JP2002226401A

JP2002226401A - うつ病の併用療法

Info

Publication number: JP2002226401A
Application number: JP2002009637A
Authority: JP
Inventors: Harry Ralph Howard Jr; ラルフハワード，ジュニアハリー
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-01-22
Filing date: 2002-01-18
Publication date: 2002-08-14
Also published as: MXPA02000800A; US20020099045A1; US6436938B1; EP1224930A1; BR0200155A; CA2368485A1

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明はシグマ受容体リガンドを抗うつ剤と
組み合せて投与することによる、ヒトを含む哺乳動物の
うつ病特に不応性うつ病の治療法の提供。【解決手段】本発明は、製薬上許容しうる担体、シグ
マ受容体リガンド及びセロトニン再取込み阻害薬を含有
する製剤組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景本発明はシグマ受容体リガンドをセロトニン再取込み阻
害薬(SRI)と組み合せて投与することによる、ヒトを含
む哺乳動物のうつ病特に不応性うつ病の治療法に関連す
る。本発明はまた、製薬上許容しうる担体、シグマ受容
体リガンド及びセロトニン再取込み阻害薬(SRI)を含有
する製剤組成物に関連する。

【０００２】大うつ病は強い悲哀感と絶望感、思考力・
集中力の減退、悲観的な憂慮、動揺、及び自責などの気
分を特徴とする。身体的な変調もまた、特に激しい又は
「メランコリー型」うつ病では起こる。たとえば不眠又
は過眠、拒食症と体重減少(又は場合により過食症)、精
力・性欲減退、それに活動、体温及び各種内分泌機能の
正常な概日リズムの混乱などである。

【０００３】選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)は
現在、大うつ病性障害(MDD)の治療に効果をもたらして
おり、一般に精神科医や一般開業医の間では効き目があ
り、耐容性が良好で、投与しやすいと受け止められてい
る。しかし、性的機能不全の発生、作用発現の遅延、30
%にものぼると推定される不応答性などのような難点も
ある(M. J. Gitlin, Journal of Clinical Psychiatry,
1994, 55, 406-413及びR.T. Segraves, Journal of Cl
inical Psychiatry, 1992, 10(2), 4-10を参照)。臨床
前及び臨床検証によれば、SSRI療法に伴う性的機能不全
はモノアミン再取込み阻害薬(SRI)やドーパミン再取込
み阻害薬(DRI)、たとえばブプロピオンなどの使用によ
り緩和することができる(A.K. Ashton, Journal of Cli
nical Psychiatry, 1998, 59(3), 112-115)。さらに、S
RIとDRIを併用すると、おそらく相乗機構を通じて、作
用の発現を早めると共に不応性患者に安心をもたらすで
あろうし(R.D. Marshall et al, Journal of Psychopha
rmacology, 1995, 9(3), 284-286を参照)、またBarrick
man et al, Journal of American Academy of Childand
Adolescent Psychology, 1995, 34(5), 649及びShekim
et al, Journal ofNervous and Mental Disease, 198
9, 177(5), 296によれば薬物乱用や注意欠陥多動性障害
(ADHD)の治療にも有効であろう。

【０００４】発明の要約本発明は、(a)セロトニン再取込み阻害薬としての活性
を示す化合物又はその製薬上許容しうる塩、(b)シグマ
受容体リガンド又はその製薬上許容しうる塩及び(c)製
薬上許容しうる担体を含んでなるうつ病特に不応性うつ
病治療用の製剤組成物において、前記有効成分(a)及び
(b)が、該組成物をして不安又はうつ病特に不応性うつ
病の治療に有効たらしめる量存在することを特徴とする
製剤組成物に関連する。

【０００５】本発明はまた、哺乳動物のうつ病の治療法
において、(a)抗うつ剤としての活性を示すセロトニン
再取込み阻害薬(SRI)又はその製薬上許容しうる塩、(b)
シグマ受容体リガンド又はその製薬上許容しうる塩及び
(c)製薬上許容しうる担体を含んでなる抗うつ有効量の
製剤組成物を該哺乳動物に投与することを含み、前記有
効成分(a)及び(b)が、該組成物をして不安又はうつ病特
に不応性うつ病の治療に有効たらしめる量存在すること
を特徴とする治療法に関連する。

【０００６】本発明はまた、哺乳動物のうつ病の治療法
において、(a)抗うつ剤としての活性を示すセロトニン
再取込み阻害薬(SRI)又はその製薬上許容しうる塩と(b)
シグマ受容体リガンド又はその製薬上許容しうる塩とを
該哺乳動物に投与することを含み、前記有効成分(a)及
び(b)が、両成分の組合せをして不安又はうつ病特に不
応性うつ病の治療に有効たらしめる量存在することを特
徴とするうつ病の治療法に関連する。

【０００７】本発明の前記併用療法を用いる場合にはシ
グマ受容体リガンドもSRI抗うつ剤も相当の時間内に患
者に投与されることは言うまでもない。両化合物は同一
の製薬上許容しうる担体中にあって、同時に投与されて
もよい。両化合物は、通常の経口剤型などのような別個
の製薬上許容しうる担体中にあって、同時に服用される
ようにしてもよい。本書で用いる「組合せ」という用語
は、両化合物を別個の剤型で提供し逐次投与するという
場合をも含む。従って、たとえばSRI抗うつ剤を錠剤と
して投与し、次いで相当の時間内にシグマ受容体リガン
ドを錠剤などのような経口剤型又は速溶性経口剤型とし
て投与してもよい。「速溶性経口製剤」は患者の舌に載
るとほぼ数秒で溶解する経口剤をいう。

【０００８】シグマ受容体リガンドとSRI抗うつ剤とを
含有する本発明の組成物はうつ病特に不応性うつ病の治
療に有効である。本書で用いる用語「うつ病」は、うつ
病性障害たとえば単一エピソード又は反復性の大うつ病
性障害、それに気分変調性障害、抑うつ神経症及び神経
症性うつ病; メランコリー型うつ病たとえば拒食症、体
重減少、不眠と早朝覚醒及び精神運動制止; 非定型うつ
病(又は反応性うつ病)たとえば食欲亢進、過眠、精神運
動動揺又は焦燥、不安と恐怖症、季節性感情障害、ある
いは双極性障害又は躁うつ病たとえば双極性Ｉ型障害、
双極性II型障害及び気分循環性障害などを含む。

【０００９】用語「うつ病」に包摂される他の気分障害
は、早発性又は晩発性の、非定型的特徴を伴う又は伴わ
ない気分変調性障害;早発性又は晩発性の、憂うつを伴
うアルツハイマー型痴呆; 憂うつを伴う血管性痴呆、ア
ルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入
剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬、
抗不安薬などの物質によって誘発される障害; うつ病型
の精神情動性障害; 及び憂うつを伴う適応障害などであ
る。

【００１０】本発明の組成物は、一般に抗うつ剤の使用
が処方されるような不応性うつ病の治療に特に有効であ
る。本発明に基づきシグマ受容体リガンドとSRI抗うつ
剤を併用すれば、通常の抗うつ剤療法では必ずしもうま
く行かないような患者の不応性うつ病を治療することが
可能である。

【００１１】本発明の方法及び製剤組成物に使用される
セロトニン再取込み阻害薬(SRI)は次の式

【００１２】

【化５】

【００１３】[式中フェニル環Aとフェニル環Bはそれぞ
れ独立にナフチル基で置き換えることができるが、フェ
ニル環Aがナフチル基で置き換わる場合には、構造Ｉの
エーテルの酸素とR³、R⁴及びNR¹R²の結合相手である炭
素とはナフチル基の隣接環の炭素原子に結合し、また該
隣接環のいずれの炭素原子も該ナフチル基の縮合環炭素
原子とは隣接しない;nとmは独立に1、2又は3から選択さ
れる;R¹とR²は独立に水素、(C₁-C₄)アルキル、(C₂-C₄)
アルケニル及び(C₂-C₄)アルキニルから選択されるか、
又はR¹とR²はその結合相手である窒素と共に、R¹とR²の
結合相手である窒素を含めて1又は2個のヘテロ原子をも
つ4〜8員飽和環を形成するが、その場合、第2ヘテロ原
子が存在するならば、それは酸素、窒素及び硫黄から選
択され、また該飽和環は水素と(C₁-C₆)アルキルから独
立に選択される1〜3個の置換基により利用可能な結合部
位で随意に置換される;R³とR⁴は独立に水素と 1〜3個の
フッ素原子で随意に置換される (C₁-C₄)アルキルとから
選択されるか、又はR³とR⁴はその結合相手である炭素と
共に4〜8員飽和炭素環を形成するが、その場合、該環は
水素と(C₁-C₆)アルキルから独立に選択される1〜3個の
置換基により利用可能な結合部位で随意に置換される;
もしくはR²とR³はR²の結合相手である窒素及びR³の結合
相手である炭素と共に、R²の結合相手である窒素を含め
て1又は2個のヘテロ原子をもつ4〜8員飽和環を形成する
が、その場合、第2ヘテロ原子が存在するならば、それ
は酸素、窒素及び硫黄から選択され、また該飽和環は水
素と(C₁-C₆)アルキルから独立に選択される1〜3個の置
換基により利用可能な結合部位で随意に置換される;各X
及び各Yは独立に、水素、ハロ(すなわちクロロ、フルオ
ロ、ブロモ又はヨード)、1〜3個のフッ素原子で随意に
置換される(C₁-C₄)アルキル、1〜3個のフッ素原子で随
意に置換される(C₁-C₄)アルコキシ、シアノ、ニトロ、
アミノ、(C₁-C ₄)アルキルアミノ、ジ-[(C₁-C₄)アルキ
ル] アミノ、NR⁵(C=O)(C₁-C₄)アルキル(式中R⁵は水素又
は(C₁-C₆)アルキルである)及びSO_p(C₁-C₆)アルキル(式
中pは0、1又は2である)から選択される;ただし、(a)環
を形成しうるのはNR¹R²、CR³R⁴及びR²NCR³のうちの1個
に限るものとし、また(b)(i) R³とR⁴がどちらも水素で
あり (ii) R¹とR²が独立に水素と(C₁-C₄)アルキルから
選択され、かつ(iii)環Bが、それぞれ1又は2個のハロ基
で一置換又は二置換されるとき、少なくとも1個のXは水
素以外でなければならないものとする。]で示される化
合物及びその製薬上許容しうる塩である。

【００１４】本発明の方法と製剤組成物には式Ｉで示さ
れる化合物の製薬上許容しうる酸付加塩もまた使用する
ことができる。式Ｉで示される化合物の製薬上許容しう
る酸付加塩の例は、塩酸、p-トルエンスルホン酸、フマ
ル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭
化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイ
ン酸、ジ-p-トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水
素酸及びマンデル酸の塩などである。

【００１５】本書で用いる用語「ハロ」は特に断らない
限り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。

【００１６】本書で用いる用語「アルキル」は特に断ら
ない限り、直鎖、枝分れまたは環でもよいし、直鎖及び
環部分ならびに枝分れ及び環部分を含んでもよい。

【００１７】本書で用いる用語「治療すること」は、そ
うした治療が適用される障害又は状態の進行を逆転、緩
和又は阻害すること、又はそうした障害又は状態あるい
はそうした障害又は状態の1以上の徴候を防止すること
をいう。本書で用いる用語「治療」は前記定義の「治療
すること」と同様に、治療行為をいう。

【００１８】式Ｉで示される化合物は光心を有し、従っ
て種々の鏡像異性体が存在する場合がある。式Ｉで示さ
れる化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立
体異性体はすべて、それらのラセミ体や他の混合物も含
めて、本発明の製剤組成物及び方法に包摂される。

【００１９】本発明の製剤組成物及び方法はまた、式Ｉ
で示される化合物の諸々の放射性標識型にも関連する。
式Ｉで示される好ましい放射性標識化合物は、放射性標
識が ³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、¹²³I及び¹²⁵Iから選択される
化合物である。その種の放射性標識化合物は代謝薬物動
力学研究や哺乳動物と人間の両方における結合検定での
研究・診断手段として有用である。

【００２０】本書で用いる用語「薬物依存」は薬物に対
する異常な渇望又は欲求、あるいは薬物中毒をいう。そ
うした薬物は一般に、薬物におかされる個人に対し、経
口、非経口、経鼻又は吸引などを含む多様な投与手段の
うちの任意の手段によって投与される。本発明の方法に
よる治療が可能である薬物依存の例は、アルコール、ニ
コチン、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、及
びベンゾジアゼピン類(Valium(商標名)など)への依存で
ある。本書で用いる用語「薬物依存の治療」はそうした
依存の軽減又は緩和をいう。

【００２１】式Ｉの好ましい実施態様は、式Ｉで示され
る次の化合物、及びその製薬上許容しうる塩などであ
る:[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]
-ジメチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-フル
オロベンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノ
キシ)-5-トリフルオロメチルベンジル]-ジメチルアミ
ン;N-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-ジメチルアミノ
メチルフェニル] -アセトアミド {1-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-エチル}-ジ
メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-4-トリフ
ルオロメチルベンジル]-ジメチルアミン;[2-(3,4-ジク
ロロフェノキシ)-4-トリフルオロメチルベンジル]-メチ
ルアミン;[4-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-ベン
ジル]-メチルアミン {1-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]
-エチル}-メチルアミン;{1-[2-(3,4-ジクロロフェノキ
シ)フェニル]-エチル}-メチルアミン;{1-[2-(4-クロロ
フェノキシ)フェニル]エチル}-メチルアミン;[2-(3,4-
ジクロロフェノキシ)-5-メトキシベンジル]-メチルアミ
ン;[2-(4-クロロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]-メ
チルアミン;{1-[2-(4-クロロフェノキシ)-5-フルオロフ
ェニル]-エチル}-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェ
ノキシ)-5-メチルベンジル]-ジメチルアミン;[4-ブロモ
-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-ベンジル]-メチルアミ
ン;[5-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-ベンジル]-
メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-4,5-ジメ
トキシベンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェ
ノキシ)-4-ジメトキシベンジル]-ジメチルアミン;4-(3,
4-ジクロロフェノキシ)-3-メチルアミノメチル-ベンゾ
ニトリル;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-4,5-ジメチル
ベンジル]-メチルアミン;3-(3,4-ジクロロフェノキシ)-
4-メチルアミノメチル-ベンゾニトリル;(+)-{1-[2-(3,4
-ジクロロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]-エチル}-
メチルアミン;(-)-{1-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-
フルオロフェニル]-エチル}-メチルアミン;[2-(3,4-ジ
クロロフェノキシ)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-
メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-4-メトキ
シベンジル]-メチルアミン;[2-(4-クロロ-3-フルオロフ
ェノキシ)-5-フルオロベンジル]-メチルアミン;[2-(3-
クロロ-4-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]-
メチルアミン;(+/-)-2-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5
-フルオロフェニル]-ピロリジン;(-)-2-[2-(3,4-ジクロ
ロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]-ピロリジン;(+)-2
-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]-
ピロリジン; 及び2-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-フ
ルオロフェニル]-N-メチルピロリジン。

【００２２】式Ｉの他の実施態様は次の化合物、及びそ
の製薬上許容しうる塩などである:{1-[2-(3,4-ジクロロ
フェノキシ)-5-フルオロフェニル]-1-メチルエチル}-メ
チルアミン;{1-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-フルオ
ロフェニル]-1-メチルエチル}-ジメチルアミン;[4-クロ
ロ-2-(4-クロロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]-メチ
ルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-フルオロ-4-
メトキシベンジル]-メチルアミン;[4-(3,4-ジクロロフ
ェノキシ)-3-(ジメチルアミノメチル)-フェニル] -ジメ
チルアミン;[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-3-メトキシフ
ェノキシ)-ベンジル]-ジメチルアミン;[2-(4-クロロフ
ェノキシ)-5-イソプロピルベンジル]-メチルアミン;{1-
[2-(4-クロロフェノキシ)-5-トリフルオロメチルフェニ
ル]-エチル}-メチルアミン;[2-(4-クロロフェノキシ)-
4,5-ジメチルベンジル]-メチルアミン;{1-[5-クロロ-2-
(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-プロピル}-メチル
アミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-メチルスルフ
ァニル-ベンジル]-メチルアミン;{1-[2-(3,4-ジクロロ
フェノキシ)-5-メチルスルファニル-フェニル]-エチル}
-メチルアミン;{1-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-メ
チルスルファニル-フェニル]-1-メチルエチル}-メチル
アミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-メチルスルフ
ァニル-ベンジル]-ジメチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフ
ェノキシ)-5-メタンスルフィニル-ベンジル]-ジメチル
アミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-メタンスルフ
ィニル-ベンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェ
ノキシ)-5-メタンスルホニル-ベンジル]-メチルアミン;
[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-メタンスルホニル-ベ
ンジル]-ジメチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)
-5-(プロパン-2-スルホニル)-ベンジル]-メチルアミン;
2-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]-
ピペリジン;2-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-フルオ
ロフェニル]-1-メチル-ピペリジン;3-[2-(3,4-ジクロロ
フェノキシ)-5-フルオロフェニル]-4-メチル-モルホリ
ン;2-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-フルオロフェニ
ル]-1,2-ジメチル-ピペリジン;{1-[2-(3,4-ジクロロフ
ェノキシ)-5-フルオロフェニル]-シクロプロピル}-ジメ
チルアミン;2-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-フルオ
ロフェニル]-1,5-ジメチル-ピロリジン;3-[2-(3,4-ジク
ロロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]-4-メチル-チオ
モルホリン;{1-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-フルオ
ロフェニル]-シクロシクロペンチル}-メチルアミン;{1-
[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-(プロパン-2-スルホニ
ル)-フェニル]-エチル}-メチルアミン; 及び[4-クロロ-
2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-メタンスルホニル-ベン
ジル]-メチルアミン。

【００２３】本発明の他の実施態様は、 mが0、nが1、R
³とR⁴が水素、Xがクロロ、ブロモ、ヨード又はメチル、
R¹が水素、R²がメチルである式Ｉで示される化合物に関
連する。

【００２４】本発明の方法と製剤組成物に使用すること
ができる他のセロトニン再取込み阻害薬(SRI)の例は次
の式

【００２５】

【化６】

【００２６】[式中フェニル環Aとフェニル環Bはそれぞ
れ独立にナフチル基で置き換えることができるが、フェ
ニル環Aがナフチル基で置き換わる場合には、式IIのエ
ーテルの酸素とR³、R⁴及びNR¹R²の結合相手である炭素
とはナフチル基の隣接環の炭素原子に結合し、また該隣
接環のいずれの炭素原子も該ナフチル基の縮合環炭素原
子とは隣接しない;nとmは独立に1、2又は3から選択され
る;R¹とR²は独立に水素、(C₁-C₄)アルキル、(C₂-C₄)ア
ルケニル及び(C₂-C₄)アルキニルから選択されるか、又
はR¹とR²はその結合相手である窒素と共に、R¹とR²の結
合相手である窒素を含めて1又は2個のヘテロ原子をもつ
4〜8員飽和環を形成するが、その場合、第2ヘテロ原子
が存在するとき、それは酸素、窒素及び硫黄から選択さ
れ、また該飽和環は水素と(C₁-C₆)アルキルから独立に
選択される1〜3個の置換基により利用可能な結合部位で
随意に置換される;R³とR⁴は独立に水素と1〜3個のフッ
素原子で随意に置換される(C₁-C₄)アルキルとから選択
されるか、又はR³とR⁴はその結合相手である炭素と共に
4〜8員飽和炭素環を形成するが、その場合、該環は水素
と(C₁-C₆)アルキルから独立に選択される1〜3個の置換
基により利用可能な結合部位で随意に置換される;もし
くはR²とR³はR²の結合相手である窒素及びR³の結合相手
である炭素と共に、R²の結合相手である窒素を含めて1
又は2個のヘテロ原子をもつ4〜8員飽和環を形成する
が、その場合、第2ヘテロ原子が存在するならば、それ
は酸素、窒素及び硫黄から選択され、また該飽和環は水
素と(C₁-C₆)アルキルから独立に選択される1〜3個の置
換基により利用可能な結合部位で随意に置換される;各X
は独立に、以下で定義するフェニル、ヘテロアリール
(例: フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イ
ソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミ
ダゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,4-チアジアゾ
ール1,2,4-トリアゾール、1,2,3-トリアゾール、テトラ
ゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリミジン、ピラジ
ン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリ
ン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾ
ール、ベンズイソオキサゾール、ベンズイソチアゾール
及びインドール)又はヘテロシクリル(例: イミダゾリジ
ン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピロリジン、ピペ
リジン、モルホリン)基から選択され、また水素、ハロ
(例: フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、1〜3個のフッ素原
子で随意に置換される(C₁-C₄)アルキル、1〜3個のフッ
素原子で随意に置換される(C₁-C₄)アルコキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、(C₁-
C₄)アルキルアミノ、ジ-[(C₁-C₄)アルキル]アミノ、NR⁵
(C=O)(C₁-C₄)アルキル、SO₂NR⁵R⁶及びSO_p(C₁-C₆)アルキ
ル(式中、R⁵とR⁶は独立に水素と(C₁-C₆)アルキルから選
択され、またpは0、1又は2である)でさらに置換される
場合がある;各Yは独立に水素、ハロ(すなわちクロロ、
フルオロ、ブロモ又はヨード)、1〜3個のフッ素原子で
随意に置換される(C₁-C₄)アルキル、1〜3個のフッ素原
子で随意に置換される(C₁-C₄)アルコキシ、シアノ、ニ
トロ、アミノ、(C₁-C₄)アルキルアミノ、ジ-[(C₁-C₄)ア
ルキル]アミノ、NR⁵(C=O)(C₁-C₄)アルキル、SO₂NR⁵R⁶及
びSO_p(C₁-C₆)アルキル(式中、R⁵とR⁶は独立に水素と(C₁
-C₆)アルキルから選択され、またpは0、1又は2である)
から選択される; また各Zは独立に水素、ハロ(すなわち
クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード)、1〜3個のフッ
素原子で随意に置換される(C₁-C₄)アルキル及び(C₁-C₄)
アルコキシから選択される。]で示される化合物、及び
その製薬上許容しうる塩に関連する。式IIで示される化
合物とその製薬上許容しうる塩はセロトニン、ドーパミ
ン及びノルエピネフリンの再取込みを阻害する働きがあ
る。

【００２７】一実施態様では、環Bはフェニルであり、
ナフチル基に置き換わっていない。別の実施態様では、
式IIで示される化合物中の環Bはナフチル基に置き換わ
っている。

【００２８】好ましい実施態様では、環Bがフェニルで
あるとき、各Yは水素又はハロである。もっと好ましい
実施態様では、mは1又は2であり、各Yは塩素である。

【００２９】別の実施態様では、式IIで示される化合
物、及びその製薬上許容しうる塩は前記定義のとおりで
あるが、Xはフラン、チオフェン、ピロール及び1,2,3-
トリアゾールから選択されるし、またXはさらに置換さ
れる場合がある。

【００３０】別の実施態様では、式IIで示される化合物
及びその製薬上許容しうる塩は前記定義のとおりである
が、Zは水素とハロから選択される。好ましくは、Zは水
素である。

【００３１】さらなる実施態様では、式IIで示される化
合物及びその製薬上許容しうる塩は前記定義のとおりで
あるが、R³とR⁴は独立に水素と非置換(C₁-C₄)アルキル
から選択される。好ましくはR³とR⁴の一方又は両方が水
素である。

【００３２】さらなる実施態様では、式IIで示される化
合物及びその製薬上許容しうる塩は前記定義のとおりで
あるが、R¹とR²は独立に水素と非置換(C₁-C₄)アルキル
から選択される。好ましくはR¹とR²のうちの一方は水
素、他方は(C₁-C₄)アルキルである。もっと好ましくはR
¹とR²のうちの一方は水素、他方はメチルである。

【００３３】本発明の方法と製剤組成物はまた式IIで示
される化合物の製薬上許容しうる酸付加塩にも関連す
る。式IIで示される化合物の製薬上許容しうる酸付加塩
の例は、塩酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、クエ
ン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、
リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ-p
-トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸及びマ
ンデル酸などの塩である。

【００３４】本書で用いる用語「ハロ」は特に断らない
限り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。

【００３５】本書で用いる用語「アルキル」は特に断ら
ない限り、直鎖、枝分れまたは環でもよいし、直鎖及び
環部分ならびに枝分れ及び環部分を含んでもよい。

【００３６】SO_p(C₁-C₆)アルキルは、pが2であるときに
は、スルホン、すなわちS(=O)₂(C₁-C₆)アルキルを指
す。

【００３７】本書で用いる用語「治療すること」は、そ
うした治療が適用される障害又は状態の進行を逆転、緩
和又は阻害すること、又はそうした障害又は状態あるい
はそうした障害又は状態の1以上の徴候を防止すること
をいう。本書で用いる用語「治療」は前記定義の「治療
すること」と同様に、治療行為をいう。

【００３８】セロトニン、ドーパミン又はノルエピネフ
リンの再取込みを阻害することによって治療することが
可能である障害又は状態について言及があれば、それは
該障害又は状態がセロトニン、ドーパミン又はノルエピ
ネフリン依存神経伝達のうちの少なくとも1種類を寄与
因子としていることを意味する。該障害又は状態は前記
神経伝達のうちの1、2又は3種類を寄与因子とする場合
がある。さらに、セロトニン、ドーパミン又はノルエピ
ネフリン依存神経伝達以外の単数又は複数の因子もまた
該障害又は状態の寄与因子となっている場合もある。セ
ロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリン依存神経伝
達を寄与因子とする障害又は状態は当業者なら確認する
ことができ、たとえば薬物中毒及び乱用、うつ病及び恐
怖症などを含むがそれだけに限らない。

【００３９】式IIで示される化合物は光心を有し、従っ
て種々の鏡像異性体が存在する可能性もある。式IIで示
される化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の
立体異性体はすべて、それらのラセミ体や他の混合物も
含めて、本発明の製剤組成物及び方法に包摂される。

【００４０】式IIで示される化合物は同位体標識化合物
をも包含し、それらの同位体標識化合物もまた式IIで示
されるが、ただし1個以上の原子が天然に通常存在する
原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号をも
つ原子と入れ替わっている。本発明の化合物中に組み込
むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸
素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素などの同位体たとえ
ば³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、¹ ²³I及び¹²⁵Iなどである。前記
の同位体及び／又は他の原子の同位体を含有する本発明
の化合物及び該化合物の製薬上許容しうる塩は本発明の
範囲内に包摂される。本発明の同位体標識化合物、たと
えば³Hや¹⁴Cなどのような放射性同位体が組み込まれた
化合物は薬物及び／又は基質の組織分布検定に有用であ
る。取り扱いと検出が容易なトリチウムすなわち³Hと炭
素14すなわち¹⁴Cは特に好ましい同位体である。さら
に、より重い同位体、たとえばジュウテリウムすなわち
²Hなどによる置換は代謝安定性の向上に由来する治療面
の利点たとえば生体内半減期の延長又は必要用量の減少
につながる可能性があり、したがって場合によっては好
ましいであろう。

【００４１】本書で用いる用語「薬物依存」は薬物に対
する異常な渇望又は欲求、あるいは薬物中毒をいう。そ
うした薬物は一般に、薬物におかされる個人に対し、経
口、非経口、経鼻又は吸引などを含む多様な投与手段の
うちの任意の手段によって投与される。本発明の方法に
よる治療が可能である薬物依存の例は、アルコール、ニ
コチン、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、及
びベンゾジアゼピン類(Valium(商標名)など)への依存で
ある。本書で用いる用語「薬物依存の治療」はそうした
依存の軽減又は緩和をいう。

【００４２】式IIで示される化合物の好ましい実施態様
は式IIで示される次の化合物及びその製薬上許容しうる
塩などである:[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-ビフェニ
ル-3-イルメチル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェ
ノキシ)-5-チオフェン-3-イルベンジル]-メチルアミン;
[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-4-チオフェン-3-イルベ
ンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-4
-フラン-2-イルベンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジク
ロロフェノキシ)-5-フラン-2-イルベンジル]-メチルア
ミン;N-[4’-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3’-メチルア
ミノメチル-ビフェニル-3-イル]-アセトアミド;[2-(3,4
-ジクロロフェノキシ)-5-チオフェン-2-イルベンジル]-
メチルアミン;[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-4’-フル
オロ-ビフェニル-3-イルメチル]-メチルアミン;[2-(3,4
-ジクロロフェノキシ)-5-[1,2,3]トリアゾル-1-イルベ
ンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5
-[1,2,3]トリアゾル-2-イルベンジル]-メチルアミン;[2
-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-ピリジン-2-イルベンジ
ル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-ピ
リジン-3-イルベンジル]-メチルアミン;1-[4-(3,4-ジク
ロロフェノキシ)-3-メチルアミノメチルフェニル]-1H-
ピラゾル-3-イルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-
5-ピリジン-4-イルベンジル]-メチルアミン;[3-(3,4-ジ
クロロフェノキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-メチル
アミン;[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-4’-メチル-ビフ
ェニル-3-イルメチル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロ
フェノキシ)-4-チオフェン-2-イルベンジル]-メチルア
ミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-ピリミジン-2-イ
ルベンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキ
シ)-5-ピリミジン-4-イルベンジル]-メチルアミン;[2-
(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-(2-メチルピリミジン-4-
イル)-ベンジル]-メチルアミン;{1-[2-(3,4-ジクロロフ
ェノキシ)-5-(2-メチルピリミジン-4-イル)-フェニル]-
エチル}-メチルアミン;4-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)
-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)-フェニル]-2-メチル
ピリミジン;[2-(4-クロロフェノキシ)-5-(1-メチル-1H-
ピロル-3-イル)-ベンジル]-ジメチルアミン;[5-(1-メチ
ル-1H-ピロル-3-イル)-2-(ナフタレン-2-イルオキシ)-
ベンジル]-ジメチルアミン;[5-イミダゾル-1-イル-2-
(ナフタレン-2-イルオキシ)-ベンジル]-ジメチルアミ
ン;1,5,5-トリメチル-3-[3-メチルアミノメチル-4-(ナ
フタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,
4-ジオン;1-メチル-3-[3-メチルアミノメチル-4-(ナフ
タレン-2-イルオキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-
ジオン;3-[3-メチルアミノメチル-4-(ナフタレン-2-イ
ルオキシ)-フェニル]-チアゾリジン-2,4-ジオン;3-[3-
メチルアミノメチル-4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フ
ェニル]-オキサゾリジン-2,4-ジオン;3-[3-メチルアミ
ノメチル-4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-オ
キサゾリジン-2-オン;3-[3-メチルアミノメチル-4-(ナ
フタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-チアゾリジン-2-オ
ン;1-メチル-3-[3-メチルアミノメチル-4-(ナフタレン-
2-イルオキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2-オン;1-メ
チル-3-[3-メチルアミノメチル-4-(ナフタレン-2-イル
オキシ)-フェニル]-テトラヒドロピリミジン-2-オン;1-
[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-メチルアミノメチル-
フェニル]-3-メチル-テトラヒドロピリミジン-2-オン;1
-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-メチルアミノメチル-
フェニル]-3-メチルイミダゾリジン-2-オン;3-[4-(3,4-
ジクロロフェノキシ)-3-メチルアミノメチル-フェニル]
-チアゾリジン-2-オン;3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)
-3-メチルアミノメチル-フェニル]-オキサゾリジン-2-
オン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-(2-メチルチアゾ
ル-4-イル)-ベンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロ
フェノキシ)-5-(2-メチルオキサゾル-4-イル)-ベンジ
ル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-(2,
5-ジメチルオキサゾル-4-イル)-ベンジル]-メチルアミ
ン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-(2,5-ジメチルチア
ゾル-4-イル)-ベンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロ
ロフェノキシ)-5-(5-メチル-[1,2,4]チアジアゾル-3-イ
ル)-ベンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノ
キシ)-5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ベ
ンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5
-[1,2,3]オキサジアゾル-4-イル-ベンジル]-メチルアミ
ン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-(5-メチル-[1,2,3]
チアジアゾル-4-イル)-ベンジル]-メチルアミン;[2-(3,
4-ジクロロフェノキシ)-5-(2,4-ジメチルオキサゾル-5-
イル)-ベンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェ
ノキシ)-5-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)-ベンジル]-
メチルアミン;[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5-[1,2,4]
トリアゾル-1-イルベンジル]-メチルアミン;[2-(3,4-ジ
クロロフェノキシ)-5-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾル-1-
イル)-ベンジル]-メチルアミン;[2-(4-クロロフェノキ
シ)-5-(3,5-ジメチル-[1,2,4]トリアゾル-1-イル)-ベン
ジル]-メチルアミン;[2-(4-クロロフェノキシ)-5-テト
ラゾル-1-イルベンジル]-メチルアミン;[2-(4-クロロフ
ェノキシ)-5-(5-メチルテトラゾル-1-イル)-ベンジル]-
ジメチルアミン;[2-(4-クロロフェノキシ)-5-[1,2,4]ト
リアゾル-4-イルベンジル]-ジメチルアミン;[2-(4-クロ
ロフェノキシ)-5-(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)-ベ
ンジル]-ジメチルアミン; 及び{1-[2-(3,4-ジクロロフ
ェノキシ)-5-(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)-フェニ
ル]-エチル}-ジメチルアミン。

【００４３】本発明の組成物と方法に使用することがで
きる好適な種類のシグマ受容体リガンドには次の化合物
とその製薬上許容しうる塩が含まれる:イグメシン
[N-(1,4-ジフェニル-1-エチル-3-ブテン-1-イル)-N-メ
チル-シクロプロパンメタンアミン=ヒドロクロリド];シ
ラメシン [1’-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-イ
ンドル-3-イル)-1-ブチル)-スピロ(イソベンゾフラン-1
(3H)-4’-ピペリジン];E-5842 [4-(4-フルオロフェ
ニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-(4-(2H-1,2,4-トリアゾ
ル-1-イル)ブチルピリジン];MS-377 [(R)-1-(4-クロ
ロフェニル)-3-[4-(2-メトキシメチル)-ピペラジン-1-
イル]メチル-2-ピロリジノン];NE-100 [N,N-ジプロ
ピル-2-[4-メトキシ-3-(2-フェニルエトキシ)フェニル]
エチルアミン];OPC-14523 [1-(3-(4-(3-クロロフェ
ニル)-1-ピペラジニル)プロピル)-5-メトキシ-3,4-ジヒ
ドロ-2-キノリノン];SA-4503 [1-(3,4-ジメトキシフ
ェネチル)-4-(3-フェニルプロピル)-ピペラジン];SR-31
742A [(Z)-1-(3-(3-クロロ-4-シクロヘキシルフェニ
ル)-2-プロペニル)-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン];ハロペ
リドール [4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-
ピペリジニル]-1-(4-フルオロフェニル)-1-ブタノン];
シス-7-(シクロペンタンスピロ-3’-グルタルアミドメ
チル)-2-(2-フェネチル)-ペルヒドロ-1H-ピリド[1,2a]
ピラジン];SKF-10,047 [2S-(2α,6α),11R]-1,2,3,4,
5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-3-(2-プロペニル)-2,
6-メタノ-3-ベンズアゾシン-8-オル];デキストロメトル
ファン [(+)-3-メトキシ-17-メチル-9α,13α,14α-モ
ルフィナン]; 及びBMY-14802 [α-(4-フルオロフェニ
ル)-4-(5-フルオロ-2-ピリミジニル)-1-ピペラジンブタ
ノール=モノヒドロクロリド]。

【００４４】発明の詳細な説明次の参考資料はセロトニン再取込み阻害薬としての活性
を示し、かつシグマ受容体リガンドと組み合せて本発明
の製剤組成物及び方法に使用することができるモノアミ
ン再取込み阻害薬として有効である新規ビアリールエー
テル誘導体に、またその製法に、言及している: PCT出
願第PCT/IB00/01373号(2000年9月27日出願)およびPCT出
願第PCT/IB00/00108号(2000年2月2日出願)。

【００４５】米国特許第4,018,830号(1997年4月19日発
行)は、抗不整脈薬として有効なフェニルチオアラルキ
ルアミン及び2-フェニルチオベンジルアミンに言及して
いる。

【００４６】WO 97/17325 (国際公告日1997年5月15日)
は、中枢神経系のセロトニン輸送に選択的に影響を及ぼ
し、かつ抗うつ剤として有効であるN,N-ジメチル-2-(ア
リールチオ)ベンジルアミン誘導体に言及している。

【００４７】米国特許第5,190,965号(1993年3月2日発
行)及び米国特許第5,430,063号(1995年7月5日発行)は、
うつ病の治療に有効なフェノキシフェニル誘導体に言及
している。

【００４８】米国特許第4,161,529号(1979年7月17日発
行)は抗高コレステロール血症及び抗高脂血症活性があ
るピロリジン誘導体に言及している。

【００４９】米国仮出願第60/121313号(1999年2月23日
出願)は、セロトニンとドーパミンの両方の再取込みを
阻害する働きのあるビアリールエーテルに言及してい
る。

【００５０】式Ｉで示されるSRI抗うつ剤は次の特許出
願に記載の要領で調製することができる。同出願は前述
しているが、参照指示により本書にその全体が組み込ま
れる: PCT出願第PCT/IB00/01373号(2000年9月27日出
願)。式IIで示されるSRI抗うつ剤は次の特許出願に記載
の要領で調製することができる。同出願は前述している
が、参照指示により本書にその全体が組み込まれる: PC
T出願第PCT /IB00/00108号(2000年2月2日出願)。以上の
特許及び特許出願はすべて参照指示により本書にその全
体が組み込まれる。

【００５１】本発明の製剤組成物及び方法にSRI抗うつ
剤と組み合せて使用することができるシグマ受容体リガ
ンドは次の参考資料に記載されている化合物とその製薬
上許容しうる塩である:イグメシン [N-(1,4-ジフェニ
ル-1-エチル-3-ブテン-1-イル)-N-メチル-シクロプロパ
ンメタンアミン=ヒドロクロリド] 米国特許第5,034,41
9号(1991年7月23日発行);シラメシン [1’-(4-(1-(4
-フルオロフェニル)-1H-インドル-3-イル)-1-ブチル)-
スピロ(イソベンゾフラン-1(3H)-4’-ピペリジン] WO 9
2/22554 (1992年12月23日公告);E-5842 [4-(4-フル
オロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-(4-(2H-1,2,4-
トリアゾル-1-イル)ブチルピリジン] WO 00/02519 (20
00年1月20日公告);MS-377 [(R)-4-(4-クロロフェニ
ル)-3-[4-(2-メトキシメチル)-ピペラジン-1-イル]メチ
ル-2-ピロリジノン] EP839,805 (1998年5月6日付与);NE
-100 [N,N-ジプロピル-2-[4-メトキシ-3-(2-フェニ
ルエトキシ)フェニル]エチルアミン] WO 93/07113 (199
3年4月15日公告);OPC-14523 [1-(3-(4-(3-クロロフ
ェニル)-1-ピペラジニル)プロピル)-5-メトキシ-3,4-ジ
ヒドロ-2-キノリノン] EP-512,525 (1992年11月11日付
与);SA-4503 [1-(3,4-ジメトキシフェネチル)-4-(3-
フェニルプロピル)-ピペラジン] WO 95/04050 (1995年2
月9日公告);SR-31742A [(Z)-1-(3-(3-クロロ-4-シクロ
ヘキシルフェニル)-2-プロペニル)-ヘキサヒドロ-1H-ア
ゼピン] EP-461,986 (1991年12月18日付与);ハロペリド
ール [4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペ
リジニル]-1-(4-フルオロフェニル)-1-ブタノン] ベル
ギー特許第577,977号(1959年発行);[シス-7-(シクロペ
ンタンスピロ-3’-グルタルアミドメチル)-2-(2-フェネ
チル)-ペルヒドロ-1H-ピリド[1,2a]ピラジン] 米国特許
第5,731,307号(1998年3月24日発行);SKF-10,047 [2S-
(2α,6α),11R]-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメ
チル-3-(2-プロペニル)-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-
8-オル] WO 00/41684 (2000年7月20日公告);デキストロ
メトルファン [(+)-3-メトキシ-17-メチル-9α,13α,1
4α-モルフィナン] WO 00/41684 (2000年7月20日公告);
及びBMY-14802 [α-(4-フルオロフェニル)-4-(5-フル
オロ-2-ピリミジニル)-1-ピペラジンブタノール=モノヒ
ドロクロリド] WO 00/41684 (2000年7月20日公告)。

【００５２】以上の特許及び特許出願はすべて参照指示
により本書にその全体が組み込まれる。

【００５３】本発明は、シグマ受容体リガンドとSRI抗
うつ剤又はそれらの製薬上許容しうる塩を同じ製剤組成
物の成分として一緒に投与するうつ病治療法、及びこれ
ら2つの有効成分を、併用療法の効果を得るために設計
された適正な用法に沿って別々に投与するうつ病治療法
の両方に関連する。各有効成分の適正な用法、個別用
量、及び個別投与間隔は治療対象と状態の重篤度に依存
しよう。一般に、本発明の方法の実施に際しては、シグ
マ受容体リガンドは成人に対し約0.05〜1500 mg／日、
好ましくは約5〜200 mg／日の量が単一又は分割用量で
投与されることになろう。投与は1日6回以下、好ましく
は1〜4回特に2回、最も好ましくは1日1回の投薬計画に
従って行うことができよう。SRI抗うつ剤の適正用量は
約0.5〜1500mg／日、好ましくは約2.5〜1000 mg／日、
特に約2.5〜500 mg／日であろう。投与は1日6回以下、
好ましくは1〜4回特に2回、最も好ましくは1日1回の投
薬計画に従って行うことができよう。それにもかかわら
ず、治療対象の個別動物種及び該薬剤に対する個別応
答、並びに選択される製剤、投薬実施の期間及び間隔に
応じて変動があろう。前記用量範囲の下限を下回る用量
でも十分すぎる場合もあれば、有害な副作用を引き起こ
さない範囲内で用量をさらに多くする場合もあろう。た
だし、用量を多くする場合にはまず1日数回に小分けし
て投与する。

【００５４】本発明の製剤組成物及び方法に使用される
シグマ受容体リガンドとその製薬上許容しうる塩及びSR
I抗うつ剤とその製薬上許容しうる塩は、以下では「治
療薬」ともいう。治療薬は経口法又は非経口法で投与す
ることができる。シグマ受容体リガンドとSRI抗うつ剤
の両方、または両治療薬の一方又は両方の製薬上許容し
うる塩を含有する組成物は一般に、経口又は非経口法に
より、毎日、単一又は分割用量で、各有効成分の総投与
量が前記ガイドラインに沿うように投与されることにな
ろう。

【００５５】治療薬は単独で又は製薬上許容しうる担体
又は希釈剤と混ぜて、前記投与経路のいずれかによって
投与することができるが、かかる投与は単一又は分割用
量で行われよう。特に、本発明の治療薬は多様な剤型で
投与することができる。すなわち、該治療薬は種々の製
薬上許容しうる不活性担体と混ぜて錠剤、カプセル、ロ
ゼンジ、トローチ、ドロップ、座剤、水性懸濁液、注射
液、エリキシル、シロップなどの剤型としてもよい。そ
の種の担体は固形希釈剤又は増量剤、滅菌水性溶媒及び
種々の無害な有機溶媒などである。さらに、経口用製剤
組成物には適宜、甘味料や香料を加えることができる。
一般に、本発明の治療薬は別々に(すなわち、同じ製剤
組成物としてではなく)投与するときは、かかる剤型と
し、その含有量は約5.0〜70重量%とする。

【００５６】経口投与の場合、種々の賦形剤たとえば微
結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム及びグリシンなどを含む錠剤
を、種々の崩壊剤たとえばデンプン(好ましくはトウモ
ロコシ、ジャガイモ又はタピオカのデンプン)、アルギ
ン酸及びある種の複合ケイ酸塩や造粒用結合剤(ポリビ
ニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアゴ
ムなど)と共に用いてもよい。さらに、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの
ような潤滑剤もしばしば錠剤の製造にはきわめて有用で
ある。同種の固形組成物はゼラチンカプセルなどの増量
剤として用いてもよい。これとの関連で好ましい物質は
ラクトースすなわち乳糖や、高分子ポリエチレングリコ
ールなどである。経口投与に水性懸濁液やエリキシルが
望まれる場合には、有効成分と共に種々の甘味料又は香
料、着色料又は染料、及びもしも望むなら乳化剤及び／
又は懸濁化剤、さらには水、エタノール、プロピレング
リコール、グリシン及びそれらの類似混合物を用いても
よい。

【００５７】非経口投与の場合、治療薬をごま油、落花
生油又は水性プロピレングリコールの溶液として使用し
てもよい。水性溶液は必要ならば適宜緩衝化し、また希
釈液をまず等張化しておくのがよい。水性溶液は静脈注
射用に好適である。油性溶液は関節内注射用に好適であ
る。これらすべての溶液の滅菌条件下での調製は技術上
周知の製薬手法により容易に実現される。

【００５８】前述のように、シグマ受容体リガンドとSR
I抗うつ剤は本発明に基づく同時、別個又は逐次使用の
ために、単一製剤組成物としてあるいは個別製剤組成物
として調剤してよい。

【００５９】好ましくは、シグマ受容体リガンドとSRI
抗うつ剤の両方を含有する本発明に基づく組成物は、ま
た一方の有効成分だけを投与するために使用される組成
物もまた、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、溶液又
は懸濁液、あるいは座剤などのような、経口、非経口又
は直腸投与、吸入、経皮パッチ又は口腔吸収ウェハーに
よる投与に適した剤型とする。

【００６０】錠剤などのような固形組成物の製造では、
主有効成分を製薬用担体たとえば通常の錠剤成形成分
(コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビト
ール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、リン酸二カルシウムまたはゴムなど)又は他の製薬
用希釈剤たとえば水などと混ぜて、本発明の化合物又は
その製薬上許容しうる無害の塩の均質混合物を含有する
固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組
成物が均質であるという場合、それは有効成分が該組成
物中に均一に分散していて、該組成物を錠剤、丸薬又は
カプセルなどのような効能の等しい単位剤型へと容易に
細分しうることを意味する。この固形の予備製剤組成物
を次に、一般に組成物中に含まれる各治療成分約0.05〜
500 mgを含有する前述のようなタイプの単位剤型へと細
分する。組成物の錠剤又は丸薬は被覆処理又はその他の
調合処理をすれば剤型に持効性という利点を付与するこ
とができる。たとえば、錠剤又は丸薬が内側部分と外側
部分からなり、後者が前者を包み込む外被となるように
することができる。両部分は、胃内での分解に抗し内側
部分を元のまま十二指腸まで到達させる、すなわち放出
を遅延させる役目を果たす腸溶性の層で仕切ることがで
きる。腸溶性の層又は被覆層には種々の物質、たとえば
多数の高分子酸、又は高分子酸とセラック、アセチルア
ルコール及び酢酸セルロースなどのような物質との混合
物などを用いることができる。

【００６１】本発明の新規組成物を経口又は注射投与用
に混合することができる液剤には、水性溶液、適宜香料
を添加したシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油(綿
実油、ごま油、やし油、落花生油又は大豆油など)さら
にはエリキシル及び類似の製薬用担体で着香した乳液な
どがある。水性懸濁液用の好適な分散剤又は懸濁化剤は
合成及び天然ゴムたとえばトラガカント、アカシア、ア
ルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロー
ス=ナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンまたゼラチンなどである。

【００６２】シグマ受容体リガンド又は他の治療薬を注
射で投与するための好ましい組成物は、界面活性剤(又
は湿潤剤又は表面活性剤)と会合した治療薬を含んでな
る組成物又は乳剤(油中水又は水中油型の乳剤)形態の組
成物などである。

【００６３】好適な界面活性剤は特に非イオン系界面活
性剤たとえばポリオキシエチレンソルビタン類(例: Twe
en（商標） 20, 40, 60, 80又は85)及び他のソルビタン
類(例: Span（商標） 20, 40, 60, 80又は85)などであ
る。組成物の界面活性剤含有量は0.05〜5%が好都合であ
り、0.1〜2.5%が好ましい。必要ならば他の成分たとえ
ばマンニトール又は他の製薬上許容しうる担体などを添
加してもよいのは言うまでもない。

【００６４】好適な乳液は市販の脂肪乳剤たとえばIntr
alipid（商標）、Liposyn（商標）、Infonutrol（商
標）、Lipofundin（商標）及びLipiphysan（商標）など
を使用して調製することができる。治療薬は混合済み乳
剤組成物に溶かしてもよいし、あるいは油(例: 大豆
油、サフラワー油、綿実油、ごま油、コーン油又はアー
モンド油)及びリン脂質(例: 鶏卵リン脂質、大豆リン脂
質又は大豆レシチン)を水と混ぜて形成された乳剤に溶
かしてもよい。乳液の張性を調整するために他の成分た
とえばグリセリン又はグルコースを添加してもよいのは
言うまでもない。好適な乳液は好ましくは0.1〜1.0 μm
の、特に0.1〜0.5 μmの脂肪滴を含み、またpHが5.5〜
8.0の範囲であろう。

【００６５】吸引用組成物は製薬上許容しうる水性又は
有機溶媒又はそれらの混合物に溶かした溶液又は懸濁
液、及び粉末などである。液剤又は固形剤組成物は前述
のような適当な製薬上許容しうる賦形剤を含んでもよ
い。好ましくは、これらの組成物は局所又は全身効果を
目的に経口又は経鼻法で投与する。好ましくは滅菌処理
した、製薬上許容しうる溶媒に溶かした組成物を、不活
性ガスを用いて噴霧する。溶液はネブライザーで霧化さ
れ、そのまま吸い込まれるようにするか、またネブライ
ザーをフェースマスク、テント又は間欠的正圧呼吸器に
取り付けてもよい。溶液、懸濁液又は粉末の組成物は、
製剤を適正に放出する装置から好ましくは経口的又は経
鼻的に投与してもよい。

【００６６】本発明の組成物はまた、通常技術を用いて
経皮パッチの形で投与されるように提供してもよい。ま
た、口腔経由で、たとえば吸収ウェハーを用いて投与し
てもよい。

【００６７】本発明はさらに、シグマ受容体リガンドと
SRI抗うつ剤、又はそれらの製薬上許容しうる塩を含有
する製剤組成物の製法を提供するが、該製法はシグマ受
容体リガンドとSRI抗うつ剤(又はこれら治療薬の一方又
は両方の製薬上許容しうる塩)を製薬上許容しうる担体
又は賦形剤と会合させるステップを含む。

【００６８】うつ病の治療におけるシグマ受容体リガン
ドとSRI抗うつ剤の所要量が、選択される特定の化合物
又は組成物だけでなく投与法、治療対象となる状態の性
格、及び患者の年齢や状態によっても異なるし、また最
終的には患者の主治医又は薬剤師の裁量に委ねられるこ
とは言うまでもない。

【００６９】本発明に使用されるSRI抗うつ化合物の個
別モノアミン再取込み部位における生体外活性は、S. S
nyder et al. (Molecular Pharmacology, 1971, 7, 66-
80),D.T. Wong et al. (Biochemical Pharmacology, 19
73, 22, 311-322), H.F. Bradford (Journal of Neuroc
hemistry, 1969, 16, 675-684)及びD.J.K. Balfour(Eur
opean Journal of Pharmacology, 1973, 23, 19-26)に
よって記載されている方法に手を加えた以下のような方
法に従って、ラットのシナプトソーム、又はヒトのセロ
トニン、ドーパミン又はノルエピネフリン輸送体を移入
したHEK-293細胞を用いて求めることができる。

【００７０】シナプトソーム：オスのSprague Dawleyラ
ットを断頭し、脳を手早く摘出する。皮質、海馬及び線
条体を切り出し、1グラムを20 mlの氷冷スクロース緩衝
液に入れる[該緩衝液は1 mg/mlグルコース、0.1 mMエチ
レンジアミン四酢酸(EDTA)を用いて調製し、トリス(ヒ
ドロキシメチル)-アミノメタン(TRIS)塩基で7.4にpH調
製]。Pottersホモジナイザーを用いて前記組織をガラス
外筒とTeflon（商標）ペッスルにより350 rpmでホモジ
ナイズする。ホモジネートを1000 g、4℃で10分、遠心
にかける。得られた上清を17,000 g、4℃で20分、さら
に遠心にかける。最終ペレットを適量のスクロース緩衝
液に再懸濁させ、取込みが10%未満となるようにする。

【００７１】細胞の調製：ヒトのセロトニン(5-HT)、ノ
ルエピネフリン(NE)又はドーパミン(DA)輸送体を移入し
たHEK-293細胞をDMEM (ダルベッコ変法イーグル培地。L
ifeTechnologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gai
thersburg, MD。カタログno. 11995-065)中で増殖さ
せ。このDMEMは、5-HT及びNE輸送体なら10%透析処理済
みFBS(ウシ胎仔血清。Life Technogies、カタログno. 2
6300-053)、2 mM L-グルタミン及び250 μg/ml G418
を、またはDA輸送体なら2 μg/mlピューロマイシンを、
それぞれ淘汰圧用に添加する。細胞はGibco三重フラス
コ中で培養し、「リン酸緩衝生理食塩水」(Life Techno
logies。カタログno. 14190-136)で収穫し、適量に希釈
して取込みが10%未満になるようにする。

【００７２】神経伝達物質取込み検定：取込み検定はそ
れぞれ5-HT、NE又はDA検定非特異的取り込み用に50 μL
の溶媒、阻害剤又は10 μMのセルトラリン、デシプラミ
ン又はノミフェンシンを入れたガラス管内で実施する。
各管には100 μMパルギリン及びグルコース(1 mg/ml)を
含む改良クレブス溶液とした400 μLの[3H]5-HT (最終5
nM)、[3H]NE (最終10 nM)又は[3H]DA(最終5 nM)を入れ
ておく。管を氷中に置いて、各管に50 μLのシナプトソ
ーム又は細胞を加える。次いで管を37℃で7分間(5-HT、
DA)又は10分間(NE)インキュベートする。96穴Brandel C
ell Harvester使用のろ過(GF/Bフィルター)でインキュ
ベーションを打ち切り、フィルターを改良クレブス緩衝
液で洗い、Wallac Model 1214又はWallac Beta Plate M
odel 1205シンチレーションカウンターを用いてカウン
トする。

【００７３】本発明の化合物の生体内セロトニン再取込
み阻害活性及び作用効力は、R.W. Fuller, H.D. Snoddy
及びM.L. Cohen, Neuro-pharmacology, 23, 539-544 (1
984)の方法に手を加えた方法に従って、ラットの前皮質
で(+/-)パラクロロアンフェタミン(PCA)により誘発され
るセロトニン枯渇に対する化合物の阻害能を測定するこ
とにより求めることができる。

【００７４】一般に、個別体重が160〜230 gのオスの白
色Sprague-Dawleyラットをコントロール(担体)群と試験
群に振り分ける。試験化合物を所定用量、皮下法(sc)で
投与する場合には、5 mg/kgのパラクロロアンフェタミ
ン(PCA)も同時に投与する。投与から3時間後、断頭によ
りラットを犠牲にし前皮質を摘出し、パラフィンで包
み、ドライアイス(-78℃)中で凍結する。経口法(po)で
投与する場合には、ラットを実験前夜絶食させておき、
次いで所定用量の試験化合物で処理し、その30分後にPC
Aを投与(5 mg/kg, sc)する。3時間後、ラットを犠牲に
し、前述のように組織を摘出する。

【００７５】セロトニン(5-HT)レベルを求めるために、
冷凍組織をBransonソニファイアーにより、Eppendorf遠
心管の5 mL移動層内でホモジナイズする。次いで試料を
Sorval RC5C遠心機のSorval SH-MTローターで20分間、1
1000 rpmで沈降させる。こうして得られた上清をピペッ
トでHPLCバイアルに注入し、HPLC-ECで5-HTレベルを測
定する。

【００７６】結果の解釈は次のようにして行う：各実験
では担体処理ラット群とPCAオンリーのラット群を設け
る。PCAラット群の平均5-HT値を担体ラット群の平均5-H
T値から差し引く。これは応答の信号又は窓である。各
試験群の平均5-HT値を求め、PCA群の平均値をそれから
差し引き、その差を窓で割ったものがその用量に対応す
るPCA作用からの防護率である。ID₅₀を報告するために
は、防護率の値に直線を数学的に当てはめて50%値を計
算する。

【００７７】式Ｉ及び式IIで示される諸々の標題化合物
についてセロトニン、ドーパミン及びノルエピネフリン
の再取込み阻害について生体外で検定したが、いずれの
場合もID₅₀値はセロトニン再取込み阻害についてはほぼ
250 nM以下、ドーパミン再取込み阻害についてはほぼ10
00 nM以下、またノルエピネフリン再取込み阻害につい
てはほぼ1000 nM以下であった。

【００７８】シグマ受容体リガンドとSRI抗うつ剤は、
単一の、又は別個の製剤組成物として組み合せて投与す
る場合には、所望効果の発現と整合性を有する比率で提
供する。特に、シグマ受容体とSRI抗うつ剤の重量比は
0.001対1〜1000対1の、また特に0.01対1〜100対1の範囲
が好適であろう。

【００７９】本書で用いる用語「哺乳動物」は経済的な
重要性をもつ動物たとえば牛、羊及び豚、特に食用動
物、並びにペット(猫や犬など)、競技用動物(馬など)、
動物園の動物、及び人間などを含むが、人間であること
が好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C084 AA20 MA02 NA05 NA14 ZA121 ZC142 ZC412 ZC751 4C206 AA01 FA11 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA12 ZC41 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 (a)SRI抗うつ剤としての活性を示す化合
物又はその製薬上許容しうる塩、(b)シグマ受容体リガ
ンド又はその製薬上許容しうる塩及び(c)製薬上許容し
うる担体を含んでなる哺乳動物のうつ病特に不応性うつ
病治療用の製剤組成物において、前記有効成分(a)及び
(b)が、該組成物をして不安又はうつ病特に不応性うつ
病の治療に有効たらしめる量存在することを特徴とする
製剤組成物。
【請求項２】 SRI抗うつ剤又はその製薬上許容しうる
塩が、次の式Ｉで示される化合物及びその製薬上許容し
うる塩から選択される請求項1に記載の製剤組成物: 【化１】 [式中フェニル環Aとフェニル環Bはそれぞれ独立にナフ
チル基で置き換えることができるが、フェニル環Aがナ
フチル基で置き換わる場合には、構造Ｉのエーテルの酸
素とR³、R⁴及びNR¹R²の結合相手である炭素とはナフチ
ル基の隣接環の炭素原子に結合し、また該隣接環のいず
れの炭素原子も該ナフチル基の縮合環炭素原子とは隣接
しない;nとmは独立に1、2又は3から選択される;R¹とR²
は独立に水素、(C₁-C₄)アルキル、(C₂-C₄)アルケニル及
び(C₂-C₄)アルキニルから選択されるか、又はR¹とR²は
その結合相手である窒素と共に、R¹とR²の結合相手であ
る窒素を含めて1又は2個のヘテロ原子をもつ4〜8員飽和
環を形成するが、その場合、第2ヘテロ原子が存在する
ならば、それは酸素、窒素及び硫黄から選択され、また
該飽和環は水素と(C₁-C₆)アルキルから独立に選択され
る1〜3個の置換基により利用可能な結合部位で随意に置
換される;R³とR⁴は独立に水素と1〜3個のフッ素原子で
随意に置換される(C₁-C₄)アルキルとから選択される
か、又はR³とR⁴はその結合相手である炭素と共に4〜8員
飽和炭素環を形成するが、その場合、該環は水素と(C₁-
C₆)アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基によ
り利用可能な結合部位で随意に置換される;もしくはR²
とR³はR²の結合相手である窒素及びR³の結合相手である
炭素と共に、R²の結合相手である窒素を含めて1又は2個
のヘテロ原子をもつ4〜8員飽和環を形成するが、その場
合、第2ヘテロ原子が存在するならば、それは酸素、窒
素及び硫黄から選択され、また該飽和環は水素と(C₁-
C₆)アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基によ
り利用可能な結合部位で随意に置換される;各X及び各Y
は独立に、水素、ハロ(すなわちクロロ、フルオロ、ブ
ロモ又はヨード)、1〜3個のフッ素原子で随意に置換さ
れる(C₁-C₄)アルキル、1〜3個のフッ素原子で随意に置
換される(C₁-C₄)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、(C₁-C ₄)アルキルアミノ、ジ-[(C₁-C₄)アルキル] ア
ミノ、NR⁵(C=O)(C₁-C₄)アルキル(式中R⁵は水素又は(C₁-
C₆)アルキルである)及びSO_p(C₁-C₆)アルキル(式中pは
0、1又は2である)から選択される;ただし、(a)環を形成
しうるのはNR¹R²、CR³R⁴及びR²NCR³のうちの1個に限る
ものとし、また(b)(i) R³とR⁴がどちらも水素であり (i
i) R¹とR²が独立に水素と(C₁-C₄)アルキルから選択さ
れ、かつ(iii)環Bが、それぞれ1又は2個のハロ基で一置
換又は二置換されるとき、少なくとも1個のXは水素以外
でなければならないものとする。]。
【請求項３】 SRI抗うつ剤又はその製薬上許容しうる
塩が次の式IIで示される化合物及びその製薬上許容しう
る塩から選択される請求項1に記載の製剤組成物: 【化２】 [式中フェニル環Aとフェニル環Bはそれぞれ独立にナフ
チル基で置き換えることができるが、フェニル環Aがナ
フチル基で置き換わる場合には、式IIのエーテルの酸素
とR³、R⁴及びNR¹R²の結合相手である炭素とはナフチル
基の隣接環の炭素原子に結合し、また該隣接環のいずれ
の炭素原子も該ナフチル基の縮合環炭素原子とは隣接し
ない;nとmは独立に1、2又は3から選択される;R¹とR²は
独立に水素、(C₁-C₄)アルキル、(C₂-C₄)アルケニル及び
(C₂-C₄)アルキニルから選択されるか、又はR¹とR²はそ
の結合相手である窒素と共に、R¹とR²の結合相手である
窒素を含めて1又は2個のヘテロ原子をもつ4〜8員飽和環
を形成するが、その場合、第2ヘテロ原子が存在すると
き、それは酸素、窒素及び硫黄から選択され、また該飽
和環は水素と(C₁-C₆)アルキルから独立に選択される1〜
3個の置換基により利用可能な結合部位で随意に置換さ
れる;R³とR⁴は独立に水素と1〜3個のフッ素原子で随意
に置換される(C₁-C₄)アルキルとから選択されるか、又
はR³とR⁴はその結合相手である炭素と共に4〜8員飽和炭
素環を形成するが、その場合、該環は水素と(C₁-C₆)ア
ルキルから独立に選択される1〜3個の置換基により利用
可能な結合部位で随意に置換される;もしくはR²とR³はR
²の結合相手である窒素及びR³の結合相手である炭素と
共に、R²の結合相手である窒素を含めて1又は2個のヘテ
ロ原子をもつ4〜8員飽和環を形成するが、その場合、第
2ヘテロ原子が存在するならば、それは酸素、窒素及び
硫黄から選択され、また該飽和環は水素と(C₁-C₆)アル
キルから独立に選択される1〜3個の置換基により利用可
能な結合部位で随意に置換される;各Xは独立に、フェニ
ル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
またXは水素、ハロ、1〜3個のフッ素原子で随意に置換
される(C₁-C₄)アルキル、1〜3個のフッ素原子で随意に
置換される(C₁-C₄)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、ヒドロキシ、カルボニル、(C₁-C₄)アルキルアミ
ノ、ジ-[(C₁-C₄)アルキル]アミノ、NR⁵(C=O)(C₁-C₄)ア
ルキル、SO₂NR⁵R⁶及びSO_p(C₁-C₆)アルキル(式中、R⁵とR
⁶は独立に水素と(C₁-C₆)アルキルから選択され、またp
は0、1又は2である)でさらに置換される場合がある;各Y
は独立に水素、ハロ、1〜3個のフッ素原子で随意に置換
される(C₁-C₄)アルキル、1〜3個のフッ素原子で随意に
置換される(C₁-C₄)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、(C₁-C₄)アルキルアミノ、ジ-[(C₁-C₄)アルキル]ア
ミノ、NR⁵(C=O)(C₁-C₄)アルキル、SO₂NR⁵R⁶及びSO_p(C₁-
C₆)アルキル(式中、R⁵とR⁶は独立に水素と(C₁-C₆)アル
キルから選択され、またpは0、1又は2である)から選択
される;また各Zは独立に水素、ハロ、1〜3個のフッ素原
子で随意に置換される(C₁-C₄)アルキル及び(C₁-C₄)アル
コキシから選択される。]。
【請求項４】シグマ受容体リガンド又はその製薬上許
容しうる塩が下記のものから選択される請求項1に記載
の製剤組成物:イグメシン [N-(1,4-ジフェニル-1-エ
チル-3-ブテン-1-イル)-N-メチル-シクロプロパンメタ
ンアミン=ヒドロクロリド];シラメシン [1’-(4-(1-
(4-フルオロフェニル)-1H-インドル-3-イル)-1-ブチル)
-スピロ(イソベンゾフラン-1(3H)-4’-ピペリジン];E-5
842 [4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒド
ロ-1-(4-(2H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)ブチルピリジ
ン];MS-377 [(R)-1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-メ
トキシメチル)-ピペラジン-1-イル]メチル-2-ピロリジ
ノン];NE-100 [N,N-ジプロピル-2-[4-メトキシ-3-(2
-フェニルエトキシ)フェニル]エチルアミン];OPC-14523
[1-(3-(4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル)プ
ロピル)-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-キノリノン];SA-4
503 [1-(3,4-ジメトキシフェネチル)-4-(3-フェニル
プロピル)-ピペラジン];SR-31742A [(Z)-1-(3-(3-クロ
ロ-4-シクロヘキシルフェニル)-2-プロペニル)-ヘキサ
ヒドロ-1H-アゼピン];ハロペリドール [4-[4-(4-クロ
ロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-(4-フル
オロフェニル)-1-ブタノン];シス-7-(シクロペンタンス
ピロ-3’-グルタルアミドメチル)-2-(2-フェネチル)-ペ
ルヒドロ-1H-ピリド[1,2a]ピラジン];SKF-10,047 [2S-
(2α,6α),11R]-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメ
チル-3-(2-プロペニル)-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-
8-オル];デキストロメトルファン [(+)-3-メトキシ-17
-メチル-9α,13α,14α-モルフィナン]; 及びBMY-14802
[α-(4-フルオロフェニル)-4-(5-フルオロ-2-ピリミ
ジニル)-1-ピペラジンブタノール=モノヒドロクロリ
ド]。
【請求項５】 (a)SRI抗うつ剤としての活性を示す化合
物又はその製薬上許容しうる塩と (b)シグマ受容体リガ
ンド又はその製薬上許容しうる塩を含む哺乳動物のうつ
病治療用の製剤組成物において、前記有効成分(a)及び
(b)が、両成分の組合せをして不安又はうつ病特に不応
性うつ病の治療に有効たらしめる量存在することを特徴
とする製剤組成物。
【請求項６】 SRI抗うつ剤又はその製薬上許容しうる
塩が、次の式Ｉで示される化合物及びその製薬上許容し
うる塩から選択される請求項5に記載の製剤組成物: 【化３】 [式中フェニル環Aとフェニル環Bはそれぞれ独立にナフ
チル基で置き換えることができるが、フェニル環Aがナ
フチル基で置き換わる場合には、構造Ｉのエーテルの酸
素とR³、R⁴及びNR¹R²の結合相手である炭素とはナフチ
ル基の隣接環の炭素原子に結合し、また該隣接環のいず
れの炭素原子も該ナフチル基の縮合環炭素原子とは隣接
しない;nとmは独立に1、2又は3から選択される;R¹とR²
は独立に水素、(C₁-C₄)アルキル、(C₂-C₄)アルケニル及
び(C₂-C₄)アルキニルから選択されるか、又はR¹とR²は
その結合相手である窒素と共に、R¹とR²の結合相手であ
る窒素を含めて1又は2個のヘテロ原子をもつ4〜8員飽和
環を形成するが、その場合、第2ヘテロ原子が存在する
ならば、それは酸素、窒素及び硫黄から選択され、また
該飽和環は水素と(C₁-C₆)アルキルから独立に選択され
る1〜3個の置換基により利用可能な結合部位で随意に置
換される;R³とR⁴は独立に水素と1〜3個のフッ素原子で
随意に置換される(C₁-C₄)アルキルとから選択される
か、又はR³とR⁴はその結合相手である炭素と共に4〜8員
飽和炭素環を形成するが、その場合、該環は水素と(C₁-
C₆)アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基によ
り利用可能な結合部位で随意に置換される;もしくはR²
とR³はR²の結合相手である窒素及びR³の結合相手である
炭素と共に、R²の結合相手である窒素を含めて1又は2個
のヘテロ原子をもつ4〜8員飽和環を形成するが、その場
合、第2ヘテロ原子が存在するならば、それは酸素、窒
素及び硫黄から選択され、また該飽和環は水素と(C₁-
C₆)アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基によ
り利用可能な結合部位で随意に置換される;各X及び各Y
は独立に、水素、ハロ(すなわちクロロ、フルオロ、ブ
ロモ又はヨード)、1〜3個のフッ素原子で随意に置換さ
れる(C₁-C₄)アルキル、1〜3個のフッ素原子で随意に置
換される(C₁-C₄)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、(C₁-C ₄)アルキルアミノ、ジ-[(C₁-C₄)アルキル] ア
ミノ、NR⁵(C=O)(C₁-C₄)アルキル(式中R⁵は水素又は(C₁-
C₆)アルキルである)及びSO_p(C₁-C₆)アルキル(式中pは
0、1又は2である)から選択される;ただし、(a)環を形成
しうるのはNR¹R²、CR³R⁴及びR²NCR³のうちの1個に限る
ものとし、また(b)(i) R³とR⁴がどちらも水素であり (i
i) R¹とR²が独立に水素と(C₁-C₄)アルキルから選択さ
れ、かつ(iii)環Bが、それぞれ1又は2個のハロ基で一置
換又は二置換されるとき、少なくとも1個のXは水素以外
でなければならないものとする。]。
【請求項７】 SRI抗うつ剤又はその製薬上許容しうる
塩が次の式IIで示される化合物及びその製薬上許容しう
る塩から選択される請求項5に記載の製剤組成物: 【化４】 [式中フェニル環Aとフェニル環Bはそれぞれ独立にナフ
チル基で置き換えることができるが、フェニル環Aがナ
フチル基で置き換わる場合には、式IIのエーテルの酸素
とR³、R⁴及びNR¹R²の結合相手である炭素とはナフチル
基の隣接環の炭素原子に結合し、また該隣接環のいずれ
の炭素原子も該ナフチル基の縮合環炭素原子とは隣接し
ない;nとmは独立に1、2又は3から選択される;R¹とR²は
独立に水素、(C₁-C₄)アルキル、(C₂-C₄)アルケニル及び
(C₂-C₄)アルキニルから選択されるか、又はR¹とR²はそ
の結合相手である窒素と共に、R¹とR²の結合相手である
窒素を含めて1又は2個のヘテロ原子をもつ4〜8員飽和環
を形成するが、その場合、第2ヘテロ原子が存在すると
き、それは酸素、窒素及び硫黄から選択され、また該飽
和環は水素と(C₁-C₆)アルキルから独立に選択される1〜
3個の置換基により利用可能な結合部位で随意に置換さ
れる;R³とR⁴は独立に水素と1〜3個のフッ素原子で随意
に置換される(C₁-C₄)アルキルとから選択されるか、又
はR³とR⁴はその結合相手である炭素と共に4〜8員飽和炭
素環を形成するが、その場合、該環は水素と(C₁-C₆)ア
ルキルから独立に選択される1〜3個の置換基により利用
可能な結合部位で随意に置換される;もしくはR²とR³はR
²の結合相手である窒素及びR³の結合相手である炭素と
共に、R²の結合相手である窒素を含めて1又は2個のヘテ
ロ原子をもつ4〜8員飽和環を形成するが、その場合、第
2ヘテロ原子が存在するならば、それは酸素、窒素及び
硫黄から選択され、また該飽和環は水素と(C₁-C₆)アル
キルから独立に選択される1〜3個の置換基により利用可
能な結合部位で随意に置換される;各Xは独立に、フェニ
ル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、
またXは水素、ハロ、1〜3個のフッ素原子で随意に置換
される(C₁-C₄)アルキル、1〜3個のフッ素原子で随意に
置換される(C₁-C₄)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、ヒドロキシ、カルボニル、(C₁-C₄)アルキルアミ
ノ、ジ-[(C₁-C₄)アルキル]アミノ、NR⁵(C=O)(C₁-C₄)ア
ルキル、SO₂NR⁵R⁶及びSO_p(C₁-C₆)アルキル(式中、R⁵とR
⁶は独立に水素と(C₁-C₆)アルキルから選択され、またp
は0、1又は2である)でさらに置換される場合がある;各Y
は独立に水素、ハロ、1〜3個のフッ素原子で随意に置換
される(C₁-C₄)アルキル、1〜3個のフッ素原子で随意に
置換される(C₁-C₄)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、(C₁-C₄)アルキルアミノ、ジ-[(C₁-C₄)アルキル]ア
ミノ、NR⁵(C=O)(C₁-C₄)アルキル、SO₂NR⁵R⁶及びSO_p(C₁-
C₆)アルキル(式中、R⁵とR⁶は独立に水素と(C₁-C₆)アル
キルから選択され、またpは0、1又は2である)から選択
される;また各Zは独立に水素、ハロ、1〜3個のフッ素原
子で随意に置換される(C₁-C₄)アルキル及び(C₁-C₄)アル
コキシから選択される。]。
【請求項８】 SRI抗うつ剤又はその製薬上許容しうる
塩、及びシグマ受容体リガンド又はその製薬上許容しう
る塩が同じ剤型の部分として投与される請求項5に記載
の製剤組成物。
【請求項９】シグマ受容体リガンドの投与量が約5 mg
毎日〜約200 mg毎日の範囲であり、また抗うつ剤又はそ
の製薬上許容しうる塩の投与量が約2.5 mg毎日〜約500
mg毎日の範囲である請求項5に記載の製剤組成物。
【請求項１０】シグマ受容体又はその製薬上許容しう
る塩が下記のものから選択される請求項5に記載の製剤
組成物:イグメシン [N-(1,4-ジフェニル-1-エチル-3
-ブテン-1-イル)-N-メチル-シクロプロパンメタンアミ
ン=ヒドロクロリド];シラメシン [1’-(4-(1-(4-フ
ルオロフェニル)-1H-インドル-3-イル)-1-ブチル)-スピ
ロ(イソベンゾフラン-1(3H)-4’-ピペリジン];E-5842
[4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-
(4-(2H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)ブチルピリジン];MS-
377 [(R)-1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-メトキシ
メチル)-ピペラジン-1-イル]メチル-2-ピロリジノン];N
E-100 [N,N-ジプロピル-2-[4-メトキシ-3-(2-フェニ
ルエトキシ)フェニル]エチルアミン];OPC-14523 [1-
(3-(4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル)プロピル)-
5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-キノリノン];SA-4503
[1-(3,4-ジメトキシフェネチル)-4-(3-フェニルプロピ
ル)-ピペラジン];SR-31742A [(Z)-1-(3-(3-クロロ-4-
シクロヘキシルフェニル)-2-プロペニル)-ヘキサヒドロ
-1H-アゼピン];ハロペリドール [4-[4-(4-クロロフェ
ニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-(4-フルオロフ
ェニル)-1-ブタノン];シス-7-(シクロペンタンスピロ-
3’-グルタルアミドメチル)-2-(2-フェネチル)-ペルヒ
ドロ-1H-ピリド[1,2a]ピラジン];SKF-10,047 [2S-(2
α,6α),11R]-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチ
ル-3-(2-プロペニル)-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-8-
オル];デキストロメトルファン [(+)-3-メトキシ-17-
メチル-9α,13α,14α-モルフィナン]; 及びBMY-14802
[α-(4-フルオロフェニル)-4-(5-フルオロ-2-ピリミ
ジニル)-1-ピペラジンブタノール−モノヒドロクロリ
ド]。