KR20100014565A - 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 ｔｎｆａ의 억제제 및 항히스타민의 용도 - Google Patents

알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 ｔｎｆａ의 억제제 및 항히스타민의 용도 Download PDF

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다니엘 에이. 가마체
스티븐 티. 밀러
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Abstract

H1 길항제 및 항-TNFα의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물을 대상에 국소 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 알레르기성 결막염 및 알레르기성 비염을 치료하는 방법이 개시된다.

Description

알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 ＴＮＦＡ의 억제제 및 항히스타민의 용도{USE OF AN INHIBITOR OF TNFA PLUS AN ANTIHISTAMINE TO TREAT ALLERGIC RHINITIS AND ALLERGIC CONJUNCTIVITIS}
본 발명은 일반적으로 종양 괴사 인자 α (TNFα)의 억제제, 항히스타민, 약학 및 알레르기성 결막염 및 알레르기성 비염의 치료 분야에 관한 것이다. 더 자세하게, 본 발명은 항-TNFα제 및 항-히스타민제의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물을 국소 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 알레르기성 결막염 및 알레르기성 비염을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
산업국에서, 10 내지 15%를 넘는 인구가 알레르기성 비염 및/또는 알레르기성 결막염으로 고통받고 있다. 알레르기성 비염 및/또는 결막염은 IgE 항체에 의해 매개되는 I형 알레르기성 반응이다. 항원에 대한 알레르기 반응의 일부로서, IgE가 생성되며, 이는 IgE에 특이적인 고 친화성 Fc 수용체를 통하여 비만 세포 및 호염기구의 표면에 결합한다. IgE-분자의 항원 교차-결합은 예비형성된 매개체 (예를 들어, 히스타민)의 방출, 지질 매개체 형성과 방출 및 사이토카인 생성을 포 함하는 세포 반응을 유발한다. 이들의 매개체를 갖는 비만 세포는 알레르기성 염증의 개시 및 매개의 중심이 되는 것으로 여겨진다.
알레르기성 비염의 임상 징후는 재채기, 코 충혈, 코 가려움 및 콧물을 포함한다. 알레르기성 결막염의 임상 징후는 물같은 분비물, 발적 및 눈꺼풀의 부종을 포함한다. 이들 징후의 강도는 불쾌한 수준으로부터 쇠약하게 하는 것까지 다양할 수 있다.
알레르기성 비염은 종종 알레르기성 결막염 및 다른 질병 또는 증상, 이를 테면 천식, 동염, 아토피성 피부염 및 코폴립의 존재와 공존한다. 이들 모두는 종종 삶의 질을 상당히 손상시킬 수 있다.
히스타민은 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염과 관련된다. 히스타민은 코 점막의 벽에 군집하는 비만 세포로부터 방출되는 중요한 매개체이다. 방출 시에, 히스타민은 국소 히스타민 H1 수용체에 경쟁적으로 결합하고, 재채기, 코 가려움 및 코점막의 부기를 유발하는 것으로 알려져 있다. 항히스타민의 주요 활동은 표적 기관 부위에서 H1 히스타민 수용체에 경쟁적으로 결합하여, 히스타민이 이들 수용체에 결합하는 능력을 차단하는 능력과 관련된다. 히스타민 수용체에 결합하는 항-히스타민 화합물은 이들 증상의 증후 및 징후를 치료하는 데 유용한 것으로 관찰되었다. 이들 약물의 대부분은 히스타민과 구조적으로 관련되며, 이의 수용체(들)에 결합하여, 히스타민과 이의 수용체(들)의 상호작용을 방해하는 화합물이다.
통상의 H1 수용체 길항제 ("H1 길항제")는 알레르기성 결막염 및 알레르기성 비염을 치료하기 위한 항히스타민제로 널리 사용된다. H1 길항제는 이들 증상과 관련된 가려움, 재채기 및 염증을 포함하는 증후 및 징후의 일부를 표적으로 한다. H1 수용체 길항제의 한 가지 제한점은 그들이 주로 징후의 단기간 경감을 제공하는 항히스타민제일 뿐이라는 것이다.
알레르기성 비염을 위한 다른 치료법은 류코트리엔 수용체 길항제, 충혈제거제, 코 코르티코스테로이드, 비내 항히스타민, 비내 크로몰린 및 비내 항콜린제를 포함한다. 그러나 이들 치료법은 스테로이드-관련 부작용 (코 코르티스테로이드) 및 직접적인 항-히스타민 효과의 부재 (비내 크로몰린, 류코트리엔 길항제 및 비내 항콜린제)를 포함하는 단점이 있다.
종양 괴사 인자 α (TNFα)는 알레르기성 비염 및 결막염을 포함하는 면역 및 염증 반응에서 중추적인 역할을 수행하는 것으로 보이는 사이토카인이다. TNFα는 17 kD 단백질 서브유닛의 가용성 동종삼량체(homotrimer)이다 (Smith, 1987). TNFα는 다른 세포 종류와 함께, 단핵 세포 및 대식구로부터 유래된다. TNFα의 조절은 알레르기성 결막염 및 TNFα의 활성화와 관련된 다른 증상을 위한 치료적 전략으로 제안되었다.
알레르기성 결막염 및 알레르기성 비염의 널리 확산된 발병률은 이 증상의 증후 및 징후를 경감시키는 데 효과적인 치료법의 발견이 지속적으로 필요하다는 것을 의미한다.
발명의 요약
본 발명은 알레르기성 결막염 및 알레르기성 비염을 치료하는 신규 제제 및 방법을 제공함으로써 종래 기술의 단점을 극복한다. 특히, 본 발명자들은 H1 길항제 및 항-TNFα 화합물의 배합물을 사용한 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염의 치료가 즉각적이고 장기간의 경감을 제공하는 것을 발견하였다.
알레르기성 결막염은 계절 알레르기성 결막염, 통년 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 거대 유두 결막염 또는 아토피성 각막결막염일 수 있다.
특정 구체예에서, 치료 또는 예방될 질환은 알레르기성 결막염이며, 투여는 대상의 눈 표면 또는 눈꺼풀의 안구주위 피부에 국소적으로 행해진다. 다른 특정 구체예에서, 치료 또는 예방될 질환은 알레르기성 비염이며, 치료제는 드롭(drop) 또는 에어로졸에 의한 바와 같이 코로 국소 투여된다.
알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염을 위한 매우 다양한 치료가 이용가능하나, 다수가 상당한 제한 또는 부작용을 가질 수 있다. 예를 들어, 항-히스타민 제품은 항-히스타민성일 뿐이며, 알레르기 반응의 염증 성분을 다루지 않으며, 코 코르티코스테로이드는 스테로이드 부작용과 관련된다. 알레르기성 결막염 및 알레르기성 비염의 더욱 효과적인 치료법이 필요하다.
본 발명자들은 항히스타민 및 항-TNFα 화합물을 포함하는 조성물의 약제학적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 알레르기성 결막염 또는 알레르기성 비염의 신규 치료 또는 예방 방법을 확인하였다.
이론에 의한 제약 없이, H1 길항제 및 항-TNFα 화합물의 배합물은 H1 길항제 때문에 재채기, 부종, 코 가려움 및 콧물과 같은 급성 알러지 영향으로부터 즉각적인 경감을 제공하고, 항-TNFα 화합물 때문에 알레르기성 염증 및 충혈로부터 보호를 제공하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 배합 산물은 스테로이드-유도의 부작용 위험을 없앤다.
본 발명의 다른 목적, 특성 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나 본 발명의 범위 및 목적 내에서 다양한 변화 및 변형이 본 상세한 설명으로부터 해당 분야의 숙련자에게는 명백할 것이기 때문에, 상세한 설명 및 특정 예는 본 발명의 바람직한 구체예를 나타내지만, 단지 예시의 목적으로 제공될 뿐이라는 것이 이해될 것이다.
예시적인 구체예의 설명
본 명세서의 상세한 설명에서 사용된 "단수"는 하나 이상을 의미할 수 있다. 청구 범위(들)에서 본 명세서에서 사용된 "단수"는 단어 "포함하는"과 결합하여 사용되는 경우 하나 이상을 의미할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "또 다른"은 적어도 두 번째 이상을 의미할 수 있다.
A. H 1 길항제
히스타민은 방출 시에 국부 히스타민 H1 수용체에 경쟁적으로 결합하고, 재채기, 코 가려움 및 코 막의 부기를 유발하는 것으로 알려져 있다. "제1 세대 항히스타민"은 표적 기관 부위에서 H1 히스타민 수용체에 경쟁적으로 결합하여, 히스타민이 이들 수용체에 결합하는 능력을 차단하는 제제를 말한다. 이들 소위 제1-세대 항히스타민의 예는 브롬페니라민, 디펜하이드라민, 프로메타진 및 하이드록시진을 포함한다.
제1 세대 항히스타민은 재채기, 가려움 및 초기 알레르기 반응의 다른 징후를 예방 및 경감시키는 데 유효한 것으로 입증되었으나, 알레르기성 비염의 전형적인 징후인 코 충혈의 경감에 대해서는 매우 효과적인 것으로 관찰되지는 않았다.
항히스타민의 진정 부작용은 소위 제2 세대 항히스타민의 개발 및 판매를 촉발하였다. 그의 예는 로라타딘, 세티리진, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 펙소페나딘을 포함한다. 이들 제제는 제1 세대 항히스타민보다 덜 친지성이며, 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 이들의 능력을 감소시켜, 진정 작용을 유발한다. 이들 제2-세대 항히스타민 중 일부는 부수적으로 항콜린성 효과를 감소시켜, 비루를 조절하는 능력을 감소시킨다.
제3 세대 항히스타민은 제2 세대 항히스타민의 대사물 또는 이성체인 제제를 포함한다. 그의 예는 데슬로라타딘 및 레보세티리진을 포함한다. 제2 세대 항히스타민과 비교한 이들의 장점은 안정성 프로필의 개선 및 항무스카린성/항콜린성 효과의 감소로 관찰된다.
국소 (코) 히스타민 H1-수용체 길항제, 아젤라스틴, 레보카바스틴 및 디메틴덴은 확립된 항-비염 치료제이다. 아젤라스틴은 넓은 스펙트럼의 항알레르기 활성을 갖는 약리학적으로 상이한 히스타민 H1-수용체 길항제이다. 아젤라스틴 및 레보카바스틴은 비강 분무 제제로서 전세계적으로 입수할 수 있으며, 알레르기성 비염의 치료를 위해 승인되었고; 미국에서 아젤라스틴은 또한 비-알레르기성 혈관운동 비염을 치료하는 데도 이용될 수 있다.
바람직한 H1 수용체 길항제는 세티리진, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 에메다스틴, 올로파타딘, 에피나스틴, 베포타스틴, 미졸라스틴, 데슬로라타딘, 레보세티리진 및 디메틴덴을 포함한다. 가장 바람직한 것은 에메다스틴, 에피나스틴 및 올로파타딘이다.
B. 항- TNF
본 명세서에서 "항-TNF 화합물"은 시험관 내 또는 생체 내에서 TNF 활성을 감소, 차단, 억제, 파기, 또는 간섭하는 제제를 언급하는 것으로 정의된다. 따라서, 예를 들어, 항-TNFα는 TNFα의 활성을 차단, 약화, 또는 억제하는 제제이다. 예를 들어, 항-TNFα는 TNFα 합성 억제제 (이를 테면 PDE4 억제제, JAK3 억제제 또는 p38 키나아제 억제제), TNFα 길항제 (이를 테면 소분자), 이를 테면 TNFα가 TNF 수용체에 결합하는 것을 억제하는 제제, 항체 (이를 테면 항-TNF 항체 또는 항-TNF 수용체 항체), 또는 TNFα 싱크 (이를 테면 가용성 수용체)일 수 있다. 일반적으로, 항-TNFα는 소분자, 펩티드, 단백질, 항체, DNA, RNA (이를 테면 siRNA 또는 mRNA) 또는 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 해당 분야의 숙련자는 이러한 부류의 제제를 잘 알 것이다.
종양 괴사 인자 (TNF)는 활성화된 대식구 (TNF-α), 비만 세포 및 일부 T 세포 (TNF-β)에 의해 생성된 사이토카인이며, 이는 염증, 면역조절, 증식, 세포독성 및 항-바이러스 활성을 포함하는 넓은 범위의 생물학적 활성을 도출해낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "인간 TNFα"는 17 kD의 분비 형태 및 26 kD의 막 회합 형태로 존재하는 인간 사이토카인을 말하는 것으로 의도되며, 이의 생물학적으로 활성인 형태는 비공유적으로 결합된 17 kD 분자의 삼량체로 구성된다. 인간 TNFα의 구조는 문헌[Pennica et al. (1984); Davis et al. (1987); 및 Jones et al., (1989)]에 추가로 기술되었다.
예를 들어, "항-TNFα"는 항-TNFα 항체와 같이 TNFα에 결합할 수 있는 제제를 포함한다. 또한, TNFα에 선택적으로 결합하는 수용체 분자가 항-TNFα로서 포함된다. 항-TNFα는 또한 TNFα 합성 및/또는 TNFα 방출을 방지하거나 억제할 수 있는 제제를 포함한다.
본 명세서에 나타낸 방법에 포함되는 특정 TNFα 길항제는 에타너셉트 (Wyeth-Ayerst Laboratories/Immunex로부터 ENBREL (RTM)로 시판); 인플릭시마브 (Centocor로부터 REMICADE (RTM)로부터 시판되는 항-TNF 키메라 Mab); D2E7 인간 Mab (Cambridge Antibody Technology); 아달리무마브 (Abbott에 의해 HUMIRA (RTM)로 시판), CDP-870, CDP-571, 미국 특허 제 5,994,510호에서 기술된 인간화 Mab인 휴미케이드(Humicade)(Celltech); 페길화(PEGylated) 가용성 TNFα 수용체-1 (Amgen); TNF 결합 단백질인 TBP-1 (Ares Serono); 항-TNFα 폴리클로널 항체인 PASSTNF-알파 (RTM) (Verigen); TNFR-Ig 융합 단백질인 아이에너셉트 (Roche로부터 TENEFUSE (RTM)로 시판); CytoTAb (RTM) (Protherics); 소분자 TNFα 전환 효소 억제제인 TACE (Immunex); 소분자 TNF mRNA 합성 억제제 (Nereus); 페길화 p75 TNFR Fc 뮤테인 (Immunex); 및 TNFα 안티센스 억제제를 포함한다.
해당 분야의 숙련자는 항-TNFα로 분류될 수 있는 제제의 부류를 알 것이다. 항-TNFα의 예에 관한 추가의 상세한 설명은 다음과 같다.
1. TNF α 합성 억제제
a. PDE4 억제제
사이클릭 뉴클레오티드 특이적 포스포디에스테라아제 (PDE)는 다양한 사이클릭 뉴클레오시드 모노포스페이트 (cAMP 및 cGMP 포함)의 가수분해를 촉매화하는 효소의 패밀리를 나타낸다. PDE 효소는 cAMP 또는 cGMP의 가수분해에 대한 이들의 특이성, 칼슘, 칼모듈린 또는 cGMP에 의한 조절에 대한 이들의 민감성 및 다양한 화합물에 의한 이들의 선택적 억제에 따라 11개의 패밀리로 나뉠 수 있다. PDE4는 cAMP 특이성이며, 이의 억제는 기도 이완, 항-염증 및 항우울증 활성을 유발한다. PDE4 효소 패밀리는 4개의 유전자로 구성되며, 이는 PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D로 명명된 4개의 아형의 PDE4 효소를 생산한다 (Wang et al., 1997). 포스포디에스테라아제 (PDE)의 억제제는 TNFα의 합성을 억제하는 부류의 제제이다.
PDE4 동종효소는 세포의 세포질에 국지화되어 있고, 임의의 공지의 막 구조와 회합되지 않는다. PDE4 동종효소는 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP)로의 가수분해를 촉매화함으로써 cAMP를 특이적으로 불활성화시킨다. cAMP 활성의 조절은 염증 및 기억을 포함하는 많은 생물학적 과정에서 중요하다.
롤리프람, 피클라미라스트, CDP-840 및 아리플로와 같은 PDE4 동종효소의 억제제는 TNFα의 합성을 억제하는 강력한 항-염증제이다. 롤리프람과 같은 화합물 외에, 잔틴 유도체, 이를 테면 펜톡시필린, 덴부필린 및 테오필린은 PDE4를 억제한다.
본 명세서에 기술된 방법에 포함되는 것으로 생각되는 PDE4의 추가의 억제제는 N-치환된 디아릴아민 화합물의 피리딘 N-옥사이드 유사체 (미국 특허 제7,087,625호에 기술), 치환된 8-아릴퀴놀린 포스포디에스테라아제-4 억제제 (미국 특허 제6,740,666호에 기술), 알킨-아릴 포스포디에스테라아제-4 억제제 (미국 특허 제6,743,802호에 기술), 1-아릴-1,8-나프티리딘-4-온 포스포디에스테라아제 억제제 (미국 특허 제6,677,351호 및 제6,541,480호에 기술), 하이드록시인돌 (미국 특허 제RE38,624호, 제6,613,794호 및 제6,602,890호에 기술), 프탈라진 유도체 (미국 특허 제6,589,951호에 기술), 트리사이클릭 프탈라진 유도체 (미국 특허 제6,525,055호에 기술), 벤즈아진 유도체 (미국 특허 제6,358,973호에 기술), 테트라하이드로푸라닐옥시 치환체가 있는 벤즈아미드 (미국 특허 제6,303,789호에 기술), 디아제피노인돌론 (미국 특허 제6,239,130호에 기술), 1-옥소-1-3-치환된 페닐-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복사미드 포스포디에스테라아제-4 억제제 (미국 특허 출원 공보 제20060058316호에 기술), N-치환된 디아릴아민 (미국 특허 출원 공보 제20050222207호에 기술), 알킨-아릴 포스포디에스테라아제-4 억제제 (미국 특허 출원 공보 제20050070569호에 기술) 및 나프티리딘 유도체 (미국 특허 출원 공보 제20040254212호에 기술)를 포함한다. 본 단락에 기술된 각각의 특허 및 특허 출원은 그 전체가 참고로 본 명세서에 자세히 인용된다.
PDE4의 추가의 억제제는 해당 분야의 숙련자에게 알려진 임의의 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 이러한 방법의 예는 그 전체가 각각 참고로 본 명세서에 인용된 미국 특허 제6,909,002호 및 미국 특허 출원 공보 제20060019981호에 기술된 방법을 포함한다.
b. JAK3 억제제
TNFα 생성을 억제하는 제제의 또 다른 부류는 야누스(Janus) 키나아제 3 (JAK3) 억제제를 포함한다. JAK3는 공통 사슬(gammac)을 사용하여 사이토카인 수용체로부터 신호 전달을 매개한다. gammac 또는 JAK3를 코딩하는 유전자의 돌연변이는 면역결함을 유발한다. 야누스 키나아제 3 (Jak3)는 공통의 감마 사슬과 회합된 조혈 세포에서 발현되는 티로신 키나아제이고, 인터루킨-2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL- 15 및 IL-21을 포함하는 사이토카인의 패밀리를 위한 신호에 필요하며; Jak3 또는 감마 공통 사슬의 결함은 중증 복합 면역결핍증 (SCID)을 유발한다. JAK3가 가지 세포 사이토카인 생성 및 생존을 부정적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다 (Yamaoka et al., 2005).
예시적인 JAK3 억제제는 타크롤리무스, CP-690550, WHI-P131, WHIP-97, WHIP-154, AG490, PS-608504 및 PNUl 56804를 포함한다. 추가의 예시적인 JAK3 억제제는 다음을 포함한다:
Figure 112009058704287-PCT00001
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-9-[1(R)-(3-피리딜)에틸]-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온;
Figure 112009058704287-PCT00002
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-9-[4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1(R)-일]-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온;
Figure 112009058704287-PCT00003
1-[9-[6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4(R)-일]-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
Figure 112009058704287-PCT00004
1-[9-[7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4(R)-일]-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴; 및
Figure 112009058704287-PCT00005
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-9-[5,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4(R)-일]-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온.
c. p38 키나아제 억제제
p38 키나아제 억제제는 공지된 화합물 부류이다. 적합한 p38 키나아제 억제제는 3(5)-헤테로아릴 치환된 피라졸 (미국 특허 제5,932,425호)을 포함한다. 추가의 p38 키나아제 억제제는 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]우레아 (BIRB 796); SB202190; SB203580; VX-745; 및 VX-702를 포함한다. 다른 p38 키나아제 억제제는 각각의 전체 내용이 참고로 상세히 인용된 미국 특허 제7,189,731호; 제7,183,287호; 제7,173,129호; 제7,135,575호; 제7,067,540호; 제6,979,693호; 제6,696,471호; 제6,630,485호; 제6,579,874호; 제6,479,507호; 제6,444,696호; 및 제6,316,464호에 기재된 것을 포함한다.
2. TNF 길항제
"TNF 길항제"는 본 명세서에서 TNF 수용체에 대한 TNF의 결합을 억제하거나 감소시키는 제제를 언급하는 것으로 정의된다. 이 제제는 예를 들어, 소분자, 펩티드, 단백질, 항체, DNA 또는 RNA일 수 있다.
a. 항체
특정 구체예에서, TNFα 길항제는 항체이다. 용어 "항체"는 본 명세서에서 폴리클로널 항체, 모노클로널 항체 (mAbs), 키메라 항체, 항-이디오타입 (항-Id) 항체, 가용성 또는 결합 형태로 표지될 수 있는 항체 및 효소적 절단, 펩티드 합성 또는 재조합 기술과 같으나 이에 한정되지 않는 임의의 공지 기술에 의해 제공되는 이의 단편, 영역 또는 유도체를 포함하는 것으로 정의된다. 항-TNF 항체는 TNF의 TNF 수용체에 대한 결합이 억제되도록 TNF 또는 TNF 수용체의 부분과 결합할 수 있는 항체를 포함한다. 항-TNFα 항체는 TNFα의 TNFα 수용체에 대한 결합이 억제되도록 TNFα 또는 TNFα 수용체의 부분과 결합할 수 있는 항체를 말한다.
"폴리클로널 항체"는 본 명세서에서 항원으로 면역화된 동물의 혈청으로부터 유래된 항체 분자의 불균질 집단을 말한다. "모노클로널 항체"는 항원에 특이적인 항체의 실질적으로 균질적인 집단을 포함하며, 이 집단은 실질적으로 유사한 에피토프 결합 부위를 함유한다. Mab는 해당 분야의 숙련자에게 알려진 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들어, 내용이 각각 본 명세서에서 참고로 상세히 인용되는 [Kohler and Milstein, 1975]; [미국 특허 제 4,376,110호]; [Ausubel et al., 1992)]; [Harlow and Lane 1988]; [Colligan et al., 1993]를 참고 바람. 이러한 항체는 IgG, IgM, IgE, IgA, GILD 및 이의 임의의 하위 부류를 포함하는 임의의 면역글로불린 부류의 것일 수 있다. 본 발명의 mAb를 생성하는 하이브리도마는 시험관 내, 동소(in situ) 또는 생체 내에서 배양될 수 있다. 생체 내 또는 동소에서 높은 역가의 mAb의 생성은 이것이 바람직한 생산 방법이게 한다.
"키메라 항체"는 뮤린 mAb로부터 유래된 가변 영역 및 인간 면역글로불린 불변 영역을 갖는 것과 같이, 상이한 부분이 상이한 동물 종으로부터 유래된 분자이며, 적용 시에 면역원성을 줄이고, 생산 수율을 증가시키기 위하여 주로 사용된다. 키메라 항체 및 이들의 생산 방법은 해당 분야에 알려져 있다. 예시적인 생산 방법은 전체가 각각 본 명세서에 참고로 인용되는 문헌[Cabilly et al., 1984; Boulianne et al., 1984; 및 Neuberger et al., 1985]에 기재되어 있다.
"항-이디오타입 항체" (항-Id)는 통상 항체의 항원-결합 부위와 관련된 독특한 결정기를 인식하는 항체이다. Id 항체는 항-Id가 제조되는 mAb의 공급원으로서 동일한 종 및 유전 유형의 동물(예를 들어, 마우스 스트레인)을 면역화시킴으로써 제조될 수 있다. 면역화된 동물은 이들 이디오타입 결정기에 대한 항체(항-Id 항체)를 생산함으로써 면역화 항체의 이디오타입 결정기를 인식하고 반응할 것이다. 이러한 항체의 예시적인 생산 방법은 본 명세서에 전체가 참고로 인용된 미국 특허 제4,699,880호에 기재되어 있다.
본 발명의 항-TNF 항체는 중쇄 불변 영역, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역 중 적어도 하나를 포함할 수 있으며, 여기에서 폴리클로널 Ab, 모노클로널 Ab, 이의 단편 및/또는 영역은 TNF의 부분과 결합하고, 적어도 하나의 TNF 생물학적 활성을 억제 및/또는 중화시키는 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
항-TNF 항체는 생체 내에서 인간 TNFα에 대하여 유력한 억제 및/또는 중화 활성을 가지는 고 친화성 인간-뮤린 키메라 항-TNF 항체 및 이의 단편 또는 영역을 포함한다. 이러한 항체 및 키메라 항체는 정제된 재조합 인간 TNFα 또는 이의 펩티드 단편을 사용하여 면역화에 의해 생성된 것을 포함할 수 있다.
항-TNFα 항체를 포함하는 항-TNF 항체 및 항-TNF 항체의 제조 방법은 전체 내용이 각각 참고로 상세히 인용되는 미국 특허 출원 공보 제20060153846호, 미국 특허 출원 공보 제20060140949호, 미국 특허 출원 공보 제20060121037호, 미국 특허 출원 공보 제20060024310호, 미국 특허 출원 공보 제20060024308호, 미국 특허 출원 공보 제20060018907호, 미국 특허 출원 공보 제20050123541호, 미국 특허 제7,101,674호, 미국 특허 제7,060,800호, 미국 특허 제7,057,022호, 미국 특허 제6,991,791호, 미국 특허 제6,835,823호, 미국 특허 제6,790,444호, 미국 특허 제6,277,969호 및 미국 특허 제6,270,766호에 공개되어 있다.
바람직한 항체는 재조합 인간 항체이다. 가장 바람직한 것은 인플릭시마브 (REMICADE (RTM)의 활성 성분) 및 아달리무마브 (HUMIRA (RTM)의 활성 성분)이다.
b. 다른 TNF α 길항제
다른 TNFα 길항제는 TNF의 성숙을 간섭함으로써 작용할 수 있다. TNF 전환 효소 (TACE)의 활성을 억제하는 메탈로프로테아제(metalloprotease) 억제제는 TNF 성숙을 간섭하는 것으로 공개되어 있다. 이들 억제제의 예는 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,872,146호에 기재되어 있다. 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,981,701호 및 제5,695,953호에는 세포에 대한 TNF의 결합을 억제하기 위하여 TNF와 상호작용할 수 있는 비-단백질분해 펩티드가 기재되어 있다.
TNFα 길항제는 또한, 이의 세포 결합 수용체에 대한 TNF의 결합을 경쟁적으로 억제하는 가용성 TNF 수용체를 포함한다. 예를 들어, 에타너셉트 (Immunex Corporation, Seattle, Wash.로부터 ENBREL (RTM)로 시판)는 TNF와 특이적으로 결합하며, 세포 표면 TNF 수용체와의 상호작용을 차단한다. 두 TNFR1 (p55) 및 TNFR2 (p75)의 가용성, 세포외 부분은 본래 TNFα에 결합하며, 본 명세서에 기재된 또다른 TNFα 길항제로서, 단독으로 또는 또 다른 분자와 결합되어 사용될 수 있다. 이들 수용체 중 하나 또는 둘의 가용성 단편을 도입하는 TNFα 길항제는 본 명세서에 참고로 인용된 두 미국 특허 제5,482,130호 및 제5,514,582호에 기재되어 있다.
TNFα 길항제는 또한, TNF 신호를 억제하는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 이들은 TNF 수용체의 세포 내 도메인에 대한 결합을 억제하여, 수용체에 의한 신호 전달을 억제하거나 조절하는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 이들 억제제는 각각이 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 특허 제5,948,638호; 제5,891,675호; 제5,852,173호; 제5,849,501호; 제5,843,675호; 제5,712,381호; 제5,563,039호; 제5,789,550호; 및 제5,708,142호에 기재되어 있다.
다른 적합한 TNFα 길항제는 조직 중에 TNFα의 수준을 감소시키는 제제를 포함하며, 각각이 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 특허 제5,994,620호; 제5,981,701호; 제5,594,106호; 제5,336,603호 및 제4,565,397호에 기재된 화합물을 포함한다.
C. 질환의 치료
1. 정의
"치료" 및 "치료하는"은 질환 또는 건강-관련 증상의 치료적 혜택을 얻기 위한 목적으로 대상에 치료제를 투여 또는 적용하는 것, 또는 대상에 절차 또는 양식을 수행하는 것을 말한다. 치료는 상태, 질병 또는 증상의 억제, 예를 들어 질환 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 징후의 발달의 정지 또는 감소, 또는 질환의 경감, 예를 들어 상태, 질병 또는 증상 또는 이의 임상적 또는 준임상적 징후 중 적어도 하나의 퇴보의 유발을 포함한다. 치료되는 대상에 대한 혜택은 통계적으로 유의적이거나, 적어도 환자 또는 의사가 인지할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 문맥에서, 알레르기성 결막염은 결막의 가려움, 발적 및 자극을 줄이기 위하여 항-히스타민 및 항-TNF의 약제학적 유효량을 안구 표면에 국소 적용함으로써 치료될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 혜택" 또는 "치료적으로 유효한"은 대상의 증상의 의료적 치료에 대하여 그의 행복을 촉진 또는 증진시키는 임의의 것을 말한다. 이는 질환의 증후 또는 징후의 빈도 또는 중증도의 감소를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 알레르기성 비염의 치료에 관한 치료적 혜택은 비루가 감소되는 경우 얻어진다.
"약제학적 유효량"은 상태, 질병 또는 증상을 치료하기 위하여 포유 동물에 투여시에 이러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "약제학적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료되는 포유 동물의 연령, 체중, 신체 증상 및 반응성에 따라 달라질 것이다.
2. 치료되는 질환
본 명세서에 기재된 방법은 알레르기성 결막염 또는 알레르기성 비염의 치료에 적용될 수 있다. 결막염은 개체의 한쪽 또는 두 눈의 결막에 영향을 미치는 염증 질환이다. 징후 및 증후는 눈의 발적, 눈물 흘림, 분비물, 자극 및 가려움을 포함한다. 알레르기성 결막염은 계절 알레르기성 결막염, 통년 알레르기성 결막염, 거대 유두 결막염, 아토피성 각막결막염 또는 봄철 결막염일 수 있다. 비염은 알레르기 또는 담배 연기, 온도 변화, 운동 및 스트레스와 같은 다른 인자에 의해 유발될 수 있는 코 내막의 염증이다. 징후는 재채기, 코 충혈, 코 가려움 및 콧물을 포함한다.
D. 약제학적 조성물 및 투여 경로
본 발명의 일 구체예는 H1 길항제 및 항-TNFα 화합물을 포함하는 조성물의 약제학적 유효량을 대상에 투여함으로써, 알레르기성 결막염 또는 알레르기성 비염을 치료하는 방법을 포함한다. 투여는 눈 또는 코에 국소로 행해진다. 본 명세서에서 사용된 눈으로의 국소 투여는 점안되거나, 눈 또는 눈꺼풀 아래에 놓이는 국소 조성물뿐만 아니라 안구주위 피부 및 눈꺼풀의 표면에 적용되는 조성물을 포함한다. 본 명세서에 사용된 코로의 국소 투여는 점적 또는 분무에 의하여 콧구멍 및 비도(nasal passage)로 조성물을 전달하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에 적용되거나 조성물에 포함되는 약물의 양은 모두 약제학적으로 효과적인 것이며, 선택된 약물의 본질 및 효능을 포함하는 많은 인자에 따라 달라질 것이다. 해당 분야의 숙련자는 약물의 약제학적 유효량을 결정하는 데 포함되는 인자를 알 것이다.
특정 구체예에서, 치료제(항-TNFα 및/또는 항히스타민)의 총 농도는 제제 중에 약 5 (중량/부피)% 이하이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물 중에 H1 길항제의 농도는 0.0001 % 내지 0.5 (중량/부피)%, 바람직하게는 0.01 내지 0.2 (중량/부피)% 및 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.2 (중량/부피)%일 것이며, 항-TNFα 화합물의 농도는 0.0001 내지 5 (중량/부피)%, 바람직하게는 0.001 내지 1 (중량/부피)% 및 가장 바람직하게는 0.01 내지 0.5 (중량/부피)%일 것이다.
1. 안과용 제제
특정 구체예에서, 조성물은 포유 동물 눈에 국소 투여하기에 적합하다. 예를 들어, 눈 투여를 위하여, 제제는 용액제, 현탁제, 겔 또는 연고일 수 있다. 조성물은 바람직하게 점적제의 형태로 수용액으로 눈에 국소 투여되도록 제제화된다. 용어 "수성"은 전형적으로, 담체에서 물이 >50 중량%, 더욱 바람직하게는 >75 중량% 및 특히 >90 중량% 범위인 수성 조성물을 말한다. 이들 점적제는 단일 용량 앰플로부터 전달될 수 있으며, 바람직하게는 멸균되어 제제의 정균 성분이 불필요하게 할 수 있다. 이들 점적제는 또한 특히 조성물이 보존 성분을 함유하는 경우에 다중-용량 컨테이너로부터 전달될 수 있다. 대안적으로, 점적제는 다중-용량 병으로부터 전달될 수 있으며, 이는 바람직하게는 해당 분야에 공지된 장치와 같은, 전달되는 제제로부터 보존제를 추출하는 장치를 포함할 수 있다.
다른 면에서, 본 발명의 성분은 눈꺼풀 아래에 두는 분해성 삽입물을 형성하는 농축된 겔 또는 유사 비히클로서 눈으로 전달될 수 있다.
또한, 성분을 피부 크림, 겔, 연고 또는 로션 제제로 눈꺼풀 외측 및 안구 주위 피부에 둘 수 있다.
활성 성분 외에, 본 발명의 조성물은 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 완충제, 보존제 (보존 보조제(adjunct)), 장성 조절제(tonicity-adjusting agent), 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 편안함-증강제 (comfort-enhancing agent), 중합체, 연화제, pH-조절제 및/또는 윤활제를 포함할 수 있다.
적합한 완충제는 포스페이트, 보레이트, 시트레이트, 아세테이트 등을 포함한다. 보존제의 예는 4급 암모늄 화합물, 이를 테면 염화 벤즈알코늄, 벤조도데시늄 브로마이드 또는 폴리쿼터늄-1을 포함한다. 보존제의 다른 예는 과붕산 나트륨, 아염소산 나트륨, 파라벤, 이를 테면 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 알코올, 이를 테면 클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페닐 에탄올, 구아니딘 유도체, 이를 테면 클로로헥시딘 또는 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 과붕산 나트륨 또는 소르브산을 포함한다. 적합한 장성 조절제는 만니톨, 염화 나트륨, 글리세린, 소르비톨 등을 포함한다. 적합한 계면활성제는 이온성 및 비이온성 계면활성제를 포함하나, 폴리소르베이트, 폴리에톡실화 피마자유 유도체 및 옥시에틸화 3급 옥틸페놀 포름알데히드 중합체 (틸록사폴)과 같은 비이온성 계면 활성제가 바람직하다. 적합한 킬레이트제는 소듐 에데테이트 등을 포함한다. 적합한 항산화제는 설피트, 아스코르베이트, BHA 및 BHT를 포함한다.
전형적인 안과용 조성물은 질환 및/또는 증발에 의해 유발되는 눈물의 임의의 고장성을 퇴치하기 위해 바람직하게는 등장성이거나 약간 저장성이다. 본 발명의 조성물의 삼투압은 일반적으로 220 내지 320 mOsm/kg 범위이며, 바람직하게는 235 내지 260 mOsm/kg의 범위이다. 본 발명의 조성물의 pH는 5 내지 9, 바람직하게는 6.5 내지 7.5 및 가장 바람직하게는 6.8 내지 7.4의 범위이다.
특정 구체예에서, 치료제는 하나 이상의 눈물 대용제를 포함하는 조성물로 제제화된다. 다양한 눈물 대용제는 해당 분야에 알려져 있으며, 단량체 폴리올, 이를 테면 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜; 중합체 폴리올, 이를 테면 폴리에틸렌 글리콜; 셀룰로오스 에스테르, 이를 테면 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시 메틸셀룰로오스 소듐 및 하이드록시 프로필셀룰로오스; 덱스트란, 이를 테면 덱스트란 70; 수용성 단백질, 이를 테면 젤라틴; 비닐 중합체, 이를 테면 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 포비돈; 및 카보머, 이를 테면 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940 및 카보머 974P를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 제제는 컨택트 렌즈 또는 다른 안과용 제품과 함께 사용될 수 있다.
2. 코 제제
특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 코에 국소 투여된다. 국소 코 조성물이 알려져 있으며, 에어로졸 및 수성 분무액 또는 미스트(mist)를 포함한다. 안과용 조성물의 경우에서와 같이, 코 조성물은 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 완충화제, 보존제 (보존 보조제), 장성 조절제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 편안함-증강제, 중합체, 연화제, pH-조절제 및/또는 윤활제를 포함할 수 있다.
E. 실시예
다음 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 나타내기 위하여 포함된다. 해당 분야의 숙련자는 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내는 실시예에서 개시된 기술이 본 발명의 실행에서 잘 작용하여 이의 실행을 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 알 수 있다. 그러나, 해당 분야의 숙련자는 본 명세서를 고려하여 특정 구체예에서 많은 변화가 이루어질 수 있고, 이는 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식할 것이다.
실시예 1 - 국소 안과용 조성물
성분 양 (중량/부피%)
에메다스틴 0.05
에타너셉트 5.0
제2인산나트륨 또는 트로메타민 0.01-0.5
염화 나트륨 0.1-0.8
만니톨 또는 수크로오스 1-5
폴리소르베이트 80 0.01-0.5
NaOH 및/또는 HCl pH 7±2로 조정
폴리콰드(polyquard)* 0-0.005
정제수 100까지의 충분량
*조성물이 다중-용량 사용을 위해 패키징되는 경우
실시예 2 - 국소 코 조성물
성분 양 (중량/부피%)
올로파타딘 0.1
아달리무마브 5.0
제2인산나트륨 0.01-0.5
염화 나트륨 0.1-0.8
만니톨 또는 수크로오스 1-5
폴리소르베이트 80 0.01-0.5
NaOH 및/또는 HCl pH 5.5±2로 조정
염화 벤즈알코늄* 0-0.02
정제수 100까지의 충분량
*조성물이 다중-용량 사용을 위해 패키징되는 경우
실시예 3 - 연고 조성물
성분 양 (중량/부피%)
올로파타딘 0.1
에타너셉트 5.0
광물유 0.1-0.5
페트롤레이텀(petrolatum) 100까지의 충분량
실시예 4 - 로션 조성물
성분 양 (중량/부피%)
올로파타딘 0.1
에타너셉트 5.0
세틸 알코올 2.6
스테아릴 알코올 0.26
프로필 파라벤 0.05
메틸 파라벤 0.1
프로필렌 글리콜 2.0
소듐 라우릴 설페이트 0.25
NaOH/HCl pH 5.5-7.5까지의 충분량
정제수 100까지의 충분량
실시예 5 - 수성 겔 조성물
성분 양 (중량/부피%)
올로파타딘 0.1
에타너셉트 5.0
카보머 0.2-0.5
염화 벤즈알코늄 0.01
만니톨 4.0
NaOH/HCl pH 5.5-7.5까지의 충분량
정제수 100까지의 충분량
본 명세서에 개시되고 청구된 모든 방법은 본 개시물의 관점에서 과도한 실험 없이 수행될 수 있다. 본 발명의 방법이 바람직한 구체예에 의해서 기술되었지만, 변형이 본 발명의 개념, 목적 및 범위를 벗어나지 않고, 본 명세서에 기재된 방법의 단계 혹은 단계의 순서에 적용될 수 있다는 것은 해당 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 더욱 상세하게, 화학적 및 구조적으로 관련된 특정 제제가 동일하거나 유사한 결과를 달성하기 위하여 본 명세서에 기재된 제제를 대신할 수 있다는 것이 명백할 것이다. 해당 분야의 숙련자에게 명백한 그러한 모든 유사 및 변형은 수반되는 청구 범위에 의해 정의된 대로 본 발명의 목적, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.

Claims (20)

  1. H1 길항제의 약제학적 유효량 및 항-TNFα 화합물의 약제학적 유효량을 포함하는 조성물을 대상의 눈 또는 코에 국소 투여하는 것을 포함하여, 인간 대상에서 알레르기성 결막염 또는 알레르기성 비염을 치료하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 알레르기성 결막염이 계절 알레르기성 결막염; 통년 알레르기성 결막염; 거대 유두 결막염; 봄철 결막염; 및 아토피성 각막결막염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, H1 길항제가 세티리진; 아젤라스틴; 레보카바스틴; 에메다스틴; 올로파타딘; 에피나스틴; 베포타스틴; 미졸라스틴; 데슬로라타딘; 레보세티리진; 및 디메틴덴으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, H1 길항제가 에메다스틴; 올로파타딘; 및 에피나스틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 항-TNFα 화합물이 TNFα 합성 억제제 및 TNFα 길항제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 항-TNFα 화합물이 TNFα 합성 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 항-TNFα 화합물이 PDE4 억제제; JAK3 억제제; 및 p38 키나아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 항-TNFα 화합물이 PDE4 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 항-TNFα 화합물이 JAK3 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 항-TNFα 화합물이 타크롤리무스; CP-690550; WHI-P131; WHIP-97; WHIP-154; AG490; PS-608504; PNU156804; 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-9-[1(R)-(3-피리딜)에틸]-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온; 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-9-[4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1(R)-일]-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온; 1-[9-[6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4(R)-일]-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴; 1-[9-[7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4(R)-일]-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일]-1H-벤즈이미다 졸-6-카보니트릴; 및 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-9-[5,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4(R)-일]-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제 7항에 있어서, 항-TNFα 화합물이 p38 키나아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제 5항에 있어서, 항-TNFα 화합물이 TNFα 길항제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 항-TNFα 화합물이 항-TNFα 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 항-TNFα 화합물이 인플릭시마브 및 아달리무마브로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 항-TNFα 화합물이 에타너셉트인 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 항-TNFα 화합물이 에타너셉트; 인플릭시마브; 및 아달리무마브로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제 1항에 있어서, H1 길항제의 약제학적 유효량이 0.001 내지 1 (중량/부피)%인 방법.
  18. 제 17항에 있어서, H1 길항제의 약제학적 유효량이 0.05 내지 0.2 (중량/부피)%인 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 항-TNFα 화합물의 약제학적 유효량이 0.1 내지 8 (중량/부피)%인 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 항-TNFα 화합물의 약제학적 유효량이 1 내지 5 (중량/부피)%인 방법.
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