에 수식 어구 "약"을 사용하여 보고될 수 있다. FT-라만 및 FT-적외선 측정과 연관된 피크 값의 전형적 가변성은 대략 + 또는 - 2 cm^-1이다. ¹³C 화학적 이동과 연관된 피크 값의 전형적 가변성은 결정질 물질에 관해 대략 + 또는 - 0.2 ppm이다. 시차 주사 열량 측정법 개시(onset) 온도와 연관된 값의 전형적 가변성은 대략 + 또는 - 5℃이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "실온"은 20℃ 내지 23℃의 온도 범위를 지칭한다.

제1 측면에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 갖는 결정질 형태를 포함한다:

I) Cu K_α1 방사선 (λ = 1.54056 Å)을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 6.4, 14.3, 및 17.0° 2θ ± 0.2° 2θ를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴.

II) Cu K_α1 방사선 (λ = 1.54056 Å)을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 6.4, 9.1, 및 11.1° 2θ ± 0.2° 2θ를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴.

III) 하기 파수 (cm^-1) 값: 1305, 1504, 및 2267 cm^-1 ± 2 cm^- ¹를 함유하는 라만 스펙트럼.

IV) 하기 파수 (cm^-1) 값: 1406, 1554, 및 1635 cm^-1 ± 2 cm^- ¹를 함유하는 적외선 스펙트럼.

V) 하기 공명 (ppm) 값: 157.0, 151.0, 102.4, 44.8, 32.7 ppm ± 0.2 ppm을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼.

VI) 하기 공명 (ppm) 값: 157.0, 151.0, 102.4, 63.1, 44.8, 32.7 ppm ± 0.2 ppm을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼.

VII) 하기 공명 (ppm) 값: 156.9, 151.0, 102.4, 68.6, 63.1, 44.9, 32.6 ppm ± 0.2 ppm을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼.

VIII) 하기 공명 (ppm) 값: 156.9, 151.0, 102.4, 68.6, 44.9, 32.6 ppm ± 0.2 ppm을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼.

IX) 하기 공명 (ppm) 값: 156.9, 151.0, 102.4, 60.1, 44.9, 32.6, 18.8 ppm ± 0.2 ppm을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼.

X) 하기 공명 (ppm) 값: 156.9, 151.0, 102.4, 60.1, 44.9, 32.6 ppm ± 0.2 ppm을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼.

XI) 하기 공명 (ppm) 값: 156.9, 151.0, 102.4, 44.9, 32.6, 18.8 ppm ± 0.2 ppm을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼.

XII) 하기 공명 (ppm) 값: 162.1, 156.8, 150.9, 102.5, 63.1, 44.9, 32.6 ppm ± 0.2 ppm을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼.

XIII) 하기 공명 (ppm) 값: 162.1, 156.8, 150.9, 102.5, 44.9, 32.6 ppm ± 0.2 ppm을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼.

XIV) Cu K_α1 방사선 (λ = 1.54056 Å)을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 6.4, 14.3, 17.0 ± 0.2° 2θ를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴 및 63.1, 63.1 및 68.6, 68.6, 18.8 및 60.1, 18.8, 60.1, 63.1 및 162.1, 및 162.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택된 공명 (ppm) 값을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼.

XV) Cu K_α1 방사선 (λ = 1.54056 Å)을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 6.4, 9.1, 및 11.1 ± 0.2° 2θ를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴 및 63.1, 63.1 및 68.6, 68.6, 18.8 및 60.1, 18.8, 60.1, 63.1 및 162.1, 및 162.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택된 공명 (ppm) 값을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼.

XVI) Cu K_α1 방사선 (λ = 1.54056 Å)을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 6.4, 14.3, 17.0° 2θ ± 0.2° 2θ를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴 및 0.0, 2.6, 2.9, 및 4.7 중량%의 2-프로판올 수준.

XVII) Cu K_α1 방사선 (λ = 1.54056 Å)을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 6.4, 9.1, 11.1° 2θ ± 0.2° 2θ를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴 및 0.0, 2.6, 2.9, 및 4.7 중량%의 2-프로판올 수준.

XVIII) Cu K_α1 방사선 (λ = 1.54056 Å)을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 6.4, 14.3, 17.0° 2θ ± 0.2° 2θ를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴 및 0.5 내지 4.0 중량%의 물 수준.

XIX) Cu K_α1 방사선 (λ = 1.54056 Å)을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 6.4, 9.1, 11.1° 2θ ± 0.2° 2θ를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴 및 0.5 내지 4.0 중량%의 물 수준.

XX) 하기 공명 (ppm) 값: 157.0, 151.0, 102.4, 44.8, 32.7 ppm ± 0.2 ppm을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼 및 0.0, 2.6, 2.9, 및 4.7 중량%의 2-프로판올 수준.

XXI) 하기 공명 (ppm) 값: 157.0, 151.0, 102.4, 44.8, 32.7 ppm ± 0.2 ppm을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼 및 0.5 내지 4.0 중량%의 물 수준.

XXII) 약: a= 19.6-19.7 Å, b= 19.6-19.7 Å, c= 8.7 Å, α= 90.0°, β= 90.0°, 및 γ= 90.0°으로 이루어진 차원 및 각을 갖는 결정학적 단위 셀(unit cell).

제2 측면에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 갖는 비결정질 형태를 포함한다:

I) 하기 공명 (ppm) 값: 161.9, 152.0, 103.3, 31.8, 26.0 ppm ± 0.2 ppm을 함유하는 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼.

II) 하기 파수 (cm^-1) 값: 1311, 1506, 및 2258 cm^-1 ± 2 cm^- ¹를 함유하는 라만 스펙트럼.

III) 하기 파수 (cm^-1) 값: 1407, 1554, 및 1647 cm^-1 ± 2 cm^- ¹를 함유하는FTIR 스펙트럼.

IV) 유리 전이 온도: 87℃.

기기 및 분석 방법:

23℃에서 단결정 X-선 분석: 샘플 결정을, 방법 9에 의해 기재된 바와 같이, 1,4-디옥산/물 (1:1, 부피 기준) 용액을 증발시켜 제조하였다. 대표적 결정을 점검하고 0.87Å 데이터 세트 (최대 sin □/λ=0.57)를 브루커(Bruker) 아펙스(APEX) II/R 회절계 상에서 수집하였다. 원자 산란 인자를 문헌 [International Tables for Crystallography (Vol. C, pp. 219, 500, Kluwer Academic Publishers, 1992)]으로부터 취하였다. 단결정 X-선 데이터를 23℃에서 수집하였다. 모든 결정학적 계산은 SHELXTL 시스템 (버전 5.1, 브루커 AXS, 1997)에 의해 용이하였다. 시험 구조를 직접 방법에 의해 수득하고 통상적으로 정밀화하였다. 차이 분포도(difference map)는 결정화의 물을 나타냈다. 수소 위치는 가능한 경우는 언제나 계산하였다. 메틸 수소는 차이 푸리에 기술(difference Fourier technique)에 위치시킨 다음 이상화하였다. 질소 및 산소 상의 수소는 차이 푸리에 기술에 의해 위치시켰고 정밀화하였다. 수소 파라미터를 구조 인자 계산에 첨가하였으나 정밀화하지 않았다. 최소 제곱근 정밀화(least squares refinement)의 최종 주기에서 계산된 이동은 모두 상응하는 표준 편차의 0.1 미만이었다. 최종 R-지수는 4.15%이었다. 최종 차이 푸리에는 누락된 또는 위치가 잘못된 전자 밀도를 나타내지 않았다.

120℃에서 단결정 X-선 분석: 23℃에서의 X-선 분석에 사용된 샘플 결정을 또한, 120℃에서의 단결정 x-선 분석에 사용하였다. 대표적 결정을 점검하고 1Å 데이터 세트 (최대 sin □/λ=0.5)를 브루커 아펙스 II/R 회절계 상에서 수집하였다. 원자 산란 인자를 문헌 [International Tables for Crystallography (Vol. C, pp. 219, 500, Kluwer Academic Publishers, 1992)]으로부터 취하였다. 단결정 X-선 데이터를 120℃에서 수집하였다. 모든 결정학적 계산은 SHELXTL 시스템 (버전 5.1, 브루커 AXS, 1997)에 의해 용이하였다. 시험 구조를 직접 방법에 의해 수득하고 통상적으로 정밀화하였다. 차이 분포도는 결정화의 물을 나타내지 않았다. 수소 위치는 가능한 경우는 언제나 계산하였다. 메틸 수소는 차이 푸리에 기술에 의해 위치시킨 다음 이상화하였다. 수소 파라미터를 구조 인자 계산에 첨가하였으나 정밀화하지 않았다. 최소 제곱근 정밀화의 최종 주기에서 계산된 이동은 모두 상응하는 표준 편차의 0.1 미만이었다. 최종 R-지수는 9.29%이었다. 최종 차이 푸리에는 누락된 또는 위치가 잘못된 전자 밀도를 나타내지 않았다.

계산된 분말 패턴: 분말 패턴은 XFOG (SHELXTL, 브루커 AXS, XFOG, 버전 5.100, 1997) 및 XPOW (SHELXTL, 브루커 AXS, XPOW, 버전 5.102, 1997-2000)를 비롯한, 프로그램의 SHELXTL 패키지를 사용하여 단결정 X-선 데이터로부터 계산하였다. 오버레이 그래픽에 필요한 적절한 파장을 XCH 파일 교환 프로그램 (SHELXTL, 브루커 AXS, XCH, 버전 5.0.4, 1995-2001)을 사용하여 첨가하였다.

분말 X-선 회절 : X-선 분말 회절 패턴을 구리 방사선을 사용하여 지멘스(Siemens) D5000 회절계로 발생시켰다. 기기에 선 초점(line focus) X-선 튜브를 장착하였다. 튜브 전압 및 암페어수를 각각 38 kV 및 38 mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿을 1 mm로 설정하고, 수광 슬릿(receiving slit)을 0.6 mm로 설정하였다. 회절 Cu K_α1 방사선 (λ = 1.54056 Å)을 Sol-X 에너지 분산 X-선 검출기를 사용하여 검출하였다. 3.0 내지 40.0° 2θ에 걸쳐 2.4° 2θ/분 (1초/0.04° 2θ 단계)으로 세타 2세타 연속 스캔을 사용하였다. 알루미나 표준물 (NIST 표준 참조 물질 1976)을 분석하여 기기 정렬을 점검하였다. 데이터를 수집하고 브루커 악스 디프락 플러스(BRUKER AXS DIFFRAC PLUS) 소프트웨어 버전 2.0을 사용하여 분석하였다. 샘플을 이들을 석영 홀더에 배치함으로써 분석용으로 제조하였다.

PXRD 반사 지정( Reflection Assignment ) : 에바 애플리케이션(Eva Application) 9.0 소프트웨어를 사용하여 PXRD 스펙트럼을 가시화하고 평가하였다. 피크 값을 소정의 반사의 최대 강도에서 지정하였다. 10% 초과의 상대 강도를 나타내는 모든 반사는 하기 표 내에 포함되어 있다.

시차 주사 열량 측정법: 비결정질 형태의 유리 전이 온도를 60 mL/분 질소 퍼지하에 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) 821e 시차 주사 열량계를 사용하여 결정하였다. 비결정질 형태의 샘플을 40 μL 알루미늄 팬에 넣었다. 팬을 크림핑하고(crimped) 핀폴로 통기시켰다. 열 처리 주기를 4회 연속하여 적용하고 그로 인해 샘플이 20℃/분으로 -10℃ 에서 200℃로 가열된 다음, -30℃/분으로 200℃에서 -10℃로 냉각되었다. 최종 열 단계가 이어지며 그로 인해 샘플이 20℃/분으로 -10℃에서 200℃로 가열되었다. 유리 전이 온도를 메틀러-톨레도 스타레(STARe) 소프트웨어 버전 8.10을 사용하여 열 처리의 최종 가열 절편(segment)으로부터 측정하고 측정 중간점에 의해 본원에 보고되었다.

IR 검출을 사용한 열중량 분석: 열중량 분석을 TA 인스트루먼츠 컨트롤(TA Instruments Control) 1.1A 소프트웨어로 고분해능 조절 2950 열중량 분석기(TA 인스트루먼츠)를 사용하여 수행하였다. 기기 교정을 칼슘 옥살레이트 일수화물을 사용하여 수행하였다. 대략 10 mg의 샘플을 알루미늄 팬 (40 μL)에 측량 공급하였다. 무수 질소 퍼지 (샘플 퍼지: 80 mL/분, 밸런스 퍼지: 20 mL/분)하에 5℃/분의 가열 속도로 30℃에서 300℃로 가열하였다. 발생 기체의 적외선 검출은 써모 니콜레트 넥서스(Thermo Nicolet Nexus) 670 FTIR 모듈을 니콜레트 마그나(magna)-IR 보조 실험 모듈과 조합하여 가능하였다. 이송 라인 온도를 225℃에서 유지하였고 셀 온도를 각각의 실험 동안 250℃에서 유지하였다.

고체 상태 ¹³ C 핵 자기 공명 분광법: 비결정질 샘플을 이를 4 mm ZrO₂ 회전자로 패킹함으로써 분석용으로 제조하였다. 양성자 분리된(proton decoupled) ¹³C CPMAS (교차 편파 매직 각 스피닝(cross-polarization magic angle spinning) 실험) 스펙트럼을 대구경(wide-bore) 브루커-바이오스핀 어드밴스(Bruker-Biospin Avance) DSX 500 MHz NMR 분광계내로 위치된 브루커-바이오스핀 BL HFX CPMAS 탐침 상에서 주위 조건에서 수집하였다. 회전자를 매직 각에서 배향시키고 15.0 kHz에서 스피닝하였다. 급속 스피닝 속도는 스피닝 사이드 밴드의 강도를 최소화하였다. 교차 편파 접촉 시간을 2.0 ms로 설정하였다. 대략 91 kHz의 양성자 분리장(proton decoupling field)을 적용하였다. 632 스캔을 3.5초의 재순환 지연으로 수집하였다. 탄소 스펙트럼을 결정질 아다만탄의 외부 표준물을 사용하여 참조하고, 그의 업필드(upfield) 공명을 29.5 ppm으로 설정하였다.

2- 프로판올레이트 (방법 2): 결정질 형태를 이를 4 mm ZrO₂ 회전자로 패킹함으로써 분석용으로 제조하였다. 양성자 분리된 ¹³C CPMAS (교차 편파 매직 각 스피닝 실험) 스펙트럼을 대구경 브루커-바이오스핀 어드밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계내로 위치된 브루커-바이오스핀 4 mm HFX CPMAS 탐침 상에서 주위 조건에서 수집하였다. 회전자를 매직 각에서 배향시키고 15.0 kHz에서 스피닝하였다. 급속 스피닝 속도는 스피닝 사이드 밴드의 강도를 최소화하였다. 교차 편파 접촉 시간을 2.0 ms로 설정하였다. 대략 87 kHz의 양성자 분리장을 적용하였다. 2,468 스캔을 1.3초의 재순환 지연으로 수집하였다. 탄소 스펙트럼을 결정질 아다만탄의 외부 표준물을 사용하여 참조하고, 그의 업필드 공명을 29.5 ppm으로 설정하였다.

아세톤 용매화물 (방법 5): 결정질 형태를 이를 4 mm ZrO₂ 회전자로 패킹함으로써 분석용으로 제조하였다. 양성자 분리된 ¹³C CPMAS (교차 편파 매직 각 스피닝 실험) 스펙트럼을 대구경 브루커-바이오스핀 어드밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계내로 위치된 브루커-바이오스핀 4 mm HFX CPMAS 탐침 상에서 주위 조건에서 수집하였다. 회전자를 매직 각에서 배향시키고 15.0 kHz에서 스피닝하였다. 급속 스피닝 속도는 스피닝 사이드 밴드의 강도를 최소화하였다. 교차 편파 접촉 시간을 2.0 ms로 설정하였다. 대략 86 kHz의 양성자 분리장을 적용하였다. 11,332 스캔을 1.8초의 재순환 지연으로 수집하였다. 탄소 스펙트럼을 결정질 아다만탄의 외부 표준물을 사용하여 참조하고, 그의 업필드 공명을 29.5 ppm으로 설정하였다.

n- 부탄올레이트 / 에탄올레이트 (방법 6): 결정질 형태를 이를 4 mm ZrO₂ 회전자로 패킹함으로써 분석용으로 제조하였다. 양성자 분리된 ¹³C CPMAS (교차 편파 매직 각 스피닝 실험) 스펙트럼을 대구경 브루커-바이오스핀 어드밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계내로 위치된 브루커-바이오스핀 4 mm HFX CPMAS 탐침 상에서 주위 조건에서 수집하였다. 회전자를 매직 각에서 배향시키고 15.0 kHz에서 스피닝하였다. 급속 스피닝 속도는 스피닝 사이드 밴드의 강도를 최소화하였다. 교차 편파 접촉 시간을 2.0 ms로 설정하였다. 대략 86 kHz의 양성자 분리장을 적용하였다. 8,000 스캔을 5.5초의 재순환 지연으로 수집하였다. 탄소 스펙트럼을 결정질 아다만탄의 외부 표준물을 사용하여 참조하고, 그의 업필드 공명을 29.5 ppm으로 설정하였다.

디메틸포름아미드 용매화물 (방법 7): 결정질 형태를 이를 4 mm ZrO₂ 회전자로 패킹함으로써 분석용으로 제조하였다. 양성자 분리된 ¹³C CPMAS (교차 편파 매직 각 스피닝 실험) 스펙트럼을 대구경 브루커-바이오스핀 어드밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계내로 위치된 브루커-바이오스핀 4 mm HFX CPMAS 탐침 상에서 주위 조건에서 수집하였다. 회전자를 매직 각에서 배향시키고 15.0 kHz에서 스피닝하였다. 급속 스피닝 속도는 스피닝 사이드 밴드의 강도를 최소화하였다. 교차 편파 접촉 시간을 2.0 ms로 설정하였다. 대략 87 kHz의 양성자 분리장을 적용하였다. 1,144 스캔을 10초의 재순환 지연으로 수집하였다. 탄소 스펙트럼을 결정질 아다만탄의 외부 표준물을 사용하여 참조하고, 그의 업필드 공명을 29.5 ppm으로 설정하였다.

테트라히드로푸란 용매화물 (방법 8): 결정질 형태를 이를 4 mm ZrO₂ 회전자로 패킹함으로써 분석용으로 제조하였다. 양성자 분리된 ¹³C CPMAS (교차 편파 매직 각 스피닝 실험) 스펙트럼을 대구경 브루커-바이오스핀 어드밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계내로 위치된 브루커-바이오스핀 4 mm HFX CPMAS 탐침 상에서 주위 조건에서 수집하였다. 회전자를 매직 각에서 배향시키고 15.0 kHz에서 스피닝하였다. 급속 스피닝 속도는 스피닝 사이드 밴드의 강도를 최소화하였다. 교차 편파 접촉 시간을 2.0 ms로 설정하였다. 대략 87 kHz의 양성자 분리장을 적용하였다. 5,120스캔을 5.0초의 재순환 지연으로 수집하였다. 탄소 스펙트럼을 결정질 아다만탄의 외부 표준물을 사용하여 참조하고, 그의 업필드 공명을 29.5 ppm으로 설정하였다.

적외선 분광법: IR 스펙트럼을 KBr 빔스플리터(beamsplitter) 및 d-TGS KBr 검출기가 장착된 써모니콜렛 마그나(ThermoNicolet Magna) 560 FTIR 분광계를 사용하여 획득하였다. 스펙악 골든 게이트(Specac Golden Gate) Mk II 단일 반사 다이아몬드 ATR 부속품(accessory)을 샘플링에 사용하였다. 질소 퍼지를 IR 벤치뿐만 아니라 ATR 부속품에 연결하였다. 데이터 획득 이전에, 기기 성능 및 교정 검증을 폴리스티렌을 사용하여 수행하였다. 공기 백그라운드(air background)를 스펙트럼을 상승된 위치에서 골든 게이트 ATR 앤빌(anvil)로 수집함으로써 각각의 샘플 이전에 수집하였다. 분말 샘플을 토크 렌치를 사용하여 골든 게이트 앤빌에 의해 다이아몬드 윈도우에 대해 압축하여 20cN·m의 토크를 앤빌 압축 컨트롤 노브(control knob)에 적용하였다. ATR 부속품을 각각의 새로운 샘플의 스캐닝 이전에 세정하였다. 스펙트럼을 128 동시 첨가 스캔 및 4000-525 cm^-1의 수집 범위를 사용하여 2 cm^-1분해로 수집하였다. 하프-겐젤(Happ-Genzel) 아포디제이션(apodization)을 사용하였다. 3개의 개별 샘플 스펙트럼을 수집하고, 압축 해제 및 분말의 혼합은 각각의 스펙트럼 수집 후 수행하였다. 각각의 샘플에 관한 별개의 스펙트럼을 함께 평균 냈다. 밴드 위치는 피크 최대값에서 수동으로 지정하였다. 이러한 방법으로, 이들 피크의 위치 정확도는 +/- 2cm^-1이다. 2400-1900 cm^-1사이의 영역에서 다이아몬드 스펙트럼 특징이 골든 게이트 d-ATR에 의해 시행된 모든 스펙트럼에 존재한다는 점을 주목해야 한다 (문헌 [Ferrer, N.; Nogues-Carulla, J.M. Diamond and Related Materials 1996, 5, 598-602]. [Thongnopkun, P.; Ekgasit, S. Diamond and Related Materials 2005, 14, 1592-1599]. [Pike Technologies Technical Note: Pike Reflections, Winter 2002, Vol. 7/1; www.piketech.com]).

라만 분광법: 라만 스펙트럼을 1064 nm NdYAG 레이저 및 InGaAs 검출기가 장착된 써모니콜렛 960 FT-라만 분광계를 사용하여 수집하였다. 4000-100 cm^-1의 데이터 수집 범위를 사용하였다. 모든 스펙트럼을 2 cm^-1 분해, 하프-겐젤 아포디제이션, 및 100 동시 첨가 스캔을 사용하여 기록하였다. 데이터 획득 이전에, 기기 성능 및 교정 검증을 폴리스티렌을 사용하여 수행하였다. 샘플을 유리 NMR 튜브에서 분석하였다. 3개의 별개의 스펙트럼을 스펙트럼 수집 사이에 45° 샘플 회전으로, 각각의 샘플에 관해 기록하였다. 표시된 스펙트럼은 3개의 개별 스펙트럼의 산술 평균으로부터 초래된 것이다. 밴드 위치는 피크 최대값에서 수동으로 지정하였다. 이러한 방법으로, 이들 피크의 위치 정확도는 +/- 2cm^-1이다. 결정질 형태 스펙트럼은 0.5 W의 레이저 전력을 사용하여 수집하고 비결정질 형태 스펙트럼은 1.0 W의 레이저 전력을 사용하여 수집하였다.

칼 피셔( Karl Fischer ) 분석: 물 함량 값을 사르토리우스(Sartorius) BP221S 저울이 장착된 빙크만 모델(Binkmann's model) 737 칼 피셔 전량계를 사용하여 측정하였다.

잔류 용매 분석: 용매 함량 값을 불꽃 이온화 검출기 및 칼럼 조작에 관한 스플릿 주입 능력, 및 자동 헤드스페이스(headspace) 샘플러가 장착된 기체 크로마토그래피를 사용하여 측정하였다. 40 mg의 고체를 헤드스페이스 바이알에 정확하게 측량 공급함으로써 각각의 샘플을 분석용으로 준비하였다. 4.0 mL의 N,N-디메틸아세트아미드를 바이알에 첨가하고 바이알을 격막(septum) 및 크림프 캡(crimp cap)으로 즉시 밀봉하였다. 블랭크뿐만 아니라 적합한 용매 표준물을 준비하고 각각의 샘플의 평가 이전에 시험하였다.

본 발명은 하나 이상의 고체 상태 분석 방법에 의해 확인될 수 있는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태 또는 비결정질 형태를 제공한다.

23℃에서 대략 1 당량의 물을 함유하는 결정질 형태에 관한 PXRD 피크 리스트를 표 1에 나타냈다.

120℃에서 결정질 형태에 관한 PXRD 피크 리스트를 표 2에 나타냈다.

방법 1을 사용하여 제조된 결정질 형태에 관한 PXRD 피크 리스트를 표 3에 나타냈다.

방법 2를 사용하여 제조된 결정질 형태에 관한 PXRD 피크 리스트를 표 4에 나타냈다.

방법 3을 사용하여 제조된 결정질 형태에 관한 PXRD 피크 리스트를 표 5에 나타냈다.

방법 2를 사용하여 제조된 결정질 형태에 관한 라만 피크 리스트를 표 6에 나타냈다.

방법 2를 사용하여 제조된 결정질 형태에 관한 FT-IR 피크 리스트를 표 7에 나타냈다.

방법 2를 사용하여 제조된 결정질 형태에 관한 ss ¹³C NMR 피크 리스트를 표 8에 나타냈다.

메탄올 용매를 함유하는 결정질 형태에 관한 PXRD 피크 리스트를 표 9에 나타냈다.

아세톤 용매를 함유하는 결정질 형태에 관한 PXRD 피크 리스트를 표 10에 나타냈다.

1-부탄올 및 에탄올 용매를 함유하는 결정질 형태에 관한 PXRD 피크 리스트를 표 11에 나타냈다.

N,N-디메틸포름아미드 용매를 함유하는 결정질 형태에 관한 PXRD 피크 리스트를 표 12에 나타냈다.

테트라히드로푸란 용매를 함유하는 결정질 형태에 관한 PXRD 피크 리스트를 표 13에 나타냈다.

아세톤 용매를 함유하는 결정질 형태에 관한 ss ¹³C NMR 피크 리스트를 표 14에 나타냈다.

1-부탄올 및 에탄올 용매를 함유하는 결정질 형태에 관한 ss ¹³C NMR 피크 리스트를 표 15에 나타냈다.

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 용매를 함유하는 결정질 형태에 관한 ss ¹³C NMR 피크 리스트를 표 16에 나타냈다.

테트라히드로푸란 (THF) 용매를 함유하는 결정질 형태에 관한 ss ¹³C NMR 피크 리스트를 표 17에 나타냈다.

비결정질 형태의 유리 전이 온도를 표 18에 나타냈다.

비결정질 형태의 ss ¹³C NMR 피크 리스트를 표 19에 나타냈다.

비결정질 형태에 관한 라만 피크 리스트를 표 20에 나타냈다.

비결정질 형태에 관한 FT-IR 피크 리스트를 표 21에 나타냈다.

방법 1에 의해 단리된 결정질 형태에 관한 용매 수준을 표 22에 나타냈다.

방법 2에 의해 단리된 결정질 형태에 관한 용매 수준을 표 23에 나타냈다.

복수 방법에 의해 단리된 결정질 형태에 관한 용매 수준을 표 24에 나타냈다.

23℃에서 결정질 형태에 관한 결정학적 데이터를 표 25에 나타냈다.

120℃에서 결정질 형태에 관한 결정학적 데이터를 표 26에 나타냈다.

본 발명은 또한 결정질 형태 또는 비결정질 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 그러한 형태를 제조하는 방법뿐만 아니라, 의약에서 사용하기 위한 및 건선 및 피부염과 같은 질환을 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 건선 및 피부염과 같은 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 그러한 조성물의 용도를 제공한다.

본원에 열거된 질환 및 증상의 치료 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 다형체 또는 이를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 바와 같이, 질환과 관련하여 용어 "치료하는"은 질환을 예방, 억제 및/또는 개선함을 지칭하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 교체가능하게 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 래트, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 염소, 말 또는 영장류를 비롯한, 임의의 동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 다음 중 하나 이상을 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 의약품의 양을 지칭한다:

(1) 질환의 예방; 예를 들어 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 질환의 병상 또는 증후를 겪지 않거나 나타내지 않는 개체에서의 질환, 병태 또는 장애를 예방함;

(2) 질환의 억제; 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 병상 또는 증후를 겪거나 나타내는 개체에서의 질환, 병태 또는 장애를 억제함 (즉, 병상 및/또는 증후의 추가 발달을 정지 또는 둔화); 및

(3) 질환의 개선; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병상 또는 증후를 겪거나 나타내는 개체에서의 질환, 병태 또는 장애를 개선함 (즉, 병상 및/또는 증후를 반전시킴).

투여 및 제제

본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 다형체를 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형체, 비히클 등과 함께 사용하는 제약 조성물을 포함한다.

본 발명에 개시된, 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴의 결정질 형태 또는 비결정질 형태의 다형체의 국소 제제는 국소적으로, 피부(내)로, 또는 경피로 피부 또는 점막에 투여될 수 있다. 그러한 제제를 사용하는 국소 투여는, 경피, 표피, 구강, 폐, 눈, 비강내, 질 및 직장 투여 방식을 비롯한, 상피 및 점막 조직을 비롯한, 신체의 표면 및 신체 통로의 이너 라이닝(inner lining) 전역에 걸쳐 모든 통상적인 투여 방법을 포함한다. 이러한 목적의 국소 제제로는 겔제, 히드로겔제, 로션제, 용액제, 크림제, 콜로이드제, 연고제, 살포제(dusting powder), 드레싱제, 포옴제, 필름, 피부용 패치제, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼이 포함된다. 리포좀을 또한 사용할 수 있다. 전형적인 담체로는 알콜, 물, 광유, 유동 파라핀(liquid petrolatum), 백색 와셀린(white petrolatum), 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 그러한 국소 제제는 추가의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 제조할 수 있다. 임상적 효능에 필수적인 것으로 결정된 부형제는 하나 이상의 침투 증진제가고 예컨대 하나 이상의 포화 또는 시스-불포화 C10-C18 지방 알콜이다. 바람직하게는, 그러한 지방 알콜로는 C16-C18 지방 알콜, 가장 바람직하게는 C18 지방 알콜이 포함된다. 시스-불포화 C16-C18 지방 알콜의 예는 올레일 알콜, 리놀레일 알콜, γ-리놀레닐 알콜 및 리놀레닐 알콜을 포함한다. 올레일 알콜이 침투 증진제로서 가장 바람직하다. 침투 증진제로서 유용한 포화 C10-C18 지방 알콜로는 데실 알콜, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜이 포함된다. 대안으로, 국소 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 다른 침투 증진제로는 포화시 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 및 아라키드산을 포함할 수 있는 C10-C18 지방산이 포함된다. 바람직하게는, 침투 증진제는 C16-C18 지방산, 더욱 바람직하게는 C18 지방산일 수 있다. 대안으로, 침투 증진제로는 유용하게는 시스-불포화 지방산, 예컨대 팔미톨레산 (시스-9-헥사데센산), 올레산 (시스-9-옥타데센산), 시스-바센산 (시스-11-옥타데센산), 리놀레산 (시스-9,12-옥타데카디엔산), γ-리놀렌산 (시스-6,9,12-옥타데카트리엔산), 리놀렌산 (시스-9,12,15-옥타데카트리엔산) 및 아라키돈산 (시스-5,8,11,14-에이코사테트라엔산)일 수 있다. 침투 증진제, 예를 들어, C10-C18 지방 알콜로부터 선택된 것은, 약 0.1 내지 약 5% (w/v), 더욱 바람직하게는 1 내지 약 4%, 더욱더 바람직하게는 1 내지 약 3%, 가장 바람직하게는 약 2.0% (w/v)의 범위의 양으로 사용한다. 일반적으로, 임의의 침투 증진제 또는 그의 조합물은 약 2% 올레일 알콜을 함유하는 제제에 의해 달성되는 것 이상의 수준으로 경피 플럭스(flux)를 달성할 수 있는 PEG-계 연고 제제에 포함될 수 있다.

국소 제제는 필요한 환자에게 매일 또는 1일 2회 용량으로 제공될 수 있는 치료 유효량으로 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴을 함유한다. 이들 양은 약 0.1% 내지 약 5.0% (w/v), 더욱 바람직하게는, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 더욱더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 2.3%, 가장 바람직하게는 약 2.0% (w/v)의 범위이다. 이들 제제의 안정성을 향상시키는 다른 부형제 중에서 알데히드 스캐빈저(scavenger), 예컨대 글리세린 및 프로필렌 글리콜, 및 항산화제, 예컨대 부틸 히드록시아니솔 (BHA), 부틸 히드록시톨루엔 (BHT), 프로필 갈레이트, 아스코르브산 (비타민 C), 폴리페놀, 토코페롤 (비타민 E), 및 이들의 유도체가 포함된다. 바람직하게는, PEG-계 연고 제제는 30% 이상의 폴리에틸렌 글리콜, 토파시피닙 및 하나 이상의 침투 증진제, 및 생성물을 4주 동안 40℃에서 저장시 총 분해물(degradant)의 수준이 7% 이하이도록 안정한 제제를 형성하는 추가의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 알데히드 스캐빈저 및 항산화제의 제제 연고 1 (A) 및 연고 2 (C)로의 첨가는 폴리에틸렌 글리콜 함유 연고 제제를 생성물을 4주 동안 40℃에서 저장시 총 분해물의 수준이 5% 이하이도록 안정화시켰다.

본 발명은 추가로, 상기 제시된 바와 같은 제약 조성물을 제공하고, 여기서 제약상 허용되는 담체는 30 중량% 이상의 PEG이고, 40℃에서 4주 후 총 분해물의 수준이 7 중량% 이하이도록 화학적으로 안정한 제제를 달성하기에 충분한 양으로 안정화 부형제를 추가로 포함한다.

본 발명은 또한 상기 제시된 바와 같은 제약 조성물을 제공하고, 여기서 제약상 허용되는 담체는 30 중량% 이상의 PEG이고, 40℃에서 4주 후 총 분해물의 수준이 7 중량% 이하이도록 화학적으로 안정한 제제를 달성하기에 충분한 양으로 하나 이상의 알데히드 스캐빈저 또는 항산화제 부형제를 추가로 포함한다.

본 발명은 추가로, 약 2 중량%의 토파시티닙 유리 염기, 약 1.8 중량%의 올레일 알콜, 약 17.9 중량%의 글리세린, 약 18 중량%의 프로필렌 글리콜, 약 30 중량%의 PEG 400, 약 30 중량%의 PEG 3350, 및 약 0.1 중량%의 BHA로 이루어진 조성물로부터 측정된 경피 플럭스와 같거나 그보다 큰, 당업계에 공지된 시험관내 방법에 의해 측정된 경피 플럭스를 가짐을 특징으로 하는, 상기 제시된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.

이들 교시의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 교시의 화합물의 제조에 사용되는 시약은 상업적으로 구입할 수 있거나 문헌에 기재된 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 기재는 하기를 포함하는, 당업자에게 주지된 다양한 약어를 사용한다:

aq.: 수성

CH₃CN: 아세토니트릴

DCM: 디클로로메탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸술폭시드

EtOAc: 에틸 아세테이트

EtOH: 에탄올

FT-IR: 푸리에 변환-적외선

HOAc: 아세트산

MeOH: 메탄올

PXRD: 분말 X-선 회절

ss ¹³C NMR: 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명

THF: 테트라히드로푸란

TLC: 박층 크로마토그래피

실시예

하기 비제한적 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 제시된다. 당업자는 예시되지는 않았지만 여전히 본 발명의 부분을 형성하는 다수의 등가물 및 변동이 존재한다는 것을 이해할 것이다.

3-((3R,4R)-4- 메틸 -3-[ 메틸 -(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3- 옥소프로피오니트릴 고체 형태의 제조

실시예 1

2- 프로판올레이트 (방법 1): 결정질 형태를 750 g의, 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 시트레이트 염을 2-프로판올 (3.8 L)과 물 (3.8L)의 혼합물에 첨가함으로써 제조하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 대략 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 4 L의 1몰의 수산화나트륨 수용액을 혼합물에 40분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 20℃에서 대략 17시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 1.9 L의 물로 2회 세척하고, 감압하에 65℃에서 대략 30시간 동안 건조시켰다. 생성된 결정질 고체는 칼 피셔 분석에 의해 1.0 중량%의 물 및 잔류 용매 분석에 의해 2.6 중량%의 2-프로판올을 함유하였다.

실시예 2

2- 프로판올레이트 (방법 2): 결정질 형태를 271 g의, 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 시트레이트 염을 실온에서 2-프로판올 (1.36 L)/물 (1.36 L) (1:1, 부피 기준) 용매계에 첨가함으로써 제조하였다. 실험 내내 오버헤드 교반기를 사용하여 혼합을 용이하게 하였다. 슬러리에 높은 교반을 제공하면서, 1.88 L의 1.0 N 수산화나트륨 수용액을 20℃에서 서서히 첨가하였다. 그 다음 1 중량% 결정질 형태 결정질 시드를 반응기에 첨가하고 주위 온도에서 수시간 교반하여 슬러리를 생성하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고 60℃ 내지 70℃에서 감압하에 건조시켰다. 생성된 결정질 고체는 각각 칼 피셔 및 잔류 용매 분석을 통해 결정된 바와 같이, 0.9 중량%의 물 및 2.8 중량%의 2-프로판올을 함유하였다.

실시예 3

2- 프로판올레이트 (방법 3): 결정질 형태를 218 mg의 비결정질 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴을 0.5 mL의 2-프로판올에 첨가함으로써 제조하였다. 혼합물을 실온에서 대략 5일 동안 교반하고, 진공 여과에 의해 단리하고 70℃에서 1일 동안 감압하에 건조시켰다. 생성된 결정질 고체는 잔류 용매 분석에 의해 4.7 중량%의 2-프로판올을 함유하였다.

실시예 4

메탄올레이트 (방법 4): 결정질 형태를 518 mg의 비결정질 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴을 실온에서 25 mL의 메탄올/물 (3:1, 부피 기준) 용매계에 첨가함으로써 제조하였다. 실험 내내 자기 교반 바아(bar)를 사용하여 혼합을 용이하게 하였다. 그 다음 혼합물을 1.9℃/분으로 50℃로 가열하였다. 현탁액을 50℃에서 5분 동안 유지하고, 1.0℃/분으로 5℃로 냉각하고, 5℃에서 75분 동안 슬러리화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고 대략 19시간 동안 주위 조건하에 건조시켰다. 대략 0.6 중량%의 메탄올 및 4.0 중량%의 물을 열중량 분석과 발생 기체의 IR 검출에 의해 생성된 결정질 형태 고체 내에서 검출하였다

실시예 5

아세톤 용매화물 (방법 5): 결정질 형태를 130 g의 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴을 54℃에서 1.5 L의 아세톤/물 혼합물 (75% 아세톤, 부피 기준)에 용해시킴으로써 제조하였다. 그 다음 혼합물을 25℃로 급냉하고, 25℃에서 3시간 동안 유지한 다음, 5℃로 냉각하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고 50℃에서 대략 17시간 동안 감압하에 건조시켰다. 생성된 결정질 고체는 칼 피셔 분석에 의해 1.9 중량%의 물 및 잔류 용매 분석에 의해 0.6 중량%의 아세톤을 함유하였다.

실시예 6

n- 부탄올레이트 / 에탄올레이트 (방법 6): 메틸-[(3R,4R)-4-메틸-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민을 WO 2007/012953의 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1.33 g의 메틸-[(3R,4R)-4-메틸-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민의 용액을 환저 플라스크 중 5 mL의 1-부탄올에 첨가하였다. 당해 동일 플라스크에 0.41 mL의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (417 mg, 0.5 eq.), 이어서 1.15 mL의 에틸 시아노아세테이트 (1218 mg, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고 당해 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 1℃/분으로 20℃로 냉각하고 20℃에서 대략 48시간 동안 슬러리화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 50 mL의 1-부탄올, 이어서 50 mL의 아세톤으로 세척하고 55℃에서 대략 18시간 동안 진공 건조시켰다. 생성된 결정질 형태 고체는 칼 피셔 분석에 의해 0.5 중량%의 물, 및 잔류 용매 분석에 의해 2.7 중량%의 n-부탄올, 0.2 중량%의 아세톤 및 1.8 중량%의 에탄올을 함유하였다.

실시예 7

N,N-디메틸포름아미드 용매화물 (방법 7): 결정질 형태를 방법 1로부터 제조된 614 mg의 결정질 형태를 실온에서 12 mL의 N,N-디메틸포름아미드/메틸 tert-부틸 에테르 (1:5, 부피 기준) 용매계에 첨가함으로써 제조하였다. 실험 내내 자기 교반 바아를 사용하여 혼합을 용이하게 하였다. 그 다음 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하고 13일 동안 실온으로 8회 냉각하였다. 고체를 진공 여과에 의해 혼합물로부터 단리하고 감압하에 1일 동안 70℃에서 건조시켰다. 생성된 결정질 형태 내에 N,N-디메틸포름아미드의 존재를 ¹³C CPMAS 고체 상태 NMR 분광법에 의해 결정하였다.

실시예 8

테트라히드로푸란 용매화물 (방법 8): 결정질 형태를 방법 1에 의해 제조된 633 mg의 결정질 형태를 실온에서 10 mL의 테트라히드로푸란/헵탄 (2:1, 부피 기준) 용매계에 첨가함으로써 제조하였다. 실험 내내 자기 교반기를 사용하여 혼합을 용이하게 하였다. 그 다음 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하고 13일 동안 실온으로 8회 냉각하였다. 고체를 진공 여과에 의해 혼합물로부터 단리하고 감압하에 1일 동안 70℃에서 건조시켰다. 생성된 결정질 형태 내에 테트라히드로푸란의 존재를 ¹³C CPMAS 고체 상태 NMR 분광법에 의해 결정하였다.

실시예 9

수화물 (방법 9): 결정질 형태를 50℃에서 1,4-디옥산/물 (1:1, 부피 기준) 중 18 mg/mL 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴 용액을 증발시켜 제조하였다.

실시예 10

비결정질 형태를 400 mL의 물/n-부탄올 (50% v/v) 중에 40 g의, 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 시트레이트 염을 현탁함으로써 제조하였다. 32.9 g의 탄산칼륨 (K₂CO₃)을 현탁액에 첨가하고 15분 동안 평형화하였다. 그 다음 분별 깔대기를 사용하여 혼합물 내에서 유기층을 단리하고, 단리된 유기층을 200 mL의 물로 세척하고, 생성된 세척 유기층을 단리하였다. 세척 유기층을 500 mL 환저 플라스크에 여과 공급하였다. 세척 유기층을 60℃의 조 온도로 회전 증발에 의해 농축하여 고체를 생성하였다. 그 다음 150 mL의 톨루엔을 생성된 고체에 첨가하고 혼합물을 60℃의 조 온도로 회전증발에 의해 다시 농축하여 농후한 용액을 생성하였다. 그 다음 150 mL의 톨루엔을 생성된 용액에 첨가하고 다시 농축하여 고체를 생성하였다. 그 다음 150 mL의 아세토니트릴을 생성된 고체에 첨가하고 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 그 다음 생성된 생성물을 감압하에 대략 17시간 동안 놓아 23.2 gm의 비결정질 물질을 수득하였다.

실시예 11

비결정질 형태를 2.1 gm의 결정질 형태를 200 mL의 아세톤 중 실온에서 1일 동안 혼합함으로써 제조하였다. 현탁액을 실온에서 여과하여 투명 용액을 생성하였다. 그 다음 용매를 부치(BUCHI) 로토베이퍼(Rotovapor) R-205 (부치 라보르테크닉 아게(BUCHI Labortechnik AG), 스위스), 에드워즈(Edwards) RV3 진공 펌프 (영국 웨스트 서식스주), 및 40℃로 유지시킨 부치(BUCHI) 가열 조 B-490 (부치 라보르테크닉 아게, 스위스)을 사용하여 용액으로부터 증발시켰다. 단리된 무정형 물질을 40℃에서 1일 동안, 이어서 80℃에서 4일 동안 및 100℃에서 1일 동안 진공 건조시켜 비결정질 물질을 수득하였다.

본 교시의 취지 및 본질적인 특징으로부터 벗어남이 없이 본원에 기재된 것의 변동, 수정 및 다른 수행이 당업자에 의해 인식될 것이다. 따라서, 본 교시의 범위는 선행된 설명적 기재가 아니라 그 대신 하기 청구항에 의해 한정되며, 청구항의 등가성의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 거기에 포함되는 것으로 의도된다.

본 명세서에 기재되거나 인용된, 특허, 특허출원, 서적, 전문지, 업계지 및 학술지 논문을 포함하지만 이에 제한되지 않는 발행된 간행물 각각은 그 전문이 본원에 참고 및 모든 목적으로 포함된다.

실시예 12

무작위, 이중 맹검, 비히클-제어된, 포-암(four-arm), 평행군 연구를 수행하여 만성의 경미한 플라크 건선을 갖는 대상체에서 4주 동안 토파시티닙 (타소시티닙 또는 CP-690,550으로도 공지됨) 유리 염기 (2%) 투여된 BID (1일 2회)의 2개의 국소 제제의 효능을 특성화하였다.

총 71 대상체를 등록하여 (대략 약물군당 24 대상체 및 비히클군당 12 대상체) 68 완성된 대상체를 수득했다. 대상체를 2:1:2:1의 비로 4개 중 하나의 처리군으로 무작위 추출하였다 (표 27). 연고를 제조하기 위해, 표 28에 열거된 성분을 적합한 용기내로 첨가하여 계속 교반하고, 대략 65℃로 가열하여 PEG3350을 용융시켰다. 일단, PEG3350가 교반되면서 완전히 용융되면, 혼합물을 40℃ 미만으로 냉각하여 응결을 개시하였다. 그 다음, 응결된 반고체 매스를 디스펜싱에 적합한 개별 튜브로 충전하였다.

연고 1 및 비히클 1은 올레일 알콜을 2%로 함유하며, 한편 연고 2 및 비히클 2는 올레일 알콜을 함유하지 않았다. 4개의 시험군에 투여된 제제의 조성을 표 28에 나타냈다.

대략 3 mg/㎠의 적용 피복률로 4주 동안 처리 영역에 국소적으로 BID 처리하였다. 연구 약물 총 처리 영역 크기는 단일 300 ㎠ (~1.5% BSA) 영역으로 고정하고, 이는 하나 이상의 건선 플라크의 모두 또는 일부를 포함할 수 있다. 플라크 중 하나를 표적 플라크로서 식별하고, 이는 9 ㎠ 이상의 크기이어야 했다. 선택된 영역이 건선 플라크 이외에 정상 피부를 포함할 경우, 연구 약물을 또한 처리 영역에서 정상 (병변 주위) 피부에 적용하였다. 표적 플라크를 기준치로 선택하고 표적 플라크 중증도 점수 (Target Plaque Severity Score: TPSS)에 관해 평가하였다. 당해 평가를 모든 후속 거동(visit)에 대해 수행하여 효능을 평가하였다. 간찰성이거나 손, 발 목, 얼굴, 팔꿈치, 무릎, 무릎 아래 및 두피 상의 플라크는 표적 플라크에 적격하지 않거나 치료 영역에 포함시키기에 적격하지 않은 것으로 여겼다. 활성 처리 (연고 1 또는 연고 2), 또는 비히클 (비히클 1 또는 비히클 2)을 BID 투여 계획에 따라 처리 영역에 적용하였다. 약물 동태 (PK) 샘플링을 복용 전 (0 시간) 4주에서 및 복용 후 1, 2, 및 4 내지 9시간의 임의의 시점에서 행하였다. 표적 플라크를 경화(induration), 스케일링 및 홍반의 징후에 관해 조사관 (또는 적당하게 훈련된 평가관)에 의해 개별적으로 점수를 매겼다. 3개의 징후 각각을 5-점 (0-4) 중증도 스케일로 등급을 매겼다 (표 29).

개별적 징후 중증도 하위점수를 합계 냈다 (E + I + S). TPSS는 1의 증가분으로 달라지고 0 내지 12의 범위일 수 있고, 점수가 높을수록 건선의 중증도가 더 큼을 나타낸다. 주요 효능 종료점(endpoint)에 관해, (토파시티닙 연고와 비히클 사이의 차이의) 편측 90% 신뢰 한계의 상한이 0 미만인 경우, 통계적 유의성을 주장하였다. 연구는 4주에서 TPSS의 기준치로부터 % 변화를 기반으로 대조(contrast) 토파시티닙 연고 1 (A) - 비히클 1 (B)에 관한 효능의 통계적으로 유의한 증거를 나타냈다. 대조 토파시티닙 연고 2 (C) - 비히클 2 (D)는 통계적 유의성을 달성하지 않았다. 완전 분석 세트(Full Analysis Set: FAS)에 관해 기준치 및 4주에서 TPSS에 관한 기술적 통계를 표 30에 나타냈다. 처리군 전체에 걸쳐 기준치에서 평균 TPSS 점수는 6.80 (토파시티닙 연고 2) 내지 7.31 (비히클 1)의 범위였고 4주에서 3.55 (토파시티닙 연고 1) 내지 5.89 (비히클 2)의 범위였다. 4개의 처리군에서, 토파시티닙 연고 1 (올레일 알콜을 함유함)은 가장 큰 평균 및 기준치로부터의 평균 % 감소 (각각 -3.73 및 -53.97%)를 가졌고, 한편 비히클 2는 가장 작은 평균 및 기준치로부터의 평균 % 감소 (각각 -1.22 및 -17.24%)를 가졌다. 중요 분석은 FAS에 관해 4주에서 TPSS에서 기준치로부터의 % 변화에 관해 토파시티닙과 비히클 (즉, 토파시티닙 연고 1 대 비히클 1 [대조 1] 및 토파시티닙 연고 2 대 비히클 2 [대조 2]) 사이의 LS평균 차이였다 (표 31). 대조 1에 관한 LS평균 차이 (CP-690,550 연고 1 - 비히클 1)는 -12.87%이었고 편측 90% 상한 CL은 -0.71%이었다 (유의함). 대조 2에 관한 LS평균 차이 (CP-690,550 연고 2 - 비히클 2)는 -6.97%이었고 편측 90% 상한 CL은 6.62%었다 (유의하지 않음). 게다가, 13%의 토파시티닙 연고 1 대상체는 그의 표적 플라크의 완전한 클리어링(clearing)를 가졌고, 한편 비히클 1, 토파시티닙 연고 2, 또는 비히클 2를 적용한 대상체는 완전한 클리어링을 전혀 갖지 않았다. PK 데이터는 2% 토파시티닙 연고로 처리된 44 대상체로부터 입수가능하였다. 토파시티닙 연고 1에 대한 대상체의 62% (62%, 13/21)는 토파시티닙 연고 2에 대한 대상체의 26% (6/23)와 비교하여 정량화할 수 있는 토파시티닙 농도 (정량화의 하한 [LLOQ] 초과, 0.1 ng/mL)로 적어도 1시점(one time-point)을 가졌다. 최대 관찰된 농도는 토파시티닙 연고 1 및 토파시티닙 연고 2 각각에 대해 0.96 및 0.65 ng/mL이었다.

실시예 13

3종의 상이한 침투 증진제 (올레일 알콜, 스판(Span) 80, 또는 글리세롤 모노올레에이트)를 함유하는 PEG-계 연고 제제를 시험관내 경피 피부 흡수에 관해 시험하였다. 시험관내 경피 흡수 시험 (2개의 별개의 피부 공여자를 사용함)을 기반으로 1.8% 올레일 알콜을 함유하는 토파시티닙 PEG-계 연고 제제는 누적 침투 및 플럭스 둘 다에서 상당한 증가를 나타냈다. 1.9% 스판 80, 및 2.1% 글리세롤 모노올레에이트 (GM)를 함유하는 제제에 대해서는 어떤 유의한 증가도 관찰되지 않았다. 1.8% 올레일 알콜 함유 연고 제제는 표 28의 연고 1과 유사하였다.

실시예 14

올레일 알콜 수준의 임계. 0%, 1% 및 2% 올레일 알콜을 함유하는 PEG-계 연고 제제를 시험관내 경피 피부 흡수에 관해 시험하였다. 시험관내 경피 흡수 시험을 기반으로, 시간 경과에 따라 침투된 토파시티닙의 양은 제제 중 올레일 알콜의 수준에 따라 증가하였다. 올레일 알콜을 함유하지 않은 연고 조성물은 표 28의 연고 2와 동일하였다. 2% 올레일 알콜을 함유하는 연고 조성물은 표 28의 연고 1과 동일하였다.

실시예 15

본 발명자들은 토파시티닙이 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 존재하에 불량한 안정성을 갖는다는 것을 밝혀냈다. 놀랍게도 토파시티닙 안정성은 글리세린을 제제에 첨가할 경우 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 하기 데이터는 이러한 향상된 안정성을 입증하는 것이다.

항산화제의 첨가는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 존재하에 토파시티닙 안정성을 추가로 개선시켰다. 그로 인해 한 연구에서 토파시티닙과 PEG 400 또는 PEG 3350의 이원 혼합물을 제조하고 60℃에서 저장 후 안정성에 관해 평가하였다. 표 35는 항산화제의 첨가 결과 토파시티닙 안정성을 추가로 개선시켰음을 나타내는 데이터를 제시한다.

시험관내 경피 플럭스 방법:

한슨 마이크로에테(Hanson Microette) 자동 확산 세포 시스템을 사용하여 시험관내 경피 플럭스 실험에 관한 데이터를 생성시켰다. 인간 사체 피부의 작은 부분을 확산 세포에 적재하고 평형화시켜 32℃의 피부 표면 온도에 이르게 하였다. 부분-매질 대체 절차를 사용하고 이는 수용체 세포 함량의 분취액 샘플링, 이어서 샘플링된 매질의 동등 부피의 대체로 이루어졌다. 샘플을 2, 4, 8, 12, 20, 24, 30, 36, 및 48시간에서 수집하여 누적 침투 및 플럭스 프로파일을 생성시켰다. 0.1% 겐타마이신 보존제를 함유하는 인산 완충 식염수를 수용체 매질로서 사용하였다. 대략 10 mg의 유한 용량의 연고 샘플을 적용하여 피부 전체 표면을 커버하였다. 수용체 매질 샘플을 토파시티닙 함량의 적합한 HPLC 방법을 사용하여 검정하였다.

Claims

2θ의 면에서, 6.4°, 14.3°, 및 17.0° 2θ ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태.
제1항에 있어서, 63.1; 63.1 및 68.6; 68.6; 18.8 및 60.1; 18.8; 60.1; 63.1 및 162.1 및 162.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택된 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명 화학적 이동을 갖는 결정질 형태.
제1항에 있어서, 2-프로판올 수준이 2.6 내지 2.9 중량%인 결정질 형태.
제1항에 있어서, 물 수준이 0.5 내지 4.0 중량%인 결정질 형태.
2θ의 면에서, 6.4°, 9.1°, 및 11.1° 2θ ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태.
제5항에 있어서, 63.1; 63.1 및 68.6; 68.6; 18.8 및 60.1; 18.8; 60.1; 63.1 및 162.1 및 162.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택된 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명 화학적 이동을 갖는 결정질 형태.
제5항에 있어서, 2-프로판올 수준이 2.6 내지 2.9 중량%인 결정질 형태.
제5항에 있어서, 물 수준이 0.5 내지 4.0 중량%인 결정질 형태.
157.0, 151.0, 102.4, 44.8 및 32.7 ppm ± 0.2 ppm에서의 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명 화학적 이동을 갖는, 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 결정질 형태.
제9항에 있어서, 2-프로판올 수준이 2.6 내지 2.9 중량%인 결정질 형태.
제9항에 있어서, 물 수준이 0.5 내지 4.0 중량%인 결정질 형태.
a) 161.9, 152.0, 103.3, 31.8, 및 26.0 ppm ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 ¹³C 핵 자기 공명 스펙트럼;
b) 1311, 1506, 및 2258 cm^-1 ± 2 cm^-1에서의 라만(Raman) 밴드의 세트; 및
c) 1407, 1554, 및 1647 cm^-1 ± 2 cm^-1에서의 적외선 밴드의 세트
로 이루어진 군으로부터 선택된 물리적 또는 분광학적 분석을 특징으로 하는, 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴의 비결정질 형태.
3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴; 하나 이상의 침투 증진제; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제13항에 있어서, 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴이 결정질 형태 또는 비결정질 형태를 갖는 것인 제약 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 크림제, 경피용 패치제, 연고제, 점안액, 로션제 및 겔제로부터 선택된 국소 제제를 포함하는 제약 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 국소 제제가 약 0.1% 내지 5.0% (w/v)의 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴을 함유하는 것인 제약 조성물.
제15항에 있어서, 국소 제제가 약 0.5% 내지 2.3% (w/v)의 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴을 함유하는 것인 제약 조성물.
제15항에 있어서, 국소 제제가 약 2.0% (w/v)의 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴을 함유하는 것인 제약 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 침투 증진제가 포화 C10-C18 지방 알콜, 시스-불포화 C10-C18 지방 알콜, C10-C18 포화 지방산, 및 C10-C18 시스-불포화 지방산으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 30 중량% 이상의 PEG이고, 40℃에서 4주 후 총 분해물의 수준이 7 중량% 이하이도록 화학적으로 안정한 제제를 달성하기에 충분한 양으로 안정화 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 30 중량% 이상의 PEG이고, 40℃에서 4주 후 총 분해물의 수준이 7 중량% 이하이도록 화학적으로 안정한 제제를 달성하기에 충분한 양으로 하나 이상의 알데히드 스캐빈저(scavenger) 또는 항산화제 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 글리세린 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된 알데히드 스캐빈저, 및 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 폴리페놀, 토코페롤 및 이들의 유도체로부터 선택된 항산화제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 침투 증진제가 올레일 알콜, 리놀레일 알콜, γ-리놀레닐 알콜, 리놀레닐 알콜, 데실 알콜, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 및 아라키드산, 팔미톨레산, 올레산, 시스-바센산, 리놀레산, γ-리놀렌산, 리놀렌산, 및 아라키돈산으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제13항, 제14항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침투 증진제가 올레일 알콜인 제약 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 약 2 중량%의 토파시티닙 유리 염기, 약 1.8 중량%의 올레일 알콜, 약 17.9 중량%의 글리세린, 약 18 중량%의 프로필렌 글리콜, 약 30 중량%의 PEG 400, 약 30 중량%의 PEG 3350, 및 약 0.1 중량%의 BHA로 이루어진 조성물로부터 측정된 경피 플럭스(flux)와 같거나 그보다 큰 경피 플럭스를 특징으로 하는 제약 조성물.
약 2.0 중량%의 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴, 약 2.0 중량%의 올레일 알콜, 약 20.0 중량%의 글리세린, 약 30.0 중량% 이상의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 0.1 중량%의 부틸 히드록시아니솔을 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의, 결정질 형태 또는 비결정질 형태를 갖는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염; 하나 이상의 침투 증진제; 및 제약상 허용되는 담체를, 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 국소 투여 방식으로 투여하는 것을 포함하며,
여기서 상기 질환은 건선 및 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 침투 증진제는 올레일 알콜, 리놀레일 알콜, γ-리놀레닐 알콜, 리놀레닐 알콜, 데실 알콜, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 및 아라키드산, 팔미톨레산, 올레산, 시스-바센산, 리놀레산, γ-리놀렌산, 리놀렌산, 및 아라키돈산으로부터 선택되는 것인,
포유동물에서 질환을 국소적으로 치료하는 방법.
제27항에 있어서, 질환이 건선이고, 침투 증진제가 올레일 알콜인 방법.