KR20090020703A - 정신과 질환을 치료하기 위한 ｐ38 키나아제 억제제의 용도 - Google Patents

정신과 질환을 치료하기 위한 ｐ38 키나아제 억제제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 정신과 질환을 치료 또는 예방하는데 있어서 당 분야에 p38 키나아제 억제제로서 공지된 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드의 용도에 관한 것이다.

Description

정신과 질환을 치료하기 위한 Ｐ38 키나아제 억제제의 용도{USE OF A P38 KINASE INHIBITOR FOR TREATING PSYCHIATRIC DISORDERS}
본 발명은 p38 키나아제 억제제로서 당 분야에 공지된 화합물의 신규한 약제학적 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 정신과 질환을 치료 또는 예방하기 위한 니코틴아미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
p38은 염증에서 중요한 역할을 담당하는 세린 키나아제이므로 (Schieven GL. 2005. Curr. Top. Med. Chem. 5: 921-928) 전통적인 염증 질병에서 분자 표적으로서 고려된다 (Kumar et al., 2003. Nat. Rev. Drug Disc. 2: 717-726, Saklatuala et al., 2004. Curr Opin. Pharmacol. 4: 372-377). 소분자 합성 억제제가 통증, 다발 골수종 및 류마티스 관절염을 치료하려는 시도에서 고안되었다 (Peiffer et al., 2006. Curr. Top. Med. Chem. 6: 113-149). 그러나, 이들의 유용성은, 특히 염증 메커니즘의 증거가 우울증, 불안, 정신분열병 및 수면 장애로 나타나는 신경정신의학에서 다른 질환을 탐구하기 위해 확장될 수 있었다.
전-염증 사이토킨, 예컨대 IL-I, IL-6 & TNF-는 우울증 환자 (Elenkov IJ et al., 2005. Neuroimmunomod. 12: 255-269, Hayley S et al., 2005. Neurosci. 135: 659-678, Raison CL et al., 2006. Trends in Immuno. 27: 24-31) 및 우울증과 조 병 상태인 이극성 환자 (O'Brien SM. et al., 2006. J. Affective Disorders. 90: 263-267)의 혈장에서 일반적으로 상승된다. 동물에서, 이러한 전-염증 사이토킨의 전신 주사는 항우울 약물에 의해 역전될 수 있는 사람의 우울증에서 관찰된 몇몇 증상을 모방할 수 있는 병 유사 거동을 초래한다 (Simen BB et al., 2006. Biol Psychiatry. 59: 775-785). 이러한 사이토킨은 p38 의존성 메커니즘을 통해, 항우울제의 공지된 분자 표적인 모노아민 트랜스포터의 활성을 증가시킬 수 있다 (Zhu et al., 2006. Neuropsychopharmacol. ahead of print, Prasad HC et al., 2005. PNAS. 102: 11545-11550). p38 억제제, 또는 전-염증 매개체를 감소시킬 가능성을 지니는 메커니즘은 모노아민 트랜스포터 활성을 안정화시킬 수 있고 따라서 항우울 약물일 수 있었다. TNF-시그널링을 격리시키는 가용성 TNF-수용체, 에타너셉트(etanercept)는 피로에 대한 건선의 임상적 징후 및 질환과 관련된 우울증 징후를 경감시키는데 있어서 효능이 입증되었다 (Tyring S. et al., 2006. Lancet. 367: 29-35.). 우울증과 유사하게, 스트레스 조건하에 일반적으로 명백한 불안도 면역계 및 전-염증 사이토킨에 의해 조절된다 (Holden RJ & Pakula IS. 1999. Med Hypotheses. 52: 155-162, Pitsavos C et al., 2006. Atherosclerosis. 185: 320-326). 따라서 p38억제제는 전-염증 사이토킨의 시그널링을 차단함에 의해 우울증 및 불안 장애의 여러 양상을 치료할 가능성을 지닌다.
우울증에서 p38 억제제의 효과는, 활기, 기쁨, 흥미의 감손 및 정신운동성 지연이 팽배하며, 초기에 상승된 전-염증 사이토킨 수준을 지니는 주요 우울 장애 환자에서 임상적으로 유효한 적극적인 비교인자에 대하여 랜덤화된 이중-맹검 플라 시보-제어된 연구를 이용하여 평가될 수 있다.
TNF-수준도 정신분열병 동물 모델 및 정신분열병 환자에서 상승된 것으로 보고되었다. 이렇게 상승된 전-염증 사이토킨 수준은 항정신병 약물에 의해 표준대로 될 수 있다 (Paterson GJ et al., 2006. J. Psychopharmacol. ahead of print, Zhang XY et al., 2005. Neuropsychopharmacol. 30: 1532-1538). TNF와 정신분열병 간에 유전적 관련성의 부족에도 불구하고 (Shirts BH et al., 2006. Schizophr. Res. 83: 7-13.), p38 억제제는, 염증 시그널링 경로가 질병의 병태생리학에서 변경될 때, 이러한 정신과 질환에서 여전히 유용성을 지닐 수 있다.
TNF- 및 IL-6도 수면 박탈된 정상 피검체 (Vgontzas AN et al. 2004 J Clin Endo Metab. 89: 21 19-2126), 불면증이 있는 피검체 (Vgontzas AN et al 2002 Metabolism 7: 887-892.) 및 수면 무호흡이 있는 피검체 (Hatipoglu U & Rubinstein I. 2003 Respiration 70: 665-671., Alberti A et al. 2003 J Sleep Res. 12: 305-311, Yokoe T et al. 2003. Circulation. 107: 1129-1134)에서 증가된다. 에타너셉트도 수면 무호흡이 있는 환자에서 졸음이 오는 것의 감소를 입증하는데 이용되었는데 (Vgontzas AN et al. 2004 J Clin Endocrinol Metab. 89: 4409-4413), 이는 전-염증 사이토킨을 억제하는 약물이 수면 구조를 정상으로 되돌릴 수 있음을 시사한다.
특허 출원 WO03/068747 (SmithKline Beecham Corporation)은 p38 억제제로서 유용한 일련의 니코틴아미드 유도체를 기술한다. 화합물 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드가 여기에 구체 적으로 개시되어 있다.
본 발명에 따르면 하나 이상의 정신과 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure 112009002874600-PCT00001
본 발명의 화합물의 염도 본 발명의 범위내에 포함되며, 예를 들어 산과 존재하는 염기성 질소 원자의 반응으로부터 초래된 산 부가염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 무-독성 염을 언급한다. 대표적인 염은 하기 염을 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노칼륨 말레에이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트.
바람직하게는 화합물 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드가 유리 염기의 형태이다.
본원에서 사용된 "용매화물"이라는 용어는 용질(본 발명에서, 화합물 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물) 및 용매에 의해 형성되는 가변적인 화학양론의 복합체를 언급한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적당한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 있다. 바람직하게는 사용되는 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이다. 적당한 약제학적으로 허용되는 용매의 예로는 물, 에탄올 및 아세트산이 있다. 이러한 모든 용매화물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
화합물 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 특허 출원 WO03/068747 (실시예 36)에 개시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 정신과 질환은 주요 우울 삽화(episode), 조병 삽화, 혼합 삽화 및 경조증 삽화를 포함하는 우울증; 주요 우울 장애, 기분저하 장애를 포함하는 우울 장애; 달리 특정되지 않은 우울 장애; 이극성 I 장애, 이극성 II 장애 (경조증 삽화와 같이 재발 주요 우울 삽화), 순환기분 장애 및 달리 특정되지 않은 이극성 장애를 포함하는 이극성 장애; 우울 특징, 주요 우울-유사 삽화, 조병 특징 및 혼합된 특징을 지니는 아형을 포함하는 일반적인 의학적 질환으로 인한 기분 장애, 물질-유도된 기분 장애 (우울 특징, 조병 특징 및 혼합된 특징을 지니는 아형을 포함함) 및 달리 특정되지 않은 기분 장애를 포함하는 기타 기분 장애이다.
추가의 구체예에서, 정신과 질환은 편집형, 탈조직화형, 긴장형, 미분화형 및 잔류형의 아형을 포함하는 정신분열병; 정신분열증형 장애; 이극성형 및 우울형의 아형을 포함하는 분열정동형 장애; 색정형, 과대형, 질투형, 피해형, 신체형, 복합형 및 비정형형의 아형을 포함하는 망상 장애; 단기 정신 장애; 공유 정신 장애; 망상 및 환각을 지니는 아형을 포함하는 일반적인 의학적 질환으로 인한 정신과 질환; 망상 및 환각을 지니는 아형을 포함하는 물질-유도된 정신과 질환; 및 달리 특정되지 않은 정신과 질환이다.
추가의 구체예에서, 정신과 질환은 공황 발작을 포함하는 불안 장애; 광장공포증이 없는 공황 장애 및 광장공포증이 있는 공황 장애를 포함하는 공황 장애; 광장공포증; 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 동물형, 자연환경형, 혈액-주사-상처형, 상황형 및 기타 유형의 아형을 포함하는 특정 공포증 (이전에는 단순히 공포증), 사회 공포증 (사회적 불안 장애), 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 의학적 질환으로 인한 불안 장애, 물질-유도된 불안 장애, 분리 불안 장애, 불안증을 지니는 적응 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애이다.
추가의 구체예에서, 정신과 질환은 수면이상과 같은 일차 수면 장애, 예컨대 일차 불면증, 일차 과다수면, 기면증, 호흡-관련 수면 장애, 일주기성 리듬 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 수면이상을 포함하는 수면 장애; 사건수면, 예컨대 악몽 장애, 수면 공포증 장애, 몽유병 및 달리 특정되지 않은 사건수면과 같은 일차 수면 장애; 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면과 같은 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애; 일반적인 의학적 질환으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 질환, 신경병증 통증, 하지불안 증후군, 심장병 및 폐병과 같은 질환과 관련된 수면 장애; 및 불면형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형의 아형을 포함하는 물질-유도된 수면 장애; 수면 무호흡 및 비행-시차 증후군이다.
본 발명은 추가의 측면에서 하나 이상의 정신과 질환, 예를 들어 상기 개시된 유형의 우울증, 정신분열병, 불안 및 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위해 이용되는 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
화합물 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 신규한 화학물질로서 투여될 수 있으나, 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여될 것이다.
본 화합물은 투여를 위해 임의의 적합한 방식으로 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어, 국소 투여 또는 흡입에 의한 투여, 또는 더욱 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 제어된 방출을 성취할 수 있는 형태일 수 있다. 특히 바람직한 투여 방법, 및 상응하는 제형은 경구 투여이다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 예를 들어, 허용되는 부형제와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 (설하 정제 포함를 포함함) 및 캡슐 (각각은 시간 조절형(timed) 방출 및 지속 방출 제형을 포함함), 알약, 분말, 과립, 엘릭서(elixir), 팅크제, 에멀젼, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 복용되거나 이로서 투여될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분을 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용되는 비활성 담체와 조합시킬 수 있다. 분말은 화합물을 적당하게 미세한 크기로 분쇄하고 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 유사하게 분쇄된 약제학적 담체와 혼합시킴에 의해 제조된다. 착향제, 방부제, 분산제 및 착색제도 존재할 수 있다.
캡슐은 상기에서 개시된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고 성형된 젤라틴 외장에 충전함에 의해 제조될 수 있다. 콜로이드 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고형의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제(glidant) 및 윤활제가 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 용해제도 캡슐을 섭취할 때 약제의 이용가능성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
더욱이, 요망하거나 필요할 경우, 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 혼합물에 혼입될 수 있다. 적당한 결합제로는 전분, 젤라틴, 글루코오스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 및 합성 검, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 있다. 이러한 투여량 형태에 이용되는 윤활제로는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등이 있다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 있으나 이로 제한되지 않는다. 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅(slugging)하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 정제로 압착시킴에 의해 정제를 제형화한다. 분말 혼합물은, 적당히 분쇄된 화합물을 상기 기술된 희석제 또는 기재와 혼합시키고, 임의로 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용해 지연제, 4차 염과 같은 재흡수 가속제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 이칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 혼합시킴에 의해 제조된다. 분말 혼합물은 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 섬유소(cellulosic) 또는 고분자 재료의 용액과 같은 결합제로 습윤시키고 스크린을 통해 강제시킴에 의해 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계를 통해 통과시킬 수 있고 그 결과 과립으로 부서지는 불완전한 슬러그가 형성된다. 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가시킴에 의해 과립을 윤활시켜 정제 성형용 다이에 들러붙는 것을 막을 수 있다. 윤활된 혼합물을 이후 정제로 압축시킨다. 본 발명의 화합물을 자유롭게 흐르는 비활성 담체와 조합시키고, 과립화나 슬러깅 단계를 거치지 않고 정제로 직접 압축시킬 수 있다. 셸락의 밀봉 외피, 당 또는 고분자 재료의 코팅 및 왁스의 연마 코팅으로 구성된 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 다른 단위 투여량과 구별하기 위해 색소를 이러한 코팅에 첨가시킬 수 있다.
용액, 시럽 및 엘릭서와 같은 경구용 액체는 투여량 단위 형태로 제조될 수 있어서, 주어진 분량이 소정량의 화합물을 함유할 수 있다. 시럽은, 화합물을 적합하게 착향된 수용액에 용해시킴에 의해 제조될 수 있고, 엘릭서는 무독성 알코올 비히클을 이용하여 제조된다. 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴에 의해 현탁액을 제형화할 수 있다. 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 용해제 및 에멀젼화제, 방부제, 페퍼민트 오일 또는 사카린과 같은 착향 첨가제 등도 첨가될 수 있다.
적합한 경우, 경구 투여용 투여량 단위 제형은 미세캡슐화될 수 있다. 제형은, 예를 들어 미립자 재료를 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 여기에 묻음에 의해 방출을 연장하거나 지속하도록 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 소형 단일층판 소포, 대형 단일층판 소포 및 다중층판 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여할 수도 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 소형 단일층판 소포, 대형 단일층판 소포 및 다중층판 소포와 같은 리포솜 에멀젼 전달 시스템의 형태로도 투여할 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 분자가 커플링되는 개개 담체로서 모노클로날 항체를 이용하여 전달될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 표적화할 수 있는 약물 담체로서 가용성 중합체와도 커플링될 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시데폴리라이신이 있을 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 생분해가능한 폴리머 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교되거나 양극성 블록 코폴리머와 커플링될 수 있다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 0.1 내지 99.5%, 보다 구체적으로 0.5 내지 90%의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
마찬가지로, 조성물은 코, 눈, 귀, 직장, 국소, 정맥내 (볼루스(bolus) 및 주입 둘 모두), 복막내, 관절내, 피하 또는 근내, 흡입 또는 취분(insufflation) 형태로, 약제학적 분야의 당업자에게 널리 공지된 모든 형태를 이용하여 투여될 수 있다.
경피 투여의 경우, 약제학적 조성물은 경피 이온삼투요법 패치와 같은 경피 패치의 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 주사 또는 연속 주입 (예컨대, 정맥내, 혈관내 또는 피하)으로서 제공될 수 있다. 조성물은 지성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 주사에 의한 투여의 경우, 이들은 바람직하게 방부제를 첨가하여 단위 용량 표시 또는 다중용량 표시의 형태를 취할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여의 경우, 활성 성분은 적합한 비히클로 재구성되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 데포(depot) 제조물로서 제형화될 수도 있다. 이러한 장기간 작용성 제형은 이식 (예를 들어 피하 또는 근내) 또는 근내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적합한 고분자 또는 소수성 재료(예를 들어 허용될 수 있는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로 제형화될 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 편리하게 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 표시의 형태로 적당한 추진체, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 테트라플루오로에탄, 헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된(metered) 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 예를 들어 흡입기 또는 취분기에서 사용되는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기재의 분말 믹스를 함유하여 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 일반적으로 특정 질환 또는 질환들을 치료하거나 예방하기 위한 유효량으로 투여된다. 인간에서의 초기 복용은 증상들을 임상적으로 모니터링하는 것을 수반하며, 상기 증상은 선택된 질환에 대한 증상들이다. 일반적으로, 조성물은 1 kg의 체중에 대하여 약 100 ㎍ 이상의 활성제의 양으로 투여된다. 대부분의 경우, 조성물은 하루에 약 20 ㎎/㎏ 체중을 초과하지 않는 양으로 1회 이상의 용량으로 투여될 것이다. 바람직하게는, 대부분의 경우, 용량은 매일 약 100 ㎍/㎏ 체중 내지 약 5 ㎎/㎏ 체중이다. 구체적으로 포유동물, 및 특히 인간에게 투여하기 위해, 활성제의 매일 투여량 수준은 0.1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 및 통상적으로 약 1 ㎎/㎏일 것으로 예상된다. 최적 투여량이 징후, 이의 중증도, 투여 경로, 악화시키는 질환 등을 고려하여 각각의 치료 방식 및 징후에 대한 표준 방법에 의해 결정됨 것임이 이해될 것이다. 임의의 경우에 의사는 개체에 가장 적합하며 특정 개체의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 실제 투여량을 결정할 것이다. 선택된 실제 용량의 유효성은, 예를 들어 선택된 용량을 투여한 후 임상적인 증상 또는 표준 항-염증 징후를 측정함에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 투여량은 평균 사례의 예시이다. 물론, 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 가치있는 개개 실례가 있을 수 있으며 이는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명에 의해 치료되는 질환 또는 질병 상태의 경우에, 연장된 기간 동안, 예컨대 유지 섭생으로 피검체에서 일관된 매일 수준을 유지하는 것이 특히 유리할 수 있다.
본 발명은 화합물 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 하나 이상의 정신과 질환을 치료하는 방법도 제공한다.
본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 제공함에 의해 이러한 질환을 치료한다. "치료적 유효량"이란 화합물의 증상-경감 또는 증상-감소량, 사이토킨-감소량, 사이토킨-억제량, 키나아제-조절량 및/또는 키나아제-억제량을 의미한다. 이러한 양은, 사이토킨 수준을 측정하거나 임상적 증상의 경감을 관찰하는 것과 같은, 표준 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료가 필요한 임의의 포유동물에게 투여될 수 있다. 이러한 포유동물로는, 예를 들어 말, 소, 양, 돼지, 마우스, 개, 고양이, 침팬지, 고릴라, 레수스 원숭이와 같은 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간이 있을 수 있다.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드가 단독으로 또는 상기 언급된 정신과 질환의 치료에 적합한 다른 치료제와 함께 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 및 다른 약제학적으로 활성인 제제(들)을 함께 또는 별도로 투여할 수 있고, 별도로 투여하는 경우, 이것은 임의의 순서로 따로따로 또는 연속하여 일어날 수 있다. 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 및 다른 약제학적으로 활성인 제제(들)의 양 및 상대적인 투여 시점은 요망되는 병용 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
적합한 경우, 다른 치료 성분(들)이 염 (예컨대, 알칼리 금속염 또는 아민 염 또는 산 부가염으로서), 또는 프로드럭, 또는 에스테르 (예컨대, 저급 알킬 에스테르), 또는 용매화물 (예컨대, 수화물)의 형태로 이용되어 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성들 (예컨대, 용해성)을 최적화시킬 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 적합한 경우, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 이용될 수 있음이 명백할 것이다.
본 발명은, 추가의 측면에서, 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 항-염증제를 포함하는 조합 생성물을 제공한다.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 적합한 항-염증제로는 COX-2 억제제 (예컨대, Celebrex®, Vioxx®, 또는 Prexige®), 비-스테로이드 항-염증 약물 (NSAID's)(예컨대, 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨), 포스포디에스테라아제 (PDE) 억제제 (예컨대, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성 억제제 (예컨대, 몬텔루카스트(montelukast)), iNOS 억제제, 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제, 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제 (예컨대, 아데노신 2a 효능제), 사이토킨 길항제 (예를 들어, 케모킨 길항제, 예컨대 CCR3 길항제) 또는 사이토킨 합성의 억제제, 5-리폭시게나아제 억제제 또는 코르티코스테로이드가 있다.
본 발명은, 추가의 측면에서, 정신과 질환을 치료 또는 예방하기 위해 하기 제제 중 하나 이상과 함께 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 생성물을 제공한다: i) 항-정신병제; ii) 항-우울제; iii) 항불안제; 및 iv) 기분 안정화제.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 우울증 및 기분 장애를 치료 또는 예방하기 위해 항우울제 및/또는 항정신병제와 함께 사용될 수 있다.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 이극성 질환을 치료 또는 예방하기 위해 하기 제제 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다: i) 기분 안정화제; ii) 항정신병제; 및 iii) 항우울제.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 불안 장애를 치료 또는 예방하기 위해 항불안제 및/또는 항우울제와 함께 사용될 수 있다.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 정신분열병을 치료 또는 예방하기 위해 항정신병제 및/또는 항우울제와 함께 사용될 수 있다.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 수면 장애을 치료 또는 예방하기 위해 하기 제제 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다: i) 벤조디아제핀, 예를 들어 테마제팜, 로르메타제팜, 에스타졸람 및 트리아졸람; ii) 비-벤조디아제핀 수면제, 예를 들어 졸피뎀, 조피클론, 잘레플론 및 인디플론; iii) 바르비투레이트, 예를 들어 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비타 및 페노바르비탈; iv) 항우울제; 및 v) 다른 진정-수면제, 예를 들어 클로랄 히드레이트 및 클로르메티아졸.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 사용되기 위한 적합한 항정신병 약물로는 통상적인 항정신병제 (예를 들어, 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 티오틱신, 할로페리돌, 몰린돈 및 록사핀); 및 비정형 항정신병제 (예를 들어, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피라졸, 리프라시돈 및 아미술프리드)가 있다.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 사용되기 위한 적합한 항-우울 약물로는 세로토닌 재흡수 억제제 (예컨대, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴, 다폭세틴 및 세르트랄린); 이중 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제 (예컨대, 벤라팍신, 둘록세틴 및 밀나시프란); 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예컨대, 레복세틴); 트리시클릭 항우울제 (예컨대, 아미트립틸린, 클로미프라민, 이미프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 트리미프라민); 모노아민 옥시다아제 억제제 (예컨대, 이소카르복사지드, 모클로베미드, 페넬진 및 트라닐시프로민); 및 기타 (예컨대, 부프로피온, 미안세린, 미르타자핀, 네파조돈 및 트라조돈)가 있다.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 사용되기 위한 적합한 기분 안정화 약물로는 리튬, 나트륨 발프로에이트/발프로산/디발프로엑스, 카르바마제핀, 라모트리진, 가바펜틴, 토피라메이트 및 티아가빈이 있다.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 사용되기 위한 적합한 항불안제로는 벤조디아제핀, 예컨대 알프라졸람 및 로라제팜이 있다.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 정신과 질환을 치료 또는 예방하기 위해 하기 중 하나 이상과 함께 사용될 수도 있다: i) 멜라토닌 수용체 조절제; ii) 오렉신 길항제; ii) 타키키닌 수용체 길항제; iv) CRF 수용체 길항제; v) 삼중 재흡수 억제제; vi) 나트륨 채널 차단제; (vii) D1, D2 또는 D3 수용체 조절제; (viii) 세로토닌 수용체 조절제; (ix) 바소프레신 수용체 조절제; (x) 글루타메이트 수용체 조절제; 및 (xi) 뉴로펩티드 Y 수용체 조절제.
생물학적 평가
연구 1
병 거동의 확고한 정도를 제공할 뿐 아니라 (보행 움직임 감소, 음식과 물의 섭취 감소, 체중 감소 및 사회적 관심의 감소) 주요 우울 장애에서 관찰된 증상 및 근원적인 병리생물학의 일부를 모방할 수 있는 HPA-축 마커 및 주변 전-염증 사이토킨의 큰 증가도 제공하기 위해 래트에게 리포폴리사카라이드(LPS)를 투여하는 것이 공지되어 있다 (Dunn et al, (2005). Neurosci . Behav . Rev., 29, 891-909). 실제로 인간에게 사이토킨을 주사하여 비-주요 우울 장애 환자에서 이러한 신경정신과 장애를 제공한다 (Schiepers & Maes (2005). Prog. Neuro-psychopharmacol. & Biol. Psych., 29, 201-217).
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드를, LPS (125 ㎍/kg i.p.)를 투여하기 1시간 전에 투여하고 (p.o.) 2시간 후에 거동 평가를 수행하였다. 새틀라이트(satelite) 군의 동물을 동일한 방식으로 처리하고 바이오마커 분석을 위해 채혈하였다. 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드는 20 mg/kg p.o.에서 LPS 유도된 병 거동을 현저하게 역전시켰고. 이것은 다시 말해 이러한 활성 용량에서 TNF-a, IL-6, IL-10 및 ACTH 수준에 있어서 LPS 유도된 상승의 >80% 감소이다.
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드는 따라서 사이토킨 수준 및 HPA 축 기능을 정상화함에 의해 병증 거동을 정상화할 수 있다.
연구 2
우울증에 이용되는 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드를 평가하기 위한 임상 시험은 통상적으로 활성제를 플라시보에 대해 적합하게 허용가능한 용량으로 복용시키는 랜덤화된, 이중-맹검, 병렬-그룹일 것이다.
더 강한 사이토킨 수준 감소가 요망되고/거나 최소가 아닌 임상 시그널이 제1 복용에서 보여지는 경우, 제2의, 활성제의 더 높은 투여량 시험이 개시될 수 있다.
치료 지속기간은 방문을 포함하여 대략 6주여야 한다: 0, 1주, 2주, 4주 및 6주. 환자 집단은 스크리닝시에 활기 및 흥미의 감손, 피로, 정신운동성 지연, 및 증가된 사이토킨 수준의 증상들이 팽배하여야 한다.
후속 방문: 마지막 복용 1주 후 (7주)
샘플 크기: 약 30-40 : 20-30 (활성 : 플라시보)
연구 평가는 베이스(Bayesian) 접근법을 이용하여 수행되어야 한다.
요망되는 한 가지 일차 성과는 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드를 이용한 치료가 주요 우울 삽화 동안 환자에서 사이토킨 수준을 감소시키는지를 평가하는 것이다. 요망되는 이차 성과는 우울 증상 (HAM-D Bech, IDS-C 및 QIDS-SR); 정신운동성 지연 (Digit Symbol 시험, 등급으로부터의 항목 분석); 피로 (FACIT-F1) 및 수면 파라메터 (등급 플러스 LSEQ로부터의 점수)에 대한 혈장 사이토킨 수준, 효능 종료점 및 약물 노출 사이의 상관관계를 평가하는 것이다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하나 이로 제한되지 않는 모든 공개문헌은, 각 개별적인 공개문헌이 충분히 개시된 대로 본원에 참조로서 포함된다고 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것처럼 본원에 참조로서 포함된다.

Claims (10)

  1. 하나 이상의 정신과 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물이 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드인 용도.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정신과 질환이 우울증인 용도.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정신과 질환이 정신분열병인 용도.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정신과 질환이 불안증인 용도.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정신과 질환이 수면 장애인 용도.
  7. 화합물 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 포유동물의 하나 이상의 정신과 질환을 치료하는 방법.
  8. 하나 이상의 정신과 질환을 치료 또는 예방하는데 이용되는 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 항-염증제와 함께 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 생성물.
  10. 정신과 질환을 치료 또는 예방하기 위해 하기 제제: i) 항-정신병제; ii) 항-우울제; iii) 항불안제; 및 iv) 기분 안정화제 중 하나 이상과 함께 6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 생성물.
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