JP2023549762A - 線維性疾患を治療するための方法および組成物 - Google Patents

線維性疾患を治療するための方法および組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2023549762A
JP2023549762A JP2023527980A JP2023527980A JP2023549762A JP 2023549762 A JP2023549762 A JP 2023549762A JP 2023527980 A JP2023527980 A JP 2023527980A JP 2023527980 A JP2023527980 A JP 2023527980A JP 2023549762 A JP2023549762 A JP 2023549762A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
substituted
compound
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023527980A
Other languages
English (en)
Inventor
ファルハード パルハミ，
フランク スタッペンベック，
フェン ワン，
Original Assignee
マックス バイオファーマ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by マックス バイオファーマ， インコーポレイテッド filed Critical マックス バイオファーマ， インコーポレイテッド
Publication of JP2023549762A publication Critical patent/JP2023549762A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

線維性疾患および障害を治療するための方法および組成物が、本明細書に記載される。

Description

本開示は、線維性疾患および障害を治療するための方法および組成物に関する。
米国人口においてますます重篤な疾患となっており、成人の推定３０～４０％が非アルコール性脂肪肝疾患に罹患し、その６％がＮＡＳＨである。実際の症状のない沈黙の疾患であり、脂肪症、炎症、および肝細胞の膨張を特徴とする。ＮＡＳＨは、２０１５年から２０３０年の間に米国において６３％増加すると予想されている（Ｅｓｔｅｓ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ６７：１２３－１３３；２０１８）。現在のところ、肝線維症を回復させることのできる安全な薬剤はなく、瘢痕化が特定の時点に達すると、肝移植が唯一の治療選択肢となる。米国の成人における肝線維症の直接的な医療費は、年間１，０３０億ドルであり（Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ＺＭ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ６４：１５７７－１５８６；２０１６）、さらに１，８８０億ドルが肝線維症に関連する間接費用（Ｓｈｅｔｔｙ Ａ ａｎｄ Ｓｙｎ Ｗ．Ｆｅｄｅｒａｌ Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ ３６：１４－１９；２０１９）として発生してｉる。
制御不能な創傷治癒の結果として生じる組織線維症は、急性または慢性の損傷の結果として肝臓、肺、腎臓、および皮膚を含む複数の器官および組織において起こり得る満たされていない医療ニーズである。非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を含む肝線維症は、罹患率および死亡率を引き起こす主要な健康問題である。肝線維症の二つの重要なメディエイターは、ヘッジホッグ（Ｈｈ）およびＴＧＦｂシグナル伝達の活性化として特定されている。特異的拮抗薬を使用したこれらの経路の阻害は、線維症過程の改善を示している。肝臓のいくつかの細胞は、線維症の原因として認識されている。注目すべきは、ＴＧＦｂおよびＨｈリガンドによる活性化に当たって、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）を含む多数の線維形成分子を発現する筋線維芽細胞および星細胞であり、これは線維症への介入の薬物標的と考えられている。
推定で３７００万人の米国人成人（成人人口の１５％）が慢性腎臓病（ＣＫＤ）に罹患しており、その有病率は７０歳を超える成人において５０％超である。進行性腎疾患は、しばしば腎線維症、そして最終的には腎不全をもたらす。健康な腎臓は、健康な尿細管、保持された毛細血管密度、最小限の間質性細胞外基質、最小限の基質架橋、柔らかい細胞外基質、および尿細管細胞への最小限の酸素拡散距離を有する。対照的に、線維性腎臓は、拡張、萎縮した尿細管、毛細血管密度の減少、間質性細胞外基質の増加、基質架橋の増加、硬い細胞外基質、および尿細管細胞への酸素拡散距離の増加を有する。
２０１７年、ＣＫＤの合計メディケアの費用は８４０億ドルであった。毎年、腎臓病は乳がんや前立腺がんよりも多くの人を死亡させる。例えば、２０１３年には、４７，０００人を超えるアメリカ人が腎臓病で死亡した。腎臓病は、その早期段階では症状がほとんどなく、しばしば、より進行するまで未治療のままであり、最終的には透析または腎臓移植を必要とする。世界のＣＫＤ薬品市場は２０１６年に１２４億米ドルと評価され、２０２５年までに１７４億米ドルに達すると予想されている。しかしながら、現在入手可能な医薬品は、慢性腎臓病の進行を改善または遅延するに過ぎず、線維症を停止または逆転させるものではない。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、病因不明の複雑な慢性線維増殖性肺疾患であり、発生率が増加している。この疾患は、間質内の細胞外基質の進行性蓄積を特徴とする。進行性かつ不可逆的な疾患であり、推定生存期間中央値は３６か月にすぎない。歴史的に、コルチコステロイドと免疫抑制剤および／またはＮ－アセチルシステインの併用は、ＩＰＦに対する合理的だが実証されていない治療戦略として提唱されてきた。より良く、より効果的な治療がＩＰＦに必要であることは明らかである。
慢性膵炎の特徴的な病理組織的特徴である膵線維症は、実際には、膵実質の不可逆的な形態学的瘢痕化をもたらす、能動的な動的プロセスである。膵臓の長期にわたる炎症または再発性炎症は、進行性線維症と関連する場合が多い。したがって、持続的な腹痛および膵臓機能の恒久的な障害を引き起こし、最終的には吸収不良および糖尿病を含む様々な全身性合併症につながる。一般的に、慢性膵炎は、アルコールの異常または過剰消費から一般的に発生する。炎症に加えて、膵線維症は特発性および遺伝性であり得る。慢性膵炎および線維症は、膵癌のリスクの増加と関連しており、膵線維症に対する効果的な治療が必要であることが当技術分野で知られている。
このように、線維性障害を治療または予防するための新しい有効な方法および組成物が当技術分野で明確に必要とされている。本開示は、これらのニーズの一部に対処する。
Ｅｓｔｅｓ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ６７：１２３－１３３；２０１８ Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ＺＭ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ６４：１５７７－１５８６；２０１６ Ｓｈｅｔｔｙ Ａ ａｎｄ Ｓｙｎ Ｗ．Ｆｅｄｅｒａｌ Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ ３６：１４－１９；２０１９
一態様では、対象における線維性疾患または障害を治療するための方法が、本明細書にて提供される。概して、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む。式（Ｉ）の化合物は、以下の化学構造：
式（Ｉ）、
式中、
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１およびＲ１’は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり、ただしＲ１およびＲ１’のいずれか一つはＯＨであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、もしくは－ＯＨであり、またはＲ２もしくはＲ３のいずれか一つとＲ４もしくはＲ５のいずれか一つとが共に二重結合を形成し、
Ｒ６は、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１、２、３、または４個のＲ９基で、任意選択で置換され、
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ８は、水素または－ＯＨであり、
各Ｒ９は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、 Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１３および各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、および
各Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択される、である。
態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の化学構造を有するＯｘｙ２１０である。
本明細書に記載される方法および組成物は、任意の数の線維性疾患または障害を治療するために使用することができる。例えば、本明細書に記載される方法および組成物は、肝臓、肺、腎臓、膵臓、または皮膚線維症を治療するために使用することができる。本明細書に記載される方法および組成物は、急性または慢性の損傷の結果である線維症を治療するために使用することができる。例えば、化学療法または放射線療法または抗生物質療法に関連する肺線維症、慢性ウイルス感染に関連する肝線維症、膵癌に関連する膵線維症、および肺ウイルス感染、例えばコロナウイルス感染に関連する肺線維症である。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物は、ブレオマイシン誘発性肺線維症を治療するために使用することができる。
式（Ｉ）の化合物は、線維性疾患の治療を受けている、または治療を必要とする対象に投与され得ることに留意されたい。式（Ｉ）の化合物はまた、代謝疾患、糖尿病、および肥満を有する対象などの線維症を発症するリスクの高い対象に対する予防として投与することができる。
本明細書で説明される化合物は、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、および組織線維症に関連する他の細胞外基質タンパク質の発現を阻害する。したがって、化合物は、これらのうちの一つ以上の発現および／またはレベルを阻害する方法において使用することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、および／または組織線維症に関連する他の細胞外基質タンパク質の発現および／またはレベルを阻害するために細胞に投与することができる。細胞への投与は、インビトロまたはインビボであり得ることに留意されたい。例えば、細胞への投与がインビボである場合、化合物を対象に投与することができる。
図１は、初代ヒト肝星細胞における、例示的な経口生体利用可能なオキシステロールであるＯｘｙ２１０による、ＴＧＦβ標的遺伝子の基底発現の阻害を示す棒グラフである。ＴＨＢＳ１：トロンボスポンジン１、ＬＯＸ：リシルオキシダーゼ、ＣＯＬ１Ａ１： コラーゲン１Ａ１、およびＣＴＧＦ：結合組織成長因子。３つの別個の実験の代表からのデータは、三回の測定の平均±ＳＤとして報告される（＊＊ｐ＜０．０１対対照）。
図２は、初代ヒト周皮細胞におけるＯｘｙ２１０による線維形成促進性遺伝子の基底発現の阻害を示す棒グラフである。実験の代表からのデータは、三回の測定の平均±ＳＤとして報告される（＊＊ｐ＜０．０１対対照）。
図３は、初代ヒト周皮細胞における線維進行性遺伝子のＴＧＦβ誘導性発現に対するＯｘｙ２１０の効果を示す棒グラフである。実験の代表からのデータは、三回の測定の平均±ＳＤとして報告される（＃＃ｐ＜０．０１対対照、＊＊ｐ＜０．０１対ＴＧＦβ）。
図４は、Ｏｘｙ２１０による腎尿細管上皮細胞のＴＧＦβ誘導性上皮間葉移行（ＥＭＴ）の阻害を示す棒グラフである。実験の代表からのデータは、三回の測定の平均±ＳＤとして報告される（＃＃ｐ＜０．０１対対照、＊＊ｐ＜０．０１対ＴＧＦβ）。
図５は、Ｏｘｙ２１０によるＩＭＲ－９０正常ヒト肺線維芽細胞増殖の阻害を示す折れ線グラフである。実験の代表からのデータは、三回の測定の平均±ＳＤとして報告される（＊＊ｐ＜０．０１対対照）。
図６は、Ｏｘｙ２１０による特発性肺線維症を有する対象に由来するＬＬ９７Ａヒト肺線維芽細胞の増殖の阻害を示す折れ線グラフである。実験の代表からのデータは、三回の測定の平均±ＳＤとして報告される（＊ｐ＜０．０５対対照、＊＊ｐ＜０．０１対対象）。
図７は、Ｏｘｙ２１０がＩＭＲ－９０細胞における基底線維進行性遺伝子発現を阻害することを示す棒グラフである。実験の代表からのデータは、三回の測定の平均±ＳＤとして報告される（＊ｐ＜０．０５対対照、＊＊ｐ＜０．０１対対象）。
図８は、Ｏｘｙ２１０が、ＬＬ９７Ａ細胞におけるＴＧＦβ誘導性ＣＯＬ１Ａ１およびａ－ＳＭＡ発現を阻害することを示す棒グラフである。実験の代表からのデータは、三回の測定の平均±ＳＤとして報告される（＊ｐ＜０．０５対ＴＧＦβ処置細胞、＊＊ｐ＜０．０１対ＴＧＦβ処置細胞）。
図９は、Ｏｘｙ２１０が、ＬＬ９７Ａ細胞における基底ＣＯＬ１Ａ１発現を阻害することを示す折れ線グラフである。実験の代表からのデータは、三回の測定の平均±ＳＤとして報告される（＊＊ｐ＜０．０１対対照）。
図１０は、マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺病理に対するＯｘｙ２１０の効果を示す写真である。
図１１Ａ～１１Ｄは、マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症に対するＯｘｙ２１０の効果を示す。体重は、試験中および試験終了時に測定され（図１１Ａおよび１１Ｂ）、試験終了時にアシュクロフトスコアリングが実施され（図１１Ｃ）、および気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中のマクロファージ数は試験終了時に決定された（図１１Ｄ）。
式（Ｉ）の化合物は、線維性疾患または障害の治療のための方法および組成物に使用することができる。本明細書で使用される場合、用語「線維性疾患」または「線維性障害」は、進行性および／または不可逆的な線維症を特色とする病状を指し、細胞外基質の過剰な沈着が、炎症または損傷した組織内およびその周辺で発生する。特定の実施形態では、線維性障害または疾患は、線維性病巣または病変内およびその周辺における筋線維芽細胞の持続的な存在に関連する。過剰かつ持続的な線維症は、正常な組織を漸進的に再構築し破壊し、罹患した臓器の機能不全および障害をもたらし、最終的には死をもたらし得る。線維性障害は、体内の任意の組織に影響を及ぼす可能性があり、一般に、損傷および線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換によって開始される。本明細書で使用される場合、「分化転換」は、一つの細胞型から別の細胞型への直接変換を指す。病原性状態まで進行していない正常な創傷治癒プロセスによって誘発される線維症のみは、本開示の線維性障害または疾患とはみなされないと理解されるべきである。「線維性病変」または「線維性プラーク」は、線維症の焦点領域を指す。
化合物は、対象において線維性病変が発症した後に対象に投与され得ることに留意されたい。代替的に、または追加的に、化合物は、代謝性疾患および肥満を有する対象などの線維症を発症するリスクの高い対象患者に予防的に投与することができる。
例示的な線維性疾患または障害としては、限定されるものではないが、急性間質性肺炎、癒着性関節包炎、喘息、関節線維症（例えば、膝、肩、その他の関節）、心房線維症、骨髄線維症、心臓線維症、慢性腎臓病、肝硬変および胆嚢硬変、コロイドおよび肥大性瘢痕、クローン病、特発性器質化肺炎、嚢胞性線維症、剥離性間質性肺炎、びまん性実質性肺疾患、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、肥大性瘢痕化、特発性間質性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、間質性肺炎、化学療法または放射線療法または抗生物質療法に関連する肺線維症、肺ウイルス感染（例えば、コロナウイルス感染）に関連する肺線維症、虚血関連線維症、ケロイド、肝線維症（例えば、肝硬変）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎、慢性ウイルス感染に関連する肝線維症、リンパ球性間質性肺炎、縦隔線維症、筋肉線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非特異的間質性肺炎、臓器移植関連線維症、臓器移植線維症、膵線維症または膵管腺癌（ＰＤＡ）、ペイロニー病、進行性塊状線維症（例えば、肺）、肺線維症、腎線維症、呼吸細気管支炎、後腹膜線維症、後腹膜線維症、強皮症、全身性硬化症（例、皮膚、肺）、膵癌、血管線維症（例えば、アテローム性動脈硬化症、狭窄、再狭窄）、が挙げられる。
態様のいずれか一つの一部の実施形態では、線維性疾患または障害は、肝臓、肺、腎臓、膵臓、または皮膚線維症である。
一部の実施形態では、線維性疾患または障害は、肺線維症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）およびアルコール性脂肪肝炎を含む肝線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、膵線維症、心線維症、または腎線維症である。
線維症は、対象の任意の場所であり得ることに留意されたい。例えば、線維症は、組織への損傷の部位であり得る。例えば、線維症は、肝臓組織、上部呼吸器系組織、下部呼吸器系組織、肺組織、中枢神経系組織、眼組織、腎臓組織、膀胱組織、脾臓組織、心臓組織、消化器組織、表皮組織、生殖組織、鼻腔組織、喉頭組織、気管組織、気管支組織、口腔組織、血液組織、および筋組織からなる群から選択される組織の損傷部位であり得る。一部の実施形態では、損傷した組織は、肺組織、肝臓組織、または腎臓組織である。
一部の実施形態では、線維性疾患は、ブレオマイシン誘発性肺線維症である。
併用療法
態様のいずれか一つの一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象に少なくとも一つの追加の治療薬を投与、例えば、併用投与、することをさらに含む。
態様のいずれか一つの一部の実施形態では、追加の治療薬は、抗線維症剤である。例示的な追加の抗線維症剤としては、限定されるものではないが、カルシウムチャネル遮断薬、細胞毒性薬、サイトカイン、ケモカイン、インテグリン、成長因子、ホルモン、リゾホスファチジン酸（「ＬＰＡ」）受容体１拮抗薬、ＴＧＦ－β経路を調節する薬剤、エンドセリン受容体拮抗薬、結合組織成長因子（「ＣＴＧＦ」）活性を低下させる薬剤、基質メタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ」）阻害剤、血小板由来成長因子（「ＰＤＧＦ」）活性を低下させる薬剤、インテグリン機能に干渉する薬剤、サイトカインの線維化促進活性に干渉する薬剤、酸化ストレスを低減する薬剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、アラキドン酸経路の修飾因子、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（「ＰＰＡＲ」）－γ作動薬、キナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦシグナル伝達経路の阻害剤、基質メタロプロテイナーゼ、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（「ＴＩＭＰ」）、ＨＧＦ作動薬、アンジオテンシン変換酵素（「ＡＣＥ」）阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗薬、進行糖化最終生成物（「ＡＧＥ」）またはその受容体（「ＲＡＧＥ」）の阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＡＤＡＭ－１０阻害剤、ファルネソイドＸ受容体作動薬、カスパーゼ阻害剤、抗酸化剤、コラーゲン発現阻害剤、ＬＭＷヘパリンまたはヘパリン類似体、銅キレート剤、ＴＮＦ－α遮断薬、フィブロネクチンの沈着を阻害するおよび／またはフィブロネクチンの分解および代謝回転を強化する薬剤（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＳｏｔｔｉｌｅらによる米国特許出願公開２０１３０１９０２２４号に記載の細菌付着ペプチド、フィブロネクチン由来ペプチド、およびフィブロネクチンに対する抗体）、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、Ｔｈｙ－１（「ＣＤ９０」）阻害剤、および抗ウイルス剤、が挙げられる。
例示的なカルシウムチャネル遮断薬としては、限定されるものではないが、ベラパミルが挙げられる。
例示的な細胞毒性薬としては、限定されないが、アザチオプリン、メトトレキサート、およびシクロホスファミドが挙げられる。
例示的なサイトカインには、ＩＬ－１、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、およびＩＬ－１３などのインターロイキン、インターフェロン－γなどのインターフェロン、リンホカイン、腫瘍壊死因子－α、エンドセリン－１、アンジオテンシンＩＩ、レプチン、アンギオジェニン、単球走化性タンパク質１型（ＭＣＰ－１）、およびマクロファージ炎症タンパク質（ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－２）が含まれるが、これらに限定されない。
例示的なケモカインとしては、ＣＣＬ２、ＣＣＬ１２、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、およびＳＬＣ／ＣＣＬ２１が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的なインテグリンとしては、限定されるものではないが、α１β１、α２β１、αｖβ６、およびαｖβ３が挙げられる。例示的な成長因子としては、限定されるものではないが、インスリン成長因子（ＩＧＦ－１、ＩＧＦ－２）、ケラチノサイト成長因子（「ＫＧＦ」）、肝細胞成長因子（「ＨＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－１、２および４）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＤＧＦ－ＡＡ）、上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、形質転換成長因子（ＴＧＦ－β１－３）、類骨誘発因子（「ＯＩＦ」）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ、ＢＭＰ１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ２Ａ、ＢＭＰ２Ｂ、ＢＭＰ３、ＢＭＰ３ｂ、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ９－ＢＭＰ－１５、ＯＰ－１、ＯＰ－２、ＯＰ－３、ＢＭＰ－７、ＨＢＧＦ－１、ＨＢＧＦ－２）、成長分化因子（ＧＤＦ１－３およびＧＤＦ５－１２）、骨形成タンパク質（ＯＰ－１、ＯＰ－２、ＯＰ－３）、軟骨由来形態形成タンパク質（ＣＤＭＰ－１、ＣＤＭＰ－２、ＣＤＭＰ－３）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ－１、Ｇ－ＣＳＦおよびＧＭ－ＣＳＦまたはそのアイソフォーム）、血管内皮成長因子（「ＶＥＧＦ」）、結合組織成長因子（「ＣＴＧＦ」）、および神経上皮成長因子様１（ＮＥＬＬ－１）、が挙げられる。
例示的なホルモンとしては、限定されないが、プロゲステロン、エストロゲン、テストステロン、成長ホルモン、甲状腺ホルモン、および副甲状腺ホルモンが挙げられる。
例示的なリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体１拮抗薬には、限定されるものではないが、ＡＭ１５２（Ａｍｉｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＭ９６６、およびＫｉ１６１９８が含まれる。
ＴＧＦ－β経路を調節する例示的な薬剤には、限定されるものではないが、αｖβ６阻害剤、ＨＧＦ、ｒＢＭＰ７（骨形態形成タンパク質７）、デコリン、チロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ、ダサチニブ、二ロチニブ）、およびＴＧＦ－β活性を減少させる薬剤（例えば、メテリムマブ（ＣＡＴ－１９２）、ＧＣ－１００８（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、レルデリムマブ（ＣＡＴ－１５２）、ＬＹ－２１５７２９９（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、およびＡＣＵ－ＨＴＲ－０２８（Ｏｐｋｏ Ｈｅａｌｔｈ））、一つ以上のＴＧＦ－βアイソフォームを標的とする抗体、ＴＧＦ－β受容体キナーゼの阻害剤（例えば、ＴＧＦＢＲ１（ＡＬＫ５）およびＴＧＦＢＲ２）、受容体後シグナル伝達経路の調節因子、およびケモカイン受容体シグナル伝達、が含まれる。
例示的なエンドセリン受容体拮抗薬（エンドセリン受容体ＡおよびＢの両方を標的とする阻害剤、ならびにエンドセリン受容体Ａを選択的に標的とする阻害剤を含む）には、限定されないが、アンブリセンタン、アボセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、ＢＱ－１５３、ＦＲ－１３９３１７、Ｌ－７４４４５３、マシテンタン、ＰＤ－１４５０６５、ＰＤ－１５６２５２、ＰＤ１６３６１０、ＰＳ－４３３５４０、Ｓ－０１３９、シタキセンタンナトリウム、ＴＢＣ－３７１１およびジボテンタン、が含まれる。
結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）活性を減少させる例示的な薬剤には、ＦＧ－３０１９、ＦｉｂｒｏＧｅｎ、その他のＣＴＧＦ中和抗体が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な基質メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤としては、限定されるものではないが、ＭＭＰＩ－１２、ＰＵＰ－１、およびチガポチドトリフルテートが挙げられる。
血小板由来成長因子（「ＰＤＧＦ」）活性を低下させる例示的な薬剤には、限定されないが、イマチニブメシル酸塩（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＰＤＧＦ中和抗体、ＰＤＧＦ受容体（「ＰＤＧＦＲ」）を標的とする抗体、ＰＤＧＦＲキナーゼ活性の阻害剤、および受容体後シグナル伝達経路が含まれる。ＰＤＧＦＲ阻害剤には、ＳＵ９５１８、ＣＰ－６７３，４５１、およびＣＰ－８６８５９６が含まれるが、これらに限定されない。
インテグリン機能に干渉する例示的な薬剤には、限定されるものではないが、ＳＴＸ－１００、ＩＭＧＮ－３８８、およびインテグリン標的抗体が含まれる。
サイトカイン（インターロイキン、例えば、ＩＬ４およびＩＬ－１３）の線維化促進活性に干渉する例示的な薬剤としては、限定されるものではないが、ＡＥＲ－００１、ＡＭＧ－３１７、ＡＰＧ－２０１、ｓＩＬ－４Ｒａ、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、ＣＡＴ－３５４、シントレデキン ベスドトックス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｋｉｎ ｂｅｓｕｄｏｔｏｘ）、ＭＫ－６１０５、ＱＡＸ－５７６、ＳＢ－３１３、ＳＬ－１０２、およびＴＮＸ－６５０、ならびにサイトカインおよびＩＬ－４受容体またはＩＬ－１３受容体を標的とする抗体のいずれかに対する中和抗体、ＩＩＬ－４受容体の可溶型またはＩＬ－４ならびにＩＬ－１３の両方に結合および中和すると報告されているその誘導体、ＩＬ－１３のすべてまたは一部を含むキメラタンパク質、および毒素、特にＪＡＫ－ＳＴＡＴキナーゼ経路を通ってシグナル伝達するシュードモナス菌内毒素、が挙げられる。
上皮間葉移行に干渉する例示的な薬剤としては、以下に限定されないが、ｍＴｏｒ（ラパマイシンを含むがこれに限定されない、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシ）－エチル－ラパマイシン、３２－デオキソラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシ－メチル）－２－メチルプロパノエート］－ラパマイシン、リダフォロリムス（ＡＰ－２３５７３またはＭＫ－８６６９）およびトーリセル（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）の阻害剤、が挙げられる。
酸化ストレスを低減する例示的な薬剤としては、Ｎ－アセチルシステイン（システインプロドラッグ）、テトラチオモリブデート、およびインターフェロン－γが挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）またはホスホジエステラーゼ５（「ＰＤＥ５」）の阻害剤である例示的な薬剤には、限定されるものではないが、ロフルミラスト、ミロデナフィル（ｍｉｒｏｄｅｎａｆｉｌ）、ＰＦ－４４８０６８２、シルデナフィルシトレート、ＳＬｘ－２１０１、タダラフィル、ウデナフィル、ＵＫ－３６９００３、バルデナフィル、およびザプリナストが含まれる。
アラキドン酸経路の例示的な調節因子としては、限定的に、シクロオキシナーゼ（「ＣＯＸ」）およびジロートンなどの５リポキシゲナーゼ（「ＬＯ」）阻害剤が挙げられる。
線維症中の組織再構築を減少させる例示的化合物としては、限定されないが、１０１６５４８、ＣＧ－００８９、ＦＧ－２２１６、ＦＧ－４４９７、ＦＧ－５６１５、ＦＧ－６５１３、フィブロスタチンＡ（タケダ）、ルフィロニル、Ｐ－１８９４Ｂ、およびサフィロニルなどのプロリルヒドロラーゼ阻害剤が挙げられる。
例示的なＰＰＡＲ－ガンマ作動薬としては、ピオグリタゾン（タケダ）、ファルグリチザール（ｆａｒｇｌｉｔｉｚａｒ）（ＧＳＫ）、およびロシグリタゾン（ＧＳＫ）が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的なキナーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＰＤ３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＡＲＲＹ－４３８１６２およびＰＤ９８０５９）；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、イレッサ（商標）（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、タルセバ（商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ－７７４、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、アービタックス（商標）（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ－７２００（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ）、ＡＢＸ－ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（キューバ政府）、ＩｇＡ抗体（Ｅｒｌａｎｇｅｎ－Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ大学）、ＴＰ－３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ－ワクチン、抗ＥＧＦＲ免疫リポゾーム（Ｈｅｒｍｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）およびそれらの組み合わせ、ＥＧＦ受容体を標的とする抗体、ＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤、および受容体後シグナル伝達経路の調節因子）；ＥｒｂＢ２受容体阻害剤（例えば、ＣＰ－７２４－７１４、ＣＩ－１０３３（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、ハーセプチン（商標）（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、オムニターグ（商標）（２Ｃ４、ｐｅｔｕｚｕｍａｂ）ＴＡＫ－１６５、ＧＷ－５７２０１６（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ＧＷ－２８２９７４、ＥＫＢ－５６９、ＰＩ－１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ ＡＲ－２０９およびｍＡＢ ２Ｂ－１）；ＩＧＦＩＲ抗体（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｐｕｂｌ．ＷＯ２００２／０５３５９６号に記載されるそれら）、ＡＸＬ阻害剤（例えば、ＳＧＩ－ＡＸＬ－２７７（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）ならびに参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開２００５０１８６５７１に記載される阻害剤）、ｐ３８阻害剤（例えば、ＳＢ２０２１９０、ＳＢ２０３５８０およびピリジニルイミダゾール）；ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、ＰＤ１７０３４、ＰＤ１６６８６６、およびＳＵ５４０２）、ＴＩＥ２阻害剤（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＫｉｓｓａｕ，Ｌ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４６：２９１７－２９３１（２００３）に記載されるそれら）；以下のキナーゼ阻害剤：Ｐａｎ ＥＲＢＢ受容体阻害剤（例えば、ＧＷ５７２０１６、ＣＩ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、およびオムニターグ）、ｃ－Ｋｉｔ、Ｒｅｔ、ＰＤＧＦＲ、およびＬｃｋ、ならびに非受容体型チロシンキナーゼｃ－ｓｒｃの阻害剤であるＭＰ３７１（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、ｃ－Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、およびｃ－Ｍｅｔの阻害剤であるＭＰ４７０（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、ｃ－ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、およびＲＯＲ、ならびに非受容体型チロシンキナーゼｂｃｌ／ａｂｌの阻害剤であるイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）およびＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）二重チロシンキナーゼ阻害剤であるラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標）、ＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦＲの阻害剤（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３－９００６）、スーテント（商標）（スニチニブ、ＳＵ１１２４８）、およびＡＢＴ－８６９）、ＶＥＧＥＲの阻害物質および（例えば、Ｚａｃｔｉｍａ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ－６４７４）、上皮成長因子受容体（「ＥＧＦＲ／ＨＥＲ－１」）、ＨＥＲ－２および－４、および血管内皮成長因子受容体（「ＶＥＧＦＲ」）－１～－３の可逆的経口阻害剤であるＢＭＳ－６９０５１４、ＶＥＧＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦの受容体キナーゼ阻害剤であるＢＩＢＦ－１１２０；ＶＥＧＦシグナル伝達経路の阻害剤（例えば、ＰＴＣ－２９９、ＩＮＧＮ－２４１、経口テトラチオモリブデート、２－メトキシエストラジオール、２－メトキシエストラジオールナノ結晶分散体、ベバシラニブナトリウム、ＰＴＣ－２９９、ベグリン、ＶＥＧＦ中和抗体、ＶＥＧＦを中和するＶＥＧＦＲ１（ｓＦｌｔ）の可溶型およびその誘導体、抗ＫＤＲ抗体、ＶＥＧＦＲ１（Ｆ１ｔ１）抗体（例えば、イクルクマブ（ＩＭＣ－１８Ｆ１））、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）抗体（例えば、ＣＤＰ－７９１またはＩＭＣ－１１２１Ｂ（ラムシルマブ）およびＶＥＧＦＲ３抗体（例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ ＳｙｓｔｅｍｓからのｍＦ４－３１Ｃ１）およびＣＴ－３２２（Ａｎｇｉｏｃｅｐｔ（商標）；ＶＥＧＦＲ２阻害剤）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ＮＥＯＶＡＳＴ（商標）、ＡＥ－９４１、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ、およびＰＩ－８８）、およびＶＥＧＦ受容体拮抗薬（例えば、ＪＮＪ－１７０２９２５９（４－［４－（１－アミノ－１－メチルエチル）フェニル］－２－［４－（２－モルホリン－４－イル－エチル）フェニルアミノ〕ピリミジン－５－カルボニトリル（ＶＥＧＦ－Ｒ２阻害剤））、ＰＴＫ－７８７／ＺＫ２２２５８４（Ａｓｔｒａ－Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＵ５４１６、ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＺＤ６４７４（［Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キナゾリン－４－アミン］）、バンデタニブ、セジラニブ、ＡＧ－０１３９５８、ＣＰ－５４７６３２、Ｅ－７０８０（レンバチニブ）、ＸＬ－１８４、Ｌ－２１６４９、ＺＫ－３０４７０９、ＳＵ６６６８、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ＡＥＥ－７８８、ＡＭＧ－７０６（モテサニブ）、アキシチニブ、ＢＩＢＦ－１１２０、ＳＵ－１４８１３、ＸＬ－６４７、ＸＬ－９９９、ＡＢＴ－８６９、ＢＡＹ－５７－９３５２、ＢＡＹ－７３－４５０６（レゴラフィニブ）、ＢＭＳ－５８２６６４、ＣＥＰ－７０５５、ＣＨＩＲ－２６５、ＯＳＩ－９３０、ＴＫＩ－２５８、フェンレチニド、およびスクワラミン）、が挙げられる。
好適な基質分解酵素は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国申請公開第２０１００００３２３７号および第２０１２０１０１３２５号に記載されているものを含む。例示的な基質分解酵素としては、限定されるものではないが、膵エラスターゼ、エラスターゼ－２ａ、エラスターゼ－２ｂ、好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ－３、内因性血管エラスターゼ、カテプシンＧ、マスト細胞キマーゼ、マスト細胞トリプターゼ、プラスミン、トロンビン、グランザイムＢ、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテスピンＣ、カテプシンＨ、カテスピンＦ、カテプシンＧ、カテプシンＯ、カテプシンＲ、カテプシンＶ（カテプシン１２）、カテプシンＷ、カルパイン１、カルパイン２、レグマイン、カテプシンＺ（カテプシンＸ）、カテプシンＤ、カテプシンＥ、コンドロイチナーゼＡＢＣ、コンドロイチナーゼＡＣ、ヒアルロニダーゼ、キモパパイン、キモトリプシン、コラゲナーゼ、パパイン、サブチリシン、サブチリシンＡ、ヘパラナーゼ、および 基質メタロプロテイナーゼ、例えば、ＭＭＰ－１（コラゲナーゼ－１）、ＭＭＰ－２（ゲラチナーゼＡ）、ＭＭＰ－３（ストロメライシン－１）、ＭＭＰ－７（マトリリシン、ＰＵＭＰ１）、ＭＭＰ－８（コラゲナーゼ－２）、ＭＭＰ－９（ゲラチナーゼＢ）、ＭＭＰ－１０（ストロメライシン－２）、ＭＭＰ－１１（ストロメライシン－３）、ＭＭＰ－１２（メタロエラスターゼ）、ＭＭＰ－１３（コラゲナーゼ－３）、ＭＭＰ－１４（ＭＴ１－ＭＭＰ）、ＭＭＰ－１５（ＭＴ２－ＭＭＰ）、ＭＭＰ－１６（ＭＴ３－ＭＭＰ）、ＭＭＰ－１７（ＭＴ４－ＭＭＰ）、ＭＭＰ－１８（コラゲナーゼ－４）、ＭＭＰ－１９（ストロメライシン－４）、ＭＭＰ－２０（エナメリシン）、ＭＭＰ－２１（ｘ－ＭＭＰ）、ＭＭＰ－２３Ａ（ＭＴ５－ＭＭＰ）、ＭＭＰ－２３Ｂ、ＭＭＰ－２４（ＭＴ５－ＭＭＰ）、ＭＭＰ－２５（ＭＴ６－ＭＭＰ）、ＭＭＰ－２６（マトリリシン－２）、ＭＭＰ－２７（ＭＭＰ－２２、ｃ－ＭＭＰ）、ＭＭＰ－２８（エピリジン）、ＡＤＡＭＴＳ－１、ＡＤＡＭＴＳ－２、ＡＤＡＭＴＳ－３、ＡＤＡＭＴＳ－４（アグリカナーゼ－１）、ＡＤＡＭＴＳ－５（アグリカナーゼ－２）、ＡＤＡＭＴＳ－１４、が挙げられる。
例示的な基質メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）としては、ＴＩＭＰ－１、ＴＩＭＰ－２、ＴＩＭＰ－３、およびＴＩＭＰ－４が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的なＨＧＦ作動薬としては、限定されないが、Ｒｅｆａｎａｌｉｎ（Ａｎｇｉｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ）が挙げられる。
例示的なＡＣＥ阻害剤としては、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、セロナプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、フォシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ファシドトリラト、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ＦＰＬ－６６５６４、イドラプリル、ＭＤＬ－１００２４０、Ｓ－５５９０が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的なアンジオテンシン受容体拮抗薬としては、限定されないが、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンが挙げられる。
例示的な進行糖化最終生成物（ＡＧＥ）阻害剤としては、限定されるものではないが、ピリドキサミン（Ｂｉｏｓｔｒａｔｕｍ）が挙げられる。ＡＧＥ受容体（ＲＡＧＥ）阻害剤の例としては、ＴＴＰ－４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａ）およびＴＴＰ－４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的なＲｈｏキナーゼ阻害剤としては、ＧＳＫ２６９９６２、ＧＳＫ４２９２８６、ＡＳ１８９２８０２、ＳＢ７７２０７７Ｂ、およびＳＲ３６７７が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的なＰＫＣ阻害剤としては、ルボキシスタウリンメシレート（ｍｅｓｉｌａｔｅ）水和物（Ｌｉｌｌｙ）が挙げられるが、これに限定されない。
例示的なＡＤＡＭ－１０阻害剤としては、ＸＬ－７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）が挙げられるが、これに限定されない。
例示的なファルネソイドＸ受容体作動薬としては、限定されるものではないが、ＩＮＴ－７４７（Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。
例示的なカスパーゼ阻害剤としては、ＰＦ－３４９１３９０（Ｐｆｉｚｅｒ、正式にはＩＤＮ－６５５６）、およびＬＢ８４３１８（ＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な抗酸化剤には、Ｈｅｐｔａｘ（Ｈａｗａｉｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｎ－アセチルシステイン（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）、トコフェロール、シリマリン、および小柴胡湯（Ｈ－０９）が含まれるが、これらに限定されない。
コラーゲン発現の例示的な阻害剤としては、ピルフェニドン（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ハロフジノン（Ｃｏｌｌｇａｒｄ）、およびＦ３５１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な低分子量ヘパリンまたはヘパリン類似体には、限定されるものではないが、スロデキシド（Ｋｅｒｙｘ）が含まれる。
例示的な銅キレート剤には、トリエンチン（プロテミックス）、コプレキサ（Ｐｉｐｅｘ）、およびテトラチオモリブデートが含まれるが、これらに限定されない。
例示的なＴＮＦ－α遮断剤としては、限定されないが、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））およびペントキシフィリン（Ｔｒｅｎｔａｌ（商標））が挙げられる。
例示的なＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、限定されないが、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ）、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）などのスタチンが挙げられる。
例示的なＴｈｙ－１（ＣＤ９０）阻害剤としては、Ｔｈｙ－１（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるｃｌｏｎｅ ５Ｅ１０、Ｇｕｎｄｌａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２２（８）：１７０６－１４（２０１１））に対する単クローンの抗体が含まれる。
他の既知の抗線維症剤には、限定されるものではないが、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ；ピリミジン類似体）、イトマイシンＣ（ＭＭＣ）、コルヒチン（抗生物質）、ｄ－ペニシラミン、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ経口液、メドロール、シクロスポリン（免疫抑制剤）、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ；免疫抑制剤）；プレドニゾロン、ウシ由来コラーゲンＩ型、リバビリン（グアノシン（リボ核酸）類似体）、スピルコスタチンＡ（ヒストンデアセチラーゼ阻害剤）；ＴＧＦ－２特異的阻害剤（トランスグルタミナーゼ－２）、タクロリムス（ＦＫ５－６、カルシニューリン阻害剤）、レラキシン、タウリン、ナイアシン、トレプロスチニル（プロスタサイクリン類似体）、チプラクチニン（ＰＡＩ－０３９、プラスミノーゲンアクチベーター－１阻害剤）；ペントラキシン－１（例えば、血清アミロイドＰ成分（ＳＡＰ）、ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、およびＰＴＸ－３）およびペントラキシン－２（ＰＴＸ－２またはＰＲＭ－１５１）、イミダゾリウムおよびイミダゾリウム塩（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第２０１１６１７８０４０号）およびＩＬ－１７拮抗薬（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第２０１１００９１３７８号）；レラキシン（ホルモン、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第２０１２０１０１３２５号）、紫外線Ａ（ＵＶＡ）、ピルフェニドン、ニンテダニブ、およびカンナビノイドおよびＭＭＰ－ＴＩＭＰバランスを変える薬剤、が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、組織線維症に関連する遺伝子およびタンパク質の発現を阻害することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、組織線維症に関連する遺伝子の発現を阻害するために細胞に投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、および／または組織線維症に関連する他の細胞外基質タンパク質の一つ以上の発現を阻害するために、細胞に投与することができる。
細胞への投与は、インビトロまたはインビボであり得ることに留意されたい。細胞に化合物を投与する方法は周知であり、当業者に利用可能である。本明細書で使用される場合、化合物を細胞に投与することは、化合物が細胞によって取り込まれるように、または化合物が内部移行を伴って、または伴わずに細胞による応答を誘発するように、細胞を化合物と接触させることを意味する。概して、細胞は、細胞培養、例えば、インビトロまたはエクスビボで化合物と接触することができ、または化合物は、例えば、インビボで、対象に投与することができる。細胞との接触に関連して本明細書で使用される場合、用語「接触している」または「接触する」は、細胞を式（Ｉ）の化合物を含む適切な培地に供することを含む。細胞がインビボである場合、「接触している」または「接触する」は、例えば、化合物がインビボで細胞に接触するように、適切な投与経路を介して、医薬組成物中の化合物を対象に投与することを含む。
例えば、細胞がインビトロである場合、前述の細胞に投与することは、細胞を、示される化合物を含む適切な培地に供することを含み得る。細胞がインビボである場合、前述の細胞に投与することは、化合物がインビボで細胞に投与されるように、適切な投与経路を介して化合物を対象に投与することを含む。
式（Ｉ）の化合物を投与される細胞は、任意の所望の細胞であってもよい。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、細胞は肝細胞である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、細胞は呼吸器系の細胞である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、繊毛細胞、基底細胞、上皮細胞、杯細胞、および／または肺胞細胞に投与される。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、細胞は腎細胞である。細胞は、肝臓、腎臓、肺、または膵臓の星細胞および筋線維芽細胞から選択することができる。ほぼすべての組織に存在する周皮細胞および周皮細胞様細胞は、線維症を生じ得ることが注目される。したがって、細胞は、周皮細胞および周皮細胞様細胞から選択することができる。
化合物
式（Ｉ）の化合物中、
は、単結合または二重結合であり、Ｒ１およびＲ１’は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり、ただし、Ｒ１およびＲ１’のうちの一つはＯＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、もしくは－ＯＨであり、またはＲ２もしくはＲ３のうちの一つとＲ４もしくはＲ５のうちの一つとが、共に二重結合を形成し、Ｒ６はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１、２、３、または４個のＲ９基と任意選択で置換され、Ｒ７は水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ８は水素または－ＯＨであり、各Ｒ９は重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり、各Ｒ１２はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリールおよびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択され、各Ｒ１３および各Ｒ１４はそれぞれＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択され、各Ｒ１５はＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択される。
本明細書に記載のいずれか一つの態様の一部の実施形態では、
は単結合である。本明細書に記載のいずれか一つの態様の一部の他の実施形態では、
は二重結合である。
本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３である。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３である。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３である。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換アリールである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルまたは非置換フェニルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨである。
本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ３である。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ３である。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ２ＣＨ３である。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、置換または非置換アリールである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、非置換フェニルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルまたは非置換フェニルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、Ｈである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨである。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ１’のうちの一つはＯＨであり、例えば、Ｒ１およびＲ１’のうちの一つのみがＯＨである。したがって、一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨである。一部の他の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨである。
本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨであり、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨであり、Ｒ１は、置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨであり、Ｒ１は、－ＣＦ３である。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨであり、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨであり、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨであり、Ｒ１は、－ＣＨ３である。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨであり、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３である。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨであり、Ｒ１は、置換または非置換アリールである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨであり、Ｒ１は、非置換フェニルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨであり、Ｒ１は、もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１’は、ＯＨであり、Ｒ１は、Ｈである。
本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ１’は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ１’は、置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ１’は、－ＣＦ３である。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ１’は、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ１’は、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ１’は、－ＣＨ３である。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ１’は、－ＣＨ２ＣＨ３である。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ１’は、置換または非置換アリールである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ１’は、非置換フェニルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ１’は、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ１’は、Ｈである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２は、重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ３は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３は、重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ３は、ＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ４は、水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ４は、重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ５は、水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ５は、重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ５は、ＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ３は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ３は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２は重水素であり、Ｒ３は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２は重水素であり、Ｒ３は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２は重水素であり、Ｒ３はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ３は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ３は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２は、水素であり、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、水素であり、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ４は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ４はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ４は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２は重水素であり、Ｒ４は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２は重水素であり、Ｒ４は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２は重水素であり、Ｒ４はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ４は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ４は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ４は重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ４はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２は、水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ５は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ５は重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ５はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２は重水素であり、Ｒ５は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２は重水素であり、Ｒ５は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２は重水素であり、Ｒ５はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５は重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３は、重水素であり、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ３は、重水素であり、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３は、重水素であり、Ｒ４は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３は重水素であり、Ｒ４は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３は重水素であり、Ｒ４は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３は重水素であり、Ｒ４はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ３は、ＯＨであり、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３は、ＯＨであり、Ｒ４は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３は、水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ３は、水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３は、水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ５は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ５は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ５はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３は、重水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ３は、重水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３は、重水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３は重水素であり、Ｒ５は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３は重水素であり、Ｒ５は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３は重水素であり、Ｒ５はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ３は、ＯＨであり、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３は、ＯＨであり、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５は重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ４は、重水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ４は、重水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ４は、重水素であり、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ４は重水素であり、Ｒ５は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ４は重水素であり、Ｒ５は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ４は重水素であり、Ｒ５はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ４はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ４はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は重水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ４はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５はＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ４は、ＯＨであり、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ４は、ＯＨであり、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５は水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５は重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨである。
態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ重水素である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ水素である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２は－ＯＨ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ水素である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３は－ＯＨ、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ水素である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は－ＯＨ、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ水素である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ－ＯＨ、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ－ＯＨ、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ水素である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ－ＯＨ、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ水素である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成する。本明細書に記載される様々な態様の一部の化合物では、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成する。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ３は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ３は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ３は、水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ３は、重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ３は、ＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ５は、水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ５は、重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ５は、ＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合する炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ３は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ３は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ３は、水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ３は、重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ３は、ＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合する炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ４は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ４は、水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ４は、重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ４は、ＯＨである。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成する。本明細書に記載される様々な態様の一部の化合物では、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成する。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ２は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ２は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ２は、水素である。
一部の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ２は、重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ２は、ＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ５は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ５は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ５は、水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ５は、重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ５は、ＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ２は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ２は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ２は、水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ２は、重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ２は、ＯＨである。
態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり得る。例えば、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはＯＨであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ４は、水素、重水素、または－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ４は、水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ４は、重水素である。さらに一部の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合される炭素原子間に第二の結合を形成し、Ｒ４は、ＯＨである。
態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換アリールである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換フェニルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、非置換フェニルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、置換フェニルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル－アミノ、ジアルキル－アミノ、およびアミドから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたフェニルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたフェニルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、少なくとも一つのハロゲン置換基で置換されたフェニルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、少なくとも一つのフルオロ置換基で置換されたフェニルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、４－フルオロフェニルである。
態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換ヘテロアリールである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、非置換ヘテロアリールである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、置換ヘテロアリールである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル－アミノ、ジアルキル－アミノ、およびアミドから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたヘテロアリールである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたヘテロアリールである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、少なくとも一つのハロゲン置換基で置換されたヘテロアリールである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、チエニル、フリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾロ－ピリミジル、トリアゾロ－ピリミジル、およびイミダゾ－ピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１、２、３、または４個のＲ９基で、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１、２、または３個のＲ９基で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１または２個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９はハロゲンである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９はフルオロである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９は、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９は非置換Ｃ１－６アルキルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたフェニルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９は非置換フェニルである。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１、２、または３個のＲ９基で、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１、２、または３個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１または２個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１または２個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９はハロゲンである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９はフルオロである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９は、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９は非置換Ｃ１－６アルキルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたフェニルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９は非置換フェニルである。
本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールである。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１、２、または３個のＲ９基で、任意選択で置換されたピリジルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１、２、または３個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１または２個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１または２個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９はハロゲンである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９はフルオロである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９は、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９は非置換Ｃ１－６アルキルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたフェニルである。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９は非置換フェニルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、非置換ピリジルである。
態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換アルキルである。例えば、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、またはヘキシルであってもよい。例えば、Ｒ６は、ｎ－ブチルまたはｔ－ブチルであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、ｎ－ブチルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ６は、ｔ－ブチルである。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの化合物において、Ｒ７は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり得る。例えば、Ｒ７は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり得る。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ７は水素である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。本明細書に記載の態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ７は、－ＣＨ３である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ－ＣＨ３である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は水素であり、およびＲ１１は置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は水素であり、およびＲ１１は－ＣＨ３である。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は置換または非置換アリールであり、およびＲ１１は置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は置換または非置換アリールであり、およびＲ１１は水素である。
本明細書に記載される化合物において、Ｒ８はＨまたはＯＨであり得る。例えば、態様のいずれか一つの一部の実施形態では、Ｒ８はＨである。態様のいずれか一つの一部の他の実施形態では、Ｒ８はＯＨである。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）である。
式（Ｉａ）
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）である。
式（Ｉｂ）
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）である。
式（Ｉｃ）
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
式（ＩＩ）
式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、または－ＯＨであり、
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、および
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、または置換もしくは非置換アリールである、である。
一部の実施形態では、
が単結合である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、
が二重結合である式（ＩＩ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換アリールである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換フェニルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が非置換フェニルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が置換フェニルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル－アミノ、ジアルキル－アミノ、およびアミドから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたフェニルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたフェニルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が少なくとも一つのハロゲン置換基で置換されたフェニルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が少なくとも一つのフルオロ置換基で置換されたフェニルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が４－フルオロフェニルである式（ＩＩ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換ヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が非置換ヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が置換ヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル－アミノ、ジアルキル－アミノ、およびアミドから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が少なくとも一つのハロゲン置換基で置換されたヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、チエニル、フリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾロ－ピリミジル、トリアゾロ－ピリミジル、およびイミダゾ－ピリミジニルから選択されるヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が独立して水素または重水素である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＩ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＦ３である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換アリールである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換フェニルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルである式（ＩＩ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ７が水素または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が水素である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ－ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が－ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が置換または非置換アリールであり、Ｒ１１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が置換または非置換アリールであり、Ｒ１１が水素である式（ＩＩ）の化合物である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
式（ＩＩａ）
式中、
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、または－ＯＨであり、
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、および
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、または置換もしくは非置換アリールである、である。
一部の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換アリールである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換フェニルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が非置換フェニルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が置換フェニルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル－アミノ、ジアルキル－アミノ、およびアミドから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたフェニルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたフェニルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が少なくとも一つのハロゲン置換基で置換されたフェニルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が少なくとも一つのフルオロ置換基で置換されたフェニルである式（ＩＩａ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換ヘテロアリールである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が非置換ヘテロアリールである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が置換ヘテロアリールである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル－アミノ、ジアルキル－アミノ、およびアミドから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたヘテロアリールである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたヘテロアリールである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が少なくとも一つのハロゲン置換基で置換されたヘテロアリールである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、チエニル、フリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾロ－ピリミジル、トリアゾロ－ピリミジル、およびイミダゾ－ピリミジニルから選択されるヘテロアリールである式（ＩＩａ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＩａ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＦ３である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換アリールである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換フェニルである式（ＩＩａ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ７が水素である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ－ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が－ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が置換または非置換アリールであり、Ｒ１１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が置換または非置換アリールであり、Ｒ１１が水素である式（ＩＩａ）の化合物である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：
式（ＩＩｂ）
式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、または－ＯＨであり、
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、および
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、または置換もしくは非置換アリールである、の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換アリールである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換フェニルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が非置換フェニルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が置換フェニルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル－アミノ、ジアルキル－アミノ、およびアミドから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたフェニルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたフェニルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が少なくとも一つのハロゲン置換基で置換されたフェニルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が少なくとも一つのフルオロ置換基で置換されたフェニルである式（ＩＩｂ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換ヘテロアリールである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が非置換ヘテロアリールである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が置換ヘテロアリールである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル－アミノ、ジアルキル－アミノ、およびアミドから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたヘテロアリールである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたヘテロアリールである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が少なくとも一つのハロゲン置換基で置換されたヘテロアリールである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ６が、チエニル、フリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾロ－ピリミジル、トリアゾロ－ピリミジル、およびイミダゾ－ピリミジニルから選択されるヘテロアリールである式（ＩＩｂ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＩｂ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＦ３である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換アリールである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換フェニルである式（ＩＩｂ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ７が水素である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１が独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ－ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が－ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が置換または非置換アリールであり、Ｒ１１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が置換または非置換アリールであり、Ｒ１１が水素である式（ＩＩｂ）の化合物である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
式（ＩＩＩ）
式中、
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり、
各Ｒ１６は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、または－ＯＨであり、および
ｎは、０、１、２または３である、である。
一部の実施形態では、
が単結合である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、
が二重結合である式（ＩＩＩ）の化合物である。
一部の実施形態では、ｎが０である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がハロゲンである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＦである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＣｌである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＢｒである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がハロゲンである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＦである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＣｌである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＢｒである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６がヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（ＩＩＩ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＩＩ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＦ３である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ３である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換アリールである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換フェニルである式（ＩＩＩ）の化合物である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）：
式（ＩＩＩａ）
式中、
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり、
各Ｒ１６は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、または－ＯＨであり、および
ｎは、０、１、または２である、である。
一部の実施形態では、
が単結合である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、
が二重結合である式（ＩＩＩａ）の化合物である。
一部の実施形態では、ｎが０である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がハロゲンである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＦである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＣｌである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＢｒである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がヒドロキシである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がハロゲンである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＦである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＣｌである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＢｒである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６がヒドロキシである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がヒドロキシである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（ＩＩＩａ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＩＩａ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＦ３である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ３である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換アリールである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換フェニルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
式（ＩＶ）
式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり、
各Ｒ１６は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、または－ＯＨであり、および
ｎは、０、１、２、または３である、である。
一部の実施形態では、ｎが０である式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がハロゲンである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＦである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＣｌである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＢｒである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がヒドロキシである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がハロゲンである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＦである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＣｌである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＢｒである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６がヒドロキシである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がヒドロキシである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（ＩＶ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＶ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＦ３である式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ３である式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換アリールである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換フェニルである式（ＩＶ）の化合物である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶａ）：
式（ＩＶａ）
式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり、
各Ｒ１６は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、または－ＯＨであり、および
ｎは、０、１、または２である、である。
一部の実施形態では、ｎが０である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がハロゲンである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＦである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＣｌである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＢｒである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がヒドロキシである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がハロゲンである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＦである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＣｌである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＢｒである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６がヒドロキシである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がヒドロキシである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（ＩＶａ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＶａ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＦ３である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ３である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換アリールである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換フェニルである式（ＩＶａ）の化合物である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
式（Ｖ）、
式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり、
各Ｒ１６は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、または－ＯＨであり、および
ｎは、０、１、２、または３である、である。
一部の実施形態では、ｎが０である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がハロゲンである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＦである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＣｌである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＢｒである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がヒドロキシである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がハロゲンである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＦである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＣｌである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＢｒである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６がヒドロキシである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がヒドロキシである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（Ｖ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（Ｖ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＦ３である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ３である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ２ＣＨ３である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換アリールである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換フェニルである式（Ｖ）の化合物である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖａ）：
式（Ｖａ）
式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり、
各Ｒ１６は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、または－ＯＨであり、および
ｎは、０、１、または２である、である。
一部の実施形態では、ｎが０である式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がハロゲンである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＦである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＣｌである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がＢｒである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６がヒドロキシである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がハロゲンである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＦである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＣｌである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がＢｒである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６がヒドロキシである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６がヒドロキシである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、一つのＲ１６がハロゲンで、一つのＲ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１６が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシである式（Ｖａ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（Ｖａ）の化合物である。
一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＦ３である式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ３である式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ２ＣＨ３である式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換アリールである式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１が非置換フェニルである式（Ｖａ）の化合物である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
式（ＶＩ）
式中、
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ８は、水素または－ＯＨであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり、
Ｒ６は、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４個のＲ９基で、任意選択で置換され、
各Ｒ９は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択される一つ、二つ、または三の基で、任意選択で置換され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１３および各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、および
各Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択される、である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、
が単結合である式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、
が二重結合である式（ＶＩ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ８が水素である式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ８がＯＨである式（ＶＩ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、３、または４個のＲ９基で、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９がハロゲンである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９がフルオロである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が非置換Ｃ１－６アルキルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されるフェニルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が非置換フェニルである式（ＶＩ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が非置換フェニルである式（ＶＩ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９がハロゲンである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９がフルオロである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が非置換Ｃ１－６アルキルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されるフェニルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が非置換フェニルである式（ＶＩ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６がＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである式（ＶＩ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で、任意選択で置換されたピリジルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９がハロゲンである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９がフルオロである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が非置換Ｃ１－６アルキルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されるフェニルである式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が非置換フェニルである式（ＶＩ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が非置換ピリジルである式（ＶＩ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＶＩ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）：
式（ＶＩａ）
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり、
Ｒ６は、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４個のＲ９基で、任意選択で置換され、
各Ｒ９は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択される一つ、二つ、または三の基で、任意選択で置換され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１３および各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、および
各Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択される、である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、３、または４個のＲ９基で、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９がハロゲンである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９がフルオロである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が非置換Ｃ１－６アルキルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたフェニルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が非置換フェニルである式（ＶＩａ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が非置換フェニルである式（ＶＩａ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９がハロゲンである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９がフルオロである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が非置換Ｃ１－６アルキルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたフェニルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９は非置換フェニルである式（ＶＩａ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６がＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである式（ＶＩａ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で、任意選択で置換されたピリジルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９がハロゲンである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９がフルオロである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が非置換Ｃ１－６アルキルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されるフェニルである式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が非置換フェニルである式（ＶＩａ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が非置換ピリジルである式（ＶＩａ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩａ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＶＩａ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩｂ）：
式（ＶＩｂ）
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり、
Ｒ６は、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４個のＲ９基で、任意選択で置換され、
各Ｒ９は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択される一つ、二つ、または三の基で、任意選択で置換され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１３および各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、および
各Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択される、である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、３、または４個のＲ９基で、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９がハロゲンである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９がフルオロである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が非置換Ｃ１－６アルキルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されるフェニルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が非置換フェニルである式（ＶＩｂ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が非置換フェニルである式（ＶＩｂ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９がハロゲンである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９がフルオロである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が非置換Ｃ１－６アルキルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されるフェニルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が非置換フェニルである式（ＶＩｂ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６がＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである式（ＶＩｂ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で、任意選択で置換されたピリジルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９がハロゲンである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９がフルオロである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が非置換Ｃ１－６アルキルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されるフェニルである式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が非置換フェニルである式（ＶＩｂ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が非置換ピリジルである式（ＶＩｂ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩｂ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＶＩｂ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩｃ）：
式（ＶＩｃ）
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－ＯＨであり、
Ｒ６は、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４個のＲ９基で、任意選択で置換され、
各Ｒ９は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択される一つ、二つ、または三の基で、任意選択で置換され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１３および各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、および
各Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択される、である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、３、または４個のＲ９基で、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたフェニルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９がハロゲンである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９がフルオロである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が非置換Ｃ１－６アルキルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されるフェニルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたフェニルであり、Ｒ９が非置換フェニルである式（ＶＩｃ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が非置換フェニルである式（ＶＩｃ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９がハロゲンである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９がフルオロである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が非置換Ｃ１－６アルキルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されるフェニルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９が非置換フェニルである式（ＶＩｃ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６がＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである式（ＶＩｃ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で、任意選択で置換されたピリジルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたフェニルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１、２、または３個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１または２個のＲ９基で置換されたピリジルであり、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｃ１－６アルキルおよびフェニルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換される式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９がハロゲンである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９がフルオロである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲンから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９は非置換Ｃ１－６アルキルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択された一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換されるフェニルである式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が、１個のＲ９基で置換されたピリジルであり、Ｒ９が非置換フェニルである式（ＶＩｃ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ６が非置換ピリジルである式（ＶＩｃ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ重水素である式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２が－ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３が－ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素である式（ＶＩｃ）である。本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、化合物は、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＯＨであり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である式（ＶＩｃ）である。
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）である。
式（ＶＩＩ）
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）である。
式（ＶＩＩａ）
本明細書に記載される態様のいずれか一つの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩｂ）である。
式（ＶＩＩｂ）
本明細書に記載される様々な態様の一部の実施形態では、化合物は、以下から選択される。
式（Ｉ）の追加的な例示的な化合物は、例えば、米国特許第９，６３７，５１４号、米国特許公開第２０１７０１８９４２９号、米国特許公開第２０１８０３１１２５９号、および２０２０年６月５日に出願された米国仮特許出願第６３／０３５，５９７号に記載されており、それらすべての内容は全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
化合物の合成
本明細書に記載の化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて達成することができる。例えば、本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術および材料、ならびに、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１），ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（それらはすべて、そのような開示について参照により組み込まれる）にて記載される前記分野で認識されるものを使用して合成される。本明細書に開示される化合物の調製のための一般的な方法は、反応から誘導されてもよく、反応は、本明細書に提供される式に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬および条件の使用によって改変されてもよい。例えば、本明細書に記載される化合物は、例えば、２０２０年６月５日に出願された米国特許第９，６３７，５１４号、米国特許公開第２０１７０１８９４２９号、米国特許公開第２０１８０３１１２５９号、および米国仮特許出願第６３／０３５，５９７号に記載される方法を使用して合成することができる。
投与経路
用語「投与された」および「受けた」は、疾患または障害の治療において互換的に使用されることに留意されたい。人体で実施される方法の特許化を禁じる法域では、ヒト対象に組成物を「投与」の意味は、任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）によって、ヒト対象が投与される規制物質を対象に処方することに制限されるものとする。特許性のある主題を定義する法律または規制と一致する最も広範な合理的な解釈が意図されている。人体で実施される方法の特許を禁止しない法域では、組成物を「投与」は、人体で実施される方法および前述の活動の両方を含む。
本明細書で使用される場合、用語「投与する」は、所望の効果を生じるように、所望の部位での組成物の少なくとも部分的な局在化をもたらす方法または経路による、対象への組成物の配置を指す。本明細書に記載される化合物または組成物は、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、肺、鼻腔、直腸、および局所（口腔および舌下を含む）を含む経口または非経口経路を含む、当技術分野で公知の任意の適切な経路によって投与され得る。
例示的な投与様式としては、限定されないが、注射、点滴、点滴、吸入、または摂取が挙げられる。「注射」は、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、脳脊髄内、ならびに胸骨内注射および注入を含む。一部の実施形態では、投与は概して全身的である。一部の実施形態では、投与は局所的であり得る。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。限定するものではないが、経口投与は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、徐放性製剤、口腔すすぎ剤、粉末、および類似の形態であり得る。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、全身的方法ではなく局所的に、例えば、皮膚に直接、または静脈内、または皮下に、しばしばデポ製剤もしくは徐放性製剤で、化合物の局所適用を介して投与される。特定の実施形態では、長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、速放出製剤の形態、持続放出製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与される（例えば、パッチ、軟膏、または創傷包帯との組み合わせ、または洗浄もしくは噴霧として）。代替的な実施形態では、製剤は、全身（例えば、注射により、または錠剤として）投与される。
本明細書で使用される語句「治療有効量」は、化合物、材料、または本明細書に記載の化合物を含む組成物の量を意味し、これは、例えば、任意の医療治療に適用される合理的な利益／リスク比で、対象におけるＭＡＧＬの活性を調節または阻害するなど、細胞の少なくとも亜集団において、望ましい治療効果を生じるのに有効である。したがって、「治療有効量」は、疾患を治療するために対象に投与されるとき、疾患に対するかかる治療に影響を与えるのに十分な量を意味する。
投与経路に応じて、有効用量は、治療される対象の体重、体表面積、または器官サイズに従って計算され得る。適切な用量の最適化は、ヒトの臨床試験で観察された薬物動態データに照らして、当業者によって容易に行うことができる。代替的に、または追加的に、投与される投与量は、治療される特定のタイプの状態のための動物モデルを使用した研究、および／または類似の薬理活性を呈することが知られている薬剤から得られた動物またはヒトデータから決定することができる。最終投与レジメンは、例えば、薬剤の特異的活性、インビボでの薬剤の特定半減期、患者の状態の重症度および応答性、患者の年齢、状態、体重、性別および食事、任意の現在の感染の重症度、投与時間、他の併用療法の使用（または不使用）、ならびに他の臨床的要因などの活性剤の作用を修飾する様々な要因を考慮する主治医または医師によって決定される。
有効量の決定は、当業者の能力の範囲内に十分にある。一般的に、実際の有効量は、特定の化合物、使用または適用される技術、望まれる効果、効果および副作用の期間、対象の病歴、年齢、状態、性別、ならびに対象の病状の重症度およびタイプ、ならびに他の医薬的に活性な薬剤の投与によって変化し得る。したがって、本明細書に記載の化合物の有効用量は、対象において少なくともいくらかの所望の治療効果を生じさせるのに十分な量である。
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトで使用するための用量の範囲を製剤化する際に使用することができる。かかる化合物の用量は、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内であることが好ましい。用量は、用いられる剤形、および用いられる使用経路または投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。
有効用量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。用量は、細胞培養で決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量阻害を達成する治療薬の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルで製剤化され得る。血漿のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。任意の特定の用量の効果は、適切なバイオアッセイによって監視することができる。本明細書に開示される化合物の有効血漿濃度は、ラット、イヌ、またはヒトなどの対象において、約０．０１μＭ～約１０μＭ、約０．２μＭ～約５μＭ、または約０．８～約３μＭであり得る。
一般的に、組成物は、本明細書にて開示される化合物が、１μｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ～１５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの用量で使用または投与されるように、投与される。ここで示された範囲は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｋｇ／ｋｇの範囲が、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇなどを含むなど、全ての中間範囲を含むと理解されるべきである。さらに、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量（ボーラス注入または持続注入のいずれかとして）が企図される。上述に対する中間範囲も、例えば、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲内、例えば、２ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇなどの使用範囲または用量範囲など、本開示の範囲内であることがさらに理解されるべきである。
本明細書に記載される化合物は、一度に投与されてもよく、または時間間隔を置いて投与されるように、いくつかの小さな用量に分割されてもよい。したがって、一部の実施形態では、化合物は、一日一回投与される。一部の他の実施形態では、化合物は、複数回、例えば、一日二回、三回、四回、五回、またはそれ以上投与される。
正確な用量および治療期間は、組成物が非経口的に投与される場所、担体および既知の試験プロトコルを使用して、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの外挿によって経験的に決定され得る他の変数の関数であると理解される。濃度および用量値もまた、治療される個体の年齢によって変化し得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンは、個々の必要性および製剤の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整される必要があり得ることがさらに理解されるべきである。したがって、本明細書に明記される濃度範囲は、例示的であることを意図しており、請求される製剤の範囲または実践を制限することを意図していない。
化合物は、単回ボーラスもしくは複数回のボーラス投与、連続注入、またはそれらの組み合わせとして投与することができる。例えば、化合物は、最初に単一のボーラスとして投与され、その後、ボーラスに続く連続注入として投与され得る。注入速度は、例えば、有効な血漿濃度を維持するなどの、有効な濃度を維持するのに十分な、任意の速度であってもよい。企図される注入速度には、１μｇ／ｋｇ／分～１００ｍｇ／ｋｇ／分、または１μｇ／ｋｇ／時間～１０００ｍｇ／ｋｇ／時間が含まれる。注入速度は、０．２～１．５ｍｇ／ｋｇ／分、またはより具体的には０．２５～１ｍｇ／ｋｇ／分、またはさらにより具体的には０．２５～０．５ｍｇ／ｋｇ／分を含み得る。注入速度は、有効な血漿濃度および化合物の除去速度を維持するために必要な用量に基づいて決定することができ、その結果、化合物は、血流中の化合物の十分な有効血漿濃度を安全に維持するのに充分な速度で注入を介して投与されると理解されるであろう。
医薬組成物／製剤
対象に投与するために、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容可能な組成物で提供することができる。これらの薬学的に許容可能な組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤と共に製剤化された式（Ｉ）の化合物を含む。以下に詳述するように、本明細書に記載される医薬組成物は、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化されてもよく、以下に適合したものを含む。（１）経口投与、例えばドレンチ（ｄｒｅｎｃｈｅｓ）（水溶液または非水溶液または懸濁液）、胃管投与、トローチ、糖衣錠、カプセル、ピル、錠剤（例えば、口、舌下、および全身吸収を標的とする）、大丸薬、粉末、顆粒、舌に塗布するためのペースト、（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈注射もしくは硬膜外注射、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤、（３）局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、または放出制御パッチもしくはスプレー、（４）膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡として、（５）舌下、（６）眼内、（７）経皮、（８）経粘膜、または（９）経鼻。追加的に、化合物は、患者に埋め込まれてもよく、または薬物送達システムを使用して注射されてもよい。例えば、Ｕｒｑｕｈａｒｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２４： １９９－２３６（１９８４）；Ｌｅｗｉｓ，ｅｄ．“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；米国特許第３，７７３，９１９号、および米国特許第第３５３，２７０，９６０号を参照されたく、そのすべての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な」は、妥当な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した、健全な医学的判断の範囲内にある化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な担体」は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造支援（例えば、潤滑剤、タルクマグネシウム、カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）、または身体の一つの器官もしくは一部から身体の別の器官もしくは一部への対象化合物の搬送もしくは輸送に関与する溶媒封入材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と互換性があり、患者に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料のいくつかの例には、（１）糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖、（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン、（３）セルロース、およびそれらの派生物、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロースおよび酢酸セルロース、（４）粉末状のトラガカント、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク、（８）賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス、（９）オイル、例えば、落花生油、綿実油、サッフラワーオイル、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油、（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギニン酸、（１６）パイロゲンフリー水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物、（２２）充填剤、例えばポリペプチドおよびアミノ酸、（２３）血清成分、例えば、血清アルブミン、ＨＤＬおよびＬＤＬ、（２２）Ｃ２－Ｃ１２アルコール、例えば、エタノール、および（２３）医薬品製剤に採用される他の非毒性の適合性物質、が含まれる。湿潤剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤、および抗酸化剤も、製剤中に存在し得る。「賦形剤」、「担体」、「薬学的に許容可能な担体」などの用語は、本明細書では互換的に使用される。
固体担体の例としては、デンプン、糖、ベントナイト、シリカ、および他の一般的に使用される担体が挙げられる。本発明の本明細書で開示される式（Ｉ）の化合物を含む製剤で使用することができる担体および希釈剤のさらなる非限定的な例としては、生理食塩水、シロップ、ブドウ糖、および水が挙げられる。
薬学的に許容可能な抗酸化物質としては、限定されるものではないが、（１）水溶性抗酸化物質、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、（２）油溶性抗酸化物質、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レクチチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど、および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
本明細書で使用される語句「治療有効量」は、任意の医療治療に適用される合理的な利益／リスク比で、動物における細胞の少なくとも亜集団において、望ましい治療効果を生じるのに有効である化合物、材料、または組成物の量を意味する。したがって、「治療有効量」は、望ましい治療結果を達成するために、必要な用量および期間の有効な量を指す。治療結果は、例えば、症状の軽減、生存期間の延長、可動性の改善などであり得る。治療結果は、「治癒」である必要はない。
治療有効量の決定は、当業者の能力の範囲内に十分にある。一般的に、治療有効量は、対象の病歴、年齢、状態、性別、ならびに対象の医学的状態の重症度およびタイプ、ならびに他の医薬的に活性な薬剤の投与によって変化し得る。
化合物は、ゼラチンカプセル、錠剤形態、糖衣錠、シロップ、懸濁液、局所用クリーム、座薬、注射用溶液、またはシロップ、懸濁液、局所用クリーム、座薬、または注射用溶液の調製のためのキットに使用直前に、製剤化され得る。また、化合物は、例えばシリコンディスク、ポリマービーズなどの血流へのその緩徐な放出を促進する複合物に含まれ得る。
製剤は、単位剤形で便利に提示されてもよく、薬剤学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技術、賦形剤、および製剤は、一般的に、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９８５，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｍａ ｅｔ ａｌ．，ＰＤＡ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．１９９７ ５１：１６６－１７１．に見出される。発明の製剤を作製する方法には、ＡｃｔＲＩＩＢ化合物を一つ以上の賦形剤もしくは担体と関連付けるか、または接触させる工程が含まれる。一般的に、製剤は、一つ以上の化合物を液体賦形剤または微細に分割された固体賦形剤またはその両方と均一的かつ密接に関連付けて調製され、その後、適切な場合、生成物を形成する。
調製手順には、医薬製剤の滅菌を含み得る。化合物は、潤滑剤、防腐剤、安定剤、浸透圧に影響を与える塩などの補助剤と混合されてもよく、これは化合物と有害に反応しない。
注射可能形態の例としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。注射可能な形態はまた、注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンの即時調製のための滅菌粉末を含む。本発明の化合物は、生理食塩水、生理食塩水、静菌水、クレモフォール（商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適切な混合物、および当技術分野で知られている他の水性担体などの医薬担体と関連して注射することができる。適切な非水性担体も使用されてもよく、例としては、固定油およびエチルオレートが挙げられる。すべての場合において、組成物は、滅菌されなければならず、容易な注射可能性が存在する程度に流体でなければならない。製造および保管の条件下で安定しており、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、例えばマンニトール、ソルビトール、および塩化ナトリウムなどのポリアルコールを含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期間の吸収は、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を組成物に含むことによってもたらされ得る。適切な担体は、生理食塩水中５％のブドウ糖である。しばしば、等張性および化学的安定性を強化するために、緩衝剤および防腐剤、または他の物質などの添加剤を担体に含めることが望ましい。
一部の実施形態では、化合物は、リポソーム内に封入されて投与することができる。かかるリポソームの製造およびかかるリポソームへの分子の挿入は、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号にて記載されるように、当該技術分野で周知である。リポソーム懸濁液（例えば、下垂体細胞などの特定の細胞を標的とするリポソームを含む）も、薬学的に許容可能な担体として使用され得る。
従来的な剤形は、概して、製剤からの迅速または即時の薬物放出を提供する。薬剤の薬理および薬物動態に応じて、従来の剤形の使用は、患者の血液および他の組織における薬剤の濃度の広範な変動をもたらし得る。これらの変動は、投与頻度、作用の開始、有効性の持続時間、治療血中濃度の維持、毒性、副作用などの多くのパラメータに影響を与えることができる。有利なことに、放出制御製剤を使用して、薬剤による作用の開始、作用の持続時間、治療密度域の血漿レベル、およびピーク血中濃度を制御することができる。特に、放出制御もしくは放出持続剤形または製剤を使用して、薬剤の過少投与（すなわち、最小治療レベルを下回る）ならびに薬剤の毒性レベルの超過の両方から発生し得る潜在的な有害作用および安全性の懸念を最小化しながら、薬剤の最大有効性の達成を確実にすることができる。一部の実施形態では、組成物は、徐放性製剤で投与することができる。
放出制御医薬品は、その放出非制御の同等物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医療処置における最適に設計された放出制御調製物の使用は、最小限の時間で状態を治癒または制御するために用いられる最小の原薬によって特徴付けられる。放出制御製剤の利点には、１）薬剤活性の延長、２）投与頻度の減少、３）患者のコンプライアンスの増加、４）より少ない総薬剤の使用、５）局所的または全身的副作用の減少、６）薬剤蓄積の最小化、７）血中濃度変動の減少、８）治療の有効性の改善、９）薬剤活性の増強または喪失の低減、および１０）疾患または病態の制御速度の改善、が含まれる。Ｋｉｍ，Ｃｈｅｒｎｇ－ｊｕ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ，２（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｐａ．，２０００）。
ほとんどの放出制御製剤は、望ましい治療効果を速やかに生む薬剤（活性成分）の量を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療的または予防的効果を維持するために他の量の薬剤を徐々に継続的に放出するように設計される。体内のこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝され、体内から排泄される薬物の量と置き換わる速度で、剤形から放出されなければならない。活性成分の制御された放出は、限定されるものではないが、ｐＨ、イオン強度、浸透圧、温度、酵素、水、および他の生理学的条件または化合物を含む様々な条件によって刺激され得る。
様々な公知の制御されたまたは徐放性の剤形、製剤、および装置は、本開示の塩および組成物と併用するように適合され得る。例としては、以下に限定されないが、それぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号、３，５３６，８０９号、３，５９８，１２３号、４，００８，７１９号、５６７４，５３３号、５，０５９，５９５号、５，５９１、７６７号、５，１２０，５４８号、５，０７３，５４３号、５，６３９，４７６号、５，３５４，５５６号、５，７３３，５６６号、および６，３６５，１８５号、に記載されるそれらが含まれる。これらの剤形は、様々な割合で所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、ゲル、透過性膜、浸透系（例えば、ＯＲＯＳ（登録商標）（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆ．ＵＳＡ））、またはその組み合わせなどを用いて、一つ以上の活性成分の緩慢または制御された放出を提供するために用いられ得る。
一部の実施形態では、化合物は、例えば、埋め込みおよびマイクロカプセル化された送達システムを含む、放出制御製剤などの、体内からの急速な除去から化合物を保護する担体で調製される。生体分解性、生体適合性ポリマー、例えばエチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などを使用してもよい。かかる製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。材料は、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することもできる。
経口摂取の場合、経口投与のための固体調製物に有用な賦形剤は、当技術分野で一般的に使用されているものであり、有用な例は、ラクトース、ショ糖、塩化ナトリウム、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴムなどの賦形剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラック、ショ糖、水、エタノール、プロパノール、カルボキシメチルセルロース、リン酸カリウムなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの潤滑剤であり、さらに、通常既知である着色剤などの添加剤、アルギン酸およびＰｒｉｍｏｇｅｌ（商標）などの崩壊剤などを含む。化合物は、例えば、不活性希釈剤を用いて、または同化可能な食用担体を用いて、経口投与されてもよく、または硬質もしくは軟質のシェルカプセルに封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよく、または食事の食物に直接組み込まれてもよい。経口治療的投与については、これらの化合物は、賦形剤に組み込まれ、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、などの形態で使用され得る。かかる組成物および調製物は、少なくとも０．１％の化合物を含有するべきである。これらの組成物中の薬剤の割合は、当然のことながら変化してもよく、便利にはユニットの重量の約２％～約６０％であり得る。かかる治療的に有用な組成物中の化合物の量は、適切な用量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物は、経口投与単位が約１００～２０００ｍｇの化合物を含有するように調製される。座薬の製剤化に有用な塩基の例としては、カカオバター、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセリド、ウィッテプゾール（商標、Ｄｙｎａｍｉｔｅ Ｎｏｂｅｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）などの油性塩基である。液体調製物は、水性または油性懸濁液、溶液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、これは添加剤を使用して従来的な方法で調製することができる。組成物は、投与後の最長時間にわたって循環レベルを最大化するために、ボーラス用量として投与することができる。ボーラス投与後は、連続注入を使用してもよい。
化合物はまた、エアロゾルの形態で気道に直接投与されてもよい。吸入による投与のために、溶液または懸濁液中の化合物は、適切な高圧ガス、例えば、二酸化炭素などのガス、またはプロパン、ブタン、もしくはイソブテンなどの炭化水素高圧ガスを含有する、圧力容器もしくはディスペンサーからのエアロゾルスプレーの形態で送達され得る。化合物はまた、アトマイザーまたはネブライザーなど、非加圧形態で投与することができる。
加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。例としてのみであるが、吸入具または吸入器で使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本明細書に記載の化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含有して製剤化されてもよい。
代表的な鼻腔内製剤は、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号および第６，３９１，４５２号に記載されている。式（Ｉ）の化合物を含む製剤は、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ．（１９９５）を参照。好ましくは、これらの組成物および製剤は、適切な非毒性の薬学的に許容可能な成分で調製される。これらの成分は、経鼻剤形の調製に熟練した業者に知られており、これらの一部は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５．に見出すことができる。適切な担体の選択は、所望の経鼻剤形、例えば、溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルの正確な性質に依存する。経鼻剤形は、概して、活性成分に加えて大量の水を含有する。ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤および他の安定化剤および可溶化剤などの微量の他の成分が任意選択で存在する。経鼻剤形は、経鼻分泌物と等張であることが好ましい
化合物はまた、非経口的に投与されてもよい。これらの化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中でのそれらの混合物中で調製されてもよい。例示的油は、石油、動物、植物、または合成起源の油であり、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、または鉱油である。一般に、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、特に注射用溶液に好ましい液体担体である。通常の保存および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。
投与の容易さおよび用量の均一性のために、投与単位で経口または非経口組成物を製剤化することが有利であり得る。本明細書で使用される場合、「投与単位」は、治療される対象のための単一用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生むように計算された所定量の化合物を含有する。
投与はまた、経粘膜または経皮手段による場合もある。経粘膜または経皮投与については、透過されるバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。かかる浸透剤は、当技術分野で一般的に知られており、例えば、経粘膜投与のために、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは座薬の使用によって達成され得る。経皮投与のために、化合物は、当技術分野で一般的に知られている軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。
本発明と共に使用するための本明細書に開示される経口製剤または経腸製剤については、当技術分野で周知の固体担体を用いる従来の手順に従って錠剤を製剤化することができる。本発明の方法で使用される経口製剤に使用されるカプセルは、ゼラチンまたはセルロース誘導体などの任意の薬学的に許容可能な材料から作製することができる。例えば、１９８７年１１月３日発行の米国特許第４，７０４，２９５号「Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｆｉｌｍ－Ｃｏａｔｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」、１９８５年１２月３日発行の米国特許第４，５５６，５５２号「Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｆｉｌｍ－Ｃｏａｔｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」、１９８２年１月５日発行の米国特許４，３０９，４０４号「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」、および１９８２年１月５日発行の米国特許４，３０９，４０６号「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に記載される、徐放性経口送達システムおよび／または経口的に投与された剤形のための腸溶性コーティングも、企図される。本明細書に開示される式Ｉの化合物を投与するための製剤に関して、一つの特に有用な実施形態
また、腸溶性ポリマーケーシングを有する式Ｉの化合物を含む錠剤製剤が本明細書に提供される。かかる調製物の例は、ＷＯ２００５／０２１００２に見出すことができる。コア内の活性材料は、微粉化または可溶化形態で存在することができる。活性材料に加えて、コアは、圧縮錠剤の技術分野において標準的な添加剤を含有することができる。かかる錠剤中の適切な添加剤は、無水ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはその混合物などの希釈剤、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル－セルロース、ポリビニルピロリドン、予めゼラチン化されたデンプンもしくはアカシアゴムまたはその混合物などの結合剤、微結晶セルロース（結合剤と崩壊剤の両方の機能を果たす）架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムまたはその混合物などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸などの潤滑剤、コロイド状シリカ、タルクまたはデンプンなどの流動促進剤またはフローエイド、および乾燥用非結晶性シリカなどの安定化剤、着色剤、風味剤などを含み得る。好ましくは、錠剤は、希釈剤としてのラクトースを含む。結合剤が存在する場合、それはヒドロキシプロピルメチルセルロースであることが好ましい。好ましくは、錠剤は、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む。錠剤は、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含むことが好ましい。好ましくは、錠剤は微結晶セルロースを含む。
希釈剤は、コアの１０～８０重量％の範囲内で存在することができる。潤滑剤は、コアの０．２５～２重量％の範囲内で存在することができる。崩壊剤は、コアの１～１０重量％の範囲内で存在することができる。微結晶セルロースが存在する場合、コアの１０～８０重量％で存在し得る。
活性成分、例えば、式Ｉの化合物は、コアの重量の１０～５０％、より好ましくは、コアの重量の１５～３５％（遊離塩基等価として計算される）を含むことが好ましい。コアは、任意の治療上適切な活性成分の用量レベルを含有することができるが、好ましくは、最大１５０ｍｇの活性成分を含有する。特に好ましくは、コアは、２０、３０、４０、５０、６０、８０または１００ｍｇの活性成分を含有する。活性成分は、現状のまま、または任意の薬学的に許容可能な塩として存在し得る。活性成分が塩として存在する場合、錠剤が塩の遊離塩基または遊離酸として計算される所望の量の活性成分を含有するように重量が調整される。
コアは、その成分の圧縮混合物から作製することができる。成分は、直接圧縮されてもよく、または圧縮前に造粒されてもよい。こうした顆粒は、当技術分野で公知の従来的な造粒プロセスによって形成され得る。代替的な実施形態では、顆粒は、個別に腸溶性ケーシングで被覆され、次いで標準カプセルケーシングに封入され得る。
コアは、腸溶性ポリマーを含むケーシングによって囲まれている。腸溶性ポリマーの例としては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸エチルヒドロキシセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、酢酸ポリビニルブチレート、酢酸ビニル－無水マレイン酸コポリマー、スチレン－マレイン酸モノ－エステルコポリマー、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、またはメタクリレート－メタクリル酸－アクリル酸オクチルコポリマーが挙げられる。これらは、単独で、もしくは一緒に、または上述したもの以外の他のポリマーと併用して使用することができる。ケーシングはまた、エチルセルロースなどのアルキルセルロース誘導体、スチレン－ジビニルベンゼンコポリマーなどの架橋ポリマー、デキストランなどのヒドロキシル基を有する多糖、エピクロロヒドリン、ジクロロヒドリン、または１、２、３、４－ジエポキシブタンなどの二官能性架橋剤で処理されたセルロース誘導体などの生体内で分解も可溶化もされない不溶性物質を含んでもよい。ケーシングはまた、デンプンおよび／またはデキストリンを含み得る。
一部の実施形態では、腸溶コーティング材料は、単独でまたは可塑剤と併用されるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの市販のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）腸溶性ポリマーである。かかるコーティングは通常、液体媒体を使用して適用され、可塑剤の性質は、媒体が水性であるか非水性であるかに依存する。水性媒体と共に使用する可塑剤には、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、またはシトロフレックス（登録商標）またはシトロフレックス（登録商標）Ａ２が含まれる。非水性可塑剤としては、これらに加えて、フタル酸ジエチルおよびジブチル、ならびにセバシン酸ジブチルが挙げられる。好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチルである。含まれる可塑剤の量は、当業者には明らかであろう。
ケーシングはまた、タルク、シリカ、またはモノステアリン酸グリセリンなどの抗タック剤を含み得る。抗タック剤はモノステアリン酸グリセリンであることが好ましい。典型的には、ケーシングは、約５～２５重量％の可塑剤および最大約５０重量％の抗タック剤、好ましくは１～１０重量％の抗タック剤を含み得る。
必要に応じて、界面活性剤を含むことにより、ポリマーの水性懸濁液を形成するのを助けることができる。使用可能な界面活性剤の多くの例が、当業者に知られている。界面活性剤の好ましい例は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、またはラウリル硫酸ナトリウムである。存在する場合、界面活性剤は、ケーシングの０．１～１０％、好ましくは０．２～５％、そして特に好ましくは０．５～２％を形成することができる。
コアと腸溶性コーティングとの間にシールコートを含めることもできる。シールコートは、コア内のアルカリ性成分によって起こり得る化学攻撃から腸溶性ケーシングを保護するために使用できるコーティング材料である。シールコートはまた、より滑らかな表面を提供し、それによって腸溶性ケーシングのより容易な取り付けを可能にすることができる。当業者は、適切なコーティングを認識するであろう。シールコートは、Ｏｐａｄｒｙコーティングから作製されることが好ましく、特に好ましくは、それはＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ＯＹ－Ｓ－２８８７６である。この種の他の腸溶性コーティングされた調製物は、これらの材料またはその等価物を使用して、当業者によって調製され得る。
静脈内注射、点滴、または注入については、本明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは、ハンク溶液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に互換性のある緩衝液中で製剤化される。経粘膜については、透過されるバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。かかる浸透剤は、当技術分野で一般的に知られている。他の非経口注射については、適切な製剤には、水性または非水性溶液、好ましくは生理学的に互換性のある緩衝剤または賦形剤が含まれる。こうした賦形剤は公知である。
非経口注射には、ボーラス注射または連続注入を伴う場合がある。注射のための製剤は、例えば、アンプルまたは多用量容器で、添加された防腐剤とともに単位剤形で提示され得る。本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルションとして非経口注射に適した形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの配合剤を含有してもよい。一態様では、活性成分は、使用前は、例えば、滅菌されたパイロゲンフリー水などの適切なビヒクルとの構成のための粉末形態である。
定義
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語は、ここに収集される。別段の記載がない限り、または文脈から黙示的でない場合、以下の用語および語句は、以下に提供される意味を含む。別途明示的に記載されない限り、または文脈から明らかでない限り、以下の用語および語句は、その用語または語句が関連する当技術分野で取得された意味を排除するものではない。発明の範囲は特許請求の範囲のみによって制限されるため、定義は、特定の実施形態を説明するのを助けるために提供され、特許請求の範囲を制限することを意図していない。さらに、文脈上別段の定めがない限り、単数形は複数形を含み、複数形は単数形を含むものとする。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が関連する当業者に共通して理解される用語と同じ意味を有する。任意の公知の方法、装置、および材料が本発明の実施または試験に使用され得るが、これに関する方法、装置、および材料が本明細書に記載されている。
実施例、または別途示される場合を除き、本明細書で使用される成分の数量または反応条件を表すすべての数は、すべての場合において、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。本発明の説明に使用される場合、パーセンテージに関連して「約」という用語は、±１％、±１．５％、±２％、±２．５％、±３％、±３．５％、±４％、±４．５％、または±５％を意味する。
単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別段の旨を明確に示さない限り、複数の対象を含む。同様に、文脈上別段の示唆が明確でない限り、単語「ｏｒ」は、「ａｎｄ」を含むことが意図される。
本明細書で使用される場合、用語「含んでいる」または「含む」は、「含んでいる」または「含む」を意味し、本発明に有用である組成物、方法、システム、およびそれらのそれぞれの構成要素に関して使用されるが、有用かどうかを問わず、不特定要素の含有に開放的である。
本明細書で使用される場合、用語「からなる本質的に」は、所与の実施形態に必要な要素を指す。この用語は、本発明の実施形態の基本および新規または機能的特性に実質的に影響を与えない追加の要素の存在を可能にする。
用語「からなる」は、本明細書に記述される組成物、方法、システム、およびそれらのそれぞれの構成要素を指し、これは、実施形態の記述に記載されていない任意の要素を含まない。
略語は「ｅ．ｇ．」は、ラテン語のｅｘｅｍｐｌｉ ｇｒａｔｉａに由来し、本明細書において非限定的な例を示すために使用される。このため、略語は「ｅ．ｇ．」は、用語「例えば」と同義である。
用語「減少する」、「減少した」、「減少」、「減少する」または「阻害する」はすべて、概して統計的に有意な量の減少を意味するために本明細書で使用される。しかし、誤解を避けるため、「減少した」、「減少」または「減少する」または「阻害する」は、参照レベルと比較して少なくとも１０％減少することを意味し、例えば、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％の減少、もしくは最大で１００％を含む１００％の減少（例えば、参照サンプルと比較して存在しないレベル）を含み、または参照レベルと比較して１０～１００％の間のいずれかの減少を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療」、「治療している」、または「改善」は、（１）疾患もしくは病態の発症を遅らせるか、または予防すること、（２）疾患もしくは病態の症状の進行、悪化、または悪化を遅らせるか、または停止すること、（３）疾患もしくは病態の症状の改善をもたらすこと、または（４）疾患もしくは病態を治癒すること、を目指す方法または手順を特徴付けるために本明細書で使用される。用語「治療している」は、状態、疾患、または障害の少なくとも一つの有害作用または症状を低減または軽減することを含む。治療は、一つ以上の症状または臨床マーカーが低減された場合、概して「有効」である。代替的に、疾患の進行が低減または停止された場合、治療は「有効」である。すなわち、「治療」には、症状またはマーカーの改善だけでなく、治療がない場合に予期されるものと比較して、症状の進行または悪化の減速も含まれる。有益または望ましい臨床結果には、以下に限定されないが、一つ以上の症状の軽減、疾患の程度の減少、安定した（すなわち、悪化しない）疾患の状態、疾患進行の遅延または緩慢化、疾患の状態の改善または緩和、寛解（部分的または全体的な）、および／または罹患率または死亡率の減少が含まれる。疾患の「治療」という用語は、疾患の症状または副作用（緩和治療を含む）の軽減を提供することも含む。治療は、疾患の発症前に、予防または予防処置のために投与することができる。代替的に、または追加的に、治療は、治療作用のために、疾患または病態の開始後に投与することができる。
一部の実施形態では、治療は治療的であり、予防的治療を含まない。
本明細書で使用される場合、用語「併用」または類似のものは、単一の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意図し、薬剤が同一もしくは異なる投与経路によって、または同一もしくは異なる時間に投与される治療レジメンを含むことが意図される。かかる併用レジメンで採用する療法（治療または処置）の特定の組み合わせは、所望の治療および／または処置、ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することができる任意の生物体を指す。この用語には、ヒト、例えばチンパンジーなどの非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、およびウマなどの農場の動物、イヌおよびネコなどの家庭内動物、マウス、ラット、およびモルモットなどの齧歯類を含む実験動物、およびこれに類するものが含まれるが、これらに限定されない。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成人、小児、および新生児対象が、男性または女性にかかわらず、含まれることが意図される。用語「対象」はまた、本明細書全体を通して一般的に開示されるが、これに限定されない、状態または病態に影響を受けやすい生物体を含むことが意図される。対象の例としては、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、およびマウスが挙げられる。対象という用語は、トランスジェニック種を含むことがさらに意図される。用語「対象」および「個体」は本明細書で互換的に使用され、本発明による化合物および組成物を用いた予防治療を含む治療が提供される、例えばヒトまたは非ヒト哺乳類／動物などの動物を指す。用語「非ヒト動物」および「非ヒト哺乳類」は、本明細書では互換的に使用され、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類（特に高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、齧歯類（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、ウシなどの哺乳類、およびニワトリ、両生類、は虫類などの非哺乳類を含む。
一部の実施形態では、対象はヒトまたは動物である。通常、動物は、霊長類、齧歯類、家畜、または狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類には、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、およびマカク、例えば、赤毛猿が含まれる。齧歯類には、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ、およびハムスターが含まれる。家畜および狩猟動物には、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ科の動物、例えば、家庭内ネコ、イヌ科の動物、例えば、イヌ、キツネ、オオカミ、鳥類、例えば、ニワトリ、エミュー、ダチョウ、および魚類、例えば、マス、ナマズ、およびサケが含まれる。患者または対象は、前述の任意のサブセット、例えば、上記のすべてを含むが、ヒト、霊長類または齧歯類などの一つ以上の群または種は除外する。特定の実施形態では、対象は、哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。用語「患者」および「対象」は、本明細書では互換的に使用される。
好ましくは、対象は哺乳類である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシであってもよいが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳類は、線維性疾患または障害の動物モデルを表す対象として有利に使用され得る。
ヒト対象は、例えば、白人（白人）、アジア人、アフリカ人、黒人、アフリカ系アメリカ人、アフリカ系ヨーロッパ人、ヒスパニック系、中東系など、任意の年齢、性別、人種または民族グループであり得ることに留意されたい。
さらに、本明細書に記載の方法は、家畜化された動物および／またはペットを治療するために使用することができる。対象は、男性または女性であってもよい。対象は、線維性疾患または障害を患っているか、または罹患していると以前に診断されたか、または特定された対象であり得るが、まだ治療を受けている必要はない。
態様のいずれか一つの一部の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、鎖中に１～約６０個の炭素原子を有し、好ましくは鎖中に約６～約５０個の炭素を有する直鎖または分岐鎖であり得る脂肪族炭化水素基を指す。「低級アルキル」は、１～約８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「高級アルキル」は、約１０～約２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい一つ以上のアルキル基置換基で、任意選択で置換されてもよく、「アルキル基置換基」は、ハロ、アミノ、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、オキソおよびシクロアルキルを含む。「分岐鎖」は、メチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合したアルキル基を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、およびヘキサデシルが挙げられる。有用なアルキル基は、６～５０個の炭素の分岐鎖または直鎖アルキル基を含み、また、１～約４個の炭素の低級アルキル基および約１２～約１６個の炭素の高級アルキル基も含む。
「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の炭素のうちの任意の一つを、結合した適切な数の水素原子を有するヘテロ原子で置換する（例えば、ＣＨ２基をＮＨ基またはＯ基に）。用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の骨格鎖原子を有する、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルを含む。特定の実施形態では、ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の内部の任意の位置に配置される。例としては、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２，－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、最大二個のヘテロ原子は、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など、連続的である。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含むアルキル基を指す。アルケニル基は、一つ以上の「アルキル基置換基」で、任意選択で置換されてもよい。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ｎ－ペンテニル、デセニル、ドデセニル、テトラデカジエニル、ヘプタデック（ｈｅｐｔａｄｅｃ）－８－エン－１－イル、およびヘプタデック（ｈｅｐｔａｄｅｃ）－８，１１－ジエン－１－イルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、一つの炭素－炭素三重結合を含むアルキル基を指す。アルキニル基は、一つ以上の「アルキル基置換基」で任意選択で置換されてもよい。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロパルギル、ｎ－ペンチニル、デシニル、およびドデシニルが含まれる。有用なアルキニル基には、低級アルキニル基が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、約３～約１２個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系を指す。シクロアルキル基は、任意選択で部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基はまた、アリール基置換基、オキソおよび／またはアルキレンで、任意選択で置換されてもよい。代表的な単環式シクロアルキル環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。有用な多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、ショウノウ、カンファン、およびノラダマンチルが含まれる。
「ヘテロシクリル」は、単環式の場合は１～３個のヘテロ原子、二環式の場合は１～６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１～９個のヘテロ原子を有する、非芳香族の３～８員の単環式、８～１２員の二環式、または１１～１４員の三環式環系を指し、前述のヘテロ原子はＯ、Ｎ、またはＳ（例えば、炭素原子および単環式、二環式、三環式の場合、それぞれＮ、Ｏ、またはＳの１～３、１～６、または１～９個のヘテロ原子）から選択される。ＣｘヘテロシクリルおよびＣｘ－Ｃｙヘテロシクロシクリルが典型的には使用されるが、ＸおよびＹは環系中の炭素原子の数を示す。一部の実施形態では、各環の１、２または３個の水素原子は、置換基によって置換され得る。例示的なヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、４－モルホリル、４－ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４－ジアザペルヒドロエピニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニルなどが挙げられる。
「アリール」は、約３～約１３個の炭素原子を含む芳香族炭素環式ラジカルを指す。アリール基は、同じでも、異なってもよい一つ以上のアリール基置換基で、任意選択で置換されていてもよく、「アリール基置換基」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アロイル、ハロ、ニトロ、トリハロメチル、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、リルチオ、アルキルチオ、アルキレンおよび－ＮＲＲ’が含まれ、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである。例示的なアリール基としては、置換もしくは非置換フェニルおよび置換もしくは非置換ナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環式の場合は１～３個のヘテロ原子、二環式の場合は１～６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１～９個のヘテロ原子を有する、芳香族の３～８員の単環式、８～１２員の融合二環式、または１１～１４員の融合三環式環系を指し、前述のヘテロ原子はＯ、Ｎ、またはＳから選択される。（例えば、炭素原子および単環式、二環式、三環式の場合、それぞれＮ、Ｏ、またはＳの１～３、１～６、または１～９個のヘテロ原子
アリールおよびヘテロアリールの例には、限定されるものではないが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル，ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルなど、が含まれる。一部の実施形態では、各環の１、２、３または４個の水素原子は、置換基によって置換され得る。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を指す。用語「ハロゲン放射性同位体」または「ハロ同位体」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子の放射性核種を指す。
単離された基またはより大きな基の一部としての「ハロゲン置換部分」または「ハロ置換部分」は、本明細書に記述される脂肪族、脂環式、または芳香族部分を意味し、かかる用語が本出願で定義されるように、一つ以上の「ハロ」原子によって置換される。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素の少なくとも一つの置換基またはそれらの組み合わせと構成されるアルキルおよびアルコキシ構造を指す。複数のハロゲンが基に含まれる実施形態では、ハロゲンは同じであるか、または異なっている。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含み、ハロはフッ素である。例示的なハロ置換アルキルは、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）などを含む（例えば、ハロ置換（Ｃ１－Ｃ３）アルキルは、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ペルフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロ－ｌ，ｌ－ジクロロエチルなどを含む）。
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は－ＮＨ２を意味する。用語「アルキルアミノ」は、窒素、例えば－ＮＨ（アルキル）に結合された一個の直鎖もしくは分岐鎖不飽和脂肪族、シクリル、またはヘテロシクリルラジカルを有する窒素部分を意味する。用語「ジアルキルアミノ」は、窒素、例えば－ＮＨ（アルキル）（アルキル）に結合された二個の直鎖もしくは分岐鎖不飽和脂肪族、シクリル、またはヘテロシクリルラジカルを有する窒素部分を意味する。用語「アルキルアミノ」は、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「シクリルアミノ」、および「ヘテロシクリルアミノ」を含む。用語「アリールアミノ」は、窒素に結合した少なくとも一つのアリールラジカルを有する窒素部分を意味する。例えば、－ＮＨアリール、および－Ｎ（アリール）２。用語「ヘテロアリールアミノ」は、窒素に結合した少なくとも一つのヘテロアリールラジカルを有する窒素部分を意味する。例えば、－ＮＨヘテロアリール、および－Ｎ（ヘテロアリール）２。任意選択で、窒素と共に二つの置換基も環を形成し得る。別段の示唆が無い限り、アミノ部分を含有する本明細書に記載の化合物は、その保護誘導体を含み得る。アミノ部分に適した保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。例示的なアルキルアミノとしては、限定されないが、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、例えば、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。例示的なジアルキルアミノとしては、限定されないが、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２、例えば、Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、および－Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２が挙げられる。
用語「アミノアルキル」は、上記で定義されるアルキル、アルケニル、およびアルキニルを意味するが、一つ以上の置換もしくは非置換窒素原子（－Ｎ－）が、アルキル、アルケニル、またはアルキニルの炭素原子の間に位置付けられる場合を除く。例えば、（Ｃ２－Ｃ６）アミノアルキルは、２～６個の炭素と、炭素原子の間に位置する一つ以上の窒素原子とを含む鎖を指す。
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、ラジカル－ＯＨを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、上記で定義されるように、それに結合する酸素ラジカルを有するアルキル基を指し、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、および－Ｏ－アルキニルのうちの一つによって表され得る。アロキシ（Ａｒｏｘｙ）は、－Ｏ－アリールまたはＯ－ヘテロアリールによって表されてもよく、アリールおよびヘテロアリールは本明細書に定義されるとおりである。アルコキシおよびアロキシ（Ａｒｏｘｙ）基は、アルキルについて上述したように置換され得る。例示的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－ｎ－プロピル、Ｏ－イソプロピル、Ｏ－ｎ－ブチル、Ｏ－イソブチル、Ｏ－ｓｅｃ－ブチル、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル、Ｏ－ペンチル、Ｏ－ヘキシル、Ｏ－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「カルボニル」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）－を意味する。カルボニルラジカルはさらに、様々な置換基で置換されて、酸、酸ハロゲン化物、アミド、エステル、ケトンなどを含む異なるカルボニル基を形成することができることに留意されたい。
用語「カルボキシ」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を意味する。カルボキシ部分を含有する本明細書に記載の化合物は、その保護誘導体、すなわち、酸素が保護基で置換されているものを含み得ることに留意されたい。カルボキシ部分に適した保護基としては、ｔｅｒｔブチルなどが挙げられる。本明細書で使用される場合、カルボキシ基は、－ＣＯＯＨ、すなわちカルボキシル基を含む。
用語「エステル」は、式－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する化学的部分を指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
用語「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを意味する。
用語「ニトロ」は、ラジカル－ＮＯ２を意味する。
用語「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の特定の例には、以下に限定されないが、窒素、酸素、硫黄およびハロゲンが含まれる。「ヘテロ原子部分」は、その部分が結合する原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例は、－Ｎ＝、－ＮＲＮ－、－Ｎ＋（Ｏ－）＝、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）２－、および－ＳＳ－を含み、ＲＮはＨまたはさらなる置換基である。
用語「アルキルチオ」および「チオアルコキシ」は、上記で定義されるアルコキシ基を指し、酸素原子は硫黄で置換される。好ましい実施形態では、「アルキルチオ」部分は、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アルケニル、および－Ｓ－アルキニルのうちの一つによって表される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどが含まれる。用語「アルキルチオ」はまた、シクロアルキル基、アルケン基およびシクロアルケン基、ならびにアルキン基を包含する。「アリールチオ」は、アリールまたはヘテロアリール基を指す。
用語「スルフィニル」は、ラジカル－ＳＯ－を意味する。スルフィニルラジカルは、さらに様々な置換基で置換されて、スルフィン酸、スルフィナミド、スルフィニルエステル、スルホキシドなどを含む異なるスルフィニル基を形成することができることに留意されたい。
用語「スルホニル」は、ラジカル－ＳＯ２－を意味する。スルホニルラジカルは、さらに様々な置換基で置換されて、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、スルホンアミド、スルホン酸エステル、スルホンなどを含む異なるスルホニル基を形成することができることに留意されたい。
用語「チオカルボニル」は、ラジカル－Ｃ（Ｓ）－を意味する。チオカルボニルラジカルはさらに、様々な置換基で置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、チオケトンなどを含む異なるチオカルボニル基を形成することができることに留意されたい。
「アシル」は、アルキル－ＣＯ－基を指し、アルキルは前述のとおりである。例示的なアシル基は、１～約３０個の炭素原子のアルキルを含む。例示的なアシル基は、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、およびパルミトイルも含む。
「アロイル」は、アリール－ＣＯ－基を意味し、アリールは前述のとおりである。例示的なアロイル基としては、ベンゾイル、ならびに１－および２－ナフトイルが挙げられる。
「アリールチオ」は、アリール－Ｓ－基を指し、アリール基は前述のとおりである。例示的なアリールチオ基としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。
「アラルキル」はアリール－アルキル－基を指し、アリールおよびアルキルは前述のとおりである。例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、およびナフチルメチルが挙げられる。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル－Ｏ－基を指し、アラルキル基は前述のとおりである。例示的なアラルキルオキシ基はベンジルオキシである。
「アラルキルチオ」は、アラルキル－Ｓ－基を指し、アラルキル基は前述のとおりである。例示的なアラルキルチオ基はベンジルチオである。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル－Ｏ－ＣＯ－基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびｔ－ブチルオキシカルボニルが含まれる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール－Ｏ－ＣＯ－基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシ－およびナフトキシ－カルボニルが挙げられる。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル－Ｏ－ＣＯ－基を指す。例示的なアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシである。
「カルバモイル」は、Ｈ２Ｎ－ＣＯ－基を指す。
「アルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ－ＣＯ－基を指し、ＲおよびＲ’のうちの一つは水素であり、ＲおよびＲ’の他方は前述したようにアルキルである。
「ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ－ＣＯ－基を指し、ＲおよびＲ’の各々は、前述したように独立してアルキルである。
「アシルオキシ」は、アシル－Ｏ－基を指し、アシルは前述のとおりである。「アシルアミノ」は、アシル－ＮＨ－基を指し、アシルは前述のとおりである。「アロイルアミノ」は、アロイル－ＮＨ－基を指し、アロイルは前述のとおりである。
用語「任意選択で置換される」は、特定の基または部分が、非置換である、または「置換基」の定義にて以下に列挙される置換基群から独立して選択される一つ以上（典型的には、１、２、３、４、５、または６個の置換基）で、もしくは別途指定されるもので置換されることを意味する。用語「置換基」は、置換基の任意の原子において置換基上にて「置換された」基を指す。適切な置換基としては、限定されるものではないが、ハロゲン、ヒドロキシ、カボキシ、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバノイル、アリールカルバノイル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、またはウレイドが挙げられる。一部の事例では、二つの置換基が、それらが結合される炭素と共に、環を形成することができる。
例えば、任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロゲン、カルボニル、チオール、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１－Ｃ４）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１－Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ８）アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル（ａｌｋｙｌａｍｉｎｙｌ）、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、ＮＨ２－Ｃ（Ｏ）－アルキレン、ＮＨ（Ｍｅ）－Ｃ（Ｏ）－アルキレン、ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ－（ＣＨ２）ｐ－ＯＨ、ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２もしくはＣＨ２－アリール－アルコキシから選択される１、２、３、４もしくは５つの群で任意選択で置換され、または任意のアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、オキソで任意選択で置換され、「ｍ」および「ｐ」は独立して１、２、３、４、５または６である。
一部の実施形態では、任意選択で置換される基は、１つの置換基で置換される。一部の他の実施形態では、任意選択で置換される基は、独立して選択される２つの置換基で置換され、それらは同じであっても異なっていてもよい。一部の他の実施形態では、任意選択で置換される基は、独立して選択される３つの置換基で置換され、それらは同じであっても、異なっていても、または同じと異なるの任意の組合せであってもよい。一部のさらに他の実施形態では、任意選択で置換される基は、独立して選択される４つの置換基で置換され、それらは同じであっても、異なっていても、または同じと異なるの任意の組合せであってもよい。一部のさらに他の実施形態では、任意選択で置換される基は、独立して選択される５つの置換基で置換され、それらは同じであっても、異なっていても、または同じと異なるの任意の組合せであってもよい。
「イソシアナート」基は、ＮＣＯ基を指す。
「チオシアナート」基は、ＣＮＳ基を指す。
「イソチオシアナート」基は、ＮＣＳ基を指す。
「アルコイルオキシ（Ａｌｋｏｙｌｏｘｙ）」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－基を指す。
「アルコイル（Ａｌｋｏｙｌ）」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－基を指す。
本開示は、本明細書に提供される特定の方法論、プロトコル、および試薬などに限定されず、そのため、それらは変化する場合があると理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのみであり、特許請求の範囲によってのみ定義される本開示の範囲を限定することを意図するものではない。本発明は、以下の実施例によってさらに説明され、これはさらなる限定として解釈されるべきではない。
実施例１：初代ヒト肝星細胞における、経口生体利用可能なオキシステロールであるＯｘｙ２１０による、ＴＧＦβ標的遺伝子の基底発現の阻害。
初代ヒト肝星細胞を、１％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＤＭＥＭ中で２４時間処理した。次に、それらを対照ビヒクルまたはＯｘｙ２１０で処置した。４８時間後、ＲＮＡを抽出し、Ｑ－ＲＴ－ＰＣＲにより、示されるように遺伝子の発現について分析し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化した。結果を図１に示す。
実施例２：ヒト周皮細胞におけるＯｘｙ２１０による線維形成促進性遺伝子の基底発現の阻害。
５％のＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中で、初代ヒト周皮細胞を対照ビヒクルまたはＯｘｙ２１０で７２時間処置した。ＲＮＡを抽出し、Ｑ－ＲＴ－ＰＣＲにより、線維進行性遺伝子の発現について分析し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化した。結果を図２に示す。
実施例３：初代ヒト周皮細胞における線維進行性遺伝子のＴＧＦβ誘導性発現に対するＯｘｙ２１０の効果。
１％のＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中で培養された初代ヒト周皮細胞を、Ｏｘｙ２１０の非存在下または存在下でＴＧＦβ（１０ｎｇ／ｍＬ）で４８時間処理した。ＲＮＡを抽出し、Ｑ－ＲＴ－ＰＣＲにより、線維進行性遺伝子の発現について分析し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化した。結果を図３に示す。
実施例４：Ｏｘｙ２１０による腎尿細管上皮細胞のＴＧＦβ誘導性上皮間葉移行（ＥＭＴ）の阻害。
１％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ中で培養された初代ヒト近位腎尿細管上皮細胞を、Ｏｘｙ２１０の非存在下または存在下でＴＧＦβ（１０ｎｇ／ｍＬ）で４８時間処理した。ＲＮＡを抽出し、Ｑ－ＲＴ－ＰＣＲにより、ＥＭＴマーカーおよびＧｌｉ１の発現について分析し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化した。結果を図４に示す。
実施例５：Ｏｘｙ２１０によるヒト肺線維芽細胞増殖の阻害。
ＩＭＲ－９０細胞を、１％のＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中で示される濃度でＯｘｙ２１０で５日間処理し、次いでトリプシン処理して計数した。結果を図５に示す。
実施例６：Ｏｘｙ２１０による肺線維芽細胞増殖の阻害。
ＬＬ９７Ａ細胞を、１％のＦＢＳを含有するＦ１２Ｋ中で示される濃度でＯｘｙ２１０で５日間処理し、次いでトリプシン処理して計数した。結果を図６に示す。
実施例７：Ｏｘｙ２１０は、ＩＭＲ－９０細胞における基底線維進行性遺伝子の発現を阻害する。
ＩＭＲ－９０細胞を、１％のＦＢＳおよびＯｘｙ２１０を含有するＦ１２Ｋ培地中で、指定濃度で７２時間処理した。次いで、ＲＮＡを抽出し、Ｑ－ＲＴ－ＰＣＲにより、示されるように遺伝子の発現について分析し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化した。結果を図７に示す。
実施例８：Ｏｘｙ２１０は、ＬＬ９７Ａ細胞におけるＴＧＦβ誘導性ＣＯＬ１Ａ１およびａ－ＳＭＡ発現を阻害する。
ＬＬ９７Ａ細胞を、１％のＦＢＳを含有するＦ１２Ｋ培地中で２４時間時前処理し、次いで、指示された濃度でＯｘｙ２１０の非存在下または存在下でＴＧＦβで処理した。４８時間後、ＲＮＡを抽出し、Ｑ－ＲＴ－ＰＣＲにより、示されるように遺伝子の発現について分析し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化した。結果を図８に示す。
実施例９：Ｏｘｙ２１０は、ＬＬ９７Ａ細胞における基底ＣＯＬ１Ａ１発現を阻害する。
ＬＬ９７Ａ細胞を、１％のＦＢＳおよびＯｘｙ２１０を含有するＦ１２Ｋ培地中で、指定濃度で７２時間処理した。次いで、ＲＮＡを抽出し、Ｑ－ＲＴ－ＰＣＲにより、示されるように遺伝子の発現について分析し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化した。結果を図９に示す。
実施例１０：マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症に対するＯｘｙ２１０の効果。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ピルフェニドンまたはＯｘｙ２１０の有無に関わらず、ブレオマイシンで気管内で一回処置した。図１０では、肺切片のＨ＆Ｅ染色が示され、肺構造へのブレオマイシン誘発性損傷の阻害に対するＯｘｙ２１０の明確な有益な効果を明示する。
実施例１１：マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症に対するＯｘｙ２１０の効果。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ピルフェニドンまたはＯｘｙ２１０の有無に関わらず、ブレオマイシンで気管内で一回処置した。体重は、試験中および試験終了時に測定され（図１１Ａおよび１１Ｂ）、試験終了時にアシュクロフトスコアリングが実施され（図１１Ｃ）、および気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中のマクロファージ数は試験終了時に決定された（図１１Ｄ）。
確認された全ての特許および他の刊行物は、例えば、本開示に関連して使用され得るかかる刊行物に記述される方法論を記述および開示する目的で、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日以前にその開示のためにのみ提供される。この点に関してはいかなる記述も、発明者が過去の開示または任意の他の理由によって、かかる開示を先行する権利を有するものではないことを認めると解釈されるべきではない。これらの文書の内容に関する日付または表明に関するすべての声明は、申請者が入手可能な情報に基づくものであり、これらの文書の日付または内容の正確さに関するいかなる承認も意味しない。
本開示は、本明細書に提供される特定の方法論、プロトコル、および試薬などに限定されず、そのため、それらは変化する場合があると理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのみであり、特許請求の範囲によってのみ定義される本開示の範囲を限定することを意図するものではない。本発明は、以下の実施例によってさらに説明され、これはさらなる限定として解釈されるべきではない。
本開示は、本明細書に提供される特定の方法論、プロトコル、および試薬などに限定されず、そのため、それらは変化する場合があると理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのみであり、特許請求の範囲によってのみ定義される本開示の範囲を限定することを意図するものではない。本発明は、以下の実施例によってさらに説明され、これはさらなる限定として解釈されるべきではない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
線維性疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含み、式（Ｉ）の前記化合物が、以下の構造：
式（Ｉ）、
式中、
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ １ およびＲ １ ’は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ １ －Ｃ ８ アルキル、置換もしくは非置換Ｃ １ －Ｃ ８ アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ １ －Ｃ ８ アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルアリールであり、ただしＲ １ およびＲ １ ’のいずれか一つはＯＨであり、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ は独立して、水素、重水素、Ｃ １ －Ｃ ８ アルキル、もしくは－ＯＨであり、またはＲ ２ もしくはＲ ３ のいずれか一つとＲ ４ もしくはＲ ５ のいずれか一つとが共に二重結合を形成し、
Ｒ ６ は、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール、または前記ヘテロアリールは、１、２、３、または４個のＲ ９ 基で、任意選択で置換され、
Ｒ ７ は、水素、置換もしくは非置換Ｃ １ －Ｃ ８ アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ １１ であり、
Ｒ ８ は、水素または－ＯＨであり、
各Ｒ ９ は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、 Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ２－９ ヘテロアリール、－ＯＲ １２ 、－ＳＲ １２ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）（Ｒ １４ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ）（Ｒ １４ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １５ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １３ ）（Ｒ １４ ）から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ ２－９ ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、－ＯＲ １２ 、－ＳＲ １２ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）（Ｒ １３ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ）（Ｒ １４ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １５ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １３ ）（Ｒ １４ ）から独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換され、
Ｒ １０ およびＲ １１ は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ １ －Ｃ ８ アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり、
各Ｒ １２ は、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ １３ および各Ｒ １４ は、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、および
各Ｒ １５ は、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールから独立して選択される、を有する、方法。
(項目２)
前記線維性疾患または障害が、急性間質性肺炎、癒着性関節包炎、喘息、関節線維症（例えば、膝、肩、その他の関節）、心房線維症、骨髄線維症、心臓線維症、慢性腎臓病、肝硬変および胆嚢硬変、コロイドおよび肥大性瘢痕、クローン病、特発性器質化肺炎、嚢胞性線維症、剥離性間質性肺炎、びまん性実質性肺疾患、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、肥大性瘢痕化、特発性間質性線維症、特発性肺線維症、間質性肺疾患、間質性肺炎、化学療法または放射線療法または抗生物質療法に関連する肺線維症、肺ウイルス感染（例えば、コロナウイルス感染）に関連する肺線維症、虚血関連線維症、ケロイド、肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎、慢性ウイルス感染に関連する肝線維症、リンパ球性間質性肺炎、縦隔線維症、筋肉線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非特異的間質性肺炎、臓器移植関連線維症、臓器移植線維症、膵線維症、ペイロニー病、進行性塊状線維症、肺線維症、腎線維症、呼吸細気管支炎、後腹膜線維症、後腹膜線維症、強皮症、全身性硬化症、および血管線維症からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記線維性疾患または障害が、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、腎線維症を含む、肺線維症、肝線維症である、項目１または２に記載の方法。
(項目４)
前記線維性疾患が、損傷によるか、または特発性である、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５)
前記損傷が虚血性事象であるか、または放射線、化学物質、もしくは感染因子への曝露によるものである、項目４に記載の方法。
(項目６)
前記化合物が、前記対象において、線維性病変が発症した後に投与される、または代謝性疾患および肥満を有する患者などの線維症を発症するリスクの高い患者において予防的に投与される、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
前記化合物が、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）および組織線維症に関連する他の細胞外基質タンパク質の発現を阻害する、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
(項目８)
前記治療有効量が、一日に一回または複数回投与される前記対象の体重の約１μｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇである、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記化合物が、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、および徐放性製剤からなる群から選択される形態で投与される、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
前記投与が、注射、注入、点滴、吸入、または摂取によるものである、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
前記投与が、静脈内、筋肉内、皮下または表皮下である、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
前記投与が全身的である、項目１～１１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
前記対象に少なくとも一つの追加の治療薬を投与することをさらに含む、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４)
前記追加の治療薬が、抗線維症剤である、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記追加の治療薬が、カルシウムチャネル遮断薬、細胞毒性薬、サイトカイン、ケモカイン、インテグリン、成長因子、ホルモン、リゾホスファチジン酸（「ＬＰＡ」）受容体１拮抗薬、ＴＧＦ－β経路を調節する薬剤、エンドセリン受容体拮抗薬、結合組織成長因子（「ＣＴＧＦ」）活性を減少させる薬剤、基質メタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ」）阻害剤、血小板由来成長因子（「ＰＤＧＦ」）活性を低下させる薬剤、インテグリン機能に干渉する薬剤、サイトカインの線維化促進活性に干渉する薬剤、酸化ストレスを低減する薬剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、アラキドン酸経路の修飾因子、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（「ＰＰＡＲ」）－γ作動薬、キナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦシグナル伝達経路の阻害剤、基質メタロプロテイナーゼ、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（「ＴＩＭＰ」）、ＨＧＦ作動薬、アンジオテンシン変換酵素（「ＡＣＥ」）阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗薬、進行糖化最終生成物（「ＡＧＥ」）またはその受容体（「ＲＡＧＥ」）の阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＡＤＡＭ－１０阻害剤、ファルネソイドＸ受容体作動薬、カスパーゼ阻害剤、抗酸化剤、コラーゲン発現阻害剤、ＬＭＷヘパリンまたはヘパリン類似体、銅キレート剤、ＴＮＦ－α遮断薬、フィブロネクチンの沈着を阻害するおよび／またはフィブロネクチンの分解および代謝回転を強化する薬剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、Ｔｈｙ－１（ＣＤ９０）阻害剤、および抗ウイルス剤からなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
(項目１６)
前記対象が哺乳類である、項目１～１５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７)
前記対象がヒトである、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１８)
前記化合物が、以下の構造を有するＯｘｙ２１０である、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。

Claims (18)

  1. 線維性疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含み、式（Ｉ）の前記化合物が、以下の構造：
    式（Ｉ）、
    式中、
    は、単結合または二重結合であり、
    Ｒ１およびＲ１’は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり、ただしＲ１およびＲ１’のいずれか一つはＯＨであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、もしくは－ＯＨであり、またはＲ２もしくはＲ３のいずれか一つとＲ４もしくはＲ５のいずれか一つとが共に二重結合を形成し、
    Ｒ６は、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール、または前記ヘテロアリールは、１、２、３、または４個のＲ９基で、任意選択で置換され、
    Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
    Ｒ８は、水素または－ＯＨであり、
    各Ｒ９は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、 Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から独立して選択される一つ、二つ、または三つの基で、任意選択で置換され、
    Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり、
    各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択され、
    各Ｒ１３および各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、および
    各Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択される、を有する、方法。
  2. 前記線維性疾患または障害が、急性間質性肺炎、癒着性関節包炎、喘息、関節線維症（例えば、膝、肩、その他の関節）、心房線維症、骨髄線維症、心臓線維症、慢性腎臓病、肝硬変および胆嚢硬変、コロイドおよび肥大性瘢痕、クローン病、特発性器質化肺炎、嚢胞性線維症、剥離性間質性肺炎、びまん性実質性肺疾患、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、肥大性瘢痕化、特発性間質性線維症、特発性肺線維症、間質性肺疾患、間質性肺炎、化学療法または放射線療法または抗生物質療法に関連する肺線維症、肺ウイルス感染（例えば、コロナウイルス感染）に関連する肺線維症、虚血関連線維症、ケロイド、肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎、慢性ウイルス感染に関連する肝線維症、リンパ球性間質性肺炎、縦隔線維症、筋肉線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非特異的間質性肺炎、臓器移植関連線維症、臓器移植線維症、膵線維症、ペイロニー病、進行性塊状線維症、肺線維症、腎線維症、呼吸細気管支炎、後腹膜線維症、後腹膜線維症、強皮症、全身性硬化症、および血管線維症からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記線維性疾患または障害が、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、腎線維症を含む、肺線維症、肝線維症である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記線維性疾患が、損傷によるか、または特発性である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記損傷が虚血性事象であるか、または放射線、化学物質、もしくは感染因子への曝露によるものである、請求項４に記載の方法。
  6. 前記化合物が、前記対象において、線維性病変が発症した後に投与される、または代謝性疾患および肥満を有する患者などの線維症を発症するリスクの高い患者において予防的に投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記化合物が、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）および組織線維症に関連する他の細胞外基質タンパク質の発現を阻害する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記治療有効量が、一日に一回または複数回投与される前記対象の体重の約１μｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記化合物が、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、および徐放性製剤からなる群から選択される形態で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記投与が、注射、注入、点滴、吸入、または摂取によるものである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記投与が、静脈内、筋肉内、皮下または表皮下である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記投与が全身的である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記対象に少なくとも一つの追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記追加の治療薬が、抗線維症剤である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記追加の治療薬が、カルシウムチャネル遮断薬、細胞毒性薬、サイトカイン、ケモカイン、インテグリン、成長因子、ホルモン、リゾホスファチジン酸（「ＬＰＡ」）受容体１拮抗薬、ＴＧＦ－β経路を調節する薬剤、エンドセリン受容体拮抗薬、結合組織成長因子（「ＣＴＧＦ」）活性を減少させる薬剤、基質メタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ」）阻害剤、血小板由来成長因子（「ＰＤＧＦ」）活性を低下させる薬剤、インテグリン機能に干渉する薬剤、サイトカインの線維化促進活性に干渉する薬剤、酸化ストレスを低減する薬剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、アラキドン酸経路の修飾因子、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（「ＰＰＡＲ」）－γ作動薬、キナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦシグナル伝達経路の阻害剤、基質メタロプロテイナーゼ、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（「ＴＩＭＰ」）、ＨＧＦ作動薬、アンジオテンシン変換酵素（「ＡＣＥ」）阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗薬、進行糖化最終生成物（「ＡＧＥ」）またはその受容体（「ＲＡＧＥ」）の阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＡＤＡＭ－１０阻害剤、ファルネソイドＸ受容体作動薬、カスパーゼ阻害剤、抗酸化剤、コラーゲン発現阻害剤、ＬＭＷヘパリンまたはヘパリン類似体、銅キレート剤、ＴＮＦ－α遮断薬、フィブロネクチンの沈着を阻害するおよび／またはフィブロネクチンの分解および代謝回転を強化する薬剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、Ｔｈｙ－１（ＣＤ９０）阻害剤、および抗ウイルス剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記対象が哺乳類である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記対象がヒトである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記化合物が、以下の構造を有するＯｘｙ２１０である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
JP2023527980A 2020-11-05 2021-11-04 線維性疾患を治療するための方法および組成物 Pending JP2023549762A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063110147P 2020-11-05 2020-11-05
US63/110,147 2020-11-05
PCT/US2021/058106 WO2022098907A1 (en) 2020-11-05 2021-11-04 Methods and compositions for treating fibrotic diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023549762A true JP2023549762A (ja) 2023-11-29

Family

ID=81458346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023527980A Pending JP2023549762A (ja) 2020-11-05 2021-11-04 線維性疾患を治療するための方法および組成物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230381201A1 (ja)
EP (1) EP4240368A1 (ja)
JP (1) JP2023549762A (ja)
AU (1) AU2021376205A1 (ja)
CA (1) CA3197810A1 (ja)
WO (1) WO2022098907A1 (ja)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011103175A2 (en) * 2010-02-16 2011-08-25 The Regents Of The University Of California Oxysterols that activate liver x receptor signaling and inhibit hedgehog signaling
US9637514B1 (en) * 2015-10-26 2017-05-02 MAX BioPharma, Inc. Oxysterols and hedgehog signaling
AU2020209766A1 (en) * 2019-01-17 2021-07-08 Georgia Tech Research Corporation Drug delivery systems containing oxidized cholesterols

Also Published As

Publication number Publication date
US20230381201A1 (en) 2023-11-30
CA3197810A1 (en) 2022-05-12
EP4240368A1 (en) 2023-09-13
AU2021376205A1 (en) 2023-06-22
WO2022098907A1 (en) 2022-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1807083B1 (en) Use of pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of t-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis
RU2298418C2 (ru) Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза)
US6417229B1 (en) α-sulfonylamino hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinases for the treatment of peripheral or central nervous system disorders
EP2651403B1 (en) Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases
KR20100014565A (ko) 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 ｔｎｆａ의 억제제 및 항히스타민의 용도
US9750761B2 (en) LDH inhibitors as treatment for fibrosis and fibrotic-related disorders
JP2003535034A (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
NZ536433A (en) Pharmaceutical formulations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
KR20080064911A (ko) 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제와 ｐｄｅｖ 억제제의조합물
CN113614070A (zh) 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在肝病中的用途
MX2011000511A (es) Uso de derivados de pirimidil-amino-benzamida para el tratamiento de fibrosis.
US10548911B2 (en) Small molecule anti-scarring agents
BR112021006132A2 (pt) compostos bifenil sulfonamida para o tratamento de doenças de colágeno tipo iv
FR2742052A1 (fr) Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports
MX2011010631A (es) Metodos y composiciones de inhibidores de quinasa pi-3 para tratar fibrosis.
US20230381201A1 (en) Methods and compositions for treating fibrotic diseases
KR20100135953A (ko) 안 질환 치료를 위한 ｐａｉ―１ 발현 및 활성 억제제
KR20090082401A (ko) 안 질환 치료용 ｐａｉ－１ 결합 조절제
US7423009B2 (en) Method for treatment of kidney diseases
US20180353579A1 (en) Maspin, Maspin Derivatives, and Maspin Mimetics for Reducing ROS, Inflammation, and Skin Aging
WO2006022281A1 (ja) コラーゲンまたはエラスチン代謝異常疾患の予防剤および治療剤
RU2485952C2 (ru) Ингибирующее дипептидилпептидазу iv средство и фармацевтическая композиция на его основе
WO2000010605A2 (fr) Prophylaxie ou remedes pour la perturbation circulatoire de l'oeil
WO2023203022A1 (en) Treatment of neutrophilic dermatoses
US20130211059A1 (en) Composition suppressing matrix-metalloproteinase activity

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230704