KR20010099648A - 신규 조성물 - Google Patents

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KR20010099648A
KR20010099648A KR1020017003338A KR20017003338A KR20010099648A KR 20010099648 A KR20010099648 A KR 20010099648A KR 1020017003338 A KR1020017003338 A KR 1020017003338A KR 20017003338 A KR20017003338 A KR 20017003338A KR 20010099648 A KR20010099648 A KR 20010099648A
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존 이븐든
세트-올로브 토버그
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다비드 에 질레스
아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은, (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물인 첫번째 성분(a) 및 자유 염기의 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물에서 그의 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴인 두번째 성분(b)을 포함하는 조성물, 그의 제법, 상기 조성물을 함유하는 제약학적 제형, 상기 조성물을 사용하여 감정 장애 및 불안 장애와 같은 정동 장애를 치료하는 용도 및 방법, 뿐만 아니라 상기 조성물을 함유하는 키트에 관한 것이다.

Description

신규 조성물 {A New Composition}
현재, 일반적으로 항우울제는 충분한 임상 효과에 도달하기 위해서 2 내지 4 주가 걸리는 것으로 생각된다. 반대로, 부작용은 즉시 발생한다. 즉, 항우울제의 작용이 느리게 개시되면, 환자가 약물의 치료적 효과가 아닌 부작용을 경험하는 발병 기간에 이르게 된다. 이 기간 동안 환자가 치료를 계속하도록 설득하기 위해서는 치료 의사에게 과중한 부담이 된다. 게다가, 자살 환자들에 있어서는, 작용의 개시가 점진적이기 때문에, 증상의 완전한 역전을 경험하지 못한 채로 자발생이 다시 일어날 수도 있으며, 이로써 자살 위험의 창구가 여전히 남게되고 입원이 빈번히 요구된다. 빠른 작용 개시를 가진 항우울제는 더욱 빠른 증상 감소로 인해 유리할 뿐만 아니라 환자 및 의사에게 더욱 만족스러운 것이며 입원의 필요 및 기간을 감소시킨다. 불안 및 OCD와 같은 기타 정동 장애의 치료에서도 충분한 임상 효과에 도달하기 위해서는 동일한 장 기간이 걸리는 것으로 나타났다.
선행 기술
WO 96/33710호에는, 5-HT 수용체에 대해 높은 친화력을 갖고 5-HT1A매개 반응을 길항시키는 화합물 (R)-5-카르바모일-8-플루오로-3-N,N-디시클로부틸아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란이, 세로토닌 재흡수 억제제로 치료된 우울 환자의 급속한 개선을 유도한다는 것이 개시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은, 특이적 5-HT1A길항질 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물인 첫번째 성분(a) 및 자유 염기의 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물에서 그의 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴이고 5-HT 재흡수 억제제인 두번째 성분(b)을 포함하는 신규 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 더욱 빠른 작용 개시를 달성하고, 그 결과 정동 장애, 특히 우울증을 앓고 있는 환자의 더욱 효과적인 치료를 제공한다.
선택적인 5-HT 재흡수 억제제 (SSRIs)의 급성 투여는, 봉선핵에서 5-HT를 방출하는 측지 5-HT 축삭돌기에 의해 매개되는 것으로 추측되는 네가티브 피이드백 반응을 통하여, 5-HT 뉴론에서의 전기적 충격 전달을 감소시킨다는 것이 동물 연구에서 밝혀졌다. 선택적인 길항질은, 봉선핵에서의 세포체가지돌기 5-HT1A자기수용체를 억제함으로써, 5-HT 재흡수 억제제에 의해 유발되는 전달의 감소를 상쇄시킨다. 이는 세포체가지돌기 자기수용체의 선택적인 봉쇄, 다시말해서 5-HT1A길항질이 5-HT 재흡수 억제제 (SSRIs)의 유효성을 개선시키기 위한 임상적인 잠재력을 가질 수도 있고 정동 장애의 치료, 예를들어 항우울 작용에서의 효과를 빠르게 개시시키기 위한 새로운 근거를 제공한다는 것을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 화합물 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물 (NAD 299)은 문헌 [J.Pharmacolog.Exp.Ther., 283, 216-225 (1997)]에서 선택적 5-HT1A수용체 길항질로서 기재되어 있다.
(R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물은 CNS에서 5-HT1A수용체의 특정한 아군에 대해 높은 친화력을 갖고 5-HT1A수용체에 대한 길항질로서 작용할 뿐만 아니라, 경구 투여후에 유리한 생체이용가능성을 나타낸다.
자유 염기 형태 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 형태에서 그의 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 1-[3-(디메틸아미노)프로필)]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴은 5-HT 재흡수 억제제 (SSRI)이다. 라세미 형태에서의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴은 통상적으로 입수가능한 시탈로프람으로서 공지되어 있다. 본 명세서에 개시된 거울상이성질체 (+)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴은 US4,943,590호에 기재되어 있다.
라세미체 또는 거울상이성질체 형태에서 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴의 제약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 말레에이트, 타르트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 푸마레이트 등일 수도 있으며, 본 발명의 조성물에 또한 포함된다. 수화물 및 반수화물과 같은 용매화물 형태도 또한 포함된다.
본 발명에 따른 조성물은 성분(a) 및 성분(b)을 포함하는 하나의 제약학적 제형으로 존재하거나, 또는 성분(a)에 대한 하나와 성분(b)에 대한 하나로서 두개의 상이한 제약학적 제형으로서 존재할 수도 있다. 제약학적 제형은 정제 또는 캡슐, 분말, 혼합물, 용액, 또는 첩제 및 비측 제형과 같은 기타 적절한 제약학적 제형 형태일 수도 있다.
본 발명의 조성물은, 예를들어 통상적인 방식으로 혼합함으로써, 성분(a)를 성분(b)와 동일한 제약학적 제형내에 혼입시키는 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한, (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물 및 자유 염기의 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물에서 그의 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴을 포함하는 조성물의 동시 투여에 의한, 치료 작용의 개시를 개선시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현양태는 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물의 투여 단위 및 자유 염기의 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물에서 그의 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴의 투여 단위를 임의로 사용 지시와 함께 함유하는 키트에 관한 것이다.
제약학적 제형
본 발명에 따르면, 조성물내의 화합물들은 제약학적으로 허용가능한 투여 형태 내에 활성 성분을 포함하는 제약학적 제형의 형태로, 통상적으로 경구, 직장, 경피, 비측 또는 주사 투여된다. 투여 형태는 고체, 반고체 또는 액체 제형일 수도 있다. 통상, 활성 물질은 제형의 0.1 내지 99 중량%, 더욱 특별하게는 주사를 위한 제형의 0.5 내지 20 중량% 및 경구 투여에 적절한 제형의 0.2 내지 50 중량%를 차지한다.
제약학적 제형은 활성 성분들을 임의로 보조제, 부형제, 예를들어 희석제 및/또는 불활성 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 조성물의 제약학적 제형을 경구 적용을 위한 투여 단위의 형태로 제조하기 위하여, 선택된 화합물들을 고체 부형제, 예를들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴과 같은 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 붕해제, 예를들어 소듐 전분 글리콜레이트, 가교 PVP 및 크로스 카라멜로스 소듐; 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 같은 윤활제, 및 탈크 또는 콜로이드성 이산화규소와 같은 점착방지제와 혼합한 다음 정제로 압축할 수 있다. 코팅된 정제가 필요하다면, 상기 기재된 바와 같이 제조된 코어를 당업자에게 공지된 중합체, 예를들어 HPMC, HC 또는 기타 셀룰로스 유도체 또는 PVP로 코팅할 수도 있고, 이때 중합체를 물 또는 용이한 휘발성의 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물에 용해시킨다. 대안적으로, 정제를 예를들어 아라비아고무, 젤라틴, 탈크, 이산화티탄 등을 함유할 수도 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수 있다. 상이한 활성 물질 또는 상이한 양의 활성 화합물을 함유하는 정제들을 쉽게 구별하기 위하여, 염료를 이러한 코팅에 첨가할 수도 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제형을 위하여, 활성 물질을 예를들어 식물성 유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수도 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급된 정제용 부형제들, 예를들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를들어 감자전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체, 가소제, 폴리에텐글리콜, 왁스, 지질 또는 젤라틴을 사용하여 활성 물질의 과립을 함유할 수도 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체를 경질 젤라틴 캡슐내에 충진할 수 있다.
직장 적용을 위한 투여 단위는 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 중성 지방 기제와의 혼합물로 활성 물질을 포함하는 좌약의 형태, 또는 식물성 유 또는 파라핀 유와의 혼합물로 활성 물질을 포함하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태로 제조될 수있다. 경구 적용을 위한 액체 제형은 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태, 예를들어 상기 기재된 활성 물질의 약 0.2중량% 내지 약 20중량%를 함유하고 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 용액일 수 있다. 임의로, 이러한 액체 제형은 착색제, 향미제, 사카린 및 증점제로서의 카르복시메틸-셀룰로스 또는 당업자에게 공지된 부형제를 함유할 수도 있다.
주사에 의한 비경구 적용을 위한 용액은, 활성 물질의 수용성 제약학적으로 허용가능한 염을 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 10중량%의 농도로 함유하는 수용액으로 제조될 수 있다. 이러한 용액은 또한 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수도 있으며, 다양한 투여 단위 앰풀로 편리하게 제공될 수도 있다.
인간의 치료에 있어서 본 발명의 조성물내의 활성 화합물의 적절한 1일 투여량은 경구 투여를 위해서는 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중이고, 비경구 투여를 위해서는 0.001 내지 100 mg/kg 체중이다. 활성 성분 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물의 1일 투여량은, 자유 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물의 형태에서 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 활성 성분 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴의 1일 투여량과는 매우 상이할 수도 있지만, 투여량은 또한 양쪽 활성 성분에 대해 동일할 수도 있다.
의학 및 제약학적 용도
추가의 측면에 있어서, 본 발명은 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로 -3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물인 첫번째 성분(a) 및 자유 염기의 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물에서 그의 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴인 두번째 성분(b)을 포함하는 조성물의 용도, 및 정동 장애와 같은 5-히드록시트립타민 매개 장애의 치료에서의 용도를 제공한다. 정동 장애의 예는 감정 장애 (우울증, 대우울성 에피소드, 기분변조, 계절적 정동장애, 양극성 장애의 우울기), 불안 장애 (강박 장애, 광장공포증을 갖거나 갖지 않은 공황 장애, 사회공포증, 특정 공포증, 범불안장애, 외상후 스트레스장애), 인격 장애 (충격 조절 장애, 모발발거증) 및 수면 장애와 같은 CNS에서의 장애이다. 식사 장애 (비만, 식욕부진, 대식), 월경전증후군, 성적 장애, 알콜중독, 담배 남용, 자폐, 주의력 결핍, 활동항진 장애, 편두통, 기억력 장애 (연령과 관련된 기억력 손상, 조로 및 알쯔하이머 병과 같은 노인성 치매), 병리학적 공격, 정신분열증, 내분비 장애 (예, 과프롤락틴혈증), 발작, 운동이상, 파킨스씨병, 체온조절 장애, 통증 및 고혈압과 같은 CNS에서의 기타 장애들도 본 명세서에 기재된 조합으로 치료될 수도 있다. 기타 히드록시트립타민 매개 장애의 예는 뇨실금, 혈관경련 및 종양 성장 조절 (예, 폐 암종)이며, 본 명세서에 기재된 조합으로 이들을 치료할 수도 있다.
약리학
(R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물(NAD 299)의 사용에 의한, 시탈로프람의 5-HT의 5HT1A자기수용체 봉쇄 효과의 상승작용
재료 및 방법
동물
수컷 스프라스-돌리 쥐 (290∼450 g; 스웨덴 솔렌투나 비 앤드 케이 유니버셜 (B&K Universal))에서 연구를 수행하였다. 실험에서 사용할 때까지, 동물을 도착후에 3 주일 이상동안 수용시켰다.
방법
깨어있는 쥐에서 대뇌내의 마이크로투석에 의해 연구를 수행하였다. 후방 및 중앙의 붕선신경지배 5-HT 돌기 부위 사이에서 추정되는 지역적인 차이를 평가하기 위하여, 투석 프로브를 전두 피질 (FCx) 및 배측 해마 (DH) 양쪽 모두내에 동시에 삽입하였다.
마이크로투석
쥐를 케타민 HCl (67 mg/kg 복강내 (IP);케타랄(Ketalar)(R), 파크-데이비스 (Park-Davis)) 및 크실라진 HCl (13 mg/kg IP; 롬펀 (Rompun)(R), 바이어-레베커슨 (Bayer-Leverkusen))의 혼합물로 마취시켰다. U-형 마이크로투석 프로브 (총 투석 섬유 길이 4 mm, OD 220 ㎛)를 전두 피질 (FCx) 및 배측 해마 (DH)에 입체공간적으로 삽입하였다; 프로브를 각각 브레그마 및 경막 표면에 대해 AP +3.5, ML -3.0, DV -4.2 및 -4.3, ML +2.5, DV -4.2 로 기울인다 (Paxinos 등, The Rat Brain inStereotaxic Coordinates, 2nd Ed., Academic Press, San Diego (1996)). 40 내지 48 시간의 회복 기간 후에 의식이 있는 동물들에 대해 마이크로투석 연구를 수행하였으며, 이 기간동안 동물들을 개별적으로 유지시켰다. 사료와 물을 실험 기간동안 연속적으로 사용되는 플라스틱 우리 내에 임의로 공급하였다. 실험 일에, 프로브 입구를 주사기 관류 펌프 (CMA/100; CMA 마이크로투석 AB, 스웨덴)에 연결하고, 인공 CSF (Hjorth,S., J.Neurochem. 60; 776-779 (1993))을 1.3 ㎕/분의 속도로 전달하였다. 프로브 출구 관으로부터 20-분 투석물 분획을 수집하고, 표준 HPLC-EC 방법에 의해 5-HT 및 5-HIAA에 대해 즉시 분석하였다. 관류를 시작한 후에, 약물 처리(들)에 앞서, 5-HT의 안정한 기준선 투석물 수준을 설정하기 위해 2∼3 시간의 기간을 제공하였다. 시간 0에서 2개 군의 쥐에 시탈로프람 (5.0 mg/kg SC)을 주사하고, 60 분후에 NaCl (대조군)를 하나의 군에 제공하였으며, 다른 군에는 NAD 299 (0.3 mg/kg SC)를 제공하였다. 전두 피질(FCx)에서 5-HT의 투석물 수준을 상응하는 주사-전 기준선의 %로 환산하여 도면에 나타내었다.
결과:
시탈로프람(5 mg/kg SC)후 60 분에 투여된 NAD 299 (0.3 mg/kg SC)는 대조군 (시탈로프람 + NaCl 수용군)에 비해 시탈로프람의 5-HT 상승작용을 강하게 증강시켰다.
결론:
도면에 나타낸 데이타는, (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물 (NAD299)이, 시탈로프람에 의해 유도되는 5-HT1A자기수용체에서의 내인성 작용물질(5-HT) 긴장의 증가를 길항시키고 그에 의해 전뇌 부위에서 시탈로프람-유도 5-HT 상승작용을 증강시키는 능력에 의해 증명되는 바와 같이, 강력한 5-HT1A자기수용체 봉쇄 특성을 나타낸다는 것을 보여준다. 이러한 5-HT1A자기수용체의 봉쇄를 통하여, (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물은 5-HT 매개 장애, 특히 감정 장애의 치료에서 임상적으로 유용해질 수 있다.
하기 비-제한적 실시예는 본 발명을 예증하기위해 주어진 것이다.
본 발명은, (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물인 첫번째 성분(a) 및 자유 염기의 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물에서 그의 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴인 두번째 성분(b)을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 조성물의 제조 방법, 상기 조성물을 함유하는 제약학적 제형, 및 우울증, 불안, 강박 장애 (OCD) 등과 같은 정동 장애의 치료의 개선책으로서 동시 투여 또는 별도 투여에 의한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
단일 투여 형태에서 첫번째 성분(a) 및 두번째 성분(b)를 포함하는 적절한 제약학적 조성물은 다음을 포함한다:
조성 mg/정제
활성 약물 성분 (a) 5
활성 약물 성분 (b) 20
미세결정성 셀룰로스 100
옥수수 전분 40
포비돈 4
물 50
소듐 전분 글리콜레이트 8
마그네슘 스테아레이트 1

Claims (24)

  1. (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물인 첫번째 성분(a) 및 자유 염기의 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물에서 그의 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴인 두번째 성분(b)을 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 두번째 성분(b)이 라세미체 형태의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 두번째 성분(b)이 (+)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴인 조성물.
  4. 5-HT 매개 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  5. 제 4 항에 있어서, 정동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  6. 제 5 항에 있어서, 감정 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 우울증의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  8. 제 4 항에 있어서, 뇨실금의 예방 또는 치료에서의 약제의 제조를 위한 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 정의된 조성물을 5-HT 매개 장애를 앓고 있는 환자에게 투여함에 의한 5-HT 매개 장애의 치료 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 정동 장애의 치료를 위한 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 감정 장애의 치료를 위한 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 우울증의 치료를 위한 방법.
  13. 제 9 항에 있어서, 뇨실금의 예방 또는 치료를 위한 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 정의된 조성물의 동시 투여에 의해 치료 작용의 개시를 개선시키는 방법.
  15. 활성 성분이 임의로 보조제, 부형제 및/또는 불활성 담체와 함께 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 정의된 조성물중에 존재하는 제약학적 제형.
  16. 제 15 항에 있어서, 첫번째 성분(a)이 두번째 성분(b)와 동시에 투여되는 제약학적 제형.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 5-HT 매개 장애의 치료에서 사용하기 위한 제약학적 제형.
  18. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 정동 장애의 치료에서 사용하기 위한 제약학적 제형.
  19. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 감정 장애의 치료에서 사용하기 위한 제약학적 제형.
  20. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 우울증의 치료에서 사용하기 위한 제약학적 제형.
  21. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 뇨실금의 치료에서 사용하기 위한 제약학적 제형.
  22. 첫번째 성분(a)를 두번째 성분(b)와 동일한 제약학적 제형내에 혼입시키는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법.
  23. 첫번째 성분(a)이 하나의 제약학적 제형이고, 이를 상이한 제약학적 제형의 두번째 성분(b)과 조합하는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법.
  24. (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드 수소 (2R,3R)-타르트레이트 일수화물인 첫번째 성분(a)의 투여 단위 및 자유 염기의 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물에서 그의 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴인 두번째 성분(b)의 투여 단위를 임의로 사용 지시와 함께 함유하는 키트.
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