JP2002370976A - うつ病及び不安のための併合療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 哺乳動物におけるうつ病又は不安の治療方法
の提供。 【解決手段】 本発明は、ドーパミンＤ３レセプター・
アゴニストとともにモノアミン再取り込み阻害剤を哺乳
動物に投与することによる、ヒトを含む哺乳動物におけ
るうつ病又は不安の治療方法に関する。本発明は、医薬
として許容される担体、モノアミン再取り込み阻害剤、
及びドーパミンＤ３レセプター・アゴニストを含有する
医薬組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の背景 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるうつ病又は不安
の治療方法であって、上記哺乳動物に、ドーパミンＤ３
レセプター・アゴニスト（ｄｏｐａｍｉｎｅＤ３ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）とともに、以下に記載
するビアリール・エーテル誘導体を投与することによる
ものに関する。本発明は、医薬として許容される担体、
以下に記載するようなビアリール・エーテル誘導体、及
びドーパミンＤ３レセプター・アゴニストにも関する。

【０００２】本発明の方法において及び医薬組成物中に
使用される先に言及したビアリール・エーテル誘導体
は、モノアミン（例えば、セロトニン、ドーパミン、ノ
ルエピネフリン）再取り込み（ｒｅｕｐｔａｋｅ）阻害
剤としての活性を示す。これらのビアリール・エーテル
誘導体は、２０００年１０月１９日に出願された米国特
許出願第０９／６９２，３３５号、及び２０００年８月
３１日に公開された国際特許出願第ＷＯ００／５０３８
０号中に言及されている。

【０００３】本発明の要約 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるうつ病又は不安
の治療用医薬組成物であって： （ａ）ドーパミンＤ３レセプター・アゴニスト、又は医
薬として許容されるその塩； （ｂ）以下に表し、そして定義する式（Ｉ）の化合物：

【０００４】

【化４】

【０００５】｛式中、フェニル環Ａとフェニル環Ｂは、
互いに独立して、ナフチル基により置換されることがで
き、そしてフェニル環Ａがナフチル基により置換される
とき、構造Ｉのエーテル性酸素と、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、及びＮ
Ｒ¹Ｒ²がそれに結合しているところの炭素は、そのナフ
チル基の隣接環炭素原子に結合し、そして上記隣接環炭
素原子のいずれも、上記ナフチル基の縮合環炭素原子に
隣接しておらず；ｎとｍは、１、２、及び３から、独立
して、選ばれ；Ｒ¹ とＲ² は、独立して、水素、（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケニル、及び
（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルキニルから選ばれ、又はＲ¹ とＲ²
は、それらが結合しているところの窒素と一緒になっ
て、Ｒ¹ とＲ² が結合しているところの窒素を含む１又
は２の複素原子を含む４〜８員の飽和環を形成し、上記
第２の複素原子は、存在するとき、酸素、窒素、及び硫
黄から選ばれ、そして上記環は、ヒドロキシ及び（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルキルから独立して選ばれる１〜３の置換基
により、利用可能な結合部位において場合により置換さ
れることができ；Ｒ³ とＲ⁴ は、水素、及び１〜３のフ
ッ素原子により場合により置換された（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
ルキルから独立して選ばれ、又はＲ³ とＲ⁴ は、それら
が結合しているところの炭素と一緒になって、４〜８員
の飽和炭素環式環を形成し、そして上記環は、ヒドロキ
シ及び（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから独立して選ばれる１
〜３の置換基により、利用可能な結合部位において場合
により置換されることができ；又はＲ² とＲ³ は、Ｒ²
が結合しているところの窒素、及びＲ³ が結合している
ところの炭素と一緒になって、Ｒ² が結合しているとこ
ろの窒素を含む１又は２の複素原子を含む４〜８員の飽
和環を形成し、上記第２の複素原子は、存在するとき、
酸素、窒素、及び硫黄から選ばれ、そして上記環は、ヒ
ドロキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルから独立して選ば
れる１〜３の置換基により、利用可能な結合部位におい
て、場合により置換されることができ；各Ｘは、独立し
て、以下に記載するように、フェニル、複素アリール
（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾー
ル、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、
イミダゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，
２，４−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール、
１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、
ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナ
ゾリン、キノキサリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラ
ン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベン
ズイソチアゾール、及びインドール）、及び複素環式
（例えば、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリ
ジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン）基から
選ばれ、そしてさらに、水素、ハロ（すなわち、フッ
素、塩素、臭素）、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであって１
〜３のフッ素原子により場合により置換されたもの、
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシであって１〜３のフッ素原子
により場合により置換されたもの、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、ヒドロキシ、カルボニル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキ
ルアミノ、ジ−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕アミノ、Ｎ
Ｒ⁵ （Ｃ＝Ｏ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ
⁶ 又はＳＯｐ（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルにより置換される
ことができ、ここで、Ｒ⁵ とＲ⁶ は、独立して、水素及
び（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから選ばれ、そしてｐは、
０、１又は２であり；各Ｙは、独立して、水素、ハロ
（すなわち、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素）、（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルキルであって１〜３のフッ素原子により場
合により置換されたもの、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシで
あって１〜３のフッ素原子により場合により置換された
もの、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキ
ルアミノ、ジ−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕アミノ、Ｎ
Ｒ⁵ （Ｃ＝Ｏ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ
⁶ 、及びＳＯｐ（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから選ばれ、こ
こで、Ｒ⁵ とＲ⁶ は、独立して、水素及び（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルキルから選ばれ、そしてｐは、０、１又は２で
あり；そして各Ｚは、独立して、水素、ハロ（すなわ
ち、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素）、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
アルキルであって１〜３のフッ素原子により場合により
置換されたもの、及び（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシから選
ばれる。｝又は医薬として許容されるその塩；及び （ｃ）医薬として許容される担体；を含み；ここで、上
記の活性剤“ａ”と“ｂ”は、うつ病又は不安の治療に
おいて、上記組成物を有効にする量で存在する、前記組
成物に関する。

【０００６】本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるう
つ病又は不安の治療方法であって、上記哺乳動物に、
（ａ）ドーパミンＤ３レセプター・アゴニスト、又は医
薬として許容されるその塩；（ｂ）先に定義した、式
（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容されるその塩；及
び（ｃ）医薬として許容される担体を含む医薬組成物を
投与することを含み；ここで、上記活性剤“ａ”と
“ｂ”は、うつ病又は不安の治療において上記組成分を
有効にする量で存在する、前記治療方法にも関する。

【０００７】本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるう
つ病又は不安の治療方法であって： （ａ）ドーパミンＤ３レセプター・アゴニスト、又は医
薬として許容されるその塩；及び（ｂ）先に定義したよ
うな、式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容されるそ
の塩、を投与することを含み；ここで、上記活性剤
“ａ”と“ｂ”が、上記２つの剤の併合物をうつ病又は
不安の治療において有効にする量で存在する、前記治療
方法にも関する。

【０００８】本発明は、ヒトを含むうつ病又は不安の治
療用医薬組成物であって：（ａ）ドーパミンＤ３レセプ
ター・アゴニスト、又は医薬として許容されるその塩；
（ｂ）以下に表し、そして定義する式（ＸＸＸ）の化合
物：

【０００９】

【化５】

【００１０】｛式中、フェニル環Ａとフェニル環Ｂは、
互いに独立して、ナフチル基により置換されることがで
き、そしてフェニル環Ａがナフチル基により置換される
とき、構造Ｉのエーテル性酸素と、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、及びＮ
Ｒ¹Ｒ²がそれに結合しているところの炭素は、上記ナフ
チル基の隣接炭素原子に結合し、そして上記隣接環炭素
原子のいずれも、上記ナフチル基の縮合環炭素原子に隣
接せず；ｎとｍは、独立して、１、２、及び３から選ば
れ；Ｒ¹ とＲ² は、独立して、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
ルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケニル、及び（Ｃ₂ −Ｃ
₄ ）アルキニルから選ばれ、又はＲ¹ とＲ² は、それら
が結合しているところの窒素原子と一緒になって、Ｒ¹
とＲ² がそれに結合しているところの窒素を含む１又は
２の複素原子を含む４〜８員の飽和環を形成し、ここ
で、上記第２の複素原子は、存在するとき、酸素、窒
素、及び硫黄から選ばれ、但し、上記環は、２つの隣接
する酸素原子又は２つの隣接す硫黄原子を含むことがで
きず、そして上記環は、ヒドロキシル及び（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルキルから独立して選ばれる１〜３の置換基によ
り、利用可能な結合部位において、場合により置換され
ることができ；Ｒ³ とＲ⁴ は、独立して、水素及び（Ｃ
₁ −Ｃ₄ ）アルキルであって１〜３フッ素原子により場
合により置換されたものから選ばれ、又はＲ³ とＲ⁴
は、それらが結合しているところの炭素原子と一緒にな
って、４〜８員の飽和炭素環式環を形成し、そして上記
環は、ヒドロキシ及び（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから独立
して選ばれる１〜３の置換基により、利用可能な結合部
位において、場合により置換されることができ；又はＲ
² とＲ³ は、Ｒ² がそれに結合しているところの窒素、
及びＲ³ がそれに結合しているところの炭素と一緒にな
って、Ｒ² がそれに結合しているところの窒素を含む１
又は２の複素原子を含む４〜８員の飽和環を形成し、こ
こで、上記第２の複素原子は、存在するとき、酸素、窒
素、及び硫黄から選ばれ、但し、上記環は、２つの隣接
する炭素原子又は２つの隣接する硫黄原子を含むことが
できず、そして上記環は、ヒドロキシ及び（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルキルから独立して選ばれる１〜３の置換基によ
り、利用可能な結合部位において、場合により置換され
ることができ；各Ｘは、独立して、水素、ハロ、（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルキルであって１〜３のフッ素原子により場
合により置換されたもの、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシで
あって１〜３のフッ素原子により場合により置換された
もの、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキ
ルアミノ、ジ−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕アミノ、Ｎ
Ｒ⁵ （Ｃ＝Ｏ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ
⁶ 、及びＳＯｐ（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから選ばれ、こ
こで、Ｒ⁵ とＲ⁶ は、独立して、水素及び（Ｃ₁−Ｃ
₆ ）アルキルから選ばれ、そしてｐは、０、１又は２で
あり；そして各Ｙは、独立して、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）
アルキル、及びハロから選ばれる。

【００１１】但し、（１）ＮＲ¹Ｒ²、ＣＲ³Ｒ⁴、及びＲ
²ＮＣＲ³の中の２以上は環を形成することができず；か
つ（２）少なくとも１のＸが、（ｉ）Ｒ³ とＲ⁴ が両者
とも水素であり、（ii）Ｒ¹ とＲ² が、独立して、水素
及び（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルから選ばれ、かつ、(iii）
環Ｂが、１又は２のハロ基により、それぞれ、モノ−又
はジ置換されているとき、水素以外でなければならな
い。｝又は医薬として許容されるその塩；及び（ｃ）医
薬として許容される担体；を含み；ここで、上記の活性
剤“ａ”と“ｂ”は、うつ病又は不安の治療において、
上記組成物を有効にする量で存在する、前記組成物にも
関する。

【００１２】本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるう
つ病又は不安の治療方法であって、上記哺乳動物に、
（ａ）ドーパミンＤ３レセプター・アゴニスト、又は医
薬として許容されるその塩；（ｂ）先に定義した、式
（ＸＸＸ）の化合物、又は医薬として許容されるその
塩；及び（ｃ）医薬として許容される担体を含む医薬組
成物を投与することを含み；ここで、上記活性剤“ａ”
と“ｂ”は、うつ病又は不安の治療において上記組成分
を有効にする量で存在する、前記治療方法にも関する。

【００１３】本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるう
つ病又は不安の治療方法であって：（ａ）ドーパミンＤ
３レセプター・アゴニスト、又は医薬として許容される
その塩；及び（ｂ）先に定義したような、式（ＸＸＸ）
の化合物、又は医薬として許容されるその塩、を投与す
ることを含み；ここで、上記活性剤“ａ”と“ｂ”が、
上記２つの剤の併合物をうつ病又は不安の治療において
有効にする量で存在する、前記治療方法にも関する。

【００１４】本発明は、ヒトを含むうつ病又は不安の治
療用医薬組成物であって：（ａ）ドーパミンＤ３レセプ
ター・アゴニスト、又は医薬として許容されるその塩；
（ｂ）以下に、それぞれ表す、式（ＸＸＸＩ）又は（Ｘ
ＸＸII）の化合物：

【００１５】

【化６】

【００１６】又は医薬として許容されるその塩；及び
（ｃ）医薬として許容される担体；を含み；ここで、上
記の活性剤“ａ”と“ｂ”は、うつ病又は不安の治療に
おいて、上記組成物を有効にする量で存在する、前記組
成物にも関する。

【００１７】本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるう
つ病又は不安の治療方法であって、上記哺乳動物に、
（ａ）ドーパミンＤ３レセプター・アゴニスト、又は医
薬として許容されるその塩；（ｂ）先に定義した、それ
ぞれ、式（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）の化合物、又は
医薬として許容されるその塩；及び（ｃ）医薬として許
容される担体を含む医薬組成物を投与することを含み；
ここで、上記活性剤“ａ”と“ｂ”は、うつ病又は不安
の治療において上記組成分を有効にする量で存在する、
前記治療方法にも関する。

【００１８】本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるう
つ病又は不安の治療方法であって：（ａ）ドーパミンＤ
３レセプター・アゴニスト、又は医薬として許容される
その塩；及び（ｂ）先に定義したような、それぞれ、式
（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）の化合物、又は医薬とし
て許容されるその塩、を投与することを含み；ここで、
上記活性剤“ａ”と“ｂ”が、上記２つの剤の併合物を
うつ病又は不安の治療において有効にする量で存在す
る、前記治療方法にも関する。

【００１９】直前に述べた本発明の併合方法を使用する
とき、上記モノアミン再取り込み阻害剤（すなわち、式
（Ｉ）の化合物、式（ＸＸＸ）の化合物、式（ＸＸＸ
Ｉ）又は式（ＸＸＸII）の化合物）と、上記ドーパミン
Ｄ３レセプター・アゴニストの両者が、妥当な時間期間
内に、患者に投与されるであろう。あるいは、それら
は、別個の医薬担体、例えば、同時に又は当業者が所望
の併合療法を行うために妥当であると考えるであろう時
間期間内に投与される慣用の経口投与形態にあることが
できる。例えば、上記ドーパミンＤ３レセプター・アゴ
ニストは、錠剤として投与され、そしてその後、妥当な
時間期間内に、上記モノアミン再取り込み阻害剤（すな
わち、式（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸ
ＸII）の化合物）が、錠剤としてか又は速く溶解する経
口投与形態のいずれかで投与されることができる。

【００２０】モノアミン再取り込み阻害剤（すなわち、
式（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）
の化合物）及びドーパミンＤ３レセプター・アゴニスト
を含む本発明の組成物は、うつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏ
ｎ）の治療のために有用である。

【００２１】本明細書中に使用するとき、用語「うつ病
（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）」は、うつ病性障害、例え
ば、単一エピソード又は反復性の大うつ病性障害（ｍａ
ｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、
気分変調性障害（ｄｙｓｔｈｙｍｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅ
ｒｓ）、循環気質障害（ｃｙｃｌｏｔｈｙｍｉｃ ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒ）、抑うつ神経症（ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ
ｎｅｕｒｏｓｉｓ）、及び神経症性うつ病（ｎｅｕｒ
ｏｔｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）；メランコリー型う
つ病、例えば、拒食症、体重減少、不眠と早朝覚醒、及
び神経運動制止；非定型うつ病（又は反応性うつ病）、
例えば食欲亢進、過眠、精神運動動揺又は焦燥、不安と
恐怖症を含む。用語「うつ病」は、本明細書中に使用す
るとき、気分障害、例えば、月経前症候群（ＰＭＳ）に
関連する気分障害又は月経前不快（ｄｙｓｐｈｏｒｉ
ｃ）障害（ＰＭＤＤ）、季節性感情障害又は双極性障害
又は躁うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、及び双極性II
型障害をも含む。

【００２２】大うつ病は強い悲哀感と絶望感、思考力・
集中力の減退、悲観的な憂慮、動揺、及び自責などの気
分を特徴とする。身体的な変調もまた、特に激しい又は
「メランコリー型」うつ病では起こる。たとえば不眠又
は過眠、拒食症と体重減少（又は場合により過食症）、
精力・性欲減退、それに活動、体温及び各種内分泌機能
の正常な概日リズムの混乱などである。

【００２３】治療法は一般に、三環系抗うつ薬、モノア
ミン・オキシダーゼ阻害剤、いくつかの向精神薬、炭酸
リチウム、及び電気ショック療法（ＥＣＴ）を含む（レ
ビューに関しては、R.J. Baldessarini in Goodman & G
ilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
9th Edition, Chapter 19, McGraw-Hill, 1996 を参照
のこと）。最近、新規のクラスの抗うつ薬であって、選
択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、特異
的モノアミン再取り込み阻害剤、及び５−ＨＴ _IA/ID レ
セプター・アゴニスト、アンタゴニスト、及び部分的ア
ゴニストを含むものが開発された又は開発中である。

【００２４】選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲ
Ｉ）は現在、大うつ病性阻害（ＭＤＤ）の治療に効果を
もたらしており、一般に精神科医や一般開業医の間では
効き目があり、耐容性が良好で、投与しやすいと受け止
められている。しかし、性的機能不全の発生、作用発現
の遅延、３０％にものぼると推定される不応答性などの
ような難点もある（M.J. Gitlin, Journal of Clinical
Psychiatry, 1994, 55, 406-413及びR.T. Segraves, J
ournal of Clinical Psychiatry, 1992, 10(2), 4-10を
参照）。臨床前及び臨床検証によれば、ＳＳＲＩ療法に
伴う性的機能不全はモノアミン再取込み阻害薬（ＳＲ
Ｉ）やドーパミン再取込み阻害薬（ＤＲＩ）、たとえば
ブプロピオンなどの使用により緩和することができる
（A.K. Ashton, Journal of Clinical Psychiatry, 199
8, 59(3), 112-115 ）。さらに、ＳＲＩとＤＲＩを併用
すると、おそらく相乗機構を通じて、作用の発現を早め
ると共に不応性患者に安心をもたらすであろう（R.D. M
arshall et al. Journal of Psychopharmacology, 199
5, 9(3), 284-286 を参照）。

【００２５】用語「うつ病」に包摂される他の気分障害
は、早発性又は晩発性の、非定型的特徴を伴う又は伴わ
ない気分変調性障害；早発性又は晩発性の、憂うつを伴
うアルツハイマー型痴呆；憂うつを伴う血管性痴呆、ア
ルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入
剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬、
抗不安薬などの物質によって誘発される障害；うつ病型
の精神情動性障害；及び憂うつを伴う適応障害などであ
る。

【００２６】モノアミン再取り込み阻害剤（すなわち、
式（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）
の化合物）、及びドーパミンＤ３レセプター・アゴニス
トを含有する本発明の組成物は、不安の治療のために有
用である。本明細書中に使用するとき、用語「不安」
は、不安障害、例えば、広場恐怖を伴う又は伴わないパ
ニック障害、パニック障害の病歴をもたない広場障害、
特定の恐怖症、例えば、特定の動物の恐怖症、社会恐怖
症、強迫性の障害、ストレス障害、例えば、外傷後スト
レス障害、及び急性ストレス障害、及び一般的な不安障
害を含む。

【００２７】不安障害は、一般に、ベンゾジアゼピン鎮
静−抗不安剤を用いて治療される。強力なベンゾジアゼ
ピンは、パニック障害や一般不安障害において有効であ
るが、薬物依存に関連するリスクは、それらの長期使用
を限定する。５−ＨＴ_1Aレセプター部分的アゴニストも
有用な不安緩解その他の向精神活性をもち、そして鎮静
及び依存の傾向が低い（レビューに関しては、R.J. Bal
dessarini in Goodman& Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 9th Edition, Chapter 18, M
cGraw-Hill, 1996 を参照のこと）。

【００２８】「一般不安（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａ
ｎｘｉｅｔｙ）」は、典型的には、長い期間（例えば、
少なくとも６ヶ月間）の過度の不安又は心配であって、
その期間のほとんどの日にその兆候をもつものと定義さ
れる。この不安と心配は、コントロールするのが困難で
あり、そしてじっとしていられなく、疲れ易く、集中困
難であり、かんしゃくをおこし易く、筋肉が緊張し、そ
して安眠できないという状態となる。

【００２９】「パニック障害」は、他のパニック攻撃を
もつことを持続的に心配することが少なくとも１ヶ月間
その後に続く再発性のパニック攻撃の存在として定義さ
れる。「パニック攻撃（ｐａｎｉｃ ａｔｔａｃｋ）」
は、強い不安や恐怖（ａｐｐｒｅｈｅｎｓｉｏｎ，ｆｅ
ａｒｆｕｌｎｅｓｓ ｏｒ ｔｅｒｒｏｒ）が突然始ま
るところの別個の期間である。パニック攻撃の間には、
個体は、動悸、発汗、振え、薄い呼吸、胸の痛み、吐き
気、及びめまいを含むさまざまな兆候を経験する。

【００３０】「恐怖症」は、広場恐怖、特定の恐怖、及
び社会恐怖を含む。「広場恐怖（Ａｇｒａｐｈｏｂｉ
ａ）」は、そこから逃避困難であり又は困惑しており又
はパニック攻撃の事件においては助けが見つからないと
ころの場所又は状況にあるという心配を特徴とする。
「特定の恐怖症（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｂｉａ
ｓ）」は、恐ろしい対象又は状況により引き起こされる
臨床的に有意な不安を特徴とする。特定の恐怖症は、以
下のサブタイプ：動物又は昆虫をきっかけとする動物タ
イプ；自然環境における事物をきっかけとする自然環境
タイプ、例えば、嵐、高所又は水；僅かな血液又は傷又
は注射又は他の侵入性医療行為を見ること又は受けるこ
とをきっかけとする、血液−注射−外傷タイプ；特定の
状況、例えば、公共交通機関、トンネル、橋、エレベー
ター、飛行、運転又は密閉された空間をきっかけとする
状況タイプ；そして恐怖が他の刺激をきっかけとすると
ころの他のタイプを含む。特定の恐怖症は、単純恐怖症
ともいわれる。「社会恐怖症（ｓｏｃｉａｌ ｐｈｏｂ
ｉａ）」は、特定のタイプの社会又は行為状況に晒され
ることにより引き起こされる臨床的に有意な不安を特徴
とする。社会恐怖は、社会恐怖障害ともいわれる。

【００３１】用語「不安」に包含される他の不安障害
は、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、
コカイン、幻覚剤、吸入剤、フェンシクリジン、鎮静
剤、催眠薬、抗不安薬その他の物質によって引き起こさ
れる障害、及び不安又は不安とうつ病の混在したものを
伴う適応障害を含む。

【００３２】不安は、他の障害、例えば、混在した不安
及びうつ病障害におけるうつ状態を伴って又は伴わずに
存在しうる。本発明の組成物は、うつ病を伴わない又は
伴った不安の治療において有用である。それらはまた、
不安を伴った又は伴わないうつ病の治療にも有用であ
る。

【００３３】本発明の組成物は、抗うつ薬又は抗不安薬
の使用がそれぞれ一般に処方されるところのうつ病又は
不安の治療において特に有用である。本発明に従って、
モノアミン再取り込み阻害剤（すなわち、式（Ｉ）、
（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）の化合物）
とドーパミンＤ３レセプター・アゴニストが併用するこ
とにより、彼（女）らにとって慣用の抗うつ薬又は抗不
安薬療法が充分に成功せず又はその抗うつ薬又は抗不安
薬療法への依存が広がっている場合、患者におけるうつ
病及び／又は不安を治療することができる。

【００３４】別段の定めなき限り、用語“ハロ”は、そ
れぞれ、式（Ｉ）と（ＸＸＸ）の化合物において使用す
るとき、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含
む。

【００３５】別段の定めなき限り、用語“アルキル”
は、それぞれ、式（Ｉ）と（ＸＸＸ）の化合物において
使用するとき、直鎖、分枝又は環状であることができ、
そして直鎖及び環状部分、並びに分枝及び環状部分を含
むことができる。

【００３６】別段の定めなき限り、用語“アルケニル”
は、それぞれ、式（Ｉ）と（ＸＸＸ）の化合物において
使用するとき、２つの炭素原子を結合する１以上の二重
結合を有する不飽和炭化水素基であって、直鎖、分枝又
は環状部分、又はそれらの組合せをもつことができるも
のを含む。“アルケニル”基の例は、非限定的に、エテ
ニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びジメチ
ルフェニルを含み、そして適宜、Ｅ型とＺ型を含む。

【００３７】別段の定めなき限り、用語“アルキニル”
は、それぞれ、式（Ｉ）と（ＸＸＸ）の化合物において
使用するとき、２つの炭素原子を結合する１以上の三重
結合をもつ不飽和炭化水素基であって、直鎖、分枝又は
環状部分又はそれらの組合せをもつことができるものを
含む。

【００３８】別段の定めなき限り、用語“複素アリー
ル”は、式（Ｉ）の化合物において使用するとき、１以
上の複素原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）、好ましくは、１〜４
の複素原子を含む芳香族基をいう。別段の定めなき限
り、１以上の複素原子を含む多環基であって、その環の
中の少なくとも１つの環が芳香族であるものも、本発明
の目的のための“複素アリール”基である。本発明の化
合物の複素アリール基は、１以上のオキソ部分で置換さ
れた還系を含むこともできる。複素アリール基の例は、
ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾールイル、ピリミ
ジニル、ピラゾールイル、トリアゾールイル、ピラジニ
ル、キノールイル、イソキノールイル、テトラゾールイ
ル、フリール、チオフェニル、イソキサゾールイル、チ
アゾールイル、オキサゾールイル、イソチアゾールイ
ル、ピロールイル、インドールイル、ベンズイミダゾー
ルイル、ベンゾフラニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌ
ｉｎｙｌ）、インダゾールイル、インドリジニル、フタ
ラジニル、トリアジニル、イソインドールイル、プリニ
ル、オキサジアゾールイル、チアジアゾールイル、フラ
ザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベン
ゾトリアゾールイル、ベンゾチアゾールイル、ベンズイ
ソチアゾールイル、ベンゾキサゾールイル、ベンズイソ
キサゾールイル、ベンズイミダゾールイル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノー
ルイル、テトラヒドロキノールイル、ジヒドロイソキノ
ールイル、テトラヒドロイソキノールイル、ベンゾフリ
ール、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザ
インドールイルである。

【００３９】別段の定めなき限り、用語“複素環”と
は、式（Ｉ）の化合物において使用するとき、各々、
Ｏ、Ｓ、及びＮから選ばれる１以上の複素原子、好まし
くは、１〜４の複素原子を含む非芳香族環式基をいう。
別段の定めなき限り、“複素環”は、複素２環基を含
む。“複素２環”とは、非芳香族の２環の環式基であっ
て、上記環が１又は２の原子を共有し、かつ、上記環の
中の少なくとも１が複素原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）を含む
ものをいう。別段の定めなき限り、本発明の目的のため
には、複素２環基は、スピロ基、及び縮合環基を含む。
１の態様においては、上記複素２環基内の各環は、４ま
での複素原子を含む（すなわち、０〜４の複素原子、但
し、少なくとも１の環が少なくとも１の複素原子を含
む）。本発明の複素環基は、１以上のオキソ部分により
置換された環系を含むこともできる。複素環の例は、非
限定的に、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，
２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチ
エニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラ
ニル、オキサゾリジニル、モルフォリノ、チオモルフォ
リノ、チアゾリジニル、チオキサニル、ピロリニル、イ
ンドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキ
サニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒ
ドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、
３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサニル、３−アザ
ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタニル、キノリジニル、キ
ヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デシ
ル、１，４−ジオキサスピロ〔４．４〕ノニル、１，４
−ジオキサスピロ〔４．３〕オフチル、及び１，４−ジ
オキサスピロ〔４．２〕ヘプチルを含む。

【００４０】上記の基、複素アリール又は複素環は、可
能な場合、Ｃ−結合又はＮ−結合されることができる。
例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−
イル（Ｎ結合）又はピロール−３−イル（Ｃ結合）であ
ることができる。上記基を指す用語は、可能な互変異性
体の全てをも包含する。

【００４１】ＳＯｐ（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル｛式中、ｐ
が２である。｝について言及する場合、これはスルホン
を指し、換言すれば、Ｓ（＝Ｏ）₂ （Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
キルを示す。

【００４２】特定の態様においては、本発明は、うつ病
又は不安の治療のための上記医薬組成物、及びうつ病又
は不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又は
医薬として許容されるその塩が、式中、環Ｂがフェニル
であって、ナフチル基により置換されていない化合物で
あるものに関する。

【００４３】他の態様においては、本発明は、うつ病又
は不安の治療のための上記医薬組成物、及びうつ病又は
不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又は医
薬として許容されるその塩が、式中、フェニル環Ｂがナ
フチル基により置換されている化合物であるものに関す
る。

【００４４】好ましい態様においては、本発明は、うつ
病又は不安の治療のための上記医薬組成物、及びうつ病
又は不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又
は医薬として許容されるその塩が、式中、環Ｂがフェニ
ルであるとき、各Ｙが水素又はハロである化合物である
ものに関する。

【００４５】より好ましい態様においては、本発明は、
うつ病又は不安の治療のための上記医薬組成物、及びう
つ病又は不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合
物又は医薬として許容されるその塩が、式中、ｍが１又
は２であり、そして各Ｙが塩素である化合物であるもの
に関する。

【００４６】他の好ましい態様においては、本発明は、
うつ病又は不安の治療のための上記医薬組成物、及びう
つ病又は不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合
物又は医薬として許容されるその塩が、先に記載したも
のと同じであるが、式中、Ｘがフラン、チオフェン、ピ
ロール、及び１，２，３−トリアゾールから選ばれ、そ
してＸが先に言及したようにさらに置換されることがで
きるものに関する。

【００４７】他の態様においては、本発明は、うつ病又
は不安の治療のための上記医薬組成物、及びうつ病又は
不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又は医
薬として許容されるその塩が、式中、Ｘが、場合によ
り、先に言及したように置換され、そしてそのラクタム
窒素を介して環Ａに結合されている、ラクタム、例え
ば、１−ピロリジン−２−オン又は１−ピペリジン−２
−オンである化合物であるものに関する。

【００４８】他の態様においては、本発明は、うつ病又
は不安の治療のための上記医薬組成物、及びうつ病又は
不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又は医
薬として許容されるその塩が、式中、Ｘが、先に言及し
たように場合により置換され、そしてテトラゾール炭素
を介して環Ａに結合されているテトラゾールである化合
物であるものに関する。

【００４９】他の態様においては、本発明は、うつ病又
は不安の治療のための上記医薬組成物、及びうつ病又は
不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又は医
薬として許容されるその塩が、先に記載したものと同じ
であるが各Ｚが水素及びハロから選ばれる化合物である
ものに関する。

【００５０】他の好ましい態様においては、本発明は、
うつ病又は不安の治療のための上記医薬組成物、及びう
つ病又は不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合
物又は医薬として許容されるその塩が、先に記載したも
のと同じであるが、各Ｚが水素である化合物であるもの
に関する。

【００５１】他の態様においては、本発明は、うつ病又
は不安の治療のための上記医薬組成物、及びうつ病又は
不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又は医
薬として許容されるその塩が、先に記載したものと同じ
であるが、Ｒ³ とＲ⁴ が独立して水素及び非置換（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルキルから選ばれる化合物であるものに関す
る。

【００５２】他の好ましい態様においては、本発明は、
うつ病又は不安の治療のための上記医薬組成物、及びう
つ病又は不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合
物又は医薬として許容されるその塩が、式中、Ｒ³ とＲ
⁴ の中の１又は両者が水素である化合物であるものに関
する。

【００５３】他の態様においては、本発明は、うつ病又
は不安の治療のための上記医薬組成物、及びうつ病又は
不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又は医
薬として許容されるその塩が、式中、Ｒ¹ とＲ² が独立
して水素及び非置換（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルから選ばれ
る化合物であるものに関する。

【００５４】他の好ましい態様においては、本発明は、
うつ病又は不安の治療のための上記医薬組成物、及びう
つ病又は不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合
物又は医薬として許容されるその塩が、式中、Ｒ¹ とＲ
² の中の１が水素であり、そしてＲ¹ とＲ² の中の他が
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルである化合物であるものに関す
る。

【００５５】より好ましい態様においては、本発明は、
うつ病又は不安の治療のための上記医薬組成物、及びう
つ病又は不安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合
物又は医薬として許容されるその塩が、式中、Ｒ¹ とＲ
² の中の１が水素であり、そしてＲ¹ とＲ² の中の他が
メチルである化合物であるものに関する。

【００５６】本発明の他の好ましい態様は、うつ病又は
不安の治療のための上記医薬組成物、及びうつ病又は不
安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又は医薬
として許容されるその塩が、以下の化合物及び医薬とし
て許容されるそれらの塩から選ばれるものに関する：
〔４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ビフェニル−
３−イルメチル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−５−チオフェン−３−イルベンジ
ル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−４−チオフェン−３−イルベンジル〕−メチル
アミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−
フラン−２−イルベンジル〕−メチルアミン；〔２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フラン−２−イ
ルベンジル〕−メチルアミン；Ｎ−〔４′−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−３′−メチルアミノメチル−ビ
フェニル−３−イル〕−アセトアミド；〔２−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−５−チオフェン−２−イルベ
ンジル〕−メチルアミン；〔４−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−４′−フルオロ−ビフェニル−３−イルメ
チル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル
ベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）−５−〔１，２，３〕トリアゾール−２−
イルベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−５−ピリジン−２−イルベンジル〕
−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−５−ピリジン−３−イルベンジル〕−メチルアミ
ン；１−〔４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−
メチルアミノメチルフェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３
−イルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−ピリジン−４−イルベンジル〕−メチルアミン；
〔３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ビフェニル−
４−イルメチル〕−メチルアミン；〔４−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−４′−メチル−ビフェニル−３−
イルメチル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−４−チオフェン−２−イルベンジル〕
−メチルアミン。

【００５７】本発明の他の好ましい態様は、うつ病又は
不安の治療のための上記医薬組成物、及びうつ病又は不
安の上記治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又は医薬
として許容されるその塩が、以下の化合物及び医薬とし
て許容されるそれらの塩から選ばれるものに関する：
〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チアゾー
ル−２−イルベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−フラン−３−イルベン
ジル〕−メチルアミン；｛１−〔２−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−５−〔１，２，３〕トリアゾール−１
−イルフェニル〕エチル｝−メチルアミン；｛１−〔２
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−〔１，２，
３〕トリアゾール−２−イルフェニル〕エチル｝−メチ
ルアミン；｛１−〔２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−５−チアゾール−２−イルフェニル〕エチル｝−
メチルアミン；｛１−〔２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−４−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イルフ
ェニル〕エチル｝−メチルアミン；〔２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−５−（５−メチルチオフェン−２
−イル）ベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−５−〔１，２，４〕トリアゾー
ル−４−イルベンジル〕−メチルアミン；１−〔４−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（メチルアミノ
メチル）フェニル〕−ピロリジン−２−オン；１−〔４
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（１−メチル
アミノエチル）フェニル〕−ピロリジン−２−オン；１
−〔４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（メチ
ルアミノメチル）フェニル〕−ピペリジン−２−オン。

【００５８】本発明の他の態様は、うつ病又は不安の治
療のための上記医薬組成物、及びうつ病又は不安の上記
治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許
容されるその塩が、以下の化合物及び医薬として許容さ
れるその塩から選ばれるものに関する：〔２−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−５−ピリミジン−２−イルベ
ンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−５−ピリミジン−４−イルベンジル〕−メ
チルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−ベンジル〕
−メチルアミン；｛１−〔２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−
フェニル−〕−エチル｝−メチルアミン；４−〔４−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（１−メチルピ
ロリジン−２−イル）−フェニル〕−２−メチルピリミ
ジン；〔２−（４−クロロフェノキシ）−５−（１−メ
チル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンジル〕−ジメ
チルアミン；〔５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３
−イル）−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベン
ジル〕−ジメチルアミン；〔５−イミダゾール−１−イ
ル−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンジル〕
−ジメチルアミン；１，５，５−トリメチル−３−〔３
−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオ
キシ）−フェニル〕−イミダゾリジン−２，４−ジオ
ン；１−メチル−３−〔３−メチルアミノメチル−４−
（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニル〕−イミダ
ゾリジン−２，４−ジオン；３−〔３−メチルアミノメ
チル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニ
ル〕−チアゾリジン−２，４−ジオン；３−〔３−メチ
ルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）
−フェニル〕−オキサゾリジン−２，４−ジオン；３−
〔３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イ
ルオキシ）−フェニル〕−オキサゾリジン−２−オン；
３−〔３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２
−イルオキシ）−フェニル〕−チアゾリジン−２−オ
ン；１−メチル−３−〔３−メチルアミノメチル−４−
（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニル〕−イミダ
ゾリジン−２−オン；１−メチル−３−〔３−メチルア
ミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フ
ェニル〕−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン；１−
〔４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルア
ミノメチル−フェニル〕−３−メチル−テトラヒドロピ
リミジン−２−オン；１−〔４−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル〕−３
−メチルイミダゾリジン−２−オン；３−〔４−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−
フェニル〕−チアゾリジン−２−オン；３−〔４−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメ
チル−フェニル〕−オキサゾリジン−２−オン；〔２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−メチルチ
アゾール−４−イル）−ベンジル〕−メチルアミン；
〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−メ
チルオキサゾール−４−イル）−ベンジル〕−メチルア
ミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）−ベンジ
ル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−５−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イ
ル）−ベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−５−（５−メチル−〔１，２，
４〕チアジアゾール−３−イル）−ベンジル〕−メチル
アミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−
イル）−ベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−５−〔１，２，３〕オキサジア
ゾール−４−イル−ベンジル〕−メチルアミン；〔２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（５−メチル−
〔１，２，３〕チアジアゾール−４−イル）−ベンジ
ル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−５−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イ
ル）−ベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−５−（２，４−ジメチルチアゾー
ル−５−イル）−ベンジル〕−メチルアミン；〔２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−〔１，２，４〕
トリアゾール−１−イルベンジル〕−メチルアミン；
〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（３−メ
チル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−ベン
ジル〕−メチルアミン；〔２−（４−クロロフェノキ
シ）−５−（３，５−ジメチル−〔１，２，４〕トリア
ゾール−１−イル）−ベンジル〕−メチルアミン；〔２
−（４−クロロフェノキシ）−５−テトラゾール−１−
イルベンジル〕−メチルアミン；〔２−（４−クロロフ
ェノキシ）−５−（５−メチルテトラゾール−１−イ
ル）−ベンジル〕−ジメチルアミン；〔２−（４−クロ
ロフェノキシ）−５−〔１，２，４〕トリアゾール−４
−イルベンジル〕−ジメチルアミン；〔２−（４−クロ
ロフェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ベンジル〕−ジメチルアミン；及び
｛１−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェ
ニル〕−エチル｝−ジメチルアミン。

【００５９】本発明の他の好ましい態様は、うつ病又は
不安の治療のための上記医薬組成物、及びうつ病又は不
安の上記治療方法であって、式（ＸＸＸ）の化合物又は
医薬として許容されるその塩が、以下の化合物及び医薬
として許容されるそれらの塩から選ばれるものに関す
る：〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フル
オロベンジル〕−ジメチルアミン；〔２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル〕−メチル
アミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
トリフルオロメチルベンジル〕−ジメチルアミン；Ｎ−
〔４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−ジメチル
アミノメチルフェニル〕−アセトアミド；｛１−〔２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル〕−エチル｝
−ジメチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−４−トリフルオロメチルベンジル〕−ジメチルア
ミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−ト
リフルオロメチルベンジル〕−メチルアミン；〔４−ク
ロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンジ
ル〕−メチルアミン；｛１−〔２−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）−５−フルオロフェニル〕−エチル｝−メ
チルアミン；｛１−〔２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）フェニル〕−エチル｝−メチルアミン；｛１−〔２
−（４−クロロフェノキシ）フェニル〕エチル｝−メチ
ルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−メトキシベンジル〕−メチルアミン；〔２−（４−ク
ロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル〕−メチルア
ミン；｛１−〔２−（４−クロロフェノキシ）−５−フ
ルオロフェニル〕−エチル｝−メチルアミン；〔２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルベンジ
ル〕−ジメチルアミン；〔４−ブロモ−２−（３，４−
ジクロロフェノキシ〕−ベンジル〕−メチルアミン；
〔５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ〕−
ベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）−４，５−ジメトキシベンジル〕−メチル
アミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−
メトキシベンジル〕−ジメチルアミン；４−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベン
ゾニトリル；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
４，５−ジメチルベンジル〕−メチルアミン；３−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−メチルアミノメ
チル−ベンゾニトリル；（＋）−｛１−〔２−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル〕−エ
チル｝−メチルアミン；（−）−｛１−〔２−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル〕−エ
チル｝−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル〕−メチ
ルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４
−メトキシベンジル〕−メチルアミン；〔２−（４−ク
ロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−フルオロベンジ
ル〕−メチルアミン；〔２−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェノキシ）−５−フルオロベンジル〕−メチルアミ
ン；（＋／−）−２−〔２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−５−フルオロフェニル〕−ピロリジン；（−）
−２−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フ
ルオロフェニル〕−ピロリジン；（＋）−２−〔２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニ
ル〕−ピロリジン；及び２−〔２−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）−５−フルオロフェニル〕−Ｎ−メチルピ
ロリジン。

【００６０】本発明の他の態様は、うつ病又は不安の治
療のための上記医薬組成物、及びうつ病又は不安の上記
治療方法であって、式（ＸＸＸ）の化合物又は医薬とし
て許容されるその塩が、以下の化合物及び医薬として許
容されるそれらの塩から選ばれるものに関する：｛１−
〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ
フェニル〕−１−メチルエチル｝−メチルアミン；｛１
−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオ
ロフェニル〕−１−メチルエチル｝−ジメチルアミン；
〔４−クロロ−２−（４−クロロフェノキシ）−５−フ
ルオロベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−５−フルオロ−４−メトキシベン
ジル〕−メチルアミン；〔４−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−３−（ジメチルアミノメチル）−フェニル〕
−ジメチルアミン；〔５−フルオロ−２−（４−フルオ
ロ−３−メトキシフェノキシ）−ベンジル〕−ジメチル
アミン；〔２−（４−クロロフェノキシ）−５−イソプ
ロピルベンジル〕−メチルアミン；｛１−〔２−（４−
クロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルフェニ
ル〕−エチル｝−メチルアミン；〔２−（４−クロロフ
ェノキシ）−４，５−ジメチルベンジル〕−メチルアミ
ン；｛１−〔５−クロロ−２（３，４−ジクロロフェノ
キシ）フェニル〕−プロピル｝−メチルアミン；〔２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルスルファ
ニル−ベンジル〕−メチルアミン；｛１−〔２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルスルファニル−
フェニル〕−エチル｝−メチルアミン；｛１−〔２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルスルファ
ニル−フェニル〕−１−メチルエチル｝−メチルアミ
ン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチ
ルスルファニル−ベンジル〕−ジメチルアミン；〔２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンスルフィ
ニル−ベンジル〕−ジメチルアミン；〔２−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−５−メタンスルフィニル−ベン
ジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−メタンスルフォニル−ベンジル〕−メチ
ルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−メタンスルフォニル−ベンジル〕−ジメチルアミン；
〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（プロパ
ン−２−スルホニル）−ベンジル〕−メチルアミン；２
−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオ
ロフェニル〕−ピペリジン；２−〔２−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル〕−１−メチ
ル−ピペリジン；３−〔２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−５−フルオロフェニル〕−４−メチル−モルフ
ォリン；２−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−フルオロフェニル〕−１，２−ジメチル−ピペリジ
ン；｛１−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−フルオロフェニル〕−シクロプロピル｝−ジメチルア
ミン；２−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−フルオロフェニル〕−１，５−ジメチル−ピロリジ
ン；３−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
フルオロフェニル〕−４−メチル−チオモルフォリン；
｛１−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フ
ルオロフェニル〕−シクロペンチル｝−メチルアミン；
｛１−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
（プロパン−２−スルホニル）−フェニル〕−エチル｝
−メチルアミン；及び〔４−クロロ−２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−５−メタンスルホニル−ベンジ
ル〕−メチルアミン。

【００６１】他の態様においては、本発明は、うつ病又
は不安の治療のための上記医薬組成物、及びうつ病又は
不安の上記治療方法であって、式（ＸＸＸ）の化合物又
は医薬として許容されるその塩が、式中、ｍが０であ
り、ｎが１であり、Ｒ³ とＲ⁴が水素であり、Ｘがクロ
ロ、ブロモ、ヨード又はメチルであり、Ｒ¹ が水素であ
り、そしてＲ² がメチルである化合物であるものに関す
る。

【００６２】本発明の方法及び医薬組成物において使用
されうるドーパミンＤ３レセプター・アゴニストの例
は、以下に表すような、プラミペキソール（ｐｒａｍｉ
ｐｅｘｏｌｅ）（（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾールジア
ミン、Ｍｉｒａｐｅｘ（商標））（そしてまたプラミペ
キソール・ジヒドロクロリド、ＳＮＤ ９１９、Ｕ９８
５２８Ｅ、ＳＮＤ ９１９ＣＬ２Ｙ、ＰＮＵ ９８５２
８Ｅ、Ｓｉｆｒｏｌ、Ｄａｑｕｉｒａｎ及びＭｉｒａｐ
ｅｘｉｎ）、及びその医薬として許容される塩である：

【００６３】

【化７】

【００６４】プラミペキソールの活性及び合成は、それ
ぞれ、１９８９年６月２７日と１９８９年１２月１２日
に発行された米国特許第４，８４３，０８６号と同第
４，８８６，８１２号（物の特許）中に言及されてお
り、この両者を全体として本明細書中に引用する。

【００６５】本発明の方法及び医薬組成物において使用
されうるドーパミンＤ３レセプター・アゴニストの例
は、以下に表すような、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒ
ｏｌｅ）（４−〔２−（ジプロピルアミノ）エチル〕−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、Ｒｅ
Ｑｕｉｐ（商標））（そしてまた、ロピニロール・ヒド
ロクロリド、ロピネロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、
ＳＫＦ １０１４６８、及びＳＫＦ １０１４６８
Ａ）、及び医薬として許容されるその塩である：

【００６６】

【化８】

【００６７】ロピニロールの活性及び合成は、それぞ
れ、１９８４年６月５日と１９８６年５月１３日に発行
された米国特許第４，４５２，８０８号と同第４，５８
８，７４０号（物の特許）中に、１９９０年８月２１日
に発行された米国特許第４，９５０，７６５号、１９９
１年３月５日に発行された同第４，９９７，９５４号、
及び１９９４年８月９日に発行された同第５，３３６，
７８１号（方法特許）中に、そして１９９１年１０月３
１日に公開された国際特許出願公開第ＷＯ９１／１６３
０６号中に、言及されており、これらを全て、全体とし
て本明細書中に援用する。ロピニロールの活性は、Bowe
n WP, Coldwell MC, Hicks FR, Riley GJ,Fears R,“Ro
pinirole, a novel dopaminergic agent for the treat
ment of Parkinson's disearse, with selectivity for
cloned dopamine D3 receptors,”British Journal of
Pharmacology, 110 Proc Suppl 93 (1993)、及びColdw
ell MC, Hagan J, Middlemiss D, Tulloch I, Boyfield
I,“Ropinrole is a DE selective agonist at cloned
human dopamine D2 long, D3 and D4.4 receptorsin f
unctional studies using microphysiometry,”British
Journal of Pharmacology, 119 Supp 346 (1996) 中に
も言及されている。

【００６８】本発明の方法及び医薬組成物において使用
されうるドーパミンＤ３レセプター・アゴニストの他の
例は、以下に表すような、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇ
ｏｌｉｎｅ）（（８β）−Ｎ−〔３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル〕−Ｎ−〔（エチル−アミノ）カルボニ
ル〕−６−（２−プロペニル）−エルゴリン−８−カル
ボキシアミド、Ｄｏｓｔｉｎｅｘ（商標））（そしてま
たＦＣＥ ２１３３６、ＣＧ １０１、Ｓｏｇｉｌｅ
ｎ、Ｃａｂａｓｅｒ（商標））、及び医薬として許容さ
れるその塩である：

【００６９】

【化９】

【００７０】カベルゴリンの活性及び合成は、１９８５
年７月２日に発行された米国特許第４，５２６，８９２
号中に言及されており、これを、全体として本明細書中
に援用する。

【００７１】本発明の方法及び医薬組成物において使用
されうるドーパミンＤ３レセプター・アゴニストの他の
例は、以下に表すような、Ｌ−エトラバミン（Ｌ−ｅｔ
ｒａｂａｍｉｎｅ）（４，５，６，７−テトラヒドロ−
Ｎ６−メチル−６−ベンゾチアゾールアミン）、及び医
薬として許容されるその塩である：

【００７２】

【化１０】

【００７３】Ｌ−エトラバミンの活性及び合成は、１９
８０年６月１７日発行された米国特許第４，２０８，４
２０号中に言及されており、これを全体として本明細書
中に援用する。

【００７４】本発明の方法及び医薬組成物において使用
されうるドーパミンＤ３レセプター・アゴニストの他の
例は、以下に表すような、７−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ
（Ｒ（＋）−７−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテ
トラリン）、及び医薬として許容されるその塩である：

【００７５】

【化１１】

【００７６】本発明の方法及び医薬組成物において使用
されうるドーパミンＤ３レセプター・アゴニストの他の
例は、以下に表すような、ＰＤ−１２８，９０７（トラ
ンス−（＋／−）−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒド
ロ−４−プロピル−２Ｈ，５Ｈ−〔１〕−ベンゾピラノ
〔４，３−ｂ〕−１，４−オキサジン−９−オール）、
及び医薬として許容されるその塩である：

【００７７】

【化１２】

【００７８】ＰＤ−１２８，９０７の活性及び合成は、
１９８３年１２月１３日に発行された米国特許第４，４
２０，４８０号中に言及されており、これを全体として
本明細書中に援用する。

【００７９】本発明の方法及び医薬組成物において使用
されうるドーパミンＤ３レセプター・アゴニストの他の
例は、以下に表すような、Ｓ−３３５９２（（３ａα，
９ｂβ）−２（４−アセチルアミノベンジル）−８−シ
アノ−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロクロ
メノ〔３，４−ｃ〕ピロール）、及び医薬として許容さ
れるその塩である：

【００８０】

【化１３】

【００８１】Ｓ−３３５９２の活性及び合成は、２００
０年７月１８日に発行された米国特許第６，０９０，８
３７号中に言及されており、これを全体として本明細書
中に言及する。

【００８２】用語“治療する”とは、本明細書中に使用
するとき、上記用語がそれに適用されるところの、病
気、障害又は症状、又は上記病気、障害又は症状の中の
１以上の兆候を、反転させ、軽減し、又は抑制すること
をいう。患者の症状に依存して、本明細書中に使用する
とき、上記用語は、病気、障害又は症状の予防をもい
い、そして病気、障害又は症状の発生の防止、又は病
気、障害又は症状に関連する兆候の防止を含む。本明細
書中に使用するとき、上記用語は、病気、障害又は症状
の重度を低下させ、又は上記病気、障害又は症状に罹る
前に上記病気、障害又は症状に関連する兆候の重度を低
下させることをもいう。罹患前の病気、障害又は症状の
上記予防又は重度の低下は、本明細書中に記載すると
き、投与時に、上記病気、障害又は症状に罹患していな
い被験体に、本発明の組成物を投与することをいう。
“予防（防止）する”とは、病気、障害又は症状の、又
は病気、障害又は症状に関連する兆候の再発を予防する
ことをもいう。用語“治療”及び“治療的に”とは、先
に定義した、治療する行為をいう。

【００８３】用語“哺乳動物”とは、本明細書中に使用
するとき、非限定的に、ヒト、イヌ、及びネコを含む、
“哺乳類”綱のいずれかのメンバーをいう。

【００８４】本発明の医薬組成物及び方法は、キラル中
心をもち、そしてそれ故、異なる鏡像形態で存在しう
る、式（Ｉ）及び式（ＸＸＸ）〜式（ＸＸＸII）のモノ
アミン再取り込み阻害剤を含み、又はそれを投与するこ
とを含む。本発明は、先に記載したような、方法及び医
薬組成物であって、使用されるモノアミン再取り込み阻
害剤（すなわち、式（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸ
Ｉ）、及び（ＸＸＸII）の化合物）が、先に定義したよ
うな、式（Ｉ）及び（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸII）の化合物
の光学異性体、互変異性体又は立体異性体、又はそれら
の混合物であるものを含む。

【００８５】塩基性基を含む式（Ｉ）及び（ＸＸＸ）〜
（ＸＸＸII）のモノアミン再取り込み阻害剤は、さまざ
まな無機酸及び有機酸と酸付加塩を形成することができ
る。本発明は、式（Ｉ）及び（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸII）
のモノアミン再取り込み阻害剤及びドーパミンＤ３レセ
プター・アゴニストの医薬として許容される酸付加塩を
含み、又はこれを投与することを含む、医薬組成物及び
方法にも関する。本発明の方法及び医薬組成物において
使用される塩基性活性剤の医薬として許容される酸塩を
調製するための試薬として使用されうる化学的酸は、上
記化合物と非毒性の酸塩を形成するものである。このよ
うな非毒性の酸塩は、非限定的に、薬理学的に許容され
るアニオンを含む塩、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロ
ブロミド、ヒドロヨージド、ニトレート、スルフェー
ト、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、
アセテート、ラクテート、シトレート、酸シトレート、
タートレート、ビタートレート、スクシネート、マレエ
ート、フマレート、グルコネート、サッカレート、ベン
ゾエート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、
ベンゼンスルホネート、ｐ−メルエンスルホネート、及
びパモエート〔すなわち、１，１′−メチレン−ビス−
（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）〕塩から得られ
るものを含む。

【００８６】酸性基を含む式（Ｉ）及び（ＸＸＸ）〜
（ＸＸＸII）のモノアミン再取り込み阻害剤は、特定の
塩基との塩基付加塩を形成することができる。本発明
は、式（Ｉ）及び（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸII）のモノアミ
ン再取り込み阻害剤及びドーパミンＤ３レセプター・ア
ゴニストの医薬として許容される塩基付加塩を含み、又
はこれを投与することを含む、医薬組成物及び方法にも
関する。本発明の方法及び医薬組成物中で使用される酸
性活性剤の医薬として許容される塩基塩を調製するため
の試薬として使用されうる化学的塩基は、上記化合物と
非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒
性の塩基塩は、非限定的に、薬理学的に許容されるカチ
オン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウ
ム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例
えば、カルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム又
は水溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン
（メグルミン）、並びに低級アルカノールアンモニウム
及び医薬として許容される有機アミンの他の塩基塩から
得られるものを含む。

【００８７】本発明は、１以上の原子が通常天然に存在
する原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号
をもつことを除き、式（Ｉ）及び（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸ
II）において示すものと同一である放射性同位体で標識
した化合物を使用する医薬組成物及び治療方法にも関す
る。本発明の医薬組成物及び方法において使用される式
（Ｉ）及び（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸII）のモノアミン再取
り込み阻害剤内に取り込まれることができるアイソトー
プの例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ
素、及び塩素のアイソトープ、例えば、それぞれ、
²Ｈ、 ³Ｈ、¹³Ｃ、 ¹¹Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹
Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、及び³⁶Ｃｌを含む。上述のアイ
ソトープ及び／又は他のアイソトープを含む、本発明の
医薬組成物及び方法において使用される式（Ｉ）及び
（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸII）のモノアミン再取り込み阻害
剤、そのプロドラッグ、並びに上記化合物又は上記プロ
ドラッグの医薬として許容される塩も、本発明の範囲内
にある。上記化合物は、代謝薬理動態試験及び結合アッ
セイにおけるリサーチ及び診断ツールとして有用である
ことができる。式（Ｉ）及び（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸII）
の特定の放射性同位体により標識されたモノアミン再取
り込み阻害剤、例えば、放射性同位体、例えば、 ³Ｈ及
び¹⁴Ｃがその内に取り込まれているものが、医薬及び／
又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチ
ル化された、すなわち、 ³Ｈ、及び炭素−１４、すなわ
ち、¹⁴Ｃのアイソトープは、調製の容易さ及び検出能の
ために特に好ましい。さらに、より重いアイソトープ、
例えば、デューテリウム、すなわち ²Ｈによる置換も、
より高い代謝安定性、例えば、より長いインビボ半減期
又はより低い投与量要求から生じる特定の治療的利点を
与えることができ、そしてこれ故、いくつかの状況にお
いては好ましいものであることができる。式（Ｉ）及び
（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸII）の放射性同位体で標識された
モノアミン再取り込み阻害剤及びそれらのプロドラッグ
は、一般に、以下のスキーム及び以下のスキームの討議
中に開示した手順を行い、そして放射性同位体で標識さ
れていない試薬の代わりに、容易に入手できる放射性同
位体で標識されている試薬を用いることにより、調製さ
れることができる。

【００８８】本発明の詳細な説明 以下の討議において、式（Ｉ）及び（ＸＸＸ）〜（ＸＸ
ＸII）は、本発明の要約中で先に述べたものと同じであ
る。

【００８９】式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容され
るそれらの塩は、１９９９年１１月２９日出願された米
国プロビジョナル出願第６０／１６７，７６１号に基づ
く優先権を、各々主張した、表題“Novel Biaryl Ether
Derivatives Useful As Monoamine Reuptake Inhibito
rs, ”の、２０００年１０月１９日に出願された米国特
許出願第０９／６９２，３３５号、及び２０００年９月
２５日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ００／
０１３７３号中に、及び以下に記載するように調製され
ることができる。上記特許出願を全体として本明細書中
に援用する。

【００９０】以下のスキーム１〜５、及びそれに続くス
キーム１〜５の討議は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を
説明する。別段の定めなき限り、スキーム１〜５、及び
それに続くスキーム１〜５の討議中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹ 、Ｒ
² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、及
びｐは、式（Ｉ）の化合物に関して先に定義したものと
同じである。

【００９１】

【化１４】

【００９２】

【化１５】

【００９３】

【化１６】

【００９４】

【化１７】

【００９５】

【化１８】

【００９６】スキーム１は、式（II）及び(III）の化合
物からの式（Ｉ）の化合物の製造に関する。Ｌは、好適
な脱離基、例えば、フルオロ、クロロ、ニトロ、又はト
リフレートを表す。スキーム１中、Ｚは、水素である。
しかしながら、式（II）の適当な出発化合物を使用し
て、式中、Ｚが水素以外である式（Ｉ）の化合物を、同
一スキームに従って、調製することができる。式（II
ａ）、（IIｂ）、(IIIａ）、及び(IIIｂ）の化合物は、
商業的に入手可能であるか又は当業者に周知の方法によ
り製造されることができる。例えば、式中、Ｒ³ がＨで
ある一般式（IIａ）及び（IIｂ）の化合物は、当業者に
周知の方法を使用して、それぞれ、式（ＸＶ）の化合物
又は式（ＸVI）の化合物に、アルデヒド官能基（ＣＨ
Ｏ）を導入することにより、調製されることができる。

【００９７】

【化１９】

【００９８】｛式中、Ｌ＝Ｆである。｝。A.J. Bridges
et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33 (49), 7499-
7502の手順が、置換オルト−フルオロベンズアルデヒド
の合成のために、特に有用である。他のこのような変換
は、C.F.H. Allen et al., Organic Synthesis, 1951,
31, 92 ; T. DePaulis et al., Journal of MedicinalC
hemistry, 1986, 29, 61 ; I.M. Godfrey et al., J. C
hemical Society, Perkin Transactions 1, 1974, 1353
; K.M. Tramposil et al., Journal of Medicinal Che
mistry, 1983, 26 (2), 121 ; 及びM.E. Cracknell et
al., Chemistryand Industry, (London), 1985, (9), 3
09により記載されている。

【００９９】スキーム１を見ると、式（IIａ）の化合物
（すなわち、アルデヒド又はケトン）を、塩基の存在
下、式(IIIａ）の化合物（すなわち、フェノール）と反
応させて、対応の式（IV）の化合物を形成させる。この
反応は、一般に、約０℃〜約１５０℃の温度において、
約１〜約３日間、好ましくは、約９０〜９５℃におい
て、約１８時間、極性溶媒、例えば、ジメチル・スルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）
又はＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、好まし
くはＤＭＦ中で、行われる。好適な塩基は、無水炭酸ナ
トリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）、炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ
₃ ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム
（ＫＯＨ）、及びアミン、例えば、ピロリジン、トリエ
チルアミン、及びピリジンを含み、無水Ｋ₂ＣＯ₃ が好
ましい。この手順を行うための詳細は、G.W. Yeager et
al., Synthesis, 1995, 28-30 ; J.R. Dimmock et a
l., Journal of Medicinal Chemistry,1996, 39 (20),
3984-3997中に見られる。あるいは、式（IIｂ）のフェ
ノール、及び式(IIIｂ）の化合物は、K. Tomisawa et a
l., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1984, 32
(8), 3066-3074 により記載された手順に従って、一般
式（IV）のアルデヒド又はケトンに変換されることがで
きる。

【０１００】次に、式中、Ｊが脱離基、例えば、臭素、
ヨウ素、トリフレート、フルオロスルホネート又はメタ
ンスルホネートである、式（IV）の化合物は、通常、触
媒量の触媒、例えば、とりわけ、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）ニッケル（Ｏ）又はジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の存在
下、及び塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
又はトリエチルアミンの存在下、式中、Ｇが反応性脱離
基、例えば、Ｂ（ＯＨ）₂ 、Ｓｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
キル〕、Ｚｎ〔Ｈａｌ〕その他として定義されるところ
の一般式Ｘ−Ｇの化合物との反応により、式（Ｖ）の化
合物に変換されることができる。上記反応は、さまざま
な有機溶媒（例えば、ベンゼン、ジメトキシエタン）中
又は混合物、例えば、水性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド又は水性エタノール中、約０℃〜約１００℃の範囲内
の温度において行われることができる。上記方法のため
の良い一般文献は、StephenStanforth, Tetrahedron, 1
998, 54, 263-303 によるレビュー中に見られる。他の
特定の文献は、M.J. Sharp et al., Synthetic Communi
cations, 1981, 11 (7), 513 ; R.B. Miller et al., T
etrahedron Letters, 1989, 30 (3), 297 ; W.J. Thomp
son et al, Journal of Organic Chemistry, 1984, 49
(26), 5237を含む。一般式（Ｘ−Ｇ）の化合物は、多く
の場合、商業的に入手可能であるか又は有機合成の分野
における当業者により調製されることができる（例え
ば、M.J. Sharp and V. Snieckus, Tetrahedron Letter
s, 1985, 26 (49), 5997-6000 ; G.W. Kabalka et al,
Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 259, 26
9-274 中の手順を参照のこと）。

【０１０１】あるいは、式（IIａ）の中間体は、式（I
V）の化合物から式（Ｖ）の化合物への変換に関して先
に記載した方法を使用して、式中、Ｘが先に定義したも
のである、式（IIｃ）の化合物に、変換されることがで
きる。次に、上記式（IIｃ）の中間体を、式（IIａ）の
化合物から式（IV）の化合物への変換に関して先に記載
した方法を使用して、一般式(IIIａ）の化合物と反応さ
せて、一般式（Ｖ）のエーテルを製造することができ
る。

【０１０２】さらに、式中、ＪがＣＮの如き官能基であ
る、式（IIａ）又は（IV）の化合物を、式中、Ｘが、以
下の：

【０１０３】

【化２０】

【０１０４】｛式中、Ｒ¹⁰が独立して、水素、（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルキル、アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル又
はアリールであって場合により水素、ハロ、（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ又は（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）ＳＯｒ（ここで、ｒは０、１又は２である。）に
より置換されるものから選ばれる。｝の如き部分である
ところの式（IIｃ）又は（Ｖ）の化合物に変換すること
ができる。この変換のための方法は、上記化学文献中に
十分に記載されており；例えば、J. Saver et al, Tetr
ahedron, 1960, 11, 241により記載された手順に従っ
て、２−メトキシエタノール中でアジ化ナトリウムと塩
化リチウムを使用することを通して行われる。上記条件
下、化合物（IIｃ）又は（Ｖ）の対応基Ｘに、Ｊ基を効
率よく変換するために、それぞれ、化合物（IIａ）又は
（IV）のＣＯＲ³ 基をまず保護することが必要である。
P.G.M. Wuts and T.W. Green in Protective Groups in
Organic Synthesis, 2^nd ed., John Wiley and Sons,
New York, 1991, pp 175-223により記載され及び言及さ
れたアセタール及びケタールを含む、上記方法において
使用されることができる、利用可能な多くの保護基が存
在する。適当な保護基の選択は、その分子内の他の反応
性基の存在に基づき、行われることができる。

【０１０５】次に、式（Ｖ）の化合物（Ｒ³ ＝Ｈ又は
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル）を、それらを還元的アミノ化
条件に供することにより、式（Ｉ）の化合物に変換する
ことができる。例えば、式（Ｖ）の化合物を、式ＨＮＲ
¹Ｒ²の化合物と反応させて、以下の式(ＸVII）の中間
体：

【０１０６】

【化２１】

【０１０７】を形成させ、これを、単離するか又は同一
反応ステップ内で式（Ｉ）の化合物に直接変換すること
ができる。この変換は、その場で生じるか単離された式
(ＸVII）の化合物から出発するかを問わず、当業者に知
られた１以上の方法を使用して行われることができる。

【０１０８】例えば、式（Ｖ）の化合物と適当な式ＨＮ
Ｒ¹Ｒ²の化合物は、脱水試薬、例えば、四塩化チタン
（IV）又はイソプロポキシ化チタン（IV）の存在下、反
応不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、エタノー
ルその他の溶媒中、その反応が完結したと判断されるま
で、S. Bhattarcharyya（Journal of Organic Chemistr
y, 1995, 60 (15), 4928-4929 ）の手順に従って、併合
されることができる。あるいは、式（Ｖ）の化合物と式
ＨＮＲ¹Ｒ²の化合物は、不活性溶媒、例えば、ベンゼン
又はトルエン中、水スカベンジャー、例えば、モレキュ
ラー・シーブの存在下又は不存在下、併合され、そして
式(ＸVII）の中間体の形成の間に生じる水を除去するた
めに、加熱されることができる。式（IV）の化合物から
上記の式（ＸVII）の中間体への変換の完結度は、¹Ｈ−
ＮＭＲスペクトロスコピーを含む１以上の知られた分析
技術を用いて、評価されることができる。

【０１０９】ある場合には、式(ＸVII）の中間体を単離
することが可能であり又は望ましく、又はそれらは、そ
の中間体から所望の式（Ｉ）の化合物への還元に関して
選択的な還元剤とさらに反応させることができる。この
ような還元剤は、当業者に広く知られており、そして、
A.F. Abdel-Magid et al. in Tetrahedron Letters,199
0, 31, 5595により記載されるような、例えば、ホウ化
水素ナトリウム（ＮａＢＨ₄ ）、ナトリウム・シアノボ
ロヒドリド（ＮａＢＨ₃ ＣＮ）、及びナトリウム・トリ
アセトキシ−ボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃ ）を
含む。この還元は、一般に、極性溶媒、例えば、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノールその他の溶媒中、
そして約０℃〜約１００℃の温度で、好ましくは室温
で、行われる。Ｂｈａｔｔａｒｃｈａｒｙｙａにより記
載された手順においては、式(ＸVII）の中間体は、エタ
ノール溶媒中で形成され、そして、単離されずに、Ｎａ
ＢＨ ₄ を使用して式（Ｉ）の生成物まで還元される。

【０１１０】式（IV）及び（Ｖ）のアルデヒド又はケト
ン中間体の代替物として、当業者は、スキーム１中に記
載したジフェニル・エーテル形成手順を使用して、スキ
ーム２に説明するように、式(IIIａ）及び（VI）の化合
物から出発して、式(VII）の化合物（すなわち、ニトリ
ル）を製造することもできる。次に、上記化合物は、所
望の式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体として役立
つことができる。上記方法において使用される式（VI）
の化合物の製造のための手順は、文献中に見られるもの
から改良されうる。（例えば、D.C. Remy et al., Jour
nal of Medicinal Chemistry, 1975, 18 (2), 142-148
; E.A. Schmittling et al., Journal of Organic Che
mistry, 1993, 58 (12), 3229-3230を参照のこと）。

【０１１１】上記のようにして得られた式(VII）のニト
リルから式（Ｉ）の所望生成物への変換は、スキーム２
に表すように、いくつかの経路により達成されることが
できる。例えば、式(VII）のニトリル基は、式（VIII）
のカルボン酸誘導体を製造するために、当業者に周知の
方法を用いて、酸性条件下で加水分解されることができ
る。（例えば、A.I. Meyers et al., Tetrahedron Lett
ers, 1984, 25 (28),2941 ; 及びR.W. Higgins et al.,
Journal of Organic Chemistry, 1951, 16,1275を参照
のこと）。このカルボン酸誘導体を、次に、式（IV）か
ら式（Ｖ）への変換のために、スキーム１に先に記載し
た手順を用いて、式（Ｖ）の化合物（Ｒ³ ＝ＯＨ）に変
換することができ；その後、化合物（Ｖ）（Ｒ³ ＝Ｏ
Ｈ）を、以下に記載するように、化合物（Ｖ）（Ｒ³ ＝
ＮＲ¹Ｒ²）に変換し、そして次に、式（Ｉ）の化合物
に、変換することができる。

【０１１２】あるいは、化合物（VIII）を、化学文献中
に開示される１以上の標準的な方法を用いて、例えば、
式（VIII）の化合物から調製した酸ハライドを一般式Ｈ
ＮＲ ¹Ｒ²のアミンと反応させることを介して、式（IX）
のカルボキシアミド誘導体に変換することができる（R.
E. Kent et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. III,
1955, 490 ; 及びthe Schotten-Bauman反応の討議につ
いては、R.M. Herbstet al., Organic Synthesis, Col
l, Vol. II, 1943, 11を参照のこと）。上記の式（IX）
のカルボキシアミドを、次に、スキーム１において（I
V）から（Ｖ）への変換に関して記載したものと類似の
条件を用いて、そのＪ置換基を適当なＸ基により置換す
ることにより、対応の式（Ｖ）のカルボキシアミド（Ｒ
³ ＝ＮＲ¹Ｒ²）に変換することができる。

【０１１３】上記のように調製された式（Ｖ）のカルボ
キシアミドを、次に、適当な還元方法を用いて、式
（Ｉ）の最終生成物まで還元することができる。上記カ
ルボキシアミド（Ｖ）上の置換基Ｘ、Ｙ、及びＺの存在
に依存して、この還元は、塩化リチウム・アルミニウム
（例えば、J. Lehmann et al, Archiv. Pharm. (Weinhe
im, Ger.), 1982, 315 (11), 967 ; N.S. Narasimhan a
nd P.A. Patil, Journal of the Chemical Society, Ch
emical Communications, 1987, (3), 191), diborane
(H.C. Brown et al, Journal of the American Chemica
l Society, 1970, 92, 1637 and 1973, 38, 912 ; N.M.
Moon et al, Journal of Organic Chemistry, 1973, 3
8, 2786 ; H.C. Brown and V. Verma, Journal of Orga
nic Chemistry, 1974, 39, 1631）、セキシルボラン／
ジエチルアニリン（A. Pelter et al, Tetrahedron Let
ters, 1978, 4715）、３塩化リン／トルエン、その後の
エタノール性ホウ化水素ナトリウム（A. Rahman et al,
Tetrahedron Letters, 1976, 219）又は水素化アルミ
ニウム（H.C. Brown et al, Journal of the American
Chemical Society, 1966, 88, 1464 ; A.F. Burchat et
al, Journal of Organic Chemistry, 1996, 61 (21),
7627-7630）を含むさまざまな試薬の中の１以上を用い
て、達成されることができる。

【０１１４】式中、Ｒ¹ とＲ² が水素である、得られた
式（IX）のカルボキシアミドは、特別の加水分解方法に
より、例えば、過酸化水素又は強水性アルカリ金属塩を
用いて、対応の式(VII）のニトリルから直接製造される
こともできる。（Chemistry& Industry, 1961, 1987 ;
C.R. Noller, Organic Synthesis, Coll. Vol. II,194
3, 586 ; 及びJ.H. Hall and M. Gisler, Journal of O
rganic Chemistry, 1976, 41, 3769 を参照のこと）。
その後、式（IX）のカルボキシアミド誘導体を、式（VI
II）から式（Ｖ）への変換に関して直前に記載したやり
方で、式（Ｖ）のカルボキシアミド化合物（Ｒ³ ＝ＮＲ
¹Ｒ²）に、変換することができる。

【０１１５】最後に式（IV）の化合物から式（Ｖ）の化
合物への変換と同様にして式(VII）のニトリルから得ら
れた、式（Ｘ）のニトリルを、（J.A. Secrist, III an
d M.W. Logue in Journal of Organic Chemistry, 197
2, 37, 335 により記載されたような、水素ガスと酸化
白金（II）；W.W. Zajac, Jr. et al. in Journal of O
rganic Chemistry, 1971, 36, 3539により記載されたよ
うな、エタノール中のヒドラジン・ヒドレートとラニー
・ニッケル；及びN. Umino et al. in Tetrahedron Let
ters, 1976, 2875により記載されたような、ＴＨＦ中の
ナトリウム・トリフルオロアセトキシ・ボロヒドリドを
用いた触媒的水素添加を含む）上記変換にとって選択的
である、化学文献中に開示されたさまざまな還元剤の中
の１を用いて、式中、Ｒ¹ とＲ² が両者とも水素であ
る、所望の一般式（Ｉ）の化合物に、還元することがで
きる。このような還元剤は、非反応性溶媒、例えば、ジ
エチル・エーテル又はテトラヒドロフラン中の水素化リ
チウム・アルミニウムを含むこともできる（例えば、ジ
エチル・エーテル又はＴＨＦ溶媒中の水素化リチウム・
アルミニウムの使用に関して、A.C. Cope et al., Orga
nic Synthesis, Coll. Vol. IV, 1963, 339を参照のこ
と）。

【０１１６】式(VII）のニトリルは、H.C. Brown and
C.P. Garg in Journal of the American Chemical Soci
ety, 1964, 86, 1085、及びJ. Malek and M. Cerny in
Synthesis, 1972, 217 により記載されるように、上記
変換に特別な試薬及び条件、例えば、溶媒、例えば、Ｔ
ＨＦ又はジエチル・エーテル中の水素化リチウム・アル
ミニウムを用いて、式中、Ｒ³ が水素である、対応の一
般式（IV）のアルデヒドに、変換されることもできる。

【０１１７】式（Ｉ）の中間体アルデヒド及びケトンの
製造のためにスキーム１及び２中に先に記載した方法に
加えて、式（Ｉ）の化合物を提供することができる他の
方法が存在する。例えば、スキーム３に表す手順におい
ては、式中、Ｅが水素原子である式（ＸIIａ，ｂ）の化
合物を、式中、Ｒ³ がＣ₁ −Ｃ₄ アルキルである式（I
V）又は（Ｖ）のケトンを製造するために、Ｆｒｉｅｄ
ｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化の条件（例えば、ＡｌＣｌ
₃ ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｒ³ＣＯＣｌ ）の下で、反応させるこ
とができる（C.F.H. Allen, Organic Synthesis, Coll.
Vol. II, 3, 1943）。あるいは、酸アルデヒド、すな
わち、（Ｒ³ＣＯ）₂Ｏを、式（IV）又は（Ｖ）の中間体
化合物を製造するために、同様の条件下で反応させるこ
とができる（O. Grummitt et al., Organic Synthesis,
Coll. Vol. III, 109, 1955）。式中、Ｒ³ が水素であ
る式（IV）又は（Ｖ）の化合物を製造することが望まし
いとき、上記化合物は、E. Campaigne and W.L. Arche
r, Organic Synthesis, Coll.Vol. IV, 331, 1963、及
びJ.H. Wood and R.W. Bost, Organic Synthesis, Col
l. Vol. IV, 98, 1955により記載された方法を用いて、
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋアシル化を介して、式
（ＸIIａ，ｂ）の化合物から、調製されることができ
る。

【０１１８】上記のやり方で導入されたアシル基（ＣＯ
Ｒ³ ）の位置は、存在するＪ、Ｘ、及び／又はＹ置換基
の性質及び位置により、そしてその反応のために使用さ
れる条件により、決定されることができる。式（ＸII
ａ）の化合物（Ｅ＝Ｈ）から式（IV）の化合物（Ｒ³ ＝
Ｈ）を製造することが望ましい場合には、上記アルデヒ
ド官能基（ＣＨＯ）の導入は、スキーム１における中間
体（IIａ）と（IIｂ）の製造に関して先に記載した条件
を用いて達成されることもできる。例えば、式中、Ｒ³
＝Ｈである（すなわち、アルデヒド）である式（IV）の
化合物の製造は、M.L. Mancini et al., Synthetic Com
munications, 1989, 2001-2007、又はH. Chikashita et
al., Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 1692
により記載される手順に従って、塩化メチレン中で、ジ
クロロメチル・メチル・エーテルと四塩化チタン（IV）
を反応させることを含む、芳香族環のホルミル化のため
の知られた手順の中の１以上を用いて、達成されること
ができる。

【０１１９】Ｒ² とＲ³ が、Ｒ² がそれに結合するとこ
ろの窒素原子、及びＲ³ がそれに結合するところの炭素
原子と一緒になって、窒素含有環を形成するところの一
般式（Ｉ）の化合物の製造のために、スキーム４に示す
ように、L.S. Bleicher et al（Journal of Organic Ch
emistry, 1998, 63, 1109 ）により記載された手順を改
良したものを、使用することができる。従って、対応の
式（Ｖ）のカルボン酸（Ｒ³ ＝ＯＨ）（そしてまた、式
（ＸVIII））のエステル化により製造される、一般式
（Ｖ）のエステル（Ｒ³ ＝Ｏ−アルキル）（式（ＸVII
I）の中間体）を、以下の一般式（ＸＸＶ）の環状ラク
タム：

【０１２０】

【化２２】

【０１２１】｛式中、Ｌ⁴ は、反応不安定性基、例え
ば、−ＣＨ＝ＣＨ₂ である。｝と、強塩基、例えば、ナ
トリウム・メトキシドの存在下で反応させて、一般式
（ＸＸＩ）のジケト中間体を製造する。この中間体を、
次に、対応の式（ＸＸII）の環状イミンに、強酸、例え
ば、塩酸の存在下、通常、還流条件下で、変換すること
ができる。その後、式（ＸＸII）の化合物を、先に記載
したように、例えば、メタノール中のホウ化水素ナトリ
ウムを用いて、還元して、式(ＸＸIII）の環状アミン
（式中、Ｒ¹ ＝Ｈ）を形成することができる。上記の式
(ＸＸIII）の化合物を、先に討議したように、式(ＸＸI
II）の化合物（式中、Ｒ¹ は、式（Ｉ）の化合物に関し
て定義したものと同じである。）に、さらに変換するこ
とができる。

【０１２２】式中、基ＸがラクタムＮ原子を介してフェ
ニル又はナフチル環Ａに結合されるラクタムである一般
式（Ｉ）の化合物の製造のためには、スキーム５に説明
した方法が好ましい。この手順においては、式中、Ｑが
ＮＯ₂ である一般式（IV）のアルデヒド又はケトン（そ
れぞれ、Ｒ³ ＝Ｈ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルである。）
が、スキーム１に記載した方法に従って、式中、Ｒ¹ が
先に定義したものと同じである一般式（ＸIX）のアミン
に変換される。次に、この中間体（ＸIX）は、式中、Ｒ
² が、水添条件に対して安定であるが、合成順序におい
てより遅い点で容易に除去されることができる保護基、
好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（ｔ−ＢＯ
Ｃ）基であるところの一般式（ＸＸ）の化合物に変換さ
れ；このような基についての提案は、Ｗｕｔｓ ａｎｄ
Ｇｒｅｅｎ中、第３０９頁に見られる。式中、ＱがＮ
Ｏ₂ である上記後者の中間体（ＸＸ）を、次に、ｔ−Ｂ
ＯＣ基を無傷のままにして、還元条件下で処理して、式
中、ＱがＮＨ₂ である式（ＸＸ）の類似中間体を形成す
ることができる。上記変換のための上記還元条件は、当
業者に知られており、そして、反応不活性溶媒、例え
ば、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノー
ル）、エステル（例えば、酢酸エチル）、又はエーテル
（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）
中、及び少量の酸、好ましくは、少量の酢酸の存在下又
は不存在下、水素ガス（Ｈ₂ ）と触媒、好ましくは、炭
素上パラジウムを使用することを含む。得られた式（Ｘ
Ｘ）の化合物のＮＨ₂ 基を、次に、中性溶媒、例えば、
ＴＨＦ中、及び酸スカベンジャー、例えば、Ｎａ₂Ｃ
Ｏ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＣＳ₂ＣＯ₃その他の存在下、それら
を、オメガ−クロロ−アルカノイル・クロリド又はブロ
ミド、又はオメガ−ブロモ・アルカノイル・クロリド又
はブロミドと反応させ、そしてその混合物を、上記溶媒
の沸点まで加熱することにより、式中、Ｒ² がｔ−ＢＯ
Ｃのままである環状アミド（ラクタム）に変換すること
ができる。これは、閉環をもたらし、環状アミド（すな
わち、ラクタム）を形成する。最後に、保護基を除去し
て、式中、Ｘがラクタムであり、そしてＲ² がＨである
一般式（Ｉ）の化合物を得ることができ；ｔ−ＢＯＣ保
護基の場合、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルの混合物
が、上記のような除去において有効である。

【０１２３】式（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸII）の化合物、及
び医薬として許容されるそれらの塩を、表題“Monoamin
e Reuptake Inhibitors For Treatment of CNS Disorde
rs”の、２０００年４月７日に出願された米国特許出願
第０９／５２９，２０７号、及び２０００年２月２日に
出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ００／００１０
８号中に、及び１９９９年２月２３日に出願された米国
プロビジョナル出願第６０／１２１，３１３号に基づく
優先権を主張する、（米国特許出願第０９／５２９，２
０７がその国内段階の出願であるところの）２０００年
８月３１日に公開された国際特許出願公開番号第ＷＯ０
０／５０３８０号中に、記載されているように、製造す
ることができる。上記特許出願を、全体として本明細書
中に援用する。

【０１２４】本発明は、同一の医薬組成物の一部とし
て、モノアミン再取り込み阻害剤（すなわち、式
（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）の
化合物）とドーパミンＤ３レセプター・アゴニスト、又
はそれらの医薬として許容される塩を共に投与するとこ
ろのうつ病又は不安の治療方法に、並びに、上記併合療
法の利益を得るために設計された適当な投薬療生法の一
部として上記２つの活性剤が別々に投与されるところの
方法に、関する。上記の適当な投薬療生法、投与される
各投与量、及び各活性剤の投与の間の特定の間隔は、治
療される患者、催吐性、及び症状の重度に依存するであ
ろう。一般に、本発明の方法を実施するに際し、モノア
ミン再取り込み阻害剤（すなわち、式（Ｉ）、（ＸＸ
Ｘ）、（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）の化合物）は、１
日当り体重１kg当り、約０．０１〜約１０．０mgの範囲
の量で患者に投与されるであろう。一例として、モノア
ミン再取り込み阻害剤（すなわち、式（Ｉ）、（ＸＸ
Ｘ）、（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）の化合物）は、単
一又は分割投与において、平均体重（約７０kg）の成人
に、約０．７mg〜約７００mg／日、好ましくは、約１mg
〜約５００mg／日の範囲の量で、投与されるであろう。
上記化合物は、１日当り６回まで、好ましくは、１日当
り１〜４回、特に１日当り２回、そして最も特に１日当
り１回の療生法に基づいて、投与されることができる。
上記ドーパミンＤ３レセプター・アゴニストのための好
適な投与量レベルは、単一又は分割投与において、約
０．０５mg〜約１５００mg／日、好ましくは約１mg〜約
５００mg／日である。上記化合物は、１日当り６回ま
で、好ましくは、１日当り１〜４回、特に１日当り２
回、そして最も好ましくは１日当り１回の養生法に基づ
き投与されることができる。しかしながら、処置される
動物の種、及び上記薬物に対する個体の応答、並びに選
ばれる医薬配合品のタイプ、及び上記投与が行われると
ころの時間期間及び間隔に依存して、変化が生じうる。
ある場合には、上述の範囲の下限未満の投与レベルがよ
り適切でありうる。一方、他の場合には、いずれの有害
な副作用を引き起こさずに、さらに多量の投与量が使用
されうる。但し、より多量の投与量は、１日にわたる投
与のためにいくつかの少量の投与量にまず分割される。

【０１２５】うつ病又は不安の治療における使用のため
に要求される上記モノアミン再取り込み阻害剤（すなわ
ち、式（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸ
II）の化合物、及び上記ドーパミンＤ３レセプター・ア
ゴニストの量は、選択される特定の化合物又は組成物と
ともにだけでなく、その投与経路、処置される症状の性
質、及び患者の年齢及び状態とともに変化するであろう
し、そして最終的には、その患者の内科医又は薬剤師の
裁量にあるであろう。

【０１２６】単一の医薬組成物としてであるか別々の医
薬組成物としてであるかを問わず、併合して投与される
とき、上記モノアミン再取り込み阻害剤（すなわち、式
（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）の
化合物）、及び上記ドーパミンＤ３レセプター・アゴニ
ストは、所望の効果の顕出に矛盾しない比で存在する。
特に、上記モノアミン再取り込み阻害剤（すなわち、式
（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）の
化合物）と上記ドーパミンＤ３レセプター・アゴニスト
の重量比は、好適には、０．００１対１〜１０００対１
の間、そして特に、０．０１対１〜１００対１の間にあ
るであろう。

【０１２７】本発明の医薬組成物及び方法において使用
される上記モノアミン再取り込み阻害剤（すなわち、式
（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）の
化合物）、それらの医薬として許容される塩、並びに上
記ドーパミンＤ３レセプター・アゴニスト、及びそれら
の医薬として許容される塩を、以下、“治療剤”ともい
う。この治療剤は、経口又は非経口経路を介して投与さ
れうる。モノアミン再取り込み阻害剤（すなわち、式
（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）の
化合物）と上記ドーパミンＤ３レセプター・アゴニスト
の両者、又は上記治療剤の中の１又は両者の医薬として
許容される塩は、投与される各活性剤の合計量が上記ガ
イドライン内にあるように、単一投与又は分割投与にお
いて、一般に、経口的又は非経口的に投与されるであろ
う。

【０１２８】上記治療剤は、単独で又は医薬として許容
される担体又は希釈剤とともに、先に示した経路のいず
れかにより、投与されることができ、そして上記投与
は、単一投与又は多数回投与において行われることがで
きる。より特に、本発明の治療剤は、多種多様な異なる
投与量形態で投与されることができ、すなわち、それら
は、錠剤、カプセル・ロゼンジ・トローチ、硬いキャン
ディー、座剤、水性懸濁液・注射溶液、リリキシル剤、
シロップその他の形態で、さまざまな医薬として許容さ
れる不活性担体と併合されることができる。このような
担体は、固体希釈剤又は増量剤、無菌水性媒質、及びさ
まざまな非毒性溶媒を含む。そのうえ、経口医薬組成物
は、好適には、甘くされ、そして／又は風味をつけられ
ることができる。一般に、本発明の治療剤は、別々に
（すなわち、同一の医薬組成物中にはなく）投与される
とき、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベ
ルで、上記投与形態で存在する。

【０１２９】経口投与のためには、さまざまな賦形剤、
例えば、微晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸
カルシウム、リン酸Ｚカルシウム、及びグリシンを含有
する錠剤が、さまざまな崩壊剤、例えば、デンプン（そ
して好ましくは、コーン、ポテト又はタピオカ・デンプ
ン）、アルギン酸、及び特定の複合シリケートととも
に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及
びアカシアの如き顆粒化バインダーとともに、使用され
ることができる。したがって、潤滑剤、例えば、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタ
ルクも、錠剤化目的のために、しばしば、ひじょうに有
用である。同様のタイプの固体組成物も、ゼラチン・カ
プセル内の増量剤として使用されうる；この点で好まし
い材料は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチ
レン・グリコールをも含む。水性懸濁液及び／又はエリ
キシル剤が経口投与のために望ましいとき、その活性成
分は、さまざまな甘味又は調味料、着色料又は染料、及
び所望により、乳化及び／又は懸濁剤と、水、エタノー
ル、プロピレン・グリコール、グリセリン、及びそれら
の各種併合物等の如き希釈剤とともに、併合されること
ができる。

【０１３０】非経口投与のためには、ゴマ油又はピーナ
ッツ油又は水性プロピレン・グリコール中の治療剤の溶
液が使用されうる。上記水性溶液は、必要な場合、好適
に緩衝液化され、そして上記液体希釈剤はまず等張にさ
れなければならない。上記水性溶液は、静脈内注射目的
のために好適である。上記油状溶液は、関節内、筋中、
及び皮下注射目的のために好適である。無菌条件下での
上記溶液全ての調製は、当業者に周知の標準的な製薬技
術により、容易に達成される。

【０１３１】上述のように、上記モノアミン再取り込み
阻害剤（すなわち、式（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸ
Ｉ）又は（ＸＸＸII）の化合物）、及び上記ドーパミン
Ｄ３レセプター・アゴニストは、単一の医薬組成物中
に、又はあるいは、本発明に従う同時の、別個又は順次
の使用のための個々の医薬組成物中に、配合されること
ができる。

【０１３２】好ましくは、モノアミン再取り込み阻害剤
（すなわち、式（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は
（ＸＸＸII）の化合物）及びドーパミンＤ３レセプター
・アゴニストの両者を含有する本発明に記載の組成物、
並びに上記活性剤の中の１つだけをデリバリーするため
に使用される医薬組成物は、単位投与量形態、例えば、
錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、溶液又は懸濁液、
又は坐剤の形態にあり、経口、非経口又は直腸投与のた
めの形態、吸入又は吹き込み（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏ
ｎ）又は経皮パッチによる投与、又はバッカル腔内吸収
ウエファーによる投与の形態にある。

【０１３３】固体組成物、例えば、錠剤の製造のために
は、その主活性成分は、医薬担体、例えば、慣用の錠剤
化成分、例えば、コーン・スターチ、ラクトース、スク
ロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、リン酸２カルシウム又はガム、そ
の他の医薬希釈剤、例えば、水と混合されて、本発明の
化合物、又はその非毒性の医薬として許容される塩の均
質混合物を含有する固体配合前組成物が形成される。上
記配合前組成物を均質というとき、それは、その組成物
が等しく有効な単位投与形態、例えば、錠剤、ピル、及
びカプセルに容易に亜分割されることができるように、
その組成物の全体にわたり、上記活性成分が均質に分散
されていることを意味する。この固体配合前組成物は、
次に、その組成物中に含有される上記治療剤の各々を、
典型的には、約０．０５mg〜約５００mg含有する上記の
タイプの単位投与量形態に、亜分割される。上記組成物
の錠剤又はピルは、延長された作用の利点を与える投与
量形態を提供するために、コートされ又は他の方法で配
合されることができる。例えば、錠剤又はピルは、内部
投薬成分と外部投薬成分を含むことができ、後者は、前
者の周囲の外被の形態である。上記２つの成分は、胃内
での崩壊に抵抗し、そして内部成分が無傷で十二指腸内
に入り又は放出を遅らせるように働く腸溶層により分離
されることができる。さまざまな材料が、このような腸
溶層又はコーティングのために使用されることができ、
このような材料は、多くのポリマー酸、及びポリマー酸
とシェラック・アセチル・アルコール及び酢酸セルロー
スの如き材料との混合物を含む。

【０１３４】本発明の新規組成物が経口投与のために又
は注射によりその中に取り込まれることができるところ
の液体形態は、水性溶液、好適に風味をつけられたシロ
ップ、水性又は油性懸濁液、及び食用油、例えば、綿実
油、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油又は大豆油と
の風味をつけられたエマルジョン、並びにエリキシル及
び類似の医薬媒体を含む。水性懸濁液のための好適な分
散又は懸濁剤は、合成及び天然ガム、例えば、トラガカ
ンス、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリ
ウム・カルボキシルメチル・セルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニル・ピロリドン又はゼラチンを含む。

【０１３５】注射による、モノアミン再取り込み阻害剤
（すなわち、式（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は
（ＸＸＸII）の化合物）、又は他の治療剤の投与のため
の好ましい組成物は、表面活性剤（又は水和剤又は界面
活性剤）とともに、又は（水／油又は油／水エマルジョ
ンとして）エマルジョンの形態で上記治療剤を含むもの
を含む。

【０１３６】好適な表面活性剤は、特に、非イオン剤、
例えば、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗ
ｅｅｎ（商標）２０、４０、６０、８０又は８５）、及
び他のソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（商標）２０、４
０、６０、８０又は８５）を含む。表面活性剤を含む組
成物は、便利には、０．０５〜５％の、そして好ましく
は、０．１〜２．５％の表面活性剤を含むであろう。必
要により、他の成分、例えば、マンニトール又は他の医
薬として許容される媒体が添加されうると理解されるで
あろう。

【０１３７】好適なエマルジョンは、商業的に入手可能
な脂肪エマルジョン、例えば、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ
（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒ
ｏｌ（商標）Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）、及びＬｉ
ｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を用いて、調製されうる。上
記治療剤は、プレ−ミックスされたエマルジョン組成物
中に溶解されるか、又はあるいは、油（例えば、大豆
油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、コーン油又はアー
モンド油）中に溶解され、そしてエマルジョンがリン脂
質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質又は大豆レシチ
ン）と水との混合の間に形成されるかのいずれかである
ことができる。上記エマルジョンの張力を調整するため
に、他の成分、例えば、グリセロール又はグルコースを
添加することができると理解されるであろう。好適なエ
マルジョンは、典型的には、２０％までの、例えば、５
〜２０％の油を含有するであろう。脂肪エマルジョン
は、好ましくは、０．１〜１．０μｍの、特に０．１〜
０．５μｍの脂肪滴を含み、そして５．５〜８．０の範
囲内のpHをもつであろう。

【０１３８】吸入又は吹き込みのための組成物は、医薬
として許容される水性又は有機溶媒中の溶液及び懸濁
液、又はその混合物、及び粉末を含む。上記液体又は固
体組成物は、上述のような、好適な医薬として許容され
る賦形剤を含有することができる。好ましくは、上記組
成物は、局所又は全身効果のために経口又は鼻内呼吸経
路により投与される。好ましくは無菌の医薬として許容
される溶媒中の組成物が、不活性ガスの使用により噴霧
されることができる。噴霧された溶液は、その噴霧デバ
イスから直接、吸い込まれることができ、又はその噴霧
デバイスは、フェースマスク、テント又は間欠正圧呼吸
機に接続されることができる。溶液、懸濁液、又は粉末
組成物は、好ましくは経口又は鼻内で、適当なやり方で
上記配合物をデリバリーするデバイスから、投与される
ことができる。

【０１３９】本発明の組成物は、慣用技術を用いて経皮
パッチの形態で、投与のために提供されることもでき
る。上記組成物は、例えば、吸収ウェーハーを用いて、
バッカル腔を介して投与されてもよい。

【０１４０】本発明は、さらに、モノアミン再取り込み
阻害剤（すなわち、式（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸ
Ｉ）又は（ＸＸＸII）の化合物）及びドーパミンＤ３レ
セプター・アゴニスト、それらの医薬として許容される
塩の製造方法であって、モノアミン再取り込み阻害剤
（すなわち、式（Ｉ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）又は
（ＸＸＸII）の化合物）及びドーパミンＤ３レセプター
・アゴニスト（又は上記治療剤の中の１又は両者の医薬
として許容される塩）を、医薬として許容される担体又
は賦形剤と会合させることを含む前記方法をさらに提供
する。

【０１４１】式（Ｉ）及び（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸII）の
化合物、及びそれらの医薬として許容される塩は、モノ
アミン再取り込み阻害剤として有用であり、すなわち、
それらは、哺乳動物における個体のモノアミン再取り込
み部位における、セロトニン、ドーパミン、及びノルエ
ピネフリンの再取り込みを阻害する能力を有し、そして
それ故、それらは、罹患した哺乳動物における上述の障
害及び病気（疾患）の治療における治療剤として機能す
ることができる。

【０１４２】個体のモノアミン再取り込み部位における
セロトニン、ドーパミン、及びノルエピネフリンの再取
り込みを阻害する式（Ｉ）及び（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸI
I）の化合物の能力は、以下の手順を用いて測定される
ことができる。個体のモノアミン再取り込み部位におけ
る式（Ｉ）及び（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸII）の化合物のイ
ンビトロ活性は、S. Snyder et al., (Molecular Pharm
acology, 1971, 7, 66-80)、D.T. Wong et al., (Bioch
emical Pharmacolagy, 1973, 22, 311-322)、H.F. Brad
ford (Journal of Neurochemistry, 1969, 16, 675-68
4)、及びD.J.K. Balfour (European Journal of Pharma
cology, 1973, 23, 19-26）により記載されたものから
改作された以下の手順に従って、ヒト・セロトニン、ド
ーパミン又はノルエピネフリン・トランスポーターによ
りトランスフェクトされた、ラット・シナプトソーム又
はＨＥＫ−２９３細胞を用いて、測定されることができ
る。

【０１４３】シナプトソーム（Ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅ
ｓ）：雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、断首
し、そして脳を速やかに取り出す。皮質、海馬、及び線
状体を切開して取り出し、そして氷冷スクロース・バッ
ファー中、すなわち２０mlのバッファー中１グラムで入
れる（このバッファーは、トリス（ヒドロキシメチル）
−アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩基によりpH７．４に調整
された、１mg／mlグルコース、０．１mMエチレンジアミ
ン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する３２０mMスクロースを
用いて調整される）。上記組織を、Ｐｏｔｔｅｒｓホモ
ジェナイザーを用いて３５０rpm においてＴｅｆｌｏｎ
（商標）乳棒を用いてガラス均質化管内でホモジェナイ
ズする。このホモジェネートを、４℃で１０分間、１０
００×ｇで遠心分離する。得られた上清を、４℃で２０
分間、１７，０００×ｇで再遠心分離する。最後のペレ
ットを、適当な容量のスクロース・バッファー中に再懸
濁させ、これは、１０％未満の取り込みをもたらした。

【０１４４】細胞調製：ヒト・セロトニン（５−Ｈ
Ｔ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）又はドーパミン（Ｄ
Ａ）トランスポーターでトランスフェクトされたＨＥＫ
−２９３細胞を、１０％透析ＦＢＳ（Fetal Bovine Ser
um, from Life Technologies, catalog no. 26300-053
）、２mM Ｌ−グルタミン、並びに選択圧として５−
ＨＴ及びＮＥトランスポーターに関して２５０μｇ／ml
Ｇ４１８又はＤＡトランスポーターに関して２μｇ／
mlプロマイシンを補ったＤＭＥＭ（Dulbecco's Modifie
d Eagle Medium, Life Technologies Inc., 9800 Medic
al Center Dr., Gaithersburg, MD, Calalog no. 11995
-065）中で培養する。この細胞を、Ｇｉｂｃｏトリプル
・フラスコ内で培養し、Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆ
ｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ（Life Technologies, catalog
no. 14190-136）を用いて収穫し、そして適当な量に希
釈して、１０％未満の取り込みを得る。

【０１４５】神経伝達物質取り込みアッセイ：この取り
込みアッセイを、５−ＨＴ、ＮＥ又はＤＡアッセイ非特
異的取り込みのために、それぞれ、１０μＭのセルトラ
リン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓ
ｉｐｒａｍｉｎｅ）又はノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅ
ｎｓｉｎｅ）５０μｌの溶媒又は阻害剤を含む、ガラス
管内で行う。各管は、１００μＭパルジライン（ｐａｒ
ｇｙｌｉｎｅ）及びグルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）（１
mg／ml）を含有する修飾Ｋｒｅｂｓ溶液中に調製した、
４００μＬの〔３Ｈ〕５−ＨＴ（５nM最終）、〔３Ｈ〕
ＮＥ（１０nM最終）又は〔３Ｈ〕ＤＡ（５nM最終）を含
有する。上記管を、氷上に置き、そして５０μＬのシナ
プトソーム又は細胞を、各管に添加する。次に上記管
を、７分間（５−ＨＴ、ＤＡ）又は１０分間（ＮＥ）、
３７℃でインキュベートする。このインキュベーション
を、９６−ウェルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｒ
ｅｓｔｅｒを用いて濾過（ＧＦ／Ｂフィルター）により
終結させ、上記フィルターを、修飾Ｋｒｅｂｓバッファ
ーで洗浄し、そしてＷａｌｌａｃ Ｍｏｄｅｌ １２１
４又はＷａｌｌａｃ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ Ｍｏｄｅ
ｌ １２５０シンチレーション・カウンターを用いてカ
ウントする。

【０１４６】本発明の方法及び医薬組成物中に使用する
化合物に関する、インビボにおけるセロトニン再取り込
み阻害能及び作用力の測定は、R.W. Fuller, H.D. Snod
dy and M.L. Cohen in Neuropharmacology 23 : 539-54
4 (1984)から改作された手順に従って、ラットにおける
（＋／−）−パラ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）に
より誘導される前皮質（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｏｒｔｅ
ｘ）中のセロトニンの消費を遮断するその化合物の能力
を計測することにより行われることができる。

【０１４７】一般に、体重１６０〜２３０ｇの雄の、白
色Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、対照群（媒
体）又は試験群のいずれかに割り当てられる。上記テス
ト化合物が所定投与量で皮下（ｓｃ）投与されるとき、
それは、５mg／kgのパラ−クロロアニフェタミン（ＰＣ
Ａ）と同時投与される。投与から３時間後に、上記動物
は、断首により殺され、そして前皮質が取り出され、パ
ラフィルム内に包まれ、そしてドライ・アイス（−７８
℃）中で冷凍される。経口投与（ｐｏ）されるとき、ラ
ットは実験前夜、断食され、そしてその後、ＰＣＡの投
与（５mg／kg、ｓｃ）の３０分前に、所定投与量のテス
ト化合物で処理される。３時間後、上記動物は殺され、
そして上記組織を先のように取り出す。

【０１４８】セロトニン（５−ＨＴ）レベルを測定する
ために、上記の冷凍組織を、エッペンドルフ遠心管内の
０．５mLの移動相中でＢｒａｎｓｏｎ 音波処理装置を
用いてホモジェナイズする。次に、サンプルを、Ｓｏｒ
ｖａｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離機内のＳｏｒｖａｌ ＳＨ−
ＭＴローター内で２０分間１１０００rpm において遠心
分離する。こうして得られた上清を、ＨＰＬＣバイアル
内にピペットで入れ、そして５−ＨＴレベルをＨＰＬＣ
−ＥＣ上で計測する。

【０１４９】上記結果の解釈は、以下のようなものであ
る：各実験は、一セットの媒体処理された動物と、一セ
ットのＰＣＡだけの動物をもつ。上記ＰＣＡ動物の平均
５−ＨＴ値を、上記媒体動物の平均５−ＨＴ値から引
く。これは、上記応答のシグナル又はウインドウであ
る。各試験群の平均５−ＨＴを測定し、上記ＰＣＡ群の
平均をそれから引き、そしてその値を上記ウインドウで
割ったものが、その投与量に関して、上記ＰＣＡ効果か
らのパーセント保護である。ＩＤ₅₀を報告するために、
パーセント保護値を通るように数学的に線を引き、そし
て５０パーセントのレベルを計算した。

【０１５０】本明細書中に言及する特定のドーパミンＤ
３レセプター・アゴニストの例を含む、ドーパミンＤ３
レセプター・アゴニストである化合物を、上記ドーパミ
ンＤ３レセプターへの結合を調節することにより処置さ
れることができる障害及び症状の治療において使用する
ことができる。従って、本明細書中に言及する特定のド
ーパミンＤ３レセプター・アゴニストの例を含む、ドー
パミンＤ３レセプター・アゴニストである化合物は、罹
患した哺乳動物における上述の障害及び病気の治療にお
ける治療剤として機能することができる。

【０１５１】個体のドーパミンＤ３レセプター部位にお
けるドーパミンＤ３レセプター・アゴニストのインビト
ロ活性を、以下の手順に従って、 ¹²⁵Ｉ−ヨードスルピ
リドを用いてドーパミンＤ３レセプターについての上記
化合物のアフィニティーを計測することにより、測定す
ることができる。

【０１５２】ドーパミンＤ３レセプターでトランスフェ
クトされているチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨ
Ｏ）細胞を、それらの保存培地から取り出し、４℃で１
mM ＥＤＴＡ（pH７．４）を用いてピペットで取り出
し、そして５分間１０００RPM で遠心分離する。上清を
取り出し、そして細胞を、５mM ＭｇＳＯ₄ （pH７．
４）を含有する２０mL ＴＲＩＳ（すなわち、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン）の溶液中で２０分
間、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザーによりホモジェ
ナイズする。ホモジェネートを４℃で１０分間２０，０
００RPM で遠心分離する。得られたペレットを最終容量
のバッファー溶液（５０mM ＴＲＩＳ、１２０mMＮａＣ
ｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ₂ 、５mM ＭｇＣｌ
₂ 、pH７．４）中に再懸濁させて、各管内の組織の濃度
を約５mg／mLにする。

【０１５３】１２×７５mmのポリプロピレン培養管内に
１００μＬの放射性リガンド又は２００μＬの組織又は
細胞溶液を含む１００μＬの媒質又は試験薬溶液を用い
てインキュベーション混合物を調製する。インキュベー
ションを３０分間３０℃で行い、そして０．３％ポリエ
チレンイミン（ＰＥＩ）でコートされたＷｈａｔｍａｎ
ＧＦ／Ｂ Ｂｒａｎｄｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅ
ｓｔｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｓを通す濾過により終結させ
る。次に、上記フィルターをＢｒａｎｄｅｌｌ細胞収獲
器上、氷冷バッファー溶液（５０mM ＴＲＩＳ、１２０
mM ＮａＣｌ）、４×４mLで洗浄する。

【０１５４】データ解釈：データを、ＩＣ₅₀（特異的結
合を５０％阻害する濃度）又はＫｉ値として計算する。
ここで、Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（Ｉ＋〔Ｌ〕／ＫＤ）であり、
そしてＬは、リガンドの濃度であり、そしてＫＤは、
¹²⁵Ｉ−ヨードスルピリドについてのアフィニティー定
数である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/4192 31/4192 31/4196 31/4196 31/425 31/425 31/44 31/44 31/45 31/45 Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BA03 BB02 BC07 BC17 BC21 BC60 BC62 BC78 MA02 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZC41 ZC75 4C206 AA01 FA08 GA02 GA31 MA02 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZC41 ZC75

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物におけるうつ病又は不安（ｄｅ
   ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｒ ａｎｘｉｅｔｙ）の治療用医薬
   組成物であって： （ａ）ドーパミンＤ３レセプター・アゴニスト、又は医
   薬として許容されるその塩； （ｂ）以下に表し、そして定義する式（Ｉ）の化合物： 【化１】 ｛式中、フェニル環Ａとフェニル環Ｂは、互いに独立し
   て、ナフチル基により置換されることができ、そしてフ
   ェニル環Ａがナフチル基により置換されるとき、構造Ｉ
   のエーテル性酸素と、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、及びＮＲ¹Ｒ²がそれ
   に結合しているところの炭素は、そのナフチル基の隣接
   環炭素原子に結合し、そして上記隣接環炭素原子のいず
   れも、上記ナフチル基の縮合環炭素原子に隣接しておら
   ず；ｎとｍは、１、２、及び３から、独立して、選ば
   れ；Ｒ¹ とＲ² は、独立して、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
   ルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケニル、及び（Ｃ₂ −Ｃ
   ₄ ）アルキニルから選ばれ、又はＲ¹ とＲ² は、それら
   が結合しているところの窒素と一緒になって、Ｒ¹ とＲ
   ² が結合しているところの窒素を含む１又は２の複素原
   子を含む４〜８員の飽和環を形成し、上記第２の複素原
   子は、存在するとき、酸素、窒素、及び硫黄から選ば
   れ、そして上記環は、ヒドロキシ及び（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
   ルキルから独立して選ばれる１〜３の置換基により、利
   用可能な結合部位において場合により置換されることが
   でき；Ｒ³ とＲ⁴ は、水素、及び１〜３のフッ素原子に
   より場合により置換された（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルから
   独立して選ばれ、又はＲ³ とＲ⁴ は、それらが結合して
   いるところの炭素と一緒になって、４〜８員の飽和炭素
   環式環を形成し、そして上記環は、ヒドロキシ及び（Ｃ
   ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから独立して選ばれる１〜３の置換
   基により、利用可能な結合部位において場合により置換
   されることができ；又はＲ² とＲ³ は、Ｒ² が結合して
   いるところの窒素、及びＲ³ が結合しているところの炭
   素と一緒になって、Ｒ² が結合しているところの窒素を
   含む１又は２の複素原子を含む４〜８員の飽和環を形成
   し、上記第２の複素原子は、存在するとき、酸素、窒
   素、及び硫黄から選ばれ、そして上記環は、ヒドロキシ
   及び（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルから独立して選ばれる１〜
   ３の置換基により、利用可能な結合部位において、場合
   により置換されることができ；各Ｘは、独立して、フェ
   ニル、複素アリール、及び複素環式基から選ばれ、そし
   て水素、ハロ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであって１〜３
   のフッ素原子により場合により置換されたもの、（Ｃ₁
   −Ｃ₄ ）アルコキシであって１〜３のフッ素原子により
   場合により置換されたもの、シアノ、ニトロ、アミノ、
   ヒドロキシ、カルボニル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミ
   ノ、ジ−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕アミノ、ＮＲ⁵
   （Ｃ＝Ｏ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶ 又
   はＳＯｐ（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルによりさらに置換され
   ることができ、ここで、Ｒ⁵ とＲ⁶は、独立して、水素
   及び（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから選ばれ、そしてｐは、
   ０、１又は２であり；各Ｙは、独立して、水素、ハロ、
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであって１〜３のフッ素原子に
   より場合により置換されたもの、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコ
   キシであって１〜３のフッ素原子により場合により置換
   されたもの、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
   アルキルアミノ、ジ−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕アミ
   ノ、ＮＲ⁵ （Ｃ＝Ｏ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、ＳＯ₂
   ＮＲ⁵Ｒ⁶ 、及びＳＯｐ（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから選
   ばれ、ここで、Ｒ⁵ とＲ⁶ は、独立して、水素及び（Ｃ
   ₁−Ｃ₆ ）アルキルから選ばれ、そしてｐは、０、１又
   は２であり；そして各Ｚは、独立して、水素、ハロ、
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであって１〜３のフッ素原子に
   より場合により置換されたもの、及び（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
   ルコキシから選ばれる。｝又は医薬として許容されるそ
   の塩；又は以下に表し、そして定義する式（ＸＸＸ）の
   化合物： 【化２】 ｛式中、フェニル環Ａとフェニル環Ｂは、互いに独立し
   て、ナフチル基により置換されることができ、そしてフ
   ェニル環Ａがナフチル基により置換されるとき、構造Ｉ
   のエーテル性酸素と、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、及びＮＲ¹Ｒ²がそれ
   に結合しているところの炭素は、上記ナフチル基の隣接
   炭素原子に結合し、そして上記隣接環炭素原子のいずれ
   も、上記ナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せず；ｎと
   ｍは、独立して、１、２、及び３から選ばれ；Ｒ¹ とＲ
   ² は、独立して、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、（Ｃ
   ₂ −Ｃ₄ ）アルケニル、及び（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルキニル
   から選ばれ、又はＲ¹ とＲ² は、それらが結合している
   ところの窒素原子と一緒になって、Ｒ¹ とＲ² がそれに
   結合しているところの窒素を含む１又は２の複素原子を
   含む４〜８員の飽和環を形成し、ここで、上記第２の複
   素原子は、存在するとき、酸素、窒素、及び硫黄から選
   ばれ、但し、上記環は、２つの隣接する酸素原子又は２
   つの隣接す硫黄原子を含むことができず、そして上記環
   は、ヒドロキシル及び（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから独立
   して選ばれる１〜３の置換基により、利用可能な結合部
   位において、場合により置換されることができ；Ｒ³ と
   Ｒ⁴ は、独立して、水素及び（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルで
   あって１〜３フッ素原子により場合により置換されたも
   のから選ばれ、又はＲ³ とＲ⁴ は、それらが結合してい
   るところの炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和炭
   素環式環を形成し、そして上記環は、ヒドロキシ及び
   （Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから独立して選ばれる１〜３の
   置換基により、利用可能な結合部位において、場合によ
   り置換されることができ；又はＲ² とＲ³ は、Ｒ² がそ
   れに結合しているところの窒素、及びＲ³ がそれに結合
   しているところの炭素と一緒になって、Ｒ² がそれに結
   合しているところの窒素を含む１又は２の複素原子を含
   む４〜８員の飽和環を形成し、ここで、上記第２の複素
   原子は、存在するとき、酸素、窒素、及び硫黄から選ば
   れ、但し、上記環は、２つの隣接する炭素原子又は２つ
   の隣接する硫黄原子を含むことができず、そして上記環
   は、ヒドロキシ及び（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから独立し
   て選ばれる１〜３の置換基により、利用可能な結合部位
   において、場合により置換されることができ；各Ｘは、
   独立して、水素、ハロ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであっ
   て１〜３のフッ素原子により場合により置換されたも
   の、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシであって１〜３のフッ素
   原子により場合により置換されたもの、シアノ、ニト
   ロ、アミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミノ、ジ−
   〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕アミノ、ＮＲ⁵ （Ｃ＝Ｏ）
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶ 、及びＳＯｐ
   （Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ⁵ とＲ
   ⁶ は、独立して、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルから
   選ばれ、そしてｐは、０、１又は２であり；そして各Ｙ
   は、独立して、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、及びハ
   ロから選ばれる。但し、（１）ＮＲ¹Ｒ²、ＣＲ³Ｒ⁴、及
   びＲ²ＮＣＲ³の中の２以上は環を形成することができ
   ず；かつ（２）少なくとも１のＸが、（ｉ）Ｒ³ とＲ⁴
   が両者とも水素であり、（ii）Ｒ¹ とＲ² が、独立し
   て、水素及び（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルから選ばれ、か
   つ、(iii）環Ｂが、１又は２のハロ基により、それぞ
   れ、モノ−又はジ置換されているとき、水素以外でなけ
   ればならない。｝又は医薬として許容されるその塩；又
   は以下に表す式（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸII）の化合
   物： 【化３】 又は医薬として許容されるその塩；並びに （ｃ）医薬として許容される担体；を含み；ここで、上
   記の活性剤“ａ”と“ｂ”は、うつ病又は不安の治療に
   おいて、上記組成物を有効にする量で存在する、前記組
   成物。
2. 【請求項２】 前記組成物中の前記ドーパミンＤ３レセ
   プター・アゴニスト、又は医薬として許容されるその塩
   の量が、０．０５mg〜１５００mgであり、かつ、式
   （Ｉ）の化合物又は式（ＸＸＸ）の化合物又は式（ＸＸ
   ＸＩ）若しくは式（ＸＸＸII）の化合物、又は医薬とし
   て許容されるその塩の量が、それぞれ、０．７mg〜７０
   ０mgである、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記組成物中の前記ドーパミンＤ３レセ
   プター・アゴニスト、又は医薬として許容されるその塩
   の量が、１mg〜５００mgであり、かつ、式（Ｉ）の化合
   物又は式（ＸＸＸ）の化合物又は式（ＸＸＸＩ）若しく
   は式（ＸＸＸII）の化合物、又は医薬として許容される
   その塩の量が、それぞれ、１mg〜５００mgである、請求
   項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記組成物中に使用される式（Ｉ）の化
   合物又は式（ＸＸＸ）の化合物、又は医薬として許容さ
   れるその塩のそれぞれが、以下の化合物及び医薬として
   許容されるそれらの塩から選ばれる、請求項１に記載の
   医薬組成物：〔４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
   ビフェニル−３−イルメチル〕−メチルアミン；〔２−
   （３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チオフェン−３
   −イルベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジ
   クロロフェノキシ）−４−チオフェン−３−イルベンジ
   ル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノ
   キシ）−４−フラン−２−イルベンジル〕−メチルアミ
   ン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フラ
   ン−２−イルベンジル〕−メチルアミン；Ｎ−〔４′−
   （３，４−ジクロロフェノキシ）−３′−メチルアミノ
   メチル−ビフェニル−３−イル〕−アセトアミド；〔２
   −（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チオフェン−
   ２−イルベンジル〕−メチルアミン；〔４−（３，４−
   ジクロロフェノキシ）−４′−フルオロ−ビフェニル−
   ３−イルメチル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジ
   クロロフェノキシ）−５−〔１，２，３〕トリアゾール
   −１−イルベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４
   −ジクロロフェノキシ）−５−〔１，２，３〕トリアゾ
   ール−２−イルベンジル〕−メチルアミン；〔２−
   （３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン−２−
   イルベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジク
   ロロフェノキシ）−５−ピリジン−３−イルベンジル〕
   −メチルアミン；１−〔４−（３，４−ジクロロフェノ
   キシ）−３−メチルアミノメチルフェニル〕−１Ｈ−ピ
   ラゾール−３−イルアミン；〔２−（３，４−ジクロロ
   フェノキシ）−５−ピリジン−４−イルベンジル〕−メ
   チルアミン；〔３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
   ビフェニル−４−イルメチル〕−メチルアミン；〔４−
   （３，４−ジクロロフェノキシ）−４′−メチル−ビフ
   ェニル−３−イルメチル〕−メチルアミン；〔２−
   （３，４−ジクロロフェノキシ）−４−チオフェン−２
   −イルベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジ
   クロロフェノキシ）−５−チアゾール−２−イルベンジ
   ル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノ
   キシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジ
   ル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノ
   キシ）−５−フラン−３−イルベンジル〕−メチルアミ
   ン；｛１−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
   −〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルフェニル〕エ
   チル｝−メチルアミン；｛１−〔２−（３，４−ジクロ
   ロフェノキシ）−５−〔１，２，３〕トリアゾール−２
   −イルフェニル〕エチル｝−メチルアミン；｛１−〔２
   −（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チアゾール−
   ２−イルフェニル〕エチル｝−メチルアミン；｛１−
   〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−〔１，
   ２，４〕トリアゾール−１−イルフェニル〕エチル｝−
   メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
   −５−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンジル〕
   −メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキ
   シ）−５−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イルベン
   ジル〕−メチルアミン；１−〔４−（３，４−ジクロロ
   フェノキシ）−３−（メチルアミノメチル）フェニル〕
   −ピロリジン−２−オン；１−〔４−（３，４−ジクロ
   ロフェノキシ）−３−（１−メチルアミノエチル）フェ
   ニル〕−ピロリジン−２−オン；１−〔４−（３，４−
   ジクロロフェノキシ）−３−（メチルアミノメチル）フ
   ェニル〕−ピペリジン−２−オン；〔２−（３，４−ジ
   クロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル〕−ジメチ
   ルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
   −フルオロベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４
   −ジクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルベン
   ジル〕−ジメチルアミン；Ｎ−〔４−（３，４−ジクロ
   ロフェノキシ）−３−ジメチルアミノメチルフェニル〕
   −アセトアミド；｛１−〔２−（３，４−ジクロロフェ
   ノキシ）フェニル〕−エチル｝−ジメチルアミン；〔２
   −（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−トリフルオロ
   メチルベンジル〕−ジメチルアミン；〔２−（３，４−
   ジクロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジ
   ル〕−メチルアミン；〔４−クロロ−２−（３，４−ジ
   クロロフェノキシ）−ベンジル〕−メチルアミン；｛１
   −〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオ
   ロフェニル〕−エチル｝−メチルアミン；｛１−〔２−
   （３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル〕−エチル｝
   −メチルアミン；｛１−〔２−（４−クロロフェノキ
   シ）フェニル〕エチル｝−メチルアミン；〔２−（３，
   ４−ジクロロフェノキシ）−５−メトキシベンジル〕−
   メチルアミン；〔２−（４−クロロフェノキシ）−５−
   フルオロベンジル〕−メチルアミン；｛１−〔２−（４
   −クロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル〕−エチ
   ル｝−メチルアミン；〔２−（３，４−ジクロロフェノ
   キシ）−５−メチルベンジル〕−ジメチルアミン；〔４
   −ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ〕−ベン
   ジル〕−メチルアミン；〔５−ブロモ−２−（３，４−
   ジクロロフェノキシ〕−ベンジル〕−メチルアミン；
   〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４，５−ジメ
   トキシベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジ
   クロロフェノキシ）−４−メトキシベンジル〕−ジメチ
   ルアミン；４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−
   メチルアミノメチル−ベンゾニトリル；〔２−（３，４
   −ジクロロフェノキシ）−４，５−ジメチルベンジル〕
   −メチルアミン；３−（３，４−ジクロロフェノキシ）
   −４−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル；（＋）−
   ｛１−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フ
   ルオロフェニル〕−エチル｝−メチルアミン；（−）−
   ｛１−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フ
   ルオロフェニル〕−エチル｝−メチルアミン；〔２−
   （３，４−ジクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメ
   チル−ベンジル〕−メチルアミン；〔２−（３，４−ジ
   クロロフェノキシ）−４−メトキシベンジル〕−メチル
   アミン；〔２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキ
   シ）−５−フルオロベンジル〕−メチルアミン；〔２−
   （３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオ
   ロベンジル〕−メチルアミン；（＋／−）−２−〔２−
   （３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニ
   ル〕−ピロリジン；（−）−２−〔２−（３，４−ジク
   ロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル〕−ピロリジ
   ン；（＋）−２−〔２−（３，４−ジクロロフェノキ
   シ）−５−フルオロフェニル〕−ピロリジン；及び２−
   〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ
   フェニル〕−Ｎ−メチルピロリジン。