JP2002308801A - うつ病、強迫疾患および精神病の組み合わせ治療 - Google Patents

うつ病、強迫疾患および精神病の組み合わせ治療

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 うつ病、強迫疾患および精神病を改善された
効力で治療する方法および医薬組成物を提供する。 【解決手段】 本発明は、哺乳動物におけるうつ病、強
迫疾患および精神病の治療用医薬組成物であって、
（ａ）各々、ＳＲＩ抗うつ薬として活性を示す化合物、
またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）非定型抗精神
病薬またはその薬学的に許容される塩、および（ｃ）薬
学的に許容される担体を含み、上記活性剤「ａ」および
「ｂ」が、組成物を、不安またはうつ病、強迫疾患およ
び精神病を各々改善された効力で治療するのに効果的な
ものにする量で存在する、上記の医薬組成物に関する。
また、本発明は、人を含む哺乳動物に、改善された効力
を有する非定型抗精神病薬とセロトニン再取り込み阻害
剤との組み合わせを投与することによる、うつ病、強迫
疾患および精神病を治療する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、人を含めた哺乳動
物に、非定型抗精神病薬をセロトニン再取り込み阻害剤
（ＳＲＩ）と組み合わせて投与することによって、哺乳
動物においてうつ病、強迫疾患（ＯＣＤ）および精神病
を改善された効力で治療する方法に関する。また、薬学
的に許容される担体、非定型抗精神病薬およびセロトニ
ン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）を含有する医薬組成物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】大うつ病は、極度の悲哀および絶望、精
神的緩慢および集中力低下、悲観的不安、動揺、および
自己非難の感情で特徴づけられる。身体的な変化も、特
に重症のまたは「ふさぎ込んだ」うつ病で生じる。これ
らには、不眠症または過眠症、食欲不振および体重減少
（またはときには過食）、活力および性欲減退、並びに
活動の正常な日周期リズム、体温および多くの内分泌機
能の混乱が含まれる。
【０００３】セロトニン選択的再取り込み阻害剤（ＳＳ
ＲＩ）は大抑うつ性疾患（ＭＤＤ）の治療に現在効果を
あげており、そして効果的であり、十分に許容され、容
易に投与されるものとして精神科医および初期ケアの医
師によって一般に認められている。しかしながら、それ
らは望ましくない特徴、例えば性機能不全の高い発生
率、行動開始の遅延および３０％もの高いレベルの無反
応を伴う（M. J. Gitlin, Journal of Clinical Psychi
atry, 1994, 55, 406-413およびR. T. Segraves,Journa
l of Clinical Psychiatry, 1992, 10(2), 4-10参
照）。臨床前および臨床の証明では、ＳＳＲＩ治療に伴
う性機能不全は、モノアミン再取り込み阻害剤（ＳＲ
Ｉ）およびドパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、例え
ばブプロピンの使用により減じることができることを示
している（A. K. Ashton, Journal of Clinical Psychi
atry, 1998, 59(3), 112-115参照）。さらに、ＳＲＩと
ＤＲＩとの組み合わせは、おそらく相乗的メカニズムに
より、治り難い患者への作用の開始並びに緩和を早め
（R. D. Marshall等, Journal of Psychopharmacology,
1995,9(3), 284-286参照）、物質乱用および注意欠陥
活動過剰症（ＡＤＨＤ）の治療に効果があることが証明
されている（Barrickman等, Journal of the AmericanA
cademy of Child and Adolescent Psychology, 1995, 3
4(5), 649およびShekim, Journal of Nervous and Ment
al Disease, 1989, 177(5), 296）。ＯＣＤにおけるそ
れらの有用性は、D. J. Stein等, Journal Clinical Ps
ychiatry, 1997,58(3), 119から推測される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、うつ病、Ｏ
ＣＤおよび精神病の治療用医薬組成物であって、（ａ）
セロトニン再取り込み阻害剤として活性を示す化合物ま
たはその薬学的に許容される塩（ｂ）非定型抗精神病薬
またはその薬学的に許容される塩、および（ｃ）薬学的
に許容される担体を含み、上記活性剤「ａ」および
「ｂ」が、組成物を、従来の抗うつ薬治療単独では治療
しにくいＯＣＤ、精神病およびうつ病各々の治療におい
て効果的なものにする量で存在する上記の医薬組成物に
関する。
【０００５】本発明は、哺乳動物におけるＯＣＤ、精神
病およびうつ病の治療方法であって、該哺乳動物に、抗
うつ、抗ＯＣＤまたは抗精神病各々に有効な量の（ａ）
抗うつ薬として活性を示すセロトニン再取り込み阻害剤
（ＳＲＩ）化合物、またはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）非定型抗精神病薬またはその薬学的に許容される
塩、および（ｃ）薬学的に許容される担体を含む医薬組
成物を投与することを含み、上記活性剤「ａ」および
「ｂ」が、組成物を、いずれかの成分個々により得られ
る効果を改善する状態で、ＯＣＤ、精神病およびうつ病
各々の治療において効果的なものにする量で存在する上
記の方法に関する。
【０００６】本発明は、哺乳動物におけるＯＣＤ、精神
病およびうつ病の治療方法であって、該哺乳動物に、
（ａ）抗うつ薬として活性を示すセロトニン再取り込み
阻害剤（ＳＲＩ）化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、および（ｂ）非定型抗精神病薬またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含み、上記活性剤
「ａ」および「ｂ」が、２つの薬剤の組み合わせを、Ｏ
ＣＤ、うつ病、特に難治性うつ病、および精神病の治療
においていずれかの成分個々により得られる効果を改善
する状態で、ＯＣＤ、精神病およびうつ病各々の治療に
おいて効果的なものにする量で存在する上記の方法。
【０００７】すぐ上に記載の本発明の組み合わせ法を用
いるとき、非定型抗精神病薬およびＳＲＩ抗うつ病薬の
両者は患者に妥当な時間内に投与されることは明らかで
ある。これらの化合物は同じ薬学的に許容される担体中
にあってもよく、従って同時に投与される。これらは同
時に飲まれる一般的な経口剤形のような別々の薬学的担
体中にあってもよい。「組み合わせ」という用語は、上
で用いられているように、これらの化合物が別の剤形に
なっていて、そして連続投与される場合も指す。従っ
て、例えば、ＳＲＩ抗うつ病薬が錠剤として投与され、
そして妥当な時間内に、非定型抗精神病薬が錠剤または
速溶性経口剤形のような経口剤形として投与されてもよ
い。「速溶性経口配合物」とは、患者の舌上に置かれた
とき、ほぼ数秒内に溶解する経口放出形を意味する。
【０００８】非定型抗精神病薬およびＳＲＩ抗うつ病薬
を含有する本発明の組成物は、ＯＣＤ、うつ病、特に難
治性うつ病、または精神病、特に統合失調症（精神分裂
病）の治療に有用である。ここで用いるように、「うつ
病」という用語には抑うつ性疾患、例えば単発性または
再発性大抑うつ性疾患、および気分変調疾患、抑うつ性
神経症、および神経性うつ病；食欲不振、体重減少、不
眠症および早朝目覚め、および精神運動遅延を含めたメ
ランコリー性うつ病；食欲増加、睡眠過剰、精神運動動
揺または興奮、不安および恐怖症、周期的情動疾患、ま
たは双極性疾患もしくは躁うつ病、例えば双極性Ｉ疾
患、双極性ＩＩ疾患、循環気質およびＯＣＤを含めた非
定型うつ病（または反応性うつ病）が含まれる。
【０００９】「うつ病」という用語に包含される他の気
分疾患には、早期もしくは遅延開始を伴う並びに非定型
特徴のあるまたはない気分変調疾患；早期もしくは遅延
開始を伴い、抑うつ気分を伴うアルツハイマータイプの
痴呆；抑うつ気分を伴う血管性痴呆、アルコール、アン
フェタミン、コカイン、幻覚薬、吸入剤、オピオイド、
フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、不安解消薬および
他の物質によって誘導される疾患；抑うつタイプの統合
失調（分裂病）様障害；並びに抑うつ気分を伴う適応障
害が含まれる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明の組成物は、抗う
つ薬の使用が一般に処方されているうつ病、特に難治性
うつ病の治療に特に有用である。本発明における非定型
精神病薬とＳＲＩ抗うつ病薬とを組み合わせて使用する
ことによって、一般的な抗うつ病薬療法が全くうまくい
かない、あるいはＯＣＤまたは精神病、特に統合失調症
（精神分裂病）のある患者において、うつ病、特に難治
性うつ病の治療が可能である。
【００１１】本発明の方法および医薬組成物に用いうる
セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）の例は、式
【００１２】
【化５】 （式中、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、各々、独
立して、ナフチル基に入れ代わっていてもよく、ここ
で、フェニル環Ａがナフチル基に入れ代わっていると
き、構造Ｉのエーテル性酸素とＲ3、Ｒ4およびＮＲ1Ｒ2
が結合している炭素とは、ナフチル基の隣接環炭素原子
に結合しており、該隣接環炭素原子はいずれも該ナフチ
ル基の縮合環炭素原子に隣接していない：ｎおよびｍ
は、独立して、１、２および３から選択され；Ｒ1およ
びＲ2は、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、および（Ｃ2−Ｃ4）アルキニ
ルから選択されるか、あるいはＲ1およびＲ2は、これら
が結合している窒素と一緒になって、Ｒ1およびＲ2が結
合している窒素を含む、１または２個の複素原子を含有
する４〜８員飽和環を形成し、ここで、第２の複素原子
は、存在するとき、酸素、窒素および硫黄から選択さ
れ、該環は、利用可能な結合部位で、ヒドロキシおよび
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される１〜３個
の置換基で置換されていてもよい；Ｒ3およびＲ4は、独
立して、水素、および１〜３個のフッ素原子で置換され
ていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択されるか、
あるいはＲ3およびＲ4は、これらが結合している炭素と
一緒になって、４〜８員飽和炭素環を形成し、ここで、
該環は、利用可能な結合部位で、ヒドロキシおよび（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される１〜３個の置
換基で置換されていてもよい；あるいは、Ｒ2およびＲ3
は、Ｒ2が結合している窒素およびＲ3が結合している炭
素と一緒になって、Ｒ2が結合している窒素を含む、１
または２個の複素原子を含有する４〜８員飽和環を形成
し、ここで、第２の複素原子は、存在するとき、酸素、
窒素および硫黄から選択され、該環は、利用可能な結合
部位で、ヒドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独
立して選択される１〜３個の置換基で置換されていても
よい；各Ｘおよび各Ｙは、独立して、水素、ハロ（すな
わち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、１〜
３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよ
い（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
（Ｒ5は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）、お
よびＳＯp（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ｐは０、１または２
である）から選択され；そしてただし、（ａ）ＮＲ
1Ｒ2、ＣＲ3Ｒ4およびＲ2ＮＣＲ3の２つ以上は環を形成
できず；そして（ｂ）（ｉ）Ｒ3およびＲ4が共に水素で
あり、（ｉｉ）Ｒ1およびＲ2が、独立して、水素および
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され、そして（ｉｉｉ）
環Ｂが１または２個のハロ基で、各々、モノ−またはジ
−置換されているとき、少なくとも１つのＸは水素以外
でなければならない）の化合物およびそれらの薬学的に
許容される塩である。
【００１３】式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加
塩も、本発明の方法および医薬組成物に用いることがで
きる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例
は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン
酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リ
ン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ
−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸および
マンデル酸の塩である。
【００１４】特に断りがなければ、「ハロ」という用語
には、ここで用いるように、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードが含まれる。特に断りがなければ、「アル
キル」という用語は、ここで用いるように、直鎖、枝分
かれまたは環状でもよく、直鎖および環状部分並びに枝
分かれおよび環状部分を含んでいてもよい。
【００１５】「治療すること」という用語は、ここで用
いるように、そのような用語が適用される疾患または状
態、あるいはそのような状態または疾患の１つ以上の症
状の進行を逆転、緩和、抑制する、あるいはこれらを予
防することを指す。「治療」という用語は、ここで用い
るように、すぐ上で定義された「治療すること」と同
様、治療の行為を指す。
【００１６】式Ｉの化合物は光学中心を有していてもよ
く、従って、様々な光学的対掌体形で生じうる。式Ｉの
そのような化合物の全ての光学的対掌体、ジアステレオ
マー、および他の立体異性体、並びにそれらのラセミお
よび他の混合物は、本発明の医薬組成物および方法に含
まれる。
【００１７】本発明の医薬組成物および方法はまた、式
Ｉの化合物の全ての放射標識形にも関係する。式Ｉの好
ましい放射標識化合物は、放射標識が例えば3Ｈ、
11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉから選択される化
合物である。そのような放射標識化合物は、代謝薬物速
度論調査並びに動物および人における結合分析の研究お
よび診断手段として有用である。
【００１８】「化学物質依存症」とは、ここで用いるよ
うに、薬物に対する異常な渇望もしくは願望、または薬
物嗜癖を意味する。そのような薬物は冒された個人へ様
々な投与方法、例えば、経口、非経口、鼻腔または吸入
によって一般に投与される。本発明の方法により治療可
能な化学物質依存症の例は、アルコール、ニコチン、コ
カイン、ヘロイン、フェノバルビタール、およびベンゾ
ジアゼピン（例えば、Valium（登録商標））依存症であ
る。「化学物質依存症を治療すること」とは、ここで用
いるように、そのような依存症を緩和または軽減するこ
とである。
【００１９】式Ｉの好ましい態様には、式Ｉの下記化合
物およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる：
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ
ベンジル］−ジメチルアミン；［２−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミ
ン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−トリ
フルオロメチルベンジル］−ジメチルアミン；Ｎ−［４
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−ジメチルアミ
ノメチルフェニル］−アセトアミド；[１−［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−エチル]
−ジメチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−ジメチルア
ミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−ト
リフルオロメチルベンジル］−メチルアミン；［４−ク
ロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンジ
ル］−メチルアミン；[１−［２−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル]−メ
チルアミン；[１−［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）フェニル］−エチル]−メチルアミン；[１−［２−
（４−クロロフェノキシ）フェニル］−エチル]−メチ
ルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−メトキシベンジル］−メチルアミン；［２−（４−ク
ロロフェノキシ）−５−フルオロベンゾイル］−メチル
アミン；[１−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−
フルオロフェニル］−エチル]−メチルアミン；［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルベンジ
ル］−ジメチルアミン；［４−ブロモ−２−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）−４，５−ジメトキシベンジル］−メチル
アミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−
メトキシベンジル］−ジメチルアミン；４−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベン
ゾニトリル；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
４，５−ジメチルベンジル］−メチルアミン；３−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−メチルアミノメ
チル−ベンゾニトリル；（＋）−[１−［２−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エ
チル]−メチルアミン；（−）−[１−［２−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチ
ル]−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−メチル
アミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−
メトキシベンジル］−メチルアミン；［２−（４−クロ
ロ−３−フルオロフェノキシ）−５−フルオロベンジ
ル］−メチルアミン；［２−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミ
ン；（＋／−）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−５−フルオロフェニル］−ピロリジン；（−）
−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フ
ルオロフェニル］−ピロリジン；（＋）−２−［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−ピロリジン；２−［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−フルオロフェニル］−Ｎ−メチルピロリ
ジン；式Ｉの他の態様には、次の化合物およびそれらの
薬学的に許容される塩が含まれる：[１−［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−
１−メチルエチル]−メチルアミン；[１−［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−
１−メチルエチル]−ジメチルアミン；［４−クロロ−
２−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロベンジ
ル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−５−フルオロ−４−メトキシベンジル］−メチ
ルアミン；［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３
−(ジメチルアミノメチル）−フェニル]−ジメチルアミ
ン；［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メトキ
シフェノキシ）−ベンジル]−ジメチルアミン；［２−
（４−クロロフェノキシ）−５−イソプロピルベンジ
ル］−メチルアミン；[１−［２−（４−クロロフェノ
キシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］−エチル]
−メチルアミン；［２−（４−クロロフェノキシ）−
４，５−ジメチルベンジル］−メチルアミン；[１−
［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フ
ェニル]−プロピル]−メチルアミン；［２−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−５−メチルスルファニル−ベン
ジル］−メチルアミン；[１−［２−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］
−エチル]−メチルアミン；[１−［２−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−５−メチルスルファニル−フェニ
ル］−１−メチルエチル]−メチルアミン；［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルスルファ
ニル−ベンジル］−ジメチルアミン；［２−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−５−メタンスルフィニル−ベン
ジル］−ジメチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−５−メタンスルフィニル−ベンジル］−メ
チルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−メタンスルホニル−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンス
ルホニル−ベンジル］−ジメチルアミン；［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−（プロパン−２−スル
ホニル）−ベンジル］−メチルアミン；２−［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−ピペリジン；２−［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−フルオロフェニル］−１−メチル−ピペ
リジン；３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−フルオロフェニル］−４−メチル−モルホリン；２
−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオ
ロフェニル］−１，２−ジメチルピペリジン；[１−
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ
フェニル］−シクロプロピル]−ジメチルアミン；２−
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ
フェニル］−１，５−ジメチルピロリジン；３−［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−４−メチル−チオモルホリン；[１−［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−シクロペンチル]−メチルアミン；[１−［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（プロパン−２
−スルホニル）−フェニル］−エチル]−メチルアミ
ン；および［４−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−メタンスルホニル−ベンジル］−メチル
アミン。
【００２０】本発明の他の態様は、ｍが０、ｎが１であ
り、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｘがクロロ、ブロモ、
ヨードまたはメチルであり、Ｒ1が水素、Ｒ2がメチルで
ある、式Ｉの化合物に関する。
【００２１】本発明の方法および医薬組成物において用
いうるセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）の他の例
は、式：
【００２２】
【化６】 （式中、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、各々、独
立して、ナフチル基に入れ代わっていてもよく、ここ
で、フェニル環Ａがナフチル基に入れ代わっていると
き、式ＩＩのエーテル性酸素とＲ3、Ｒ4およびＮＲ1Ｒ2
が結合している炭素とは、ナフチル基の隣接環炭素原子
に結合しており、該隣接環炭素原子はいずれも該ナフチ
ル基の縮合環炭素原子に隣接していない：ｎおよびｍ
は、独立して、１、２および３から選択され；Ｒ1およ
びＲ2は、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、および（Ｃ2−Ｃ4）アルキニ
ルから選択されるか、あるいはＲ1およびＲ2は、これら
が結合している窒素と一緒になって、Ｒ1およびＲ2が結
合している窒素を含む、１または２個の複素原子を含有
する４〜８員飽和環を形成し、ここで、第２の複素原子
は、存在するとき、酸素、窒素および硫黄から選択さ
れ、該環は、利用可能な結合部位で、ヒドロキシおよび
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される１〜３個
の置換基で置換されていてもよい；Ｒ3およびＲ4は、独
立して、水素、および１〜３個のフッ素原子で置換され
ていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択されるか、
あるいはＲ3およびＲ4は、これらが結合している炭素と
一緒になって、４〜８員飽和炭素環を形成し、ここで、
該環は、利用可能な結合部位で、ヒドロキシおよび（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される１〜３個の置
換基で置換されていてもよい；あるいは、Ｒ2およびＲ3
は、Ｒ2が結合している窒素およびＲ3が結合している炭
素と一緒になって、Ｒ2が結合している窒素を含む、１
または２個の複素原子を含有する４〜８員飽和環を形成
し、ここで、第２の複素原子は、存在するとき、酸素、
窒素および硫黄から選択され、該環は、利用可能な結合
部位で、ヒドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独
立して選択される１〜３個の置換基で置換されていても
よい；各Ｘは、独立して、以下で定義されるようなフェ
ニル、ヘテロアリール（例えば、フラン、チオフェン、
ピロ−ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾー
ル、イソキサゾール、イミダゾール、１，２，４−オキ
サジアゾ−ル、１，２，４−チアジアゾール、１，２，
４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラ
ゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、
イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾチオ
フェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイ
ソキサゾール、ベンゾイソチアゾールおよびインドー
ル）および複素環（例えば、イミダゾリジン、オキサゾ
リジン、チアゾリジン、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン）基から選択され、ここで、各Ｘは、水素、ハロ
（すなわち、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜３個
のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒ
ドロキシ、カルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、
ジ−［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝
Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6およびＳＯp
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでさらに置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素および（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルから選択され、そしてｐは０、１または２であ
る；各Ｙは、独立して、水素、ハロ（すなわち、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜３個のフッ素原子で置
換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１〜３個の
フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
アミノ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノ、ＮＲ5
（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6およ
びＳＯp（Ｃ1−Ｃ 6）アルキルから選択され、Ｒ5および
Ｒ6は、独立して、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルか
ら選択され、そしてｐは０、１または２である；そして
各Ｚは、独立して、水素、ハロ（すなわち、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、１〜３個のフッ素原子で置換され
ていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシから選択される）の化合物およびそれらの薬学的
に許容される塩である。式ＩＩの化合物およびそれらの
薬学的に許容される塩は、セロトニン、ドパミンおよび
ノルエピネフリンの再取り込みを阻害する活性を有す
る。
【００２３】１つの態様では、環Ｂはフェニルであり、
ナフチル基に入れ代わらない。別の態様では、式ＩＩの
化合物中のフェニル環Ｂはナフチル基に入れ代わってい
る。
【００２４】好ましい態様では、環Ｂがフェニルである
とき、各Ｙは水素またはハロである。より好ましい態様
では、ｍは１または２であり、そして各Ｙは塩素であ
る。別の態様では、式ＩＩの化合物およびそれらの薬学
的に許容される塩は上に記載されているものであるが、
Ｘは、フラン、チオフェン、ピロ−ルおよび１，２，３
−トリアゾールから選択され、ここで、Ｘはさらに置換
されれいてもよい。
【００２５】別の態様では、式ＩＩの化合物およびそれ
らの薬学的に許容される塩は上に記載されているもので
あるが、各Ｚは水素およびハロから選択される。好まし
くは、Ｚは水素である。
【００２６】さらに別の態様では、式ＩＩの化合物およ
びそれらの薬学的に許容される塩は上に記載されている
ものであるが、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、およ
び非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。好まし
くは、Ｒ3およびＲ4の一方または両方は水素である。
【００２７】さらなる態様では、式ＩＩの化合物および
それらの塩は、Ｒ1およびＲ2が、独立して、水素、およ
び非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択されるものであ
る。好ましくは、Ｒ1およびＲ2の一方は水素であり、Ｒ
1およびＲ2の他方は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。より
好ましくは、Ｒ1およびＲ2の一方は水素であり、Ｒ1お
よびＲ2の他方はメチルである。
【００２８】本発明の方法および医薬組成物はまた、式
ＩＩの化合物の薬学的に許容される酸付加塩に関する。
式ＩＩの化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例は、
塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、
コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン
酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−
トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸およびマ
ンデル酸の塩である。
【００２９】特に断りがなければ、「ハロ」という用語
には、ここで用いるように、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードが含まれる。特に断りがなければ、「アル
キル」という用語は、ここで用いるように、直鎖、枝分
かれまたは環状でもよく、直鎖および環状部分並びに枝
分かれおよび環状部分を含んでいてもよい。
【００３０】ＳＯp（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、そしてｐが
２であることを指すとき、これはスルホン、つまり、Ｓ
（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示す。「治療するこ
と」という用語は、ここで用いるように、そのような用
語が適用される疾患または状態、あるいはそのような状
態または疾患の１つ以上の症状の進行を逆転、緩和、抑
制する、あるいはこれらを予防することを指す。「治
療」という用語は、ここで用いるように、すぐ上で定義
された「治療すること」と同様、治療の行為を指す。
【００３１】ここで、セロトニン、ドパミンまたはノル
エピネフリンの再取り込みを阻害することによって治療
しうる疾患または状態を指すとき、疾患または状態に、
寄与因子として少なくとも１つのセロトニン、ドパミン
またはノルエピネフリン仲介神経伝達がかかわっている
ことを意味する。疾患または状態には、寄与因子とし
て、１、２または３つ全ての上記タイプの神経伝達がか
かわる。さらに、セロトニン、ドパミンまたはノルエピ
ネフリン仲介神経伝達以外の因子も疾患または状態の一
因となっているかもしてない。セロトニン、ドパミンま
たはノルエピネフリン仲介神経伝達が一因となっている
疾患または状態は、本技術分野における当業者によって
突きとめられており、これらに限定されないが、例えば
嗜癖および物質乱用、うつ病、並びに恐怖症がある。
【００３２】式ＩＩの化合物は光学中心を有していても
よく、従って、様々な光学的対掌体形で生じうる。式Ｉ
Ｉのそのような化合物の全ての光学的対掌体、ジアステ
レオマー、および他の立体異性体、並びにそれらのラセ
ミおよび他の混合物は、本発明に含まれる。
【００３３】式ＩＩの化合物には、式ＩＩで挙げられる
化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通
常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量また
は質量数を有する原子に入れ代わっている同位体標識化
合物も含まれる。本発明の化合物に組み込むことができ
る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ
素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば3Ｈ、11Ｃ、
14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉである。上記の同位体お
よび／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合
物並びに該化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の
範囲に入る。本発明の同位体標識化合物、例えば3Ｈお
よび14Ｃのような放射性同位体が組み込まれたものは、
薬剤および／または基質組織分布分析に有用である。ト
リチウム、すなわち3Ｈ、および炭素−１４、すなわち
14Ｃ同位体は、製造および検出が容易であるため特に好
ましい。さらに、重水素、すなわち2Ｈのようなより重
い同位体で置換すると、代謝安定性がより大きくなる、
例えば生体内半減期が増加する、または必要な投与量が
減少することによる特定の治療利点を得ることができ、
従って、ある状況下では好ましい。
【００３４】「化学物質依存症」とは、ここで用いるよ
うに、薬物に対する異常な渇望もしくは願望、または薬
物嗜癖を意味する。そのような薬物は冒された個人へ様
々な投与方法、例えば、経口、非経口、鼻腔または吸入
によって一般に投与される。本発明の方法により治療可
能な化学物質依存症の例は、アルコール、ニコチン、コ
カイン、ヘロイン、フェノバルビタール、およびベンゾ
ジアゼピン（例えば、Valium（登録商標））存症であ
る。「化学物質依存症を治療すること」とは、ここで用
いるように、そのような依存症を緩和または軽減するこ
とである。
【００３５】式ＩＩの化合物の好ましい態様には、式Ｉ
Ｉの下記化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が
含まれる：［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ビ
フェニル−３−イルメチル］−メチルアミン；［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チオフェン−３
−イルベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−４−チオフェン−３−イルベンジ
ル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−４−フラン−２−イルベンジル］−メチルアミ
ン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フラ
ン−２−イルベンジル］−メチルアミン；Ｎ−［４´−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−３´−メチルアミノ
メチル−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド；［２
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チオフェン−
２−イルベンジル］−メチルアミン；［４−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−４´−フルオロ−ビフェニル−
３−イルメチル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−５−［１，２，３］トリアゾール
−１−イルベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］トリアゾ
ール−２−イルベンジル］−メチルアミン；［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン−２−
イルベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−５−ピリジン−３−イルベンジル］
−メチルアミン；１−［４−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−３−メチルアミノメチルフェニル］−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イルアミン；［２−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）−５−ピリジン−４−イルベンジル］−メ
チルアミン；［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
ビフェニル−４−イルメチル］−メチルアミン；］−メ
チルアミン；［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
４´−メチル−ビフェニル−３−イルメチル]−メチル
アミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−
チオフェン−２−イルベンジル]−メチルアミン；［２
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリミジン−
２−イルベンジル]−メチルアミン；［２−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−５−ピリミジン−４−イルベン
ジル]−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−
ベンジル]−メチルアミン；[１−［２−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−５−（２−メチルピリミジン−４−
イル）−フェニル−エチル]−メチルアミン；４−［４
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（１−メチル
ピロリジン−２−イル）−フェニル]−２−メチルピリ
ミジン；[２−（４−クロロフェノキシ）−５−（１−
メチル−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル）−ベンジル]−ジ
メチルアミン；[５−（１−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−
３−イル）−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベ
ンジル]−ジメチルアミン；[５−イミダゾール−１−イ
ル−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンジル]
−ジメチルアミン；１，５，５−トリメチル−３−[３
−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオ
キシ）−フェニル]−イミダゾリジン−２，４−ジオ
ン；１−メチル−３−[３−メチルアミノメチル−４−
（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニル]−イミダ
ゾリジン−２，４−ジオン；３−[３−メチルアミノメ
チル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニ
ル]−チアゾリジン−２，４−ジオン；３−[３−メチル
アミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−
フェニル]−オキサゾリジン−２，４−ジオン；３−[３
−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオ
キシ）−フェニル]−オキサゾリジン−２−オン；３−
[３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イ
ルオキシ）−フェニル]−チアゾリジン−２−オン；１
−メチル−３−[３−メチルアミノメチル−４−（ナフ
タレン−２−イルオキシ）−フェニル]−イミダゾリジ
ン−２−オン；１−メチル−３−[３−メチルアミノメ
チル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニ
ル]−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン；１−[４−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメ
チル−フェニル]−３−メチル−テトラヒドロ−ピリミ
ジン−２−オン；１−[４−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル]−３−メ
チルイミダゾリジン−２−オン；３−[４−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェ
ニル]−チアゾリジン−２−オン；３−[４−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェ
ニル]−オキサゾリジン−２−オン；[２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−５−（２−メチルチアゾール−４
−イル）−ベンジル]−メチルアミン；[２−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−５−（２−メチルオキサゾール
−４−イル）−ベンジル]−メチルアミン；[２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−（２，５−ジメチルオ
キサゾール−４−イル）−ベンジル]−メチルアミン；
[２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２，５
−ジメチルチアゾール−４−イル）−ベンジル]−メチ
ルアミン；[２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−（５−メチル−[１，２，４]チアジアゾール−３−イ
ル）−ベンジル]−メチルアミン；[２−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−５−（５−メチル−[１，２，４]オ
キサジアゾール−３−イル）−ベンジル]−メチルアミ
ン；[２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−[１，
２，４]オキサジアゾール−４−イル）−ベンジル]−メ
チルアミン；[２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−（５−メチル−[１，２，３]チアジアゾール−４−
イル）−ベンジル]−メチルアミン；[２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−５−（２，４−ジメチルオキサゾ
ール−５−イル）−ベンジル]−メチルアミン；[２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２，４−ジメ
チルチアゾール−５−イル）−ベンジル]−メチルアミ
ン；[２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−[１，
２，４]トリアゾール−１−イルベンジル]−メチルアミ
ン；[２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（３
−メチル−[１，２，４]トリアゾール−１−イル）−ベ
ンジル]−メチルアミン；[２−（４−クロロフェノキ
シ）−５−（３，５−ジメチル−[１，２，４]トリアゾ
ール−１−イル）−ベンジル]−メチルアミン；[２−
（４−クロロフェノキシ）−５−テトラゾール−１−イ
ルベンジル]−メチルアミン；[２−（４−クロロフェノ
キシ）−５−（５−メチルテトラゾール−１−イル）−
ベンジル]−ジメチルアミン；[２−（４−クロロフェノ
キシ）−５−[１，２，４]トリアゾール−４−イルベン
ジル]−ジメチルアミン；[２−（４−クロロフェノキ
シ）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ベンジル]−ジメチルアミン；および[１−[２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル]−エチル]
−ジメチルアミン。
【００３６】本発明の組成物および方法で用いうる適し
た種類の非定型抗精神病薬には次の化合物が含まれる： アバペリドン ７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン； ベラペリドン （１α，５α，６α）−３−［２−［６−（４−フルオ
ロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプ
ト−３−イル］エチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）キナゾ
リンジオン； クロザピン ８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン； イロペリドン １−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−
３−メトキシフェニル］エタノン； オランザピン ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼ
ピン； ペロスピロン シス−２−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン； リスペリドン ３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メ
チル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド
［１，２−α］ピリミジン−４−オン； セルチンドール １−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフ
ェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジ
ニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン； チオスピロン ８−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８−アザスピ
ロ［４．５］デカン−７，９−ジオン； ジプラシドン ５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン； ゾテピン ２−［（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０
−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタナミン； クエチアピン ５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタ
ノール；および ブロナンセリン ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサ
ヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン。
【００３７】次の引例は、セロトニン再取り込み阻害剤
としての活性を示し、そして本発明の医薬組成物および
方法において非定型抗精神病薬と組み合わせて用いうる
モノアミン再取り込み阻害剤として有用な新規なビアリ
ールエーテル誘導体並びにそれらの製造法に関するもの
である：２０００年９月２７日付ＰＣＴ出願 ＰＣＴ／
ＩＢ００／０１３７３および２０００年２月２日付ＰＣ
Ｔ出願 ＰＣＴ／ＩＢ００／００１０８。１９９７年４
月１９日発行米国特許第４，０１８，８３０号は、抗不
整脈薬として活性なフェニルチオアラルキルアミンおよ
び２−フェニルチオベンジルアミンに関する。
【００３８】ＷＯ９７／１７３２５（国際公開日 １９
９７年５月１５日）は、中枢神経系におけるセロトニン
輸送に選択的に影響を与え、そして抗うつ薬として有用
なＮ，Ｎ−ジメチル−２−（アリールチオ）ベンジルア
ミンの誘導体に関する。
【００３９】１９９３年３月２日発行米国特許第５，１
９０，９６５号および１９９５年７月４日発行米国特許
第５，４３０，０６３号は、うつ病の治療に有用なフェ
ノキシフェニル誘導体に関する。
【００４０】１９７９年７月１７日発行米国特許第４，
１６１，５２９号は、抗コレステロール血症および低脂
血症活性を有するピロリジン誘導体に関する。１９９９
年２月２３日付米国仮出願第６０／１２１３１３号は、
セロトニンおよびドパミン両者の再取り込み阻害活性を
有するビアリールエーテルに関する。
【００４１】上記の特許および特許出願は、それらの全
てを参照することによってここに記載されたものとす
る。式ＩのＳＲＩ抗うつ病薬は次の特許出願に記載のよ
うにして製造することができ、この特許出願は上で引用
したものであり、参照することによってここに記載され
たものとする：２０００年９月２７日付ＰＣＴ出願 Ｐ
ＣＴ／ＩＢ００／０１３７３。式ＩＩのＳＲＩ抗うつ病
薬は次の特許出願に記載のようにして製造することがで
き、この特許出願は上で引用したものであり、参照する
ことによってここに記載されたものとする：２０００年
２月２日付ＰＣＴ出願 ＰＣＴ／ＩＢ００／００１０
８。
【００４２】本発明の組成物および方法においてＳＲＩ
抗うつ病薬と一緒に用いうる非定型精神病薬は、次の引
例に記載の化合物および薬学的に許容される塩である： アバペリドン ７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン；１９９８年４月７日発行米国特許第
５，７３６，５８８号； ベラペリドン （１α，５α，６α）−３−［２−［６−（４−フルオ
ロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプ
ト−３−イル］エチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）キナゾ
リンジオン；１９９５年１２月１２日発行米国特許第
５，４７５，１０５号； クロザピン ８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン；１
９７０年１１月１０日発行米国特許第３，５３９，５７
３号； イロペリドン １−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−
３−メトキシフェニル］エタノン；１９９０年１２月１
９日認可ＥＰ−４０２，６４４； オランザピン ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼ
ピン；１９９３年７月２０日発行米国特許第５，２２
９，３８２号； ペロスピロン シス−２−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン；１９８８年５月１７日発行米国特許第４，７４５，
１１７号； リスペリドン ３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メ
チル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド
［１，２−α］ピリミジン−４−オン；１９８９年２月
１４日発行米国特許第４，８０４，６６３号； セルチンドール １−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフ
ェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジ
ニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン；１９８７年
１２月１日、１９９２年５月１２日、１９９２年８月２
４日発行米国特許第４，７１０，５００号；第５，１１
２，８３８号；および第５，２３８，９４５号； チオスピロン ８−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８−アザスピ
ロ［４．５］デカン−７，９−ジオン；１９８３年１０
月２５日発行米国特許第４，４１１，９０１号； ジプラシドン ５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１９
８９年５月１６日発行米国特許第４，８３１，０３１
号； ゾテピン ２−［（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０
−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタナミン；１
９７２年１１月２８日発行米国特許第３，７０４，２４
５号； クエチアピン ５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタ
ノール；１９８９年１１月７日発行米国特許第４，８７
９，２８８号；および ブロナンセリン ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサ
ヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン；１９９１年６月
４日発行米国特許第５，０２１，４２１号。
【００４３】上記特許および特許出願はいずれもそれら
の全てを参照することによってここに記載されたものと
する。本発明は、非定型抗精神病薬およびＳＲＩ抗うつ
病薬、またはそれらの薬学的に許容される塩を、同じ医
薬組成物の一部として一緒に投与する、うつ病、強迫疾
患（ＯＣＤ）および精神病の治療方法、並びにこれらの
２種の薬剤を、組み合わせ治療の効果が得られるように
設計された適切な投与管理の一部として、別々に投与す
る該方法に関する。適切な投与管理、各投与量、および
各活性剤の具体的な投与間隔は、治療を受ける患者およ
び状態の重症度による。一般に、本発明の方法の実施の
際、非定型抗精神病薬は成人に約０．０５〜約１５００
ｍｇ／日、好ましくは約５〜約２００ｍｇ／日の量で１
度にまたは分割して投与される。化合物は１日当たり、
６回以下、好ましくは１〜４回、特に２回、最も好まし
くは１回投与しうる。ＳＲＩ抗うつ病薬の適した投薬レ
ベルは、約０．５〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは約
２．５〜約１０００ｍｇ／日、特に約２．５〜約５００
ｍｇ／日である。しかしながら、治療する動物の種類お
よび該薬剤に対する個々の反応、並びに選択された医薬
配合物のタイプおよびそのような投与を実施する期間お
よび間隔により、様々に変更される。ある場合には、上
記範囲の下限より下の投薬レベルがより適しており、一
方、他の場合には、有害な副作用のないより多量の服用
量にしうる。ただし、そのようなより多量の服用量は、
いくつかの少量の服用量に分け、１日かけて投与する。
【００４４】本発明の医薬組成物および方法において用
いられる非定型精神病薬およびそれらの薬学的に許容さ
れる塩、並びにＳＲＩ抗うつ病薬およびそれらの薬学的
に許容される塩は、以後、「治療薬」と呼ぶ。治療薬は
経口または非経口ルートのいずれかにより投与すること
ができる。非定型精神病薬およびＳＲＩ抗うつ病薬の両
方、または一方もしくは両方の治療薬の薬学的に許容さ
れる塩を含有する組成物は、各活性剤の合計投与量が上
記のガイドライン内に入るように、一般に、毎日、１回
または分割して経口または非経口投与される。
【００４５】治療薬は単独でまたは薬学的に許容される
担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前記ルートのいず
れかにより投与しうる。そのような投与は１回または多
数回投与で行われる。さらに詳しくは、本発明の治療薬
は広範囲の様々な剤形で投与することができる。すなわ
ち、それらは各種薬学的に許容される不活性担体と一緒
にして、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬いキ
ャンディー、座薬、水性懸濁液、注射液、エリキシル、
シロップ等の形にしうる。そのような担体には、固体希
釈剤または充填剤、殺菌水性媒質および各種非毒性有機
溶媒等が含まれる。さらに、経口医薬組成物は甘くした
りおよび／または風味をつけてもよい。一般に、本発明
の治療薬は、別々に投与するとき（すなわち、同じ医薬
組成物中ではなく）、そのような剤形に約５．０〜約７
０重量％の濃度レベルで存在させる。
【００４６】経口投与の場合、各種賦形剤、例えば微晶
質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
リン酸二カルシウムおよびグリシンを、各種崩壊剤、例
えばデンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ
またはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複
合シリケート、並びに造粒結合剤、例えばポリビニルピ
ロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシアと共に含有す
る錠剤を用いうる。さらに、潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク
はしばしば錠剤製造に非常に有用である。類似のタイプ
の固体組成物も、ゼラチンカプセル中の充填剤として用
いうる；これに好ましい物質にはまた、ラクト−スまた
は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールが含まれ
る。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与の
ために望ましいとき、活性成分は、各種甘味または風味
剤、着色剤または染料、および望ましいならば、乳化お
よび／または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリシンおよびこれらの様々な組み合わせ
のような希釈剤と共に一緒にしうる。
【００４７】非経口投与の場合、治療薬のゴマ油もしく
はピーナッツ油中または水性プロピレングリコール中の
溶液を用いうる。水溶液は必要ならば適当に緩衝すべき
であり、液体希釈剤をまず等張性にする。これらの水溶
液は静脈内注射に適している。油性溶液は関節内、筋肉
内および皮下注射に適している。これら全ての溶液の殺
菌条件下での製造は、本技術分野における当業者に周知
の標準的な製薬技術によって容易に行いうる。
【００４８】上述のように、非定型精神病薬およびＳＲ
Ｉ抗うつ病薬は単一の医薬組成物に配合しても、あるい
は本発明に従って同時に、別々にまたは順次用いるため
の個々の医薬組成物に配合してもよい。
【００４９】好ましくは、非定型精神病薬およびＳＲＩ
抗うつ病薬両者を含有する本発明の組成物、並びにこれ
らの活性剤の一方のみの放出に用いられる医薬組成物
は、経口、非経口または直腸投与の場合、単位剤形、例
えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、溶液もしくは
懸濁液または座薬であり、注入または吸入によって、あ
るいは経皮パッチまたは口腔吸収ウエファーによっても
投与される。
【００５０】錠剤のような固体組成物を製造する場合、
主要活性成分を、薬学的担体、例えば一般的な錠剤製造
成分、例えばトウモロコシデンプン、ラクト−ス、蔗
糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム、およ
び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化
合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩の均質混
合物を含有する固体予備配合組成物を形成する。これら
の予備配合組成物を均質組成物と呼ぶとき、活性成分は
組成物全体に均一に分散され、その結果、組成物は錠
剤、ピルおよびカプセルのような同じように有効な単位
剤形に容易にさらに分割しうることを意味する。この固
体予備配合物組成物は次に、一般に０．０５〜約５００
ｍｇの各治療薬を含有する上記のタイプの単一剤形にさ
らに分割される。本組成物の錠剤またはピルは、被覆し
たり、または違った配合をして、長期間作用する利点を
有する剤形にすることができる。例えば、錠剤またはピ
ルは内部投与および外部投与成分を含み、後者が前者を
包む形にしてもよい。２つの成分は、胃での分解を妨げ
るように働いて内部成分を損なわずに十二指腸に進めた
り、あるいは放出を遅らせる、腸内分解性層によって分
離してもよい。そのような腸内分解性層または被覆には
様々な物質が用いられ、そのような物質には、多くのポ
リマー酸、およびポリマー酸と、シェラックアセチルア
ルコールおよびセルロースアセテートのような物質との
混合物が含まれる。
【００５１】本発明の新規組成物を経口または注射投与
するために混合しうる液体には、水溶液、適当に風味付
けしたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および綿実
油、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油または大豆油
のような食用油で風味付けしたエマルジョン、並びにエ
リキシルおよび類似の医薬用賦形剤が含まれる。水性懸
濁液に適した分散または懸濁化剤には、合成および天然
ガム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギン酸
塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまた
はゼラチンが含まれる。
【００５２】非定型精神病薬または他の治療薬の注射に
よる投与に好ましい組成物には、治療薬を表面活性剤
（または湿潤剤または界面活性剤）と共に含むものある
いは治療薬をエマルジョン（油中水型または水中油型エ
マルジョン）の形で含むものが含まれる。
【００５３】適した界面活性剤には、特に、非イオン薬
剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Tw
eenTM２０、４０、６０、８０または８５）および他の
ソルビタン（例えば、SpanTM２０、４０、６０、８０ま
たは８５）が含まれる。界面活性剤を含む組成物は０．
０５〜５％、好ましくは０．１〜２．５％の界面活性剤
を一般に含む。必要ならば、他の成分、例えばマンニト
ールまたは他の薬学的に許容される賦形剤を加えてもよ
いことは明らかであろう。
【００５４】適したエマルジョンは、商業的に入手しう
る脂肪エマルジョン、例えばIntralipidTM、Liposy
nTM、InfonutrolTM、LipofundinTM、LipiphysanTMを用
いて製造しうる。治療薬は、予備混合エマルジョン組成
物に溶解しても、あるいは油（例えば、大豆油、サフラ
ワー油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモ
ンド油）、並びにリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆
リン脂質または大豆レシチン）および水と混合すると形
成されるエマルジョンに溶解してもよい。他の成分、例
えばグリセロールまたはグルコースを加えて、エマルジ
ョンの張度を調整してもよい。適したエマルジョンは２
０％以下、例えば５〜２０％の油を一般に含有する。脂
肪エマルジョンは好ましくは、０．１〜１．０μｍ、特
に０．１〜０．５μｍの脂肪小滴を含み、ｐＨ範囲は
５．５〜８．０である。
【００５５】吸入または注入用組成物には、薬学的に許
容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中
の溶液および懸濁液、および粉末が含まれる。液体また
は固体組成物は上記のような適当な薬学的に許容される
賦形剤を含有していてもよい。組成物は、局所または全
身効果に対しては、口または鼻の呼吸器官ルートにより
投与されるのが好ましい。好ましくは殺菌された薬学的
に許容される溶媒中の組成物を、不活性ガスの使用によ
り噴霧してもよい。噴霧溶液は噴霧装置から直接吸い込
んでも、あるいは噴霧装置をマスク、テントまたは断続
的正圧呼吸器に取りつけてもよい。溶液、懸濁液、また
は粉末組成物は、配合物を適切な方法で放出する装置か
ら、好ましくは口または鼻に投与してもよい。
【００５６】本発明の組成物はまた、一般的な技術を用
いる経皮パッチの形での投与にも提供しうる。組成物
は、例えば吸収ウエファーを用いて、口腔を経て投与し
てもよい。
【００５７】本発明はさらに、非定型精神病薬およびＳ
ＲＩ抗うつ病薬、またはその薬学的に許容される塩を含
む医薬組成物の製造法を提供するものであり、この方法
は、非定型精神病薬およびＳＲＩ抗うつ病薬、またはそ
の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体ま
たは賦形剤と一緒にすることを含む。
【００５８】うつ病の治療に用いるのに必要な非定型精
神病薬およびＳＲＩ抗うつ病薬の量は、選択される個々
の化合物または組成物で変わるばかりでなく、投与ルー
ト、治療する状態の特徴、および患者の年齢および状態
で変わり、最終的には医師または薬剤師の判断による。
【００５９】本発明で用いられるＳＲＩ化合物の個々の
モノアミン再取り込み部位での試験管内活性は、S. Sny
der等（Molecular Pharmacology, 1971, 7, 66-80）,
D. T.Wong等（Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 3
11-322）, H. F. Bradford（Journal of Neurochemistr
y, 1969, 16, 675-684）およびD. J. K. Balfour（Euro
pean Journal of Pharmacology, 1973, 23, 19-26）に
よる手順から採用された次の手順により、ヒトセロトニ
ン、ドパミンまたはノルエピネフリン輸送体で形質移入
されたラットシナプトソームまたはＨＥＫ−２９３細胞
を用いて測定することができる。
【００６０】シナプトソーム：オスのスプラグードーリ
ーラットを断頭し、脳を素早く取り出す。皮質、海馬お
よび線条体を切断し、氷冷蔗糖緩衝液中に置く（２０m
ｌの緩衝液中１ｇ）（緩衝液は、トリス（ヒドロキシメ
チル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩基でｐＨ７．４に
調整した、１ｍｇ／ｍｌグルコース、０．１ｍＭエチレ
ンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する蔗糖３２
０ｍＭを用いて製造する）。組織は、ポッターホモジナ
イザーを用い３５０ｒｐｍで、TeflonTM乳棒を備えたガ
ラスホモジナイズ管内でホモジナイズする。ホモジネー
トを１０００×ｇで１０分間、４℃にて遠心分離する。
得られた上澄みを１７，０００×ｇで２０分間、４℃に
て再遠心分離する。最終ペレットを、取り込みが１０％
未満の適切な体積の蔗糖緩衝液に再懸濁する。
【００６１】細胞の調製：ヒトセロトニン（５−Ｈ
Ｔ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）またはドパミン（Ｄ
Ａ）輸送体で形質移入されたＨＥＫ−２９３細胞を、１
０％透析ＦＢＳ（ウシ胎児血清、ライフ・テクノロジー
社から、カタログ番号２６３００−０５３）、５−ＨＴ
およびＮＥ輸送体に対しては２ｍＭ Ｌ−グルタミンお
よび２５０ｕｇ／ｍｌ Ｇ４１８、およびＤＡ輸送体に
対しては２ｕｇ／ｍｌ プロマイシンを選択圧に対して
補充したＤＭＥＭ（ダルベコーの調整イーグル培地、ラ
イフ・テクノロジー社、９８００メディカルセンター D
r. Gaithersburg, MD、カタログ番号１１９９５−０６
５）中で成長させる。細胞はギブコ（Gibco）トリプル
フラスコ中で成長させ、リン酸塩緩衝食塩水（ライフ・
テクノロジー社、カタログ番号１４１９０−１３６）で
採取し、取り込みが１０％未満の適切な体積に希釈す
る。
【００６２】神経伝達物質取り込み分析：取り込み分析
は、５０ｕＬの溶媒、阻害剤、すなわち５−ＨＴ、ＮＥ
またはＤＡ分析非特異的取り込みに対して各々、１０ｕ
Ｍのセルトラリン、デシプラミンまたはノミフェンシン
を含有するガラス管中で行なう。各管は、１００ｕＭパ
ルギリンおよびグルコース（１ｍｇ／ｍｌ）を含有する
調整クレブス溶液中で調合された、４００ｕＬの［３
Ｈ］５−ＨＴ（５ｕＭ最終）、［３Ｈ］ＮＥ（１０ｕＭ
最終）または［３Ｈ］ＤＡ（５ｕＭ最終）を含む。管を
氷上に置き、５０ｕＬのシナプトソームまたは細胞を各
管に加える。次に、管を３７℃で７分間（５−ＨＴ、Ｄ
Ａ）または１０分間（ＮＥ）インキュベートする。イン
キュベーションは、９６穴ブランデル細胞採取器を用い
て濾過する（ＧＦ／Ｂフィルター）ことによって終え、
フィルターを調整クレブス緩衝液で洗浄し、Wallac Mod
el 1214またはWallac Beta Plate Model 1205シンチレ
ーションカウンターを用いてカウントする。
【００６３】本発明の化合物の生体内セロトニン再取り
込み阻害活性および作用効力の測定は、R. W. Fuller,
H. D. SnoddyおよびM. L. Cohen, Neuropharmacology,
23:539-544(1984)の手順に従って、化合物の、ラットに
おける（＋／−）−パラ−クロロアンフェタミン（ＰＣ
Ａ）により誘導される前方皮質中のセロトニンの減少を
妨げる能力を測定することによって行ないうる。
【００６４】一般に、各々体重が１６０〜２３０ｇのオ
スの白色スプラグードーリーラットを対照（賦形剤）ま
たは試験グループに分けた。試験化合物を一定の投与量
で皮下（ｓｃ）投与するとき、５ｍｇ／ｋｇのパラ−ク
ロロアンフェタミン（ＰＣＡ）を同時投与する。投与し
て３時間後、断頭によって犠牲にし、前方皮質を取り出
し、パラフィンに包み、ドライアイス（−７８℃）中で
冷凍した。経口（ｐｏ）投与するとき、ラットは実験前
夜絶食させ、ＰＣＡ（５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）投与の３０
分前に一定投与量の試験化合物で処理する。３時間後、
動物を犠牲にし、組織を上記のように取り出す。
【００６５】セロトニン（５−ＨＴ）レベルを測定する
には、凍結組織をブランソン音波発生器を用いて、エッ
ペンドルフ遠心分離管内の０．５ｍＬの移動相中でホモ
ジナイズする。次に、Sorval RC5C遠心機のSorval SH-M
Tローターで、試料を１１０００ｒｐｍにて２０分間回
転する。このようにして得た上澄みをピペットでＨＰＬ
Ｃバイアルに移し、５−ＨＴレベルをＨＰＬＣ−ＥＣで
測定する。
【００６６】次に、結果についての説明をする：各実験
には、賦形剤処理動物の組とＰＣＡのみの動物の組があ
る。ＰＣＡ動物の平均５−ＨＴ値を、賦形剤動物の平均
５−ＨＴ値から差し引く。これは反応のシグナルまたは
ウインドーである。各試験グループの平均５−ＨＴ値を
測定し、ＰＣＡグループの平均をそれから差し引き、こ
れをウインドーで割った値がその投与量に対するＰＣＡ
効果からの保護率（％）である。ＩＤ50を得るために
は、保護率（％）値の線を数学的に引き、５０％レベル
を計算する。
【００６７】式ＩおよびＩＩの標題化合物全てを、セロ
トニン、ドパミンおよびノルエピネフィリン再取り込み
阻害について試験管内分析した。いずれもＩＤ50値は、
セロトニン再取り込み阻害の場合は約２５０ｎＭ未満、
ドパミン再取り込み阻害の場合は約１０００ｎＭ未満お
よびノルエピネフィリン再取り込み阻害の場合は約１０
００ｎＭ未満であった。
【００６８】非定型精神病薬およびＳＲＩ抗うつ病薬を
単一のまたは別々の医薬組成物として組み合わせ投与す
るとき、これらは望ましい効果が現れる比率で存在させ
る。詳しくは、非定型精神病薬およびＳＲＩ抗うつ病薬
の重量比は、好ましくは０．００１対１〜１０００：
１、特に０．０１対１〜１００：１である。
【００６９】ここで用いるように、「哺乳動物」という
用語には、経済的に重要な動物、例えばウシ、ヒツジお
よびブタ、特に、肉となる動物、並びにペット（例え
ば、ネコおよびイヌ）、スポーツ動物（例えば、ウ
マ）、動物園の動物、および人間が含まれ、後者が好ま
しい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/517 31/517 31/519 31/519 31/551 31/551 31/5513 31/5513 31/554 31/554 Ａ６１Ｐ 25/02 Ａ６１Ｐ 25/02 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 Ｆターム(参考） 4C084 AA23 MA02 NA05 ZA05 ZA12 ZA18 ZC39 4C086 AA01 AA02 BC21 BC46 BC56 BC68 BC80 CB10 MA02 NA05 ZA05 ZA12 ZA18 ZC39

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物におけるうつ病、強迫疾患およ
    び精神病の治療用医薬組成物であって、（ａ）各々、Ｓ
    ＲＩ抗うつ薬として活性を示す化合物、またはその薬学
    的に許容される塩、（ｂ）非定型抗精神病薬またはその
    薬学的に許容される塩、および（ｃ）薬学的に許容され
    る担体を含み、上記活性剤「ａ」および「ｂ」が、組成
    物を、不安またはうつ病、強迫疾患および精神病を各々
    改善された効力で治療するのに効果的なものにする量で
    存在する、上記の医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ＳＲＩ抗うつ薬またはその薬学的に許容
    される塩が、式Ｉ： 【化１】 （式中、 フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、各々、独立して、
    ナフチル基に入れ代わっていてもよく、ここで、フェニ
    ル環Ａがナフチル基に入れ代わっているとき、構造Ｉの
    エーテル性酸素とＲ3、Ｒ4およびＮＲ1Ｒ2が結合してい
    る炭素とは、ナフチル基の隣接環炭素原子に結合してお
    り、該隣接環炭素原子はいずれも該ナフチル基の縮合環
    炭素原子に隣接していない：ｎおよびｍは、独立して、
    １、２および３から選択され；Ｒ1およびＲ2は、独立し
    て、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケ
    ニル、および（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルから選択される
    か、あるいはＲ1およびＲ2は、これらが結合している窒
    素と一緒になって、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素を
    含む、１または２個の複素原子を含有する４〜８員飽和
    環を形成し、ここで、第２の複素原子は、存在すると
    き、酸素、窒素および硫黄から選択され、該環は、利用
    可能な結合部位で、ヒドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換さ
    れていてもよい；Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、お
    よび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ
    1−Ｃ4）アルキルから選択されるか、あるいはＲ3およ
    びＲ4は、これらが結合している炭素と一緒になって、
    ４〜８員飽和炭素環を形成し、ここで、該環は、利用可
    能な結合部位で、ヒドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
    ていてもよい；あるいは、Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2が結合
    している窒素およびＲ3が結合している炭素と一緒にな
    って、Ｒ2が結合している窒素を含む、１または２個の
    複素原子を含有する４〜８員飽和環を形成し、ここで、
    第２の複素原子は、存在するとき、酸素、窒素および硫
    黄から選択され、該環は、利用可能な結合部位で、ヒド
    ロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されていてもよい；各Ｘお
    よび各Ｙは、独立して、水素、ハロ（すなわち、クロ
    ロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、１〜３個のフッ
    素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
    １〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ
    4）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］ア
    ミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｒ5は水
    素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）、およびＳＯp
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ｐは０、１または２である）か
    ら選択され；そしてただし、（ａ）ＮＲ1Ｒ2、ＣＲ3Ｒ4
    およびＲ2ＮＣＲ3の２つ以上は環を形成できず；そして
    （ｂ）（ｉ）Ｒ3およびＲ4が共に水素であり、（ｉｉ）
    Ｒ1およびＲ2が、独立して、水素および（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキルから選択され、そして（ｉｉｉ）環Ｂが１または
    ２個のハロ基で、各々、モノ−またはジ−置換されてい
    るとき、少なくとも１つのＸは水素以外でなければなら
    ない）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩か
    ら選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 ＳＲＩ抗うつ薬またはその薬学的に許容
    される塩が、式ＩＩ： 【化２】 （式中、 フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、各々、独立して、
    ナフチル基に入れ代わっていてもよく、ここで、フェニ
    ル環Ａがナフチル基に入れ代わっているとき、構造IＩ
    のエーテル性酸素とＲ3、Ｒ4およびＮＲ1Ｒ2が結合して
    いる炭素とは、ナフチル基の隣接環炭素原子に結合して
    おり、該隣接環炭素原子はいずれも該ナフチル基の縮合
    環炭素原子に隣接していない：ｎおよびｍは、独立し
    て、１、２および３から選択され；Ｒ1およびＲ2は、独
    立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）ア
    ルケニル、および（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルから選択され
    るか、あるいはＲ1およびＲ2は、これらが結合している
    窒素と一緒になって、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素
    を含む、１または２個の複素原子を含有する４〜８員飽
    和環を形成し、ここで、第２の複素原子は、存在すると
    き、酸素、窒素および硫黄から選択され、該環は、利用
    可能な結合部位で、ヒドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換さ
    れていてもよい；Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、お
    よび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ
    1−Ｃ4）アルキルから選択されるか、あるいはＲ3およ
    びＲ4は、これらが結合している炭素と一緒になって、
    ４〜８員飽和炭素環を形成し、ここで、該環は、利用可
    能な結合部位で、ヒドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
    ていてもよい；あるいは、Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2が結合
    している窒素およびＲ3が結合している炭素と一緒にな
    って、Ｒ2が結合している窒素を含む、１または２個の
    複素原子を含有する４〜８員飽和環を形成し、ここで、
    第２の複素原子は、存在するとき、酸素、窒素および硫
    黄から選択され、該環は、利用可能な結合部位で、ヒド
    ロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されていてもよい；各Ｘ
    は、独立して、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環
    から選択され、ここで、各Ｘは、水素、ハロ、１〜３個
    のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ 1−Ｃ4）アル
    キル、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒ
    ドロキシ、カルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、
    ジ−［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝
    Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6およびＳＯp
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルでさらに置換されていてもよく、
    Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素および（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルから選択され、そしてｐは０、１または２であ
    る；各Ｙは、独立して、水素、ハロ、１〜３個のフッ素
    原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１
    〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ
    4）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］ア
    ミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2Ｎ
    Ｒ5Ｒ6およびＳＯp（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択さ
    れ、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素および（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルから選択され、そしてｐは０、１または
    ２である；そして各Ｚは、独立して、水素、ハロ、１〜
    ３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから選択される）の
    化合物およびそれらの薬学的に許容される塩から選択さ
    れる、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 非定型抗精神病薬およびその薬学的に許
    容される塩が以下の化合物から選択される、請求項１に
    記載の医薬組成物： アバペリドン ７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
    キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキ
    シ］−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−４−オン； ベラペリドン （１α，５α，６α）−３−［２−［６−（４−フルオ
    ロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプ
    ト−３−イル］エチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）キナゾ
    リンジオン； クロザピン ８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
    −５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン； イロペリドン １−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベン
    ゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−
    ３−メトキシフェニル］エタノン； オランザピン ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
    １０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼ
    ピン； ペロスピロン シス−２−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾー
    ル−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−ヘキサ
    ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
    ン； リスペリドン ３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
    キサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メ
    チル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド
    ［１，２−α］ピリミジン−４−オン； セルチンドール １−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフ
    ェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジ
    ニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン； チオスピロン ８−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
    −イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８−アザスピ
    ロ［４．５］デカン−７，９−ジオン； ジプラシドン ５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
    −イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−
    １，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン； ゾテピン ２−［（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０
    −イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタナミン； クエチアピン ５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
    ピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタ
    ノール；および ブロナンセリン ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
    ルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサ
    ヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン。
  5. 【請求項５】 組成物中のＳＲＩ抗うつ薬またはその薬
    学的に許容される塩の量が約０．０５〜約１５００ｍｇ
    であり、非定型抗精神病薬またはその薬学的に許容され
    る塩の量が約０．５〜約１５００ｍｇである、請求項１
    に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 哺乳動物における不安またはうつ病、強
    迫疾患、および精神病の治療方法であって、該哺乳動物
    に、（ａ）ＳＲＩ抗うつ薬として活性を示す化合物、ま
    たはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）非定型抗
    精神病薬またはその薬学的に許容される塩を投与するこ
    とを含み、上記活性剤「ａ」および「ｂ」が、２つの薬
    剤の組み合わせを、不安またはうつ病、強迫疾患および
    精神病各々の治療において効果的なものにする量で存在
    する、上記の方法。
  7. 【請求項７】 ＳＲＩ抗うつ薬またはその薬学的に許容
    される塩が、式Ｉ： 【化３】 （式中、 フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、各々、独立して、
    ナフチル基に入れ代わっていてもよく、ここで、フェニ
    ル環Ａがナフチル基に入れ代わっているとき、構造Ｉの
    エーテル性酸素とＲ3、Ｒ4およびＮＲ1Ｒ2が結合してい
    る炭素とは、ナフチル基の隣接環炭素原子に結合してお
    り、該隣接環炭素原子はいずれも該ナフチル基の縮合環
    炭素原子に隣接していない：ｎおよびｍは、独立して、
    １、２および３から選択され；Ｒ1およびＲ2は、独立し
    て、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケ
    ニル、および（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルから選択される
    か、あるいはＲ1およびＲ2は、これらが結合している窒
    素と一緒になって、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素を
    含む、１または２個の複素原子を含有する４〜８員飽和
    環を形成し、ここで、第２の複素原子は、存在すると
    き、酸素、窒素および硫黄から選択され、該環は、利用
    可能な結合部位で、ヒドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換さ
    れていてもよい；Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、お
    よび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ
    1−Ｃ4）アルキルから選択されるか、あるいはＲ3およ
    びＲ4は、これらが結合している炭素と一緒になって、
    ４〜８員飽和炭素環を形成し、ここで、該環は、利用可
    能な結合部位で、ヒドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
    ていてもよい；あるいは、Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2が結合
    している窒素およびＲ3が結合している炭素と一緒にな
    って、Ｒ2が結合している窒素を含む、１または２個の
    複素原子を含有する４〜８員飽和環を形成し、ここで、
    第２の複素原子は、存在するとき、酸素、窒素および硫
    黄から選択され、該環は、利用可能な結合部位で、ヒド
    ロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されていてもよい；各Ｘお
    よび各Ｙは、独立して、水素、ハロ（すなわち、クロ
    ロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、１〜３個のフッ
    素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
    １〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ
    4）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］ア
    ミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｒ5は水
    素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）、およびＳＯp
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ｐは０、１または２である）か
    ら選択され；そしてただし、（ａ）ＮＲ1Ｒ2、ＣＲ3Ｒ4
    およびＲ2ＮＣＲ3の２つ以上は環を形成できず；そして
    （ｂ）（ｉ）Ｒ3およびＲ4が共に水素であり、（ｉｉ）
    Ｒ1およびＲ2が、独立して、水素および（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキルから選択され、そして（ｉｉｉ）環Ｂが１または
    ２個のハロ基で、各々、モノ−またはジ−置換されてい
    るとき、少なくとも１つのＸは水素以外でなければなら
    ない）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩か
    ら選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 ＳＲＩ抗うつ薬またはその薬学的に許容
    される塩が、式ＩＩ： 【化４】 （式中、 フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、各々、独立して、
    ナフチル基に入れ代わっていてもよく、ここで、フェニ
    ル環Ａがナフチル基に入れ代わっているとき、構造ＩI
    のエーテル性酸素とＲ3、Ｒ4およびＮＲ1Ｒ2が結合して
    いる炭素とは、ナフチル基の隣接環炭素原子に結合して
    おり、該隣接環炭素原子はいずれも該ナフチル基の縮合
    環炭素原子に隣接していない：ｎおよびｍは、独立し
    て、１、２および３から選択され；Ｒ1およびＲ2は、独
    立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）ア
    ルケニル、および（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルから選択され
    るか、あるいはＲ1およびＲ2は、これらが結合している
    窒素と一緒になって、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素
    を含む、１または２個の複素原子を含有する４〜８員飽
    和環を形成し、ここで、第２の複素原子は、存在すると
    き、酸素、窒素および硫黄から選択され、該環は、利用
    可能な結合部位で、ヒドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換さ
    れていてもよい；Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、お
    よび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ
    1−Ｃ4）アルキルから選択されるか、あるいはＲ3およ
    びＲ4は、これらが結合している炭素と一緒になって、
    ４〜８員飽和炭素環を形成し、ここで、該環は、利用可
    能な結合部位で、ヒドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
    ていてもよい；あるいは、Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2が結合
    している窒素およびＲ3が結合している炭素と一緒にな
    って、Ｒ2が結合している窒素を含む、１または２個の
    複素原子を含有する４〜８員飽和環を形成し、ここで、
    第２の複素原子は、存在するとき、酸素、窒素および硫
    黄から選択され、該環は、利用可能な結合部位で、ヒド
    ロキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されていてもよい；各Ｘ
    は、独立して、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環
    から選択され、ここで、各Ｘは、水素、ハロ、１〜３個
    のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ 1−Ｃ4）アル
    キル、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒ
    ドロキシ、カルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、
    ジ−［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝
    Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6およびＳＯp
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルでさらに置換されていてもよく、
    Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素および（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルから選択され、そしてｐは０、１または２であ
    る；各Ｙは、独立して、水素、ハロ、１〜３個のフッ素
    原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１
    〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ
    4）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］ア
    ミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2Ｎ
    Ｒ5Ｒ6およびＳＯp（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択さ
    れ、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素および（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルから選択され、そしてｐは０、１または
    ２である；そして各Ｚは、独立して、水素、ハロ、１〜
    ３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから選択される）の
    化合物およびそれらの薬学的に許容される塩から選択さ
    れる、請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】 ＳＲＩ抗うつ薬またはその薬学的に許容
    される塩、および非定型抗精神病薬またはその薬学的に
    許容される塩を同じ剤形の一部として投与する、請求項
    ６に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 非定型抗精神病薬またはその薬学的に
    許容される塩を約０．０５〜約１５００ｍｇ／日の量で
    投与し、抗うつ薬またはその薬学的に許容される塩を約
    ０．０５〜約１５００ｍｇ／日の量で投与する、請求項
    ６に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 非定型抗精神病薬およびその薬学的に
    許容される塩が以下の化合物から選択される、請求項６
    に記載の方法： アバペリドン ７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
    キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキ
    シ］−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−４−オン； ベラペリドン （１α，５α，６α）−３−［２−［６−（４−フルオ
    ロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプ
    ト−３−イル］エチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）キナゾ
    リンジオン； クロザピン ８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
    −５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン； イロペリドン １−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベン
    ゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−
    ３−メトキシフェニル］エタノン； オランザピン ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
    １０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼ
    ピン； ペロスピロン シス−２−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾー
    ル−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−ヘキサ
    ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
    ン； リスペリドン ３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
    キサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メ
    チル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド
    ［１，２−α］ピリミジン−４−オン； セルチンドール １−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフ
    ェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジ
    ニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン； チオスピロン ８−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
    −イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８−アザスピ
    ロ［４．５］デカン−７，９−ジオン； ジプラシドン ５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
    −イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−
    １，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン； ゾテピン ２−［（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０
    −イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタナミン； クエチアピン ５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
    ピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタ
    ノール；および ブロナンセリン ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
    ルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサ
    ヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン。
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