EA015483B1 - ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ - Google Patents

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Download PDF

Info

Publication number
EA015483B1
EA015483B1 EA200900034A EA200900034A EA015483B1 EA 015483 B1 EA015483 B1 EA 015483B1 EA 200900034 A EA200900034 A EA 200900034A EA 200900034 A EA200900034 A EA 200900034A EA 015483 B1 EA015483 B1 EA 015483B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorder
nicotinamide
fluoro
cyclopropylcarbamoyl
dimethylpropyl
Prior art date
Application number
EA200900034A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900034A1 (ru
Inventor
Мауро Корси
Исидора Файферман
Эмилио Мерло Пик
Эмилианджело Ратти
Пол Брайан Врен
Original Assignee
Смитклайн Бичем Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смитклайн Бичем Корпорейшн filed Critical Смитклайн Бичем Корпорейшн
Publication of EA200900034A1 publication Critical patent/EA200900034A1/ru
Publication of EA015483B1 publication Critical patent/EA015483B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Abstract

Раскрыто применение 6-(S-циклопропилкарбамоил-S-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамида, который в уровне техники известен как ингибитор р38 киназы, в лечении или профилактике одного или более психиатрического расстройства.

Description

Это изобретение относится к новому фармацевтическому применению соединения, которое в уровне техники известно как ингибитор р38 киназы. Конкретнее, это изобретение относится к применению никотинамидного производного в лечении или профилактике психиатрических расстройств.
Р38 киназа представляет собой сериновую киназу, которая играет основную роль в воспалении (8сШеуеп С.К. 2005, Сигг. Тор. Меб. СЕет. 5: 921-928), и поэтому ее рассматривают в качестве молекулярной мишени для классических воспалительных заболеваний (Кишат е1 а1., 2003, ΝαΙ. Кеу. Эгид Э1кс. 2: 717-726, 8ак1а1иа1а е1 а1., 2004. Сигг Θρίη. Р1агтасо1. 4: 372-377). Были разработаны синтетические ингибиторы с небольшими молекулами в попытке лечения боли, множественной миеломы и ревматоидного артрита (РеИРет е1 а1., 2006. Сигг. Тор. Меб. СЕеш. 6: 113-149). Однако их полезные свойства могли быть распространены на исследования других состояний, в частности в нейропсихиатрии, где подтверждение воспалительных механизмов очевидно для депрессии, тревоги, шизофрении и расстройств сна.
Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин 1 (1Ь-1), 1Ь-6 и фактор некроза опухоли (Т№), обычно повышены в плазме пациентов с депрессией (Е1епкоу 1.1. е1 а1., 2005. №иго1ттипотоб. 12: 255-269, Нау1еу 8. е1 а1., 2005. №игокс1. 135: 659-678, КШкоп С.Ь. е1 а1., 2006. Тгепбк ίη 1ттипо. 27: 2431) и пациентов с биполярными расстройствами в фазе депрессии и фазе мании (О'Впеп 8.М. е1 а1., 2006. 1. АйссИус Э1когбегк. 90: 263-267). У животных системное введение таких провоспалительных цитокинов приводит к поведению, подобному заболеванию, которое может имитировать некоторые из симптомов, наблюдаемых при депрессии у человека, которые можно реверсировать посредством антидепрессантов (81теп В.В. е1 а1., 2006. Вю1. РкусШайу. 59: 775-785). Эти цитокины могут увеличивать активность переносчиков моноаминов, известных молекулярных мишеней антидепрессантов, посредством механизма, зависимого от р38 (Ζΐιιι е1 а1., 2006. №игор5ус1юр11агтасо1. айеаб оГ рпШ, Ргакаб Н.С. е1 а1., 2005. ΡΝΑ8. 102: 11545-11550). Ингибиторы р38 или механизмы, обладающие потенциалом для снижения провоспалительных медиаторов, могут стабилизировать активность переносчиков моноаминов и поэтому могут быть антидепрессантами. Растворимый ΤΝΡ-рецептор, этанерцепт, который блокирует ΤΝΡ-сигнализацию, продемонстрировал эффективность в облегчении клинических симптомов псориаза при усталости и симптомов депрессии, ассоциированных с этим состоянием (Туппд 8. е1 а1., 2006. Ьапсе1. 367: 29-35). Подобно депрессии тревога, обычно обнаруживаемая при стрессовых состояниях, также регулируется иммунной системой и провоспалительными цитокинами (Но1беп К.1. & Раки1а 1.8. 1999. Меб НуроЛекек. 52: 155-162. Рйкауок С. е1 а1., 2006. АШетокШетокШ 185: 320-326). Поэтому ингибиторы р38, посредством блокирования сигнализации провоспалительных цитокинов обладают способностью лечить различные аспекты депрессивных и тревожных расстройств.
Эффекты ингибиторов р38 при депрессии можно оценить с использованием рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований по сравнению с активным клинически эффективным сравнительным соединением у пациентов с большими депрессивными расстройствами с исходно повышенными уровнями провоспалительных цитокинов, повышенным чувством потери энергии, удовольствия, интереса и задержкой психомоторной активности.
Сообщали также, что уровни ΊΝΕ повышены в животных моделях шизофрении и у пациентов с шизофренией. Эти повышенные уровни провоспалительных цитокинов могут быть нормализованы антипсихотическими лекарственными средствами (Ра1еткоп О.1. е1 а1., 2006. 1. Ркусйорйагтасо1. айеаб оГ рпШ, Ζΐιηι^ Χ.Υ. е1 а1., 2005. №игоркусйорйаттасо1. 30: 1532-1538). Несмотря на отсутствие генетической связи между ΕΝΡ и шизофренией (8Шйк В.Н. е1 а1., 2006. 8с1ихор11г. Кек. 83: 7-13), ингибиторы р38 тем не менее могут быть полезны при этом психиатрическом расстройстве, когда изменены воспалительные пути сигнализации в патофизиологии этого заболевания.
Т№ и 1Ь-6 также повышены у нормальных субъектов с депривацией сна (УдопШак Α.Ν. е1 а1., 2004, 1. С1ш. Епбо Ме1аЬ. 89: 2119-2126), у субъектов с бессонницей (УдоШхак Α.Ν. е1 а1. 2002, Ме1аЬоНкт, 7: 887-892) и у субъектов с синдромом ночного апноэ (Найрод1и и. & КиЬшйет I. 2003, Кекрйайоп, 70: 665-671., А1Ьей1 Α. е1 а1. 2003. 1. 81еер. Кек. 12: 305-311, Υокое Т. е1 а1. 2003. Сйси1а1юп. 107: 1129-1134). Этанерцепт также используют для демонстрации уменьшения сонливости у пациентов с синдромом ночного апноэ (УдоШхак Α.Ν. е1 а1. 2004, 1. Сйп. Епбосппо1. Ме1аЬ. 89: 4409-4413), что наводит на мысль, что лекарственные средства, которые ингибируют провоспалительные цитокины, могут возвращать структуру сна в норму.
В патентной заявке АО 03/068747 (8тйЕК1ше ВеесНат Согрогайоп) раскрыт ряд никотинамидных производных, которые полезны в качестве ингибиторов р38. В частности, там описано соединение 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-№(2,2-диметилпропил)никотинамид.
- 1 015483
Согласно настоящему изобретению предложено соединение 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2метилфенил)-^(2,2-диметилпропил)никотинамид
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении или профилактике одного или более психиатрического расстройства.
Соли соединения по настоящему изобретению также включены в объем изобретения и могут, например, включать соли присоединения кислоты, полученные в результате взаимодействия кислоты и имеющегося основного атома азота.
Соли, включенные в определение термина фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям соединения по данному изобретению. Репрезентативные соли включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глукептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изэтионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, гидромалеат калия, мукат, напсилат, нитрат, Ν-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калий, салицилат, натрий, стеарат, основный ацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, триметиламмоний и валерат.
Предпочтительно соединение 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-^(2,2-диметилпропил)никотинамид представлено в форме свободного основания.
При использовании здесь термин сольват относится к комплексу с изменяющейся стехиометрией, образованному растворенным веществом (в данном изобретении, соединением 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-^(2,2-диметилпропил)никотинамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом) и растворителем. Такие растворители для целей данного изобретения могут не препятствовать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают воду, метанол, этанол или уксусную кислоту. Предпочтительно используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол и уксусную кислоту. Все эти сольваты включены в объем настоящего изобретения.
Соединение 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-^(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват могут быть получены в соответствии со способами, описанными в патентной заявке Ж) 03/068747 (как пример 36).
В одном воплощении психиатрическое расстройство представляет собой депрессию, включающую большой депрессивный эпизод, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивные расстройства, включающие большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство; депрессивное расстройство, иным образом не уточненное; биполярные расстройства, включающие биполярное расстройство I, биполярное расстройство II (рецидивирующие большие депрессивные эпизоды с гипоманиакальными эпизодами), циклотимическое расстройство и биполярное расстройство, иным образом не уточненное; другие расстройства настроения, включающие расстройство настроения вследствие общего медицинского состояния, которое включает подтипы с депрессивными признаками, с эпизодом, подобным большому депрессивному эпизоду, с маниакальными признаками и со смешанными признаками, расстройство настроения, индуцированное веществами (включая подтипы с депрессивными признаками, с маниакальными признаками и со смешанными признаками), расстройство настроения, иным образом не уточненное.
В другом воплощении психиатрическое расстройство представляет собой шизофреническое расстройство, включающее подтипы: параноидный тип, дезорганизованный тип, кататонический тип, недифференцированный тип и резидуальный тип; шизофреноформное расстройство; шизоаффективное расстройство, включающее подтипы: биполярный тип и депрессивный тип; бредовое расстройство, включающее подтипы: эротоманиакальный тип, грандиозный тип, ревнивый тип, преследующий тип, соматический тип, смешанный тип и неуточненный тип; ограниченное психотическое расстройство; общее психотическое расстройство; психотическое расстройство вследствие общего медицинского состояния, включающее подтипы с бредом и галлюцинациями; психотическое расстройство, вызванное веще
- 2 015483 ствами, включающее подтипы с бредом и галлюцинациями; и психотическое расстройство, иным образом не уточненное.
В еще одном воплощении психиатрическое расстройство представляет собой тревожное расстройство, включающее паническую атаку; паническое расстройство, включающее паническое расстройство без агорафобии и паническое расстройство с агорафобией; агорафобию; агорафобию без панического расстройства в анамнезе, специфическую фобию (ранее простую фобию), включающую подтипы: животный тип, тип естественной среды, тип кровь-инъекция-повреждение, ситуативный тип и другой тип, социальную фобию (социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство, расстройство генерализованной тревоги, тревожное расстройство вследствие общего медицинского состояния, тревожное расстройство, вызванное веществами, тревожное расстройство вследствие разлуки, нарушения адаптации с тревогой и тревожное расстройство, иным образом не уточненное).
В другом воплощении психиатрическое расстройство представляет собой расстройство сна, включающее первичные расстройства сна, такие как диссомнии, такие как первичная бессонница, первичная гиперсомния, нарколепсия, расстройства сна, связанные с дыханием, расстройство сна, связанное с циркадным ритмом, и диссомния, иным образом не уточненная; первичные расстройства сна, такие как парасомнии, такие как расстройство, связанное с кошмарными сновидениями, расстройство, связанное с беспокойным сном, расстройство, связанное с лунатизмом, и парасомния, иным образом не уточненная; расстройства сна, связанные с другим психическим расстройством, такие как бессонница, связанная с другим психическим расстройством, и гиперсомния, связанная с другим психическим расстройством; расстройство сна вследствие общего медицинского состояния, в частности расстройства сна, связанные с такими заболеваниями, как неврологические расстройства, невропатическая боль, синдром усталых ног, заболевания сердца и легких, и расстройство сна, вызванное веществами, включающее подтипы: тип бессонницы, тип гиперсомнии, тип парасомнии и смешанный тип; синдром ночного апноэ и синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелетов.
В следующем аспекте согласно настоящему изобретению предложен 6-(5-циклопропилкарбамоил3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват для применения в лечении или профилактике одного или более психиатрического расстройства, например депрессии, шизофрении, тревоги и типов расстройств сна, описанных выше.
В то время как возможно введение соединения 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в качестве нового химического соединения, обычно его будут вводить в форме фармацевтической композиции.
Это соединение можно приготовить в виде препарата для введения любым подходящим способом. Оно может, например, быть приготовлено в виде препарата для местного введения либо введения путем ингаляции или более предпочтительно для перорального, трансдермального или парентерального введения. Фармацевтическая композиция может быть в такой форме, которая может осуществлять регулируемое высвобождение. Особенно предпочтительный способ введения и соответствующая композиция, представляют собой пероральное введение.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может иметь форму и быть введена как, например, таблетки (включая сублингвальные таблетки) и капсулы (каждая из которых включает композиции с регулируемым высвобождением и длительным высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, эмульсии, растворы, сиропы или суспензии, изготовленные традиционными способами с использованием подходящих эксципиентов.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный ингредиент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки изготавливают путем измельчения соединения до подходящего мелкого размера и смешивания с подобным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать корригент, консервант, диспергирующий агент и краситель.
Капсулы могут быть изготовлены путем приготовления порошкообразной смеси, как описано выше, и заполнения сформированных желатиновых капсул. Перед операцией заполнения к порошкообразной смеси могут быть добавлены скользящие и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного средства при проглатывании капсулы может быть добавлен разрыхляющий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Кроме того, если желательно или необходимо, в смесь могут быть введены подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие агенты и красители. Подходящие связывающие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхляющие вещества включают, без ограничения,
- 3 015483 крахмал, метилцеллюлозу, агар-агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки изготавливают, например, путем приготовления порошкообразной смеси, гранулирования или брикетирования, добавления смазывающего вещества и разрыхляющего вещества и прессования в таблетки. Порошкообразную смесь изготавливают путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основой, как описано выше, и, возможно, со связывающим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, ингибитором растворения, таким как парафин, ускорителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим агентом, таким как бентонит, каолин или гидрофосфат кальция. Порошкообразная смесь может быть гранулирована путем увлажнения связывающим веществом, таким как сироп, крахмальная паста, растительный клей на основе акации или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошкообразную смесь можно пропустить через таблеточную машину, что приведет к образованию не очень прочных брикетов, разламывающихся на гранулы. К этим гранулам можно добавить смазывающее вещество для предупреждения прилипания к пуансонам, формирующим таблетки, такое как стеариновая кислота, стеарат, тальк или минеральное масло. Эту смесь, содержащую смазывающее вещество, затем прессуют в таблетки. Соединение по настоящему изобретению также может быть объединено с легкосыпучим инертным носителем и непосредственно спрессовано в таблетки без стадий гранулирования или брикетирования. Могут быть нанесены прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из тонкой пленки шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала и глянцевое покрытие из воска. Для различения разных стандартных лекарственных форм к этим покрытиям могут быть добавлены красители.
Жидкости для перорального введения, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть изготовлены в виде стандартной лекарственной формы так, чтобы заданное количество содержало предопределенное количество соединения. Сиропы могут быть изготовлены путем растворения соединения в водном растворе, в который добавлен подходящий корригент, а эликсиры могут быть изготовлены путем использования нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть изготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Могут также быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтилена и сорбита, консерванты, корригенты, такие как мятное масло или сахарин, и т.п.
Где подходит, композиции в виде стандартных лекарственных форм для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Композиция также может быть изготовлена для длительного или непрерывного высвобождения, например, путем покрытия материала в виде частиц полимерами, воском или подобным веществом либо погружения указанного материала в полимеры, воск или подобное вещество.
Соединение по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединение по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных эмульсионных систем доставки, таких как небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединение по настоящему изобретению также может быть доставлено посредством использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения по настоящему изобретению также можно присоединить к растворимым полимерам в качестве носителей лекарственных средств, представляющих собой мишень. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенные пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть присоединены к группе биодеградируемых полимеров, используемых для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислоте, полиэпсилонкапролактону, полигидроксимасляной кислоте, полиортоэфирам, полиацеталям, полидигидропиранам, полицианоакрилатам и поперечно связанным или амфипатическим блок-сополимерам гидрогелей.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие от 0,1 до 99,5%, более конкретно от 0,5 до 90% соединения формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Подобным образом, композицию также можно вводить в назальной, глазной, ушной, ректальной, местной, внутривенной форме (как болюсной форме, так и в форме инфузии), интраперитонеальной, внутрисуставной, подкожной или внутримышечной форме, форме для ингаляции или инсуффляции, причем все используемые формы хорошо известны специалистам в области фармацевтики.
Для трансдермального введения фармацевтическую композицию можно вводить в форме трансдермального пластыря, такого как трансдермальный ионтофоретический пластырь.
- 4 015483
Для парентерального введения фармацевтическую композицию можно вводить в виде инъекции или непрерывной инфузии (например, внутривенно, внутрисосудисто или подкожно). Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергирующие агенты. Для введения путем инъекции они могут принимать форму разовой дозы или множества доз, предпочтительно с добавлением консерванта. В качестве альтернативы для парентерального введения активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения подходящим наполнителем.
Соединение по изобретению также может быть изготовлено в виде депопрепарата. Такие препараты длительного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, соединения по изобретению, например, могут быть изготовлены в виде препарата с использованием подходящих полимерных или гидрофобных материалов (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменных смол либо в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.
Для введения путем ингаляции соединение по изобретению может быть удобным образом доставлено в форме аэрозольного спрея из упаковок, находящихся под давлением, или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, тетрафторэтана, гептафторпропана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозы можно определить путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены капсулы и картриджи, например, из желатина, содержащие порошкообразную смесь соединения по изобретению, и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Фармацевтические композиции обычно вводят в количестве, эффективном для лечения или профилактики конкретных состояния или состояний. Начальное введение человеку сопровождают клиническим мониторингом симптомов выбранного состояния. Обычно композиции вводят в количестве активного агента, составляющем по меньшей мере приблизительно 100 мкг/кг массы тела. В большинстве случаев их будут вводить в виде одной или более доз в количестве, не превышающем приблизительно 20 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительно в большинстве случаев доза составляет от приблизительно 100 мкг/кг до приблизительно 5 мг/кг массы тела в сутки. Для введения, в частности, млекопитающим, особенно людям, ожидают, что суточный уровень дозы активного агента будет составлять от 0,1 до 10 мг/кг и обычно приблизительно 1 мг/кг. Следует понимать, что оптимальную дозу будут определять стандартными методами для каждого способа лечения и показания, принимая во внимание показание, его тяжесть, способ введения, осложняющие состояния и т.п. В любом случае врач будет определять фактическую дозу, которая будет наиболее подходящей для индивидуума и которая будет изменена в зависимости от возраста, массы и ответа конкретного индивидуума. Эффективность выбранной фактической дозы можно легко определить, например, путем измерения клинических симптомов или с использованием стандартной противовоспалительной шкалы после введения выбранной дозы. Указанные выше дозы являются примером среднего случая. Безусловно, могут быть индивидуальные случаи, когда требуются более высокие или низкие диапазоны доз, и они входят в объем данного изобретения. Для состояний или болезненных состояний, которые лечат согласно настоящему изобретению, может быть особенно полезным поддержание последовательных суточных уровней у субъекта в течение длительного периода времени, например в режиме поддержания.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения одного или более психиатрического расстройства, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Н-(2,2-диметилпропил)никотинамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.
Согласно настоящему изобретению эти состояния лечат путем предоставления терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством понимают количество соединения, которое облегчает симптомы или уменьшает симптомы, количество соединения, снижающее цитокины, количество соединения, ингибирующее цитокины, количество соединения, регулирующее киназы, и/или количество соединения, ингибирующее киназы. Такие количества можно легко определить стандартными способами, такими как измерение уровней цитокинов или наблюдение облегчения клинических симптомов.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить любому млекопитающему, нуждающемуся в этом. Такие млекопитающие могут включать, например, лошадей, коров, овец, свиней, мышей, собак, кошек, приматов, таких как шимпанзе, гориллы, макак-резусы, и наиболее предпочтительно людей.
Следует понимать, что 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамид можно использовать сам по себе или в сочетании с другими терапевтическими агентами, подходящими для лечения вышеупомянутых психиатрических расстройств.
6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамид и другой(ие) фармацевтически активный(ые) агент(ы) можно вводить вместе или раздельно, и при введении раздельно это можно осуществлять раздельно или последовательно в любом порядке. Количества
- 5 015483
6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-М-(2,2-диметилпропил)никотинамида и другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов) и относительное время введения будут выбирать, чтобы достигнуть требуемого комбинированного терапевтического эффекта.
Специалисту в данной области будет понятно, что, если подходит, другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы) можно использовать в форме солей (например, солей с щелочными металлами или аминами либо солей присоединения кислоты), или пролекарств, или сложных эфиров (сложных эфиров с низшими алкилами), или сольватов (например, гидратов) для оптимизации характеристик активности и/или стабильности и/или физических характеристик (например, растворимости) терапевтического ингредиента. Также понятно, что, если подходит, терапевтические ингредиенты могут быть использованы в оптически чистой форме.
В следующем аспекте данного изобретения предложен комбинированный продукт, содержащий 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вместе с противовоспалительным агентом.
Подходящие противовоспалительные агенты для использования в сочетании с 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом включают ингибиторы циклооксигеназы-2 (такие как Се1еЬгех®, νίοχχ® или Ргех1де®); нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) (такие как кромогликат натрия или недокромил натрия); ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) (такие как теофиллин, ингибиторы ФДЭ4 или смешанные ингибиторы ФДЭ3/ФДЭ4); антагонисты лейкотриенов; ингибиторы синтеза лейкотриенов (такие как монтелукаст); ингибиторы ΝΟ-синтазы; ингибиторы триптазы и эластазы; антагонисты бета-2-интегрина; агонисты или антагонисты аденозиновых рецепторов (такие как агонисты аденозиновых рецепторов 2а); антагонисты цитокинов (например, антагонисты хемокинов, такие как антагонист ССК.3) или ингибиторы синтеза цитокинов; ингибиторы 5-липооксигензы или кортикостероид.
В другом аспекте данного изобретения предложен комбинированный продукт, содержащий 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-№(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вместе с одним или более из следующих агентов для лечения или профилактики психиатрических расстройств:
1) антипсихотические средства;
2) антидепрессанты;
3) анксиолитические средства и
4) стабилизаторы настроения.
6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-№(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно использовать в сочетании с антидепрессантами и/или антипсихотическими средствами для лечения или профилактики депрессии и расстройств настроения.
6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-№(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно использовать в сочетании с одним или более из следующих агентов для лечения или профилактики биполярного заболевания:
1) стабилизаторы настроения;
2) антипсихотические средства и
3) антидепрессанты.
6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-№(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно использовать в сочетании с анксиолитическими средствами и/или антидепрессантами для лечения или профилактики тревожных расстройств.
6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-№(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно использовать в сочетании с антипсихотическими средствами и/или антидепрессантами для лечения или профилактики шизофрении.
6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-№(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно использовать в сочетании с одним или более из следующих агентов для лечения или профилактики расстройств сна:
1) бензодиазепинов, например темазепамом, лорметазепамом, эстазоламом и триазоламом;
2) небензодиазепиновых снотворных средств, например золпидемом, зопиклоном, залеплоном и индиплоном;
3) барбитуратов, например апробарбиталом, бутабарбиталом, пентобарбиталом, секобарбитой и фенобарбиталом;
4) антидепрессантов и
5) других седативных и снотворных средств, например хлоралгидратом и хлорметиазолом.
- 6 015483
Подходящие антипсихотические лекарственные средства для использования в сочетании с 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-№(2,2-диметилпропил)никотинамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом включают типичные антипсихотические средства (например, хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиотиксин, галоперидол, молиндон и локсапин) и атипичные антипсихотические средства (например, клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипиразол, зипразидон и амисулприд).
Подходящие антидепрессантные лекарственные средства для использования в сочетании с 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом включают ингибиторы обратного захвата серотонина (такие как циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, дапоксетин и сертралин), двойные ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (такие как венлафаксин, дулоксетин и милнаципрам), ингибиторы обратного захвата норадреналина (такие как ребоксетин), трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин и тримипрамин), ингибиторы моноаминоксидазы (такие как изокарбоксазид, моклобемид, фенелзин и транилципромин) и другие (такие как бупропион, миансерин, миртазапин, нефазодон и тразодон).
Подходящие стабилизаторы настроения для использования в сочетании с 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом включают литий, вальпроат натрия/вальпроевую кислоту/дивалпроэкс, карбамазепин, ламотриджин, габапентин, топирамат и тиагабин.
Подходящие анксиолитические средства для использования в сочетании с 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом включают бензодиазепины, такие как алпразолам и лоразепам.
6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно также использовать в сочетании с одним или более:
1) модулятором рецепторов мелатонина;
2) антагонистом орексина;
3) антагонистом рецепторов тахикинина;
4) антагонистом рецепторов кортикотропин-рилизинг фактора (СВР);
5) тройным ингибитором обратного захвата;
6) блокатором натриевых каналов;
7) модулятором рецепторов Ό1, Ό2 или Ό3;
8) модулятором рецепторов серотонина;
9) модулятором рецепторов вазопрессина;
10) модулятором рецепторов глутамата и
11) модулятором рецепторов нейропептида Υ для лечения или профилактики психиатрических расстройств.
Биологическая оценка.
Исследование 1.
Известно, что введение крысам липополисахарида (ЛПС) дает не только надежные измерения поведения заболевания (сниженная локомоторная активность, сниженное потребление пищи и воды, сниженная масса тела и пониженный социальный интерес), но и значительное повышение периферических провоспалительных цитокинов и маркеров гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которые могут имитировать некоторые из симптомов и основную патологию, наблюдаемые при большом депрессивном расстройстве (Ииии с1 а1. (2005), №игоксг Вайау. Веу., 29, 891-909). Действительно, инъекция цитокинов человеку вызывает такие нейропсихиатрические расстройства у пациентов, не страдающих большим депрессивным расстройством (8сЫерегк & Маек (2005), Ргод. №иго-ркусйорйагтасо1. & Вю1. Ркусй., 29, 201-217).
6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-№(2,2-диметилпропил)никотинамид вводили (перорально) за 1 ч до введения ЛПС (125 мкг/кг, интраперитонеально) и затем через 2 ч осуществляли оценку поведения. Вспомогательную группу животных обрабатывали тем же способом и отбирали образцы крови для анализа биомаркеров.
6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-№(2,2-диметилпропил)никотинамид значительно реверсировал индуцированное ЛПС поведение заболевания при 20 мг/кг (перорально) вновь с более 80% снижением индуцированного ЛПС повышения уровней ΤΝΡ-α, 1Ь-6, 1Б-10 и адренокортикотропина при этой активной дозе.
Поэтому 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-№(2,2-диметилпропил)никотинамид может нормализовать поведение, подобное заболеванию, путем нормализации уровней цитокинов и функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
- 7 015483
Исследование 2.
Клиническое испытание для оценки 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2диметилпропил)никотинамида для использования при депрессии обычно представляет собой рандомизированное, двойное слепое исследование с параллельной группой с введением активного агента в соответственно приемлемой дозе по отношению к плацебо.
Второе испытание с более высокой дозой активного агента может быть инициировано, если желательно более значительное снижение уровня цитокинов и/или при первом введении не наблюдают минимальный клинический признак.
Продолжительность лечения должна составлять приблизительно 6 недель с посещениями: недели 0, 1, 2, 4 и 6. Количество пациентов следует повышать при скрининге в отношении симптомов потери активности и интереса, усталости, задержки психомоторной активности и повышенных уровней цитокинов.
Контрольные посещения: через 1 неделю после последнего введения (неделя 7).
Объем выборки: приблизительно 30-40:20-30 (активный агент:плацебо).
Оценку исследования следует осуществлять с использованием байесовского метода.
Одним желаемым первичным результатом является оценка того, будет ли лечение с использованием 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамида снижать уровни цитокинов у пациента во время большого депрессивного эпизода. Вторичным желаемым результатом является оценка соотношения между уровнями цитокинов в плазме, предельными значениями эффективности и воздействием лекарственного средства на симптомы депрессии (ΗΆΜ-Ό Вес!, ГО8-С и ОГО8-8В). задержку психомоторной активности (тест на цифровой символ, анализ вопросов по шкале), усталость (РАС1Т-Р1) и параметры сна (оценки по шкале плюс Б8Е0).
Все публикации, включая патенты и патентные заявки, но не ограничиваясь ими, процитированные в данном описании, включены сюда посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация конкретно и индивидуально была указана как включенная сюда посредством ссылки, как полностью изложенная.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения, представляющего собой 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении или профилактике одного или более психиатрического расстройства.
    2. Применение по п.1, где соединение представляет собой 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамид.
    3. Применение по п.1 или 2, где психиатрическое расстройство представляет собой депрессию.
    4. Применение по п.1 или 2, где психиатрическое расстройство представляет собой шизофрению.
    5. Применение по п.1 или 2, где психиатрическое расстройство представляет собой тревогу.
    6. Применение по п.1 или 2, где психиатрическое расстройство представляет собой расстройство сна.
    7. Способ лечения одного или более психиатрического расстройства у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.
    8. Применение 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-Ы-(2,2-диметилпропил)никотинамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в комбинации с одним или более из следующих агентов:
    1) антипсихотических средств;
  2. 2) антидепрессантов;
  3. 3) анксиолитических средств и
  4. 4) стабилизаторов настроения для лечения или профилактики одного или более психиатрического расстройства.
EA200900034A 2006-06-16 2007-06-13 ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ EA015483B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0612026.5A GB0612026D0 (en) 2006-06-16 2006-06-16 New use
PCT/EP2007/055858 WO2007144390A1 (en) 2006-06-16 2007-06-13 Use of a p38 kinase inhibitor for treating psychiatric disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900034A1 EA200900034A1 (ru) 2009-06-30
EA015483B1 true EA015483B1 (ru) 2011-08-30

Family

ID=36775828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900034A EA015483B1 (ru) 2006-06-16 2007-06-13 ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7989479B2 (ru)
EP (1) EP2029139B1 (ru)
JP (1) JP2010528980A (ru)
KR (1) KR20090020703A (ru)
CN (1) CN101500567B (ru)
AT (1) ATE494008T1 (ru)
AU (1) AU2007259224A1 (ru)
CA (1) CA2657390A1 (ru)
DE (1) DE602007011756D1 (ru)
EA (1) EA015483B1 (ru)
ES (1) ES2358931T3 (ru)
GB (1) GB0612026D0 (ru)
WO (1) WO2007144390A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4472349B2 (ja) * 2002-02-12 2010-06-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｐ３８阻害薬として有用なニコチンアミド誘導体
CN102633715B (zh) * 2012-03-23 2014-03-26 无锡爱内特营养保健品科技有限公司 一种丝裂原蛋白激酶p38的抑制剂及其制备方法
AU2014289296A1 (en) * 2013-07-10 2016-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Losmapimod for use in treating glomerular disease
NZ762856A (en) 2017-10-05 2020-07-31 Fulcrum Therapeutics Inc P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
US20200297696A1 (en) * 2017-11-21 2020-09-24 Saint Louis University P38 inhibitors for the treatment of fshd

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068747A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors
WO2003097062A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-27 Merck & Co., Inc. Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2260033T3 (es) * 1999-07-02 2006-11-01 Stuart A. Lipton Uso de los inhibidores p38 mapk en efermadades oftalmicas.
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0209891D0 (en) 2002-04-30 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402138D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402140D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
JP5595632B2 (ja) * 2004-07-16 2014-09-24 敦生 関山 Ｉｌ−１８レセプターアンタゴニスト、および当該アンタゴニストを含む薬学的組成物
US20080051416A1 (en) 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
GB0512429D0 (en) 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
JP2009542818A (ja) 2006-06-16 2009-12-03 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
WO2007147103A2 (en) 2006-06-16 2007-12-21 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2031965A4 (en) 2006-06-16 2010-06-30 Glaxo Group Ltd NEW COMPOUNDS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068747A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors
WO2003097062A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-27 Merck & Co., Inc. Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"The Merck Index", 2001, MERCK & CO, INC. THIRTEENTH EDITION, WHITEHOUSE STATION, NJ, XP002447151, pages THER-12, right-hand column, Sulfasalazine (line 18), Etanercept (line 41), Infliximab (line 44) *

Also Published As

Publication number Publication date
US7989479B2 (en) 2011-08-02
WO2007144390A1 (en) 2007-12-21
KR20090020703A (ko) 2009-02-26
CN101500567B (zh) 2012-05-16
US20100016377A1 (en) 2010-01-21
GB0612026D0 (en) 2006-07-26
ATE494008T1 (de) 2011-01-15
JP2010528980A (ja) 2010-08-26
CA2657390A1 (en) 2007-12-21
DE602007011756D1 (de) 2011-02-17
EP2029139A1 (en) 2009-03-04
EA200900034A1 (ru) 2009-06-30
AU2007259224A1 (en) 2007-12-21
CN101500567A (zh) 2009-08-05
EP2029139B1 (en) 2011-01-05
ES2358931T3 (es) 2011-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201811798A (zh) sGC 刺激劑
AU2008271026A1 (en) A drug demonstrating anxiolytic effect based on hydrogenated pyrido (4, 3-B) indoles, its pharmacological compound and application method
TW200522952A (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamines as pde 2 inhibitors
EP1988898A2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder comprising flibanserin
TWI226829B (en) Pharmaceutical compositions for treatment of partial responders or refractory depression
EP3302454B1 (en) Compositions for use in treating parkinson's disease and related disorders
TW201136916A (en) New uses
KR20180104123A (ko) 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
JP7150740B2 (ja) ｓＧＣ刺激薬による中枢神経系疾患の治療
HU229150B1 (hu) Gyorsan ható szelektív szerotonin-újrafelvételt gátlókat alkalmazó eljárások nemi mûködési zavarok kezelésére
EA015483B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
JP2019502686A (ja) 消化管括約筋機能障害の治療へのｓＧＣ刺激薬の使用
CA2899602A1 (en) Pharmaceutical uses of inorganic nitrites
JP2005533788A (ja) Ｐｄｅｉｖ阻害剤および抗うつ薬または不安解消薬の組み合わせによるうつ病および不安の治療
WO2022103635A1 (en) Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
US11491150B2 (en) Organic compounds
MX2010006520A (es) Metodo y composicion para el tratamiento de una condicion mediada por alfa-adrenoceptor.
RU2797615C2 (ru) Способы применения феноксипропиламинового соединения для лечения боли
US20230381193A1 (en) Methods for the treatment of childhood-onset fluency disorder
RU2799049C2 (ru) Способы лечения изменений поведения
KR20190013847A (ko) 불안 장애를 치료하기 위한 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 또는 그의 대사산물
JP2023510082A (ja) 認知症患者における行動・心理症状を治療するための方法
EA041012B1 (ru) ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ С ПОМОЩЬЮ СТИМУЛЯТОРОВ sGC
JP2020511455A (ja) 医薬組成物およびその使用
JP2002524507A (ja) 新規組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU