TW200902025A - Use of an inhibitor of TNF α plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis - Google Patents
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Description
200902025 九、發明說明: t發明所屬技術領域]1 發明領域 本發明係普遍關於腫瘤壞死因子-a (TNF α )抑制劑、 5 抗組織胺、醫藥物及治療過敏性結膜炎及過敏性鼻炎之領 域。更特定言之,本發明關於於一患者中治療過敏性结膜 炎及過敏性鼻炎之方法,其涉及局部性地投予一包含醫藥 有效量之抗TNFa藥劑及抗組織胺藥劑的組成物。 10 發明背景 在工業國家中,超過10-15%之人口受過敏性鼻炎及/ 或結膜炎所擾。過敏性鼻炎及/或結膜炎係第1型過敏反 應’其係由IgE抗體所媒介。如同部份的對於抗原的過敏 15 反應,產生結合至肥大細胞及嗜鹼細胞表面之IgE,經由對 IgE有專一性之高親合力Fc受體。交聯該IgE分子之抗原 導致涉及釋放預形成中介物質(如:組織胺)、形成及釋放脂 質中介物質及細胞素生成之細胞反應。帶有其中介物質之 肥大細胞可視為過敏性發炎反應起啟及居間作用的中心。 2〇 過敏性鼻炎之臨床症狀包括噴嚏、鼻充血、鼻子癢及 流鼻水。過敏性結膜炎的臨床症狀包括水狀排出物、發紅 及眼驗水腫。這些症狀之強度可能由令人討厭的程度變化 至讓人衰弱的。 200902025 過敏性鼻炎通常和過敏性結膜炎及其它疾病或病症 共存,例如:氣喘、鼻竇炎、過敏性皮膚炎以及出現鼻息 肉。所有這些症狀係常常導致明顯的生活品質損傷。 組織胺係牽連於過敏性鼻炎及過敏性結膜炎。組織胺 5 係由肥大細胞所釋放之一重要的中介物質,組織胺係移居 在鼻黏膜壁上。當被釋放時,已知組織胺會競爭性結合至 局部之組織胺Η,受體且造成喷嚏、鼻子癢及鼻内膜腫 脹。抗組織胺的主要作用係關於其競爭性結合至在標的器 官位置之H,組織胺受體的能力,藉此阻斷組織胺結合至其 10 受體的能力。結合至組織胺受體之抗組織胺化合物已被發 現可用於治療這些病症的徵兆及症狀。大部份此類藥物係 結構上相關於組織胺而結合至其受體的化合物,藉此阻塞 組織胺和其受體的相互反應。 常見的Hi受體拮抗劑(「Hi拮抗劑」)係廣泛地使 15 用為抗組織胺藥劑以治療過敏性結膜炎及過敏性鼻炎。 拮抗劑致標於某些徵兆及症狀,包括:癢覺、打噴嚏以及 和這些病症相關之發炎反應。Η1受體拮抗劑之限制性之一 係其只為抗組織胺而已,主要係提供短期症狀的緩解。 其它供用於過敏性鼻炎之治療包括白三烯素受體拮 20 抗劑、解充血劑、鼻用皮質類固醇、鼻内抗組織胺、鼻内 色苷酸及鼻内反副交感神經生理作用劑。這些治療具有優 點,然而包括類固醇相關副作用(鼻用皮質類固醇)且沒有直 接抗組織胺效果(鼻内色苷酸、白三烯素拮抗劑及鼻内反副 交感神經生理作用劑)。 200902025 腫瘤壞死因子a (TNFa)係一已顯示為在免疫及發炎 反應中扮演重要角色之細胞素,包括過敏性鼻炎及結膜 炎。TNFa係17 kD蛋白質次單元之可溶性同三聚物 (Smith, 1987)。TNFa係衍生自單核細胞及巨嗟細胞,以及 5 其它細胞類型。調節TNFa已被提議為過敏性結膜炎以及 其它和TNFa活化相關之病症的治療方針。 過敏性結膜炎及過敏性鼻炎廣泛的發生率表示對於發 現有效於改善這些病症之徵兆及症狀的治療有一持續性的 需要性。 10 【發明内容】 發明概要 本發明藉由提供新穎之調配物以及用於治療過敏性 結膜炎及過敏性鼻炎之方法克服先前技術的缺點。特別 15 地,本案發明人發現以一 拮抗劑及一抗TNFa化合物之 組合來治療過敏性鼻炎或過敏性結膜炎可提供立即且長效 的緩解。 該過敏性結膜炎可以是季節性過敏性結膜炎、常年性 過敏性結膜炎、春天型結膜炎、巨乳突結膜炎或是特異性 20 角膜結膜炎。 在特定之實施態樣中,擬被治療或預防之疾病係過敏 性結膜炎,且係局部投藥至患者之眼或眼瞼週圍的皮膚的 表面。在其它特定實施態樣中,擬被治療或預防之疾病係 200902025 過敏性鼻炎,且該治療劑係局部投藥至鼻部,例如藉由滴 劑或噴霧劑。 雖然廣泛變化性之過敏性鼻炎及過敏性結膜炎治療 係可利用的,許多者係具有明顯的限制性或是副作用。例 5 如,抗組織胺產品係只有抗組織胺性而已而並不對付過敏 反應的發炎部份,而鼻用皮質類固醇係有和類固醇相關之 副作用。需要有一對於過敏性結膜炎及過敏性鼻炎更有效 的治療方法。 本發明係發現於一患者中治療或預防過敏性結膜炎 10 或過敏性鼻炎的新方法,該方法涉及投予一醫藥有效量之 包括一抗組織胺及一抗TNFa化合物之組成物至一患者。 雖然不希望被限定於任何理論,相信的是,Hl拮抗 劑和抗TNFa化合物的合併因為Η,拮抗劑而提供急性過 敏反應如:噴嚏、鼻充血、鼻子癢及流鼻水之緩解,且因 15為抗TNFa化合物而提供對於過敏的發炎和充血的保護。 本發明之合併產物係沒有類固醇所引發之副作用的風險。 本發明之其它目的、特徵及優點將由以下詳細敘述而變得更 為易於了解的。然而’應被了解的是,該等詳細的欽述及特定的 fe例(同雜指定為本發歡健實絲樣)健提供為說明之目 因為在本發明之概念及範圍内之各種改變及變化係該等技術 項域中具有通常知識者由此詳細敘述可輕易了解的。 【貧施方式】 較佳實施例之詳細說明 200902025 如本說明書中所使用的,「一」或「一者」可表示一或多 個。如申請專利範圍中所使用的,當和「包含」一詞合併使用時’ 該詞「一」或「一者」可表示一或多於一者。如其中所使用的, 「另一」可表示至少一第二者或更多。 5 A.札拮抗劑 當被釋放出來,已知組織胺會競爭性結合至局部組織 胺Hi受體而造成噴嚏、鼻子癢及鼻内膜腫脹。「第一代 抗組織胺」意指一競爭性結合至於標的器官位置之組 織胺受體的藥劑,藉此阻斷組織胺結合至這些受體的能 10 力。這些所謂第一代抗組織胺之範例包括溴苯那敏 (brompheniramine)、二苯胺明(diphenhydramine)、異丙嗓 (promethazine)以及經嗪(hydroxyzine) ° 第一代抗組織胺已被證實有效於預防及緩解噴嚏、鼻 子癢及早期過敏反應的其它症狀,但仍未被發現非常有效 15 於緩解鼻充血,其為過敏性鼻炎之典型的症狀。 抗組織胺之鎮定的副作用已促使所謂第二代抗組織 胺的發展和上市。範例包括:氣雷他定(loratadine)、西替 利嗪(cetirizine)、特非那定(terfenadine)、阿司咪唾 (astemizole)、阿傑拉斯汀(azeiastine)、非索那定 20 (fex〇fenadine)。這些藥劑比第一代抗組織胺為較少親油性 的,導致減少其穿過血液-大腦屏蔽而藉此造成鎮定之能 力。某些此類第二代抗組織胺具有相伴減少反副交感神經 生理作用的效果且因此減少控制流鼻水的效力。 200902025 第三代抗組織胺包括為第二代抗組織胺之代謝物或 異構物的藥劑。範例包括:地氯雷他定(desloratadine)及左 西替利嗪(levocetirizine)。相較於第二代抗組織胺,其優點 看起來為在經改善之安全性及減少之抗蕈毒鹼/反副交感 5 神經生理作用的效果。 局部(鼻内)組織胺Hi-受體拮抗劑、阿傑拉斯汀、左卡 巴斯 >丁(Levocabastine)以及二甲 π定(dimetinden)係一已確 立之抗鼻炎治療法。阿傑拉斯汀係一藥理學獨特的組織胺 H,-受體拮抗劑,其具有廣泛範圍的抗過敏活性。阿傑拉斯 10汀及左卡巴斯汀係全世界可用之鼻噴劑調配物且係經通過 為過敏性鼻炎治療’在美國阿傑拉斯汀也可應用於治療非 過敏性血管舒縮鼻炎。 較佳之受體拮抗劑包括西替利嗪、阿傑拉斯汀、 左卡巴斯'丁、依美斯汀(emedastine)、歐羅帕他定 I5 (olopatadine)、依匹斯汀(epinastine)、苯磺酸貝他斯汀 (bepotastine)、咪唑斯汀(miz〇lastine)、地氯雷他定左西替 利嗓以及二甲咬。更佳地係依美斯;丁、依匹斯、;丁及歐羅帕 他定。 、
B.抗 TNF 2〇 k_TNF化合物」於此係界定為意指-在活體外 (m v叫或活體内(&叫減少、阻斷、抑制、消除或 '、#ί±之藥劑。因此’舉例來說,—抗TNFa係—I:且斷 削減或抑制TNFa作用之藥劑。例如:該抗_τΝρα可以θ、 °成的抑制劑(例如:PDE4抑制劑、JAK3抑制劑或 10 200902025 P38激酶抑制劑)、TNFa拮抗劑(例如:一小分子)、如抑 制TNFct結合至tnf受體的藥劑、一抗體(例如:一抗-TNF 抗體或是一抗_TNF受體之抗體)或是一 TNFa凹坑(例如: 可溶性受體)。一般來說,一抗-TNFcx可以是小分子、胜肽、 5 蛋白質、抗體、DNA、RNA (例如:一 siRNA或是mRNA) 或是一寡核苷酸。此技術領域中具有通常知識者係熟悉於 這些類型之藥齊j。 腫瘤壞死因子(TNF)係一種由經活化之巨噬細胞 (TNF_a)、肥大細胞及某些T細胞(TNF-β)所產生之細胞素, 10其引起大範圍之生物活性,包括:發炎、免疫調節、增殖 性、胞毒性及抗病毒活性。如此處所使用,該「人類TNFa」 一詞係意於指一存在為17kD之分泌型及一 26kD之膜聯合 型的人類細胞素,其具生物活性之形式係由非共價鍵結之 17 kD分子的三聚合體所構成。人類TNFa之結構係進一步 15 於 Pennica 等人(1984)、Davis 等人(1987)及 J〇nes 等人(1989) 之著作中敘述。 舉例來說,「抗-TNFa」包括可以結合TNFa之藥劑, 例如:抗-TNFa抗體。也被包括的抗-TNFa係特定結合至 TNFa之受體分子。抗_TNFa也包括可預防或抑制TNFa合 20 成及/或TNFa釋出的藥劑。 包含在此處所提出之方法中的特定TNFa拮抗劑係 包括益賽普(etanercept)(由 Wyeth-Ayerst Laboratories/Immunex 出售為 ENBREL (可以上市));因福 利美(infliximab)(由 Centocor 出售為 REMICADE (可以上 11 200902025 市)之一種抗-TNF嵌合體單株抗體);D2E7人類單株抗體 (劍橋抗體技術);阿達木單抗(adalimumab)(由亞培(Abbott) 出售為 HUMIRA (可以上市));CDP-870 、 CDP-571(Humicade,其係於美國第5,994,510號專利中 5 (Celltech)所述之人類化單株抗體);長效型可溶性TNFa受 體-1 (Amgen); TBP-1(其係一 TNF 結合蛋白(Ares Serono); PASSTNF- a (可以上市)(其係一抗-TNFa多株抗體 (Verigen));英能西普(ienercept),其係一 TNFR-Ig 融合蛋 白(由Roche出售為TENEFUSE (可以上市));CytoTAb (可 10 以上市)(PiOtherics) ; TACE,其係一小分子TNFa轉變酵 素抑制劑(Immunex);小分子TNF mRNA合成抑制劑 (Nereus);聚乙二醇化之 p75TNFRFc 突變蛋白(Immunex) 以及TNF ex反義抑制劑。 該技術領域中具有通常知識者係熟悉於這些可被分 15類為抗-TNFa類型之藥劑。有關於抗-TNFa範例之另外的 細節將於以下提出。 l.TNFa合成抑制劑 a· PDE4抑制劑 環形核苷酸特定磷酸二酯酶(PDEs)代表一族群之可 20偟化不同種類之環形核苷單磷酸化物(包括cAMP及cGMP) 水解的酵素。PDE酵素可依據其對於cAMP或cGMP水解 之專一性、其被鈣、新攜鈣蛋白(calm〇dulin)或cgMP調節 之敏感度以及其被不同化合物選擇性抑制而被歸類為丨丨個 族群。PDE 4係cAMP專一性且其抑制作用造成氣管鬆 12 200902025 弛、抗發炎及抗憂鬱的活性。PDE4酵素族群由四種基因 構成,其生成四個指定為PDE4A,PDE4B,PDE4c及pde4d (Wang等人,1997)之PDE4酵素的異構物。磷酸二醋酶 (PDEs)之抑制劑係抑制TNFa合成之一類藥劑。 5 PDE4酵素異構物係位於細胞内之細胞質且係不和任 何已知之膜狀結構相結合。PDE4酵素異構物藉由催化其 自身對於腺苷5’-單磷酸(AMP)之水解而特定地去活化 cAMP。調節CAMP活性在許多生物過程中是重要的,包括 發炎及記憶。 10 PDE4酵素異構物抑制劑,如:洛利普蘭(r〇iipram)、 吡拉米司特(piclamilast)、CDP-840及艾瑞福羅(ariflo),係 抑制TNFa合成有效的抗發炎劑。除了如咯利普蘭之這些 化合物外,黃°票呤衍生物,如:己酮可可驗(pentoxifylline)、 登布茶驗(denbufylline)以及茶驗,也抑制PDE4。 15 此處所提出之方法意於包含之額外的PDE4抑制劑包 括N-取代di芳基amine化合物之π比咬N-氧化物類似物(如 U.S.專利第7,087,625號所述)’經取代之8-芳基喳琳磷酸 二酯酶-4抑制劑(如U.S·專利第6,740,666號所述)’炔烴-芳基鱗酸二S旨酶-4抑制劑(如U.S.專利第6,743,802號所 20述),1_芳基_ι,8_二氮萘-4-酮鱗酸二醋酶抑制劑(如U.S.專 利第6,677,351及0,541,480號所述),羥基蚓哚(如U.s.專 利第RE38,624, 6,613,794及6,602,89〇號所述呔畊衍生 物(如U.S.專利第6,589,951號所述),三環呔°井衍生物(如 U.S·專利第6,525,055號所述),苯亞甲畊衍生物(如认8.專 13 200902025 利第6,358,973號所述)’具四氫吱喃氧基取代基之苯曱醯 胺(如U.S.專利第6,303,789號所述),二I呼并D弓卜朵_ (diazepinoindolone)(如 U.S.專利第 6,239,130 號)、1_側氧 -1-3-經取代苯基-1,4-二氫-1,8-奈咬-3-叛醯胺鱗酸二酯酶_4 5抑制劑(如U.S.專利第20060058316號公開案),N-經取代 二芳基胺類(如U.S.專利第20050222207號公開案),炔-芳 基磷酸二酯酶-4抑制劑(如u_S.專利第20050070569號公 開案),及奈啶衍生物(如U.S.專利第20040254212號公開 案)。此段所提出之該等專利及專利申請案之各者係於此完 10整地特定併入此案作為參考。 額外的P D E4抑制劑可使用該技術領域中習於此藝者 已知之任何方法鑑定出來。此類方法之範例包括那些在u s. 專利第6,909,002號及u.S.專利公開案第20060019981號 所提出的方法,其各者係於此完整地併入此案作為參考。 15 b· JAK3抑制劑 抑制TNFa生成之另一類藥劑包括傑納斯激酶3(Janus 激酶3 ; JAK3)抑制劑。JAK3使用共通系列(gammac)調節 由細胞素受體而來之訊息傳導。在譯碼出gammaC或JAK3 之基因中的突變導致免疫缺陷。傑納斯激酶3(Jak3)係一 2〇在造血細胞中所表現之酪胺酸激酶,其係和共通系列相 關且係所需於一細胞素族群之訊息傳導,包括介白素-2 (IL-2),iL_4, IL_7, IL 9 IL15及比_21 ;不論是】认3或是共 通r系列的缺損皆導致嚴重的混合型免疫缺乏(SCIDp 14 200902025 JAK3已被發現為負性調節樹突狀細胞之細胞素生成及存 活(Yamaoka 等人,2005)。 例示性的JAK3抑制劑包括他克莫司(tacrolimus)、 CP-690550, WHI-P131, WHIP-97, WHIP-154, AG490, PS-608504及PNU156804。其它例示性的JAK3抑制劑包括:
/ 2-(111-苯并咪唑-1-基)-9-[1(11)-(3-吡啶)乙基]-8,9-二氫 -7Η-α票吟-8-酮; 10
.f. k 2-(1Η-苯并咪唑-1-基)-9-[4-側氧-l,2,3,4-四氫萘-l(R)-基]-8,9-二氫-7H-嘌呤-8-酮;
15 200902025 l-[9-[6-氟-3,4--8,9-二氫-7H-嘌呤 _2 〜氣-:211-1-笨并11辰喃_4(R)_基]_8-側氧 '基]·1Η-苯并咪唑_6_羰基腈; 5
CU
1-[9-[7-氟 _3,4_ -8,9-二氫-7Η-嘌呤 _2 二氫-2Η-1 -苯并哌喃_4(R)_基]-8-側氧 Ί]-1Η-苯并咪唑_6_幾基腈;以及
2-(1Η-苯并咪0坐 1Λ ^ ^ 基)-9-[5,8-二氟-3,4-二氫-2Η-1-苯 10 并哌喃-4(R)-基]_8 9 _ ^ 』氧_7H_嘌呤冬酮。 c· P38漱酶抑制劑 p38激酶抑制來丨# ^ H係—類已知的化合物。適用之p38激 酶抑制劑包括3(5).雜芳基經取代之吨。坐(旧第5,932,425 波專利)。其它的p38激酶抑制劑包括1·(5·第三丁基-2-/7-15甲苯基_2//_吡唑-3_基)-3_[4-(2-嗎福林基-4-基-乙氧基)萘-1-基]尿素(BIRB 796) ; SB202190 ; SB203580 ; VX-745 以及 VX-702。其它仍有之ρ38激酶抑制劑包括在以下美國專利 案中所述者:美國第 7,189,731; 7,183,287; 7,173,129; 16 200902025 7,135,575; 7,067,540; 6,979,693; 6,696,471; 6,630,485; 6,579,874; 6,479,507; 6,444,696 及 6,316,464 號專利,該等 專利之所有内容係各特定地併入作為參考。 2.TNF拮抗劑 一「TNF拮抗劑」係於此界定為意指一抑制或減少 TNF結合至一 TNF受體的藥劑。該藥劑可以是,舉例來說, 一小分子、一胜肽、—蛋白質、一抗體、一 DNA或是一 RNA。 抗體 10 15 20 在特定之實施態樣中,該TNFa拮抗劑係一抗體。該 「抗體」一詞於此係界定為包括多株抗體、單株抗體 (mAbS)、嵌合體抗體、對抗抗體之抗獨特型(anti.idiotypic ; ami圳抗體,可以溶解贱是經結合型之形式標示之抗獨 特里抗體’以及其片段、區域及衍生物,以任何已知之技 何所提供,舉例,但不限定於,酵素裂解、胜肽合成及重 、’且技術。ITNF抗體包括可結合聊或是辦受體部份 ^藉此:抑制TNF或是伽受體結合之抗體。抗養以 ^係$、財結合TNFa或是了胸受體雜讀此可抑制 或是TNFa受體結合之抗體。 叙M f株抗體」係於此處敎為意指由經—抗原致敏之 =所取㈣種族群抗體分子。一「單株抗體」含 人右眚=上為特疋於—抗原之同種族群抗體分子,該族群 '、相同之抗原決定部位結合位置。單株抗體可由 讀術領域巾具有財一者已知之技術賴得。參考如 17 200902025
Kohler 及 Milstein, 1975; U.S.第 4,376,110 號專利;Ausubel 等人,1992 ; Harlow 及 Lane 1988,Colligan 專人,1993,其 等之内容係於此各特定地併入作為參考。此類抗體可以是 任何免疫球蛋白類型,包括:IgG,IgM,IgE, IgA,GILD以 5 及任何其等之子類型。本發明之一產生單株抗體的融合瘤 可以在活體外、在原位或是活體内培養。在活體内或是在 原位生成高效價之單株抗體是現今較佳之生成方法。 「嵌合體抗體」係一種分子’其不同之部份係取自於 不同之動物種,致此其具有來自於鼠類單株抗體之可變區 10 域及人類免疫球蛋白之固定區域,其係主要用於減少應用 時的致免疫性且增加產率。嵌合體抗體及其製造方法係該 技術領域中已知的。例示性之製造方法係於Cabilly等人, 1984 ; Boulianne 等人,1984 ;及 Neuberger 等人,1985 之文 章所述,其係於此各完整地併入作為參考。 15 一「抗獨特型抗體」(抗_Id)係一辨識獨特決定子之抗 體,該獨特決定因子係一般和抗體之抗原結合位置有關。 可藉由以一擬被製備抗-Id之單株抗體來致敏一相同種及 相同基因型(例如:鼠的品種)之動物作為單株抗體的來源。 該經致敏的動物將辨識且藉由產生針對這些獨特型決定子 20 之抗體(即該抗獨特型抗體)而對該致敏化抗體之獨特型決 定子反應。例示性之製造此類抗體之方法係可見於u. S.第 4,699,880號專利,其係於此完整地併入作為參考。 本發明之抗-TNF抗體可包括至少一重鍵固定區,一 重鏈可變區,一輕鏈可變區及一輕鏈固定區,其中一多株 18 200902025 抗體、一單株抗體、包括至少社 王夕結合TNF之一部份且抑制及 /或中和TNF生物活性之至小 ^ 者的重键可變區或一輕鏈 可變區之片段及/或區域。 抗-TNF抗體包括兩親和力人類-氣類嵌合體抗 抗體以及其具有有效能之針對人類了购之活體内抑制及/ 或中和活性的片段或區域。此類抗體及彼合體抗體可包括 那些藉由使驗純化之重組人類TNFa賴化而產生者或 是其胜肽片段。 有關抗-TNF抗體及製備抗_TNF抗體(包括抗_TNFa抗 10體)之方法的其它資訊可見於us•專利申請案第 20060153846號公開案、U.S·專利申請案第2006〇14〇949 號公開案、u.s.專利申請案第20060121037號公開案、u s 專利申請案第20060024310號公開案、u s專利申請案第
20060024308號公開案、u.S.專利申請案第20060018907 15號公開案、U.S·專利申請案第20050123541號公開案、U.S. 第 7,101,674 號專利、u_S.第 7,060,800 號專利、U_S.第 7,057,022 號專利、U.S.第 6,991,791 號專利、U.S.第 6,835,823 號專利、U.S.第6,790,444號專利、U.S·第6,277,969號專利、 及U.S.第6,270,766號專利,,其等之完整的内容係各特角 20 定地併入作為參考。 較佳之抗體係重組人類抗體。最佳係因福利美 (REMICADE (可以上市)中的活性成份)以及阿達木單抗 (HUMIRA (可以上市)中的活性成份)。 19 200902025 b·其它TNFa拮抗劑 其它的TNFa拮抗劑可藉由干擾TNF成熟而作用。抑 制TNF轉化酵素(TacE)活性之金屬蛋白酶抑制劑已知為 干擾TNF成熟。此類抑制劑之範例如U.S.第5,872,146號 5 專利所提出者,於此併入作為參考。U.S.第5,981,701及 5,695,953號專利敘述可和TNF相互作用而抑制TNF結合 至細胞之非蛋白水解胜肽。 TNFa拮抗劑也包括可溶性tnF受體,其係競爭性抑 制TNF結合至其細胞附著型之受體。舉例來說,益賽普(由 10 Immunex Corporation,西雅圖,華盛頓,出售為ENBREL(可 以上市))特定地和TNF結合且阻斷其和細胞表面之TNF受 體的相互作用。TNFRl(p55)以及TNFR2 (p75)二者之可溶 性、細胞外部份自然地結合至TNFa且可以是單獨地或是 結合至另一分子而被使用,如同此處所提出之其它ΤΝρα 15拮抗劑。併入這些受體之一或二者之一可溶性片段之TNFa 拮抗劑係於U.S.第5,482,130及5,514,582號專利中提出, 其皆於此併入作為參考。 TNFa拮抗劑也包括抑制TNF訊息傳導之化合物。舉 例來忒,14些化合物可包括抑制結合至TNF受體之細胞内 20結構區且因此抑制或調節由該受體所轉導之訊息的多胜 狀。這些抑制劑係於 U.S.第 5,948,638;5,891,675;5,852 173; 5,849,5〇1; 5,843,675; 5,712,381; 5 563,〇39; 5,789,55〇 及 5,708,142號專利中敘述,該等專利之各者係於此併入作為 參考。 20 200902025 其它適用之TNFcc拮抗劑包括降低組織内τΝρα位準 的藥劑,且包括如 U.S.第 5,994,62〇; 5 981 7〇1; 5 594 1吮 5,336,603及4,565,397號專利中所述之化合物,該等專利 之各者係於此併入作為參考。 5 c·疾病之治療 1·定義 「治療法」及「治療」係意指投以或施用一治療劑至 一患者或是實行一程序或物理療法於一患者用以得到一治 療疾病或健康相關狀況好處之目的。治療包括抑制該狀 10態、疾病或病況,也就是制動或減少該疾病或是至少一該 疾病之臨床或非臨床症狀之發展,或是緩解該疾病,也就 是造成該狀態、疾病或病況或是至少一其臨床或非臨床症 狀的復原。對於-擬被治療之患者的好處係指統計上明顯 地或是至少是該病患或是醫生可察覺的。舉例來說,在本 15發明内文中,過敏性結膜炎可藉由局部性地投予一治療有 效量之抗-組織胺及抗_TNF至眼睛表面以降低結膜的發 癢、發紅及疼痛而被治療。 「如本申請案全文中所使用之該「有療奴好處」或是 「治療上有效地意指促進或増加該患者安康之關 20於該患者狀況之醫療治療的任何事物。這包括,但不限定 於,該等徵兆的頻率或是嚴重程度或是疾病的症狀的減 少。舉例來說,有關過敏性鼻炎的治療,當流鼻水減少則 為得到治療的好處。 21 200902025 一「治療有效量」表示當投予一為了治療狀態、疾病 或病況之哺乳類動物時,一足以產生治療敦果之一化合物 的量。該「治療有效量」將依據該化合物、疾病及其嚴重 程度以及擬被治療的哺乳類動物的年齡、體、生理狀況及 5 反應性而改變。 2.擬被治療之疾病 此處所提出的方法可被應用於治療過敏性結膜炎或 過敏性鼻炎。結膜炎係影響一個體之一眼或兩眼之結膜的 發炎疾病。症狀及徵兆包括眼睛發紅、流淚、分〉'心物多、 10 疼痛及發癢。過敏性結膜炎可以是季節性過敏性結膜炎、 常年性過敏性結膜炎、巨乳突結膜炎、特異性角膜結膜炎 或是春天型結膜炎。鼻炎係鼻内膜之發炎,其可由過敏或 是其它因素而引發,例如:香煙的煙霧、溫度的改變、運 動或壓力。症狀包括喷嚷、鼻充血、鼻子癢及流鼻水。 15 D.醫藥組成物及投藥途徑 本發明之一實施態樣包括藉由投予一藥學有效量之 包括一 Hi拮抗劑及一抗-TNFa化合物之組成物於一患者 而治療過敏性結膜炎或過敏性鼻炎之方法。該投藥係局部 地至眼或鼻子。如此處所使用的,局部性投藥至眼睛包括 20 滴至或放置於眼睛或是置放於眼瞼下方之局部性組成物, 以及施用至眼瞼周圍皮膚及表面之組成物。如此處所使用 的,局部性投藥至鼻子包括藉由將組成物滴入或是喷入鼻 孔及鼻通道而遞送。 22 200902025 被包括在該組成物或是應用於此處所提方法中的藥 物量將會是任何藥學上有效之量且將係依賴多種因素,包 括所選用之藥物的特性及強度。該技術領域中具有通常知 識者將熟知涉及決定一藥物之藥學有效量的因素。 5 在特定實施態樣中,治療劑之總濃度(抗-TNFa及/或抗 組織胺)在該調配物中係約5 % (w/v)或是更少。一般來說, 在本發明之將是由0.0001%至0.5 % (w/v),較佳係由0.01至 0.2 % (w/v),且最佳係由0·05至0.2 % (w/v),然而該抗TNFa 化合物之濃度係由0.0001至5 % (w/v),較佳係由0.001至1 % 10 (w/v),且最佳係由 0.01 至0.5 % (w/v)。 1.眼用調配物 在特定實施態樣中,該等組成物係適用於局部施用至 哺乳類動物眼睛。舉例來說,供用於眼用投藥,該調配物 可以是一溶液、一懸浮液、一凝膠或一乳膏。該組成物較 15 佳係經調配為用於以水性溶液之滴劑的形式局部施用於眼 睛。該「水性」一詞典型地表示一水性組成物,其中該載 劑係為>50重量%之含量,較佳係>75重量%且特定為 >90重量%的水。該些滴劑可由一單一劑安瓶而遞送,其中 較佳係無菌的且因此使用該調配物不需抑菌之成份。這些 20 滴劑也可由一多重劑之容器而遞送,特別是當該組成物包 含一防腐之内容物時。可擇地,該滴劑可能由一多重劑之 瓶子而遞送,其較佳係包含一在該調配物被遞送時可將防 腐劑由該調配物中萃出之裝置,該種裝置是該技術領域中 已知的。 23 200902025 在其它方面,本發明之成份可以是以一濃縮凝膠或是 類似的手段可形成置於眼臉下方之不可溶的嵌入物而被遞 送至眼睛。 此外,該等成份可以一皮膚膏、凝膠、乳貧或是乳液 5調配物之方式被置放於外眼瞼及週圍皮膚。 除了活性成份之外,本發明之組成物可包含賦形劑。 例如,該組成物可包括一或多種藥學上可接受之緩衝劑、 防腐劑(包括防腐輔劑)、正常官能調節劑、界面活性劑、溶 解劑、穩定劑、舒適度增加劑、聚合物、軟化劑、pH-調節 10 劑及/或潤滑劑。 適用之緩衝劑包括磷酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸 鹽及其相似物。防腐劑之範例包括:四元銨化合物,如: 氣化苯二曱烴錢(benzalkonium chloride)、苯度溴銨 (benzododecinium bromide)或是聚 季銨鹽 15 -1 (polyquaternium-1)。其它防腐劑之範例包括高爛酸納、 氣酸鈉、對羥基苯曱酸酯(例如:對羥基苯甲酸曱酯或對 羥基苯甲酸丙酯)、醇類(例如:氯化丁醇、苯曱基醇或是 苯基乙醇)、脈類衍生物(例如:氯己嘴(chlorohexidine)或 疋聚六伸甲基雙脈鹽(polyhexamethylene biguanide ; 2〇 phmb)、高硼酸鈉或是山梨酸。適用之正常官能調節劑包 括甘露醇、氯化鈉、甘油、山梨醇及其相似物。適用之界 面活性劑包括離子性及非離子性界面活性劑,雖然較佳係 非離子性界面活性劑,例如:聚山梨酸酯、聚乙氧基化篦 ^ •油衍生物以及氧代乙基化之三級辛基酚甲醛聚合物 24 200902025 (tyloxapol)。適用之螯合劑包括乙二胺四乙酸鈉及其類似 物。適用之抗氧化劑包括亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、BHA及 BHT。 局部眼用組成物較佳係等滲透的,或是輕微地低滲透 5的以對抗由蒸發及/或疾病所造成淚液之任何高滲透現 象。本發明之組成物一般具有220-320 mOsm/kg範圍的等 參壓’且較佳係具有235-260 mOsm/kg範圍的等滲壓。本 發明之組成物具有5-9範圍的pH,較佳係6.5-7.5範圍的 PH,且更佳係6.8-7.4。 10 在特定實施態樣中,該等治療劑係經調配於一包含有 一或多種淚液取代物的組成物中。多種之淚液取代物係該 技術領域中已知的,包括,但不限定於,單體多元醇,如: 甘油、丙烯乙二醇、及乙烯乙二醇;聚合型多元醇,如: 聚乙烯乙二醇;纖維素酯,如:羥基丙基甲基纖維素;羧 15基甲基纖維素鈉及羥基丙基纖維素;葡聚糖,如:葡聚糖 70,水溶性蛋白質,如:明膠;乙稀聚合物,如:聚乙稀 产t乙烯η比u各酮,以及共聚維_以及卡波姆(carb〇mers), 卡波姆934P、卡波姆94卜卡波姆及卡波姆974p。 本毛明之調配物可使用於隱形眼鏡或是其它眼用產品。 20 2.鼻用調配物 在特定實施態樣中,本發明之組成物係局部地投予鼻 4局部性鼻用組成物係已知且係包括喷霧及水性喷霧或 =液如*眼用組成物之實例中,鼻用組成物可包含賦形 "丨如,忒組成物可包括一或多種藥學上可接受之緩衝 25 200902025 劑、防腐劑(包括防腐輔劑)、正常官能調節劑、界面活性劑、 溶解劑、穩定劑、舒適度增加劑、聚合物、軟化劑、pH-調節劑及/或潤滑劑。 E.範例 5 以下係包括用以說明本發明之較佳實施態樣的範 例。該等技術領域中具有通常知識者應了解的是,該等範 例中所揭露之技術係遵循由本發明所發現之代表性技術而 良好運作於實施本發明,而因此可被認為是構成本發明實 施之較佳實施態樣。然而,該等技術領域中具有通常知識 10 者依照本揭露應了解的是,可在該所揭露之特定實施態樣 中進行許多改變而仍然得到相似或類似之結果而不偏離本 發明之概念及範圍。 範例1 -局部眼用組成物 成份 數量 (%w/v) 依美斯汀 0.05 益赛普 5.0 二鹽基之磷酸鈉或是丁三醇 鹿(Jromethamine) 0.01-0.5 氯化鈉 0.1-0.8 甘露醇或蔗糖 1-5 聚山梨酸酯80 0.01-0.5 NaOH 及/或 HC1 調整pH 7±2 聚季銨鹽* 0-0.005 純化水 Q. S. 100 15 *如果組成物將被包裝成多劑使用。 範例2 -局部鼻用組成物 26 200902025 成份 數量 (% w/v) 歐羅帕他定 0.1 阿達木單抗 5.0 二鹽基之填酸鈉 0.01-0.5 氣化納 0.1-0.8 甘露醇或嚴糖 1-5 聚山梨酸酯80 0.01-0.5 NaOH 及/或 HC1 調整 pH 5.5士2 氣化苯二曱烴銨* 0-0.02 純化水 Q. S. 100 *如果組成物將被包裝成多劑使用。 範例3-乳膏組成物 成份 數量 (% w/v) 歐羅帕他定 0.1 益賽普 5.0 礦物油 0.1-0.5 礦脂 Q.S.100 5 範例4-乳液組成物 成份 數量 (% w/v) 歐羅帕他定 0.1 益賽普 5.0 棕摘醇(Cetyl Alcohol) 2.6 硬脂醇 0.26 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 對羥基苯甲酸甲酯 0.1 丙烯乙二醇 2.0 十二烧基硫酸鈉 0.25 NaOH/HCl Q.S. to pH 5.5 - 7.5 純化水 Q.S. 100 範例5-水性凝膠組成物 成份 數量(% w/v) 27 200902025 歐羅帕他定 0.1 益賽普 5.0 卡波姆 0.2 - 0.5 氯化苯二甲烴銨 0.01 山梨醇 4.0 NaOH/HCl Q.S. to pH 5.5 - 7.5 純化水 〇.S. 100 此處揭露及請求之所有方法可依據現今之揭露在沒有 過度之實驗下實行。雖然本發明之方法係以較佳之實施態 樣而敘述,該技術領域中具有通常知識者係明顯可了解 5 到,在不偏離本發明之觀念、概念及範圍之情形下係可對 此處所敘述之方法的步驟或步驟的順序進行改變。更特定 而言,將被明白的是,化學上或生理上相關之特定藥劑可 被此處所述之藥劑所取代,然而可達到相同或相似之結 果。該技術領域中具有通常知識者明顯可知的所有此類相 10 似之取代物及修改係視為在所附申請專利範圍所界定之本 發明之概念、範圍及觀念之内。 t圖式簡單說明3 (無) 15 【主要元件符號說明】 (無) 28
Claims (1)
- 200902025 十、申請專利範圍: 1、 一種一醫藥有效量之一Hl拮抗劑以及一醫藥有致量 之一抗TNFa化合物用於製造一用於治療人類患者之 過敏性結膜炎或過敏性鼻炎之藥物的用途,其中該藥 5 物係製造為局部投藥至患者的眼部或鼻子。 2、 如申請專利範圍第1項之用途,其中該過敏性結暝炎 係擇自於以下群組:季節性過敏性結膜炎、常年性過 敏性結膜炎、巨乳突結膜炎、春天型結膜炎及特異性 角膜結膜炎。 10 3 '如申請專利範圍第1項之用途,其中該氏拮抗劑係擇 自於以下群組:西替利唤(cetirizine)、阿傑拉斯汀 (azelastine)、左卡巴斯·汀(ievocabastine)、依美斯 $丁 (emedastine)、歐羅帕他定(〇i〇pata(jine)、依匹斯汀 (epinastine)、苯磺酸貝他斯汀(bep〇tastine)、咪唑斯汀 15 (miz〇lastine)、地氣雷他定(desloratadine)、西替利唤 (levocetirizine)及二曱啶(dimetinden)。 4、如申明專利範圍第1項之用途,其中該η!拮抗劑係擇 自於以下群組.依美斯汀(emedastine) '歐羅帕他定 (olopatadine)及依匹斯汁(epinastine)。 2〇 5、如申清專利範圍第1項之用途,其中該抗-TNFa化合物 係擇自於以下群組:TNFa合成抑制劑及TNF〇^#抗劑。 6、如申凊專利範圍第5項之用途,其中該抗-TNFa化合物 係擇自於TNFa合成抑制劑。 7如申明專利範圍第6項之用途,其中該抗-TNFa化合物 200902025 係擇自於以下群組:PDE4抑制劑、JAK3抑制劑及p38 激酶抑制劑。 8、如申請專利範圍第7項之用途,其中該抗_TNFa化合物 係擇自於PDE4抑制劑。 5 9、如申請專利範圍第7項之用途,其中該抗-TNFct化合物 係擇自於JAK3抑制劑。 10、 如申請專利範圍第9項之用途,其中該抗_TNFa化合物 係擇自於以下群組:他克莫司(tacr〇iimus)、cp_690550, WHI-P131, WHIP-97, WHIP-154, AG490, PS-608504, 0 pNU156804, 2-(lH-苯并《米唑小基比咬) 乙基]-8,9-二氫-7H-嘌呤-8-酮,2-(1Η-苯并咪唑-l-基)-9-[4-側氧-1,2,3,4-四氫萘 _i(r)_ 基]_8,9-二氫-7H-嘌呤-8-酮,1-[9-[6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4(R)-基]-8-側氧-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基]-1H-笨并咪唑-6-5 羰基腈,氟-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4(R)- 基]-8-側氧-8,9-二氫-7Η-σ票呤-2-基]-1 Η-苯并p米唾-6-羰基腈以及2-(1Η-苯并咪唑-i_基)_9_[5,8_二氟-3,4-二 氫-2H-1-苯并哌喃-4(R)-基]-8,9-二氫-7H-嘌呤-8-酮。 11、 如申請專利範圍第7項之用途,其中該抗_TNFa化合物 0 係擇自於ρ38激酶抑制劑。 12、 如申請專利範圍第5項之用途,其中該抗_TNFa化合物 係擇自於TNFa拮抗劑。 13、 如申請專利範圍第12項之用途,其中該抗_TNFa化合 物係擇自於抗-TNFa抗體。 30 200902025 14、 如申請專利範圍第13項之用途,其中該抗-TNFa化合 物係擇自於以下群組.:因福利美(infliximab)以及阿達 木單抗(adalimumab)。 15、 如申請專利範圍第1項之用途,其中該抗-TNFa化合物 5 係益賽普(etanercept)。 16、 如申請專利範圍第1項之用途,其中該抗-TNFa化合物 係擇自於以下群組:益賽普、因福利美以及阿達木單 抗。 17、 如申請專利範圍第1項之用途,其中該醫藥有效量之 10 H1 拮抗劑係0.001-1% (w/v)。 18、 如申請專利範圍第17項之用途,其中該醫藥有效量之 H1拮抗劑係0.05-0.2% (w/v)。 19、 如申請專利範圍第1項之用途,其中該醫藥有效量之 抗-TNFa化合物係0.1-8% (w/v)。 15 20、如申請專利範圍第19項之用途,其中該醫藥有效量之 抗-TNFa化合物係1-5% (w/v)。 31 200902025 七、指定代表囷: (一) 本案指定代表圖為:第()圖。(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: (無) 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
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