JP2008531715A - 統合失調症及び関連疾患の治療用及び/又は予防用の医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、統合失調症及び関連疾病の治療用及び/又は予防用の新規な医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。本発明の好ましい実施形態は、有効成分の1つのフリバンセリンとともに、追加の有効成分を少なくとも1種含む統合失調症の治療用及び/又は予防用の医薬組成物ならびにその製造方法に関する。
Description
本発明は、統合失調症及び関連疾患の治療用及び/又は予防用の新規な医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。本発明の好ましい実施形態は、統合失調症及び関連疾患の治療及び/又は予防を目的とした、有効成分のフリバンセリンと、少なくとも1種の追加有効成分とを一緒に含む医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。
(発明の背景)
本発明は、統合失調症及び関連疾患の治療用及び/又は予防用の新規な医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。本発明の実施形態の1つは、治療上有効量のフリバンセリン1を有効成分として含み、さらに、1種以上、好ましくは1種の追加抗精神病薬2の治療上有効量とを含む、統合失調症及び関連疾患の治療及び/又は予防用の医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。
欧州特許出願EP-A-526434には、化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン(フリバンセリン)の塩酸塩が開示されているが、以下の化学構造を有する。
(発明の背景)
本発明は、統合失調症及び関連疾患の治療用及び/又は予防用の新規な医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。本発明の実施形態の1つは、治療上有効量のフリバンセリン1を有効成分として含み、さらに、1種以上、好ましくは1種の追加抗精神病薬2の治療上有効量とを含む、統合失調症及び関連疾患の治療及び/又は予防用の医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。
欧州特許出願EP-A-526434には、化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン(フリバンセリン)の塩酸塩が開示されているが、以下の化学構造を有する。
フリバンセリンは5-HT1A-、5-HT2- 及びD4-受容体に対して親和性を示す。そのため、フリバンセリンは、例えば、鬱病、精神分裂症、パーキンソン病、不安症、睡眠障害、性的精神障害、年齢に関連した記憶障害等の様々な疾病の治療を目的とした将来有望な治療剤である。
本発明の実施形態の1つは、フリバンセリン1の治療上有効量と、1種以上の追加抗精神病薬2の治療上有効量とを含む、医薬組成物に関する。
本発明の別の実施形態の1つは、治療上有効量のフリバンセリン1と、5-HT1A作用薬、ドーパミンモジュレータ、ナトリウムチャンネル遮断剤、5-HT摂取阻害剤、D3拮抗薬、D2拮抗薬、D1拮抗薬、D1作用薬、セクレチン作用薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、5-HT2拮抗薬、5-HT6拮抗薬、COX2阻害剤、5-HT2A拮抗薬、5-HT2cモジュレータ、NK3拮抗薬、α1アドレナリン受容体拮抗薬、α2アドレナリン受容体拮抗薬、AMPAモジュレータ、NK3拮抗薬からなる群から選択される1種以上、好ましくは1種の抗精神病薬2の治療上有効量とを共に含む、医薬組成物に関する。
フリバンセリン1の治療上有効量と、D2拮抗薬からなる群から選択される1種以上、好ましくは1種の抗精神病薬2の治療上有効量とを含む、医薬組成物がとりわけ好ましい。
本発明の組成物は、フリバンセリン1と1種以上の追加抗精神病薬2とを単一製剤に含有させることも、あるいは、別個の製剤に含有させることもできる。フリバンセリンと1種以上の追加抗精神病薬とを別々の製剤に含有させる場合、これらの個々の製剤は同時又は順次に投与することができる。
本発明の好ましい実施形態は、治療上有効量のフリバンセリン1と、治療上有効量の1種以上、好ましくは1種の追加抗精神病薬2とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤を含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の実施形態の1つは、フリバンセリン1の治療上有効量と、1種以上の追加抗精神病薬2の治療上有効量とを含む、医薬組成物に関する。
本発明の別の実施形態の1つは、治療上有効量のフリバンセリン1と、5-HT1A作用薬、ドーパミンモジュレータ、ナトリウムチャンネル遮断剤、5-HT摂取阻害剤、D3拮抗薬、D2拮抗薬、D1拮抗薬、D1作用薬、セクレチン作用薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、5-HT2拮抗薬、5-HT6拮抗薬、COX2阻害剤、5-HT2A拮抗薬、5-HT2cモジュレータ、NK3拮抗薬、α1アドレナリン受容体拮抗薬、α2アドレナリン受容体拮抗薬、AMPAモジュレータ、NK3拮抗薬からなる群から選択される1種以上、好ましくは1種の抗精神病薬2の治療上有効量とを共に含む、医薬組成物に関する。
フリバンセリン1の治療上有効量と、D2拮抗薬からなる群から選択される1種以上、好ましくは1種の抗精神病薬2の治療上有効量とを含む、医薬組成物がとりわけ好ましい。
本発明の組成物は、フリバンセリン1と1種以上の追加抗精神病薬2とを単一製剤に含有させることも、あるいは、別個の製剤に含有させることもできる。フリバンセリンと1種以上の追加抗精神病薬とを別々の製剤に含有させる場合、これらの個々の製剤は同時又は順次に投与することができる。
本発明の好ましい実施形態は、治療上有効量のフリバンセリン1と、治療上有効量の1種以上、好ましくは1種の追加抗精神病薬2とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤を含んでもよい医薬組成物に関する。
好適な追加抗精神病薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ピモジド、アリピプラゾール、ジプラシドン、ペロスピロン、ネモナプリド、セルチンドール、レボスルピリド、タンドスピロン、ビフェプルノックス、アセナピン、パリペリドン、ミフェプリストン、ラモトリギン、イロペリドン、ブロナンセリン、DU-125530、ルラシドン、ACP-103、イダゾキサン、Org-24448、CX-516、アプリドア(Aplindore)、SLV-313、SLV-310、オカペリドン、PNU-170413、POL-255、ABT-089、タルネタント、NE-100、LAX-101、LAX-111、RG-1068(セクレチン)、デクスエファロキサン、ジヒドレキシジン、SM-13496、D-セリン、オサネタント、EMR-62218、SB-399885、TC-1698、SR-147778、SLV-319、SSR-181507、AVE-5997、PNU-177864、アバペリドン(Abaperidone)、SSR-146977、ネボグラミン(Neboglamine)、ラミクタルXR、N-デスメチルクロザピン、トピラマート、シクロセリンが挙げられるが、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物ならびにそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい。
フリバンセリン1は遊離塩基の状態で用いることができるが、これは医薬的に許容できる酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい。好適な酸付加塩としては、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、燐酸、塩酸、硫酸、酒石酸及びクエン酸から選択される酸の付加塩が挙げられる。前記酸付加塩の混合物も使用できる。前記酸付加塩の中では、塩酸塩及び臭化水素酸塩、とりわけ塩酸塩が好ましい。フリバンセリン1を遊離塩基の状態で使用する場合、WO03/014079に開示されているようなフリバンセリン同質異像Aの状態で使用することが好ましい。
本発明の教示の範囲内でフリバンセリンと一緒にするのに好適であり、本願明細書で既に記載の抗精神病薬2も、医薬的に許容できる酸と一緒になって酸付加塩を形成することができる。代表的な塩として以下が挙げられる。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、d-ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート(estolate)、エシラート(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、臭化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート(mucate)、ナプシラート(napsylate)、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド及び吉草酸塩。
本発明の教示の範囲内でフリバンセリンと一緒にするのに好適であり、本願明細書で既に記載の抗精神病薬2も、医薬的に許容できる酸と一緒になって酸付加塩を形成することができる。代表的な塩として以下が挙げられる。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、d-ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート(estolate)、エシラート(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、臭化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート(mucate)、ナプシラート(napsylate)、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド及び吉草酸塩。
さらに、化合物2が酸部位を有する場合、医薬的に許容できる塩の好適なものとして、ナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、例えば第四アンモニウム塩などの好適な有機配位子とともに形成される塩を挙げることができる。
化合物2はキラル中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物として、また、個々のジアステレオ異性体又は鏡像異性体として存在していてもよい。すべての異性体の状態が本発明の含まれるものである。そこで、化合物がキラルである場合、分離した鏡像異性体で実質的に他の異性体を含まないものも本発明の範囲に含まれる。さらに、2種の鏡像異性体の混合物もすべて含まれる。また、本発明の化合物の同質異像や水和物も本発明の範囲に含まれる。
本発明の範囲に化合物1及び2のプロドラッグが含まれる。一般に、こうしたプロドラッグは生体内で必要とされる化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体となる。
「治療上の有効量」という用語は、研究者又は臨床医が求めている、組織、器官、動物又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を顕在化させる医薬品又は薬剤の量を意味する。
本願明細書で使用のごとく、「組成物」という言葉は、特定成分を特定量含む製品、ならびに、特定量の特定成分を組み合わせることにより直接又は間接的に出来上がる製品を包含することを意図する。
化合物2はキラル中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物として、また、個々のジアステレオ異性体又は鏡像異性体として存在していてもよい。すべての異性体の状態が本発明の含まれるものである。そこで、化合物がキラルである場合、分離した鏡像異性体で実質的に他の異性体を含まないものも本発明の範囲に含まれる。さらに、2種の鏡像異性体の混合物もすべて含まれる。また、本発明の化合物の同質異像や水和物も本発明の範囲に含まれる。
本発明の範囲に化合物1及び2のプロドラッグが含まれる。一般に、こうしたプロドラッグは生体内で必要とされる化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体となる。
「治療上の有効量」という用語は、研究者又は臨床医が求めている、組織、器官、動物又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を顕在化させる医薬品又は薬剤の量を意味する。
本願明細書で使用のごとく、「組成物」という言葉は、特定成分を特定量含む製品、ならびに、特定量の特定成分を組み合わせることにより直接又は間接的に出来上がる製品を包含することを意図する。
本願明細書で使用のごとく、「抗精神病薬」という用語には、興奮状態の精神病的行動を抑制し、急性の精神病的状態を癒し、精神病的徴候を軽減し、鎮静効果を及ぼすすべての薬剤が含まれる。
本発明において「モジュレータ」という用語は作用性又は拮抗性を有する組織特定効果を引き起こす化合物を意味する。
本願明細書で使用のごとく、「統合失調症」という用語は破瓜型、緊張型、妄想型、鑑別不能型、残遺型の精神分裂症、分裂情動障害、分裂病様障害、妄想性障害、短時間の精神障害(brief psychotic disorder)、二人組精神障害、一般的病状に起因(due to general medical condition)する精神障害、物質に誘導された精神障害及び特に指定のない精神障害が含まれるが、これらに限定されない。
本発明による組合せにおいて、成分1及び2は別々に投与することも、あるいは、1つの医薬組成物にして一緒に投与することもできる。さらに、本発明の組合せにおける一方の成分は、組合せの他方の成分の投与に対して、事前に、同時に又は後から投与することができる。
1及び2の組合せ成分は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内又は皮下注入、又はインプラント)、頬側、鼻、膣、直腸、舌下あるいは局所(例えば目薬)投与経路により投与することができ、それぞれの投与経路に適した従来からの毒性のない医薬的に許容される担体、アジュバント及び賦形剤を含有する好適な剤形に、単独成分又は一緒にして処方することができる。
本発明において「モジュレータ」という用語は作用性又は拮抗性を有する組織特定効果を引き起こす化合物を意味する。
本願明細書で使用のごとく、「統合失調症」という用語は破瓜型、緊張型、妄想型、鑑別不能型、残遺型の精神分裂症、分裂情動障害、分裂病様障害、妄想性障害、短時間の精神障害(brief psychotic disorder)、二人組精神障害、一般的病状に起因(due to general medical condition)する精神障害、物質に誘導された精神障害及び特に指定のない精神障害が含まれるが、これらに限定されない。
本発明による組合せにおいて、成分1及び2は別々に投与することも、あるいは、1つの医薬組成物にして一緒に投与することもできる。さらに、本発明の組合せにおける一方の成分は、組合せの他方の成分の投与に対して、事前に、同時に又は後から投与することができる。
1及び2の組合せ成分は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内又は皮下注入、又はインプラント)、頬側、鼻、膣、直腸、舌下あるいは局所(例えば目薬)投与経路により投与することができ、それぞれの投与経路に適した従来からの毒性のない医薬的に許容される担体、アジュバント及び賦形剤を含有する好適な剤形に、単独成分又は一緒にして処方することができる。
成分1及び2を投与することを目的とした本発明の医薬組成物は、簡便に用量単位の形態にすることができ、調剤学分野で公知のいずれかの方法で調製することができる。いずれの方法も、1種以上の補助成分で構成される担体と有効成分とを一緒にする工程を有する。通常、この医薬組成物は、液状担体又は微粉化した固形担体、あるいはその両者と有効成分とを均一かつ完全に混合した後、必要に応じて製品を所望の剤形に形成することにより調製する。医薬組成物中、有効化合物は所望の薬理学的効果を与えるのに十分な量で含有される。
有効成分1及び2を別々又は一緒に含有する医薬組成物は経口投与に適しており、硬カプセル剤又は軟カプセル剤、錠剤、トローチ剤といった個々の単位の剤形にすることができ、個々の単位に所定量の有効成分が含有される。あるいは、分散型の散剤又は顆粒剤、水性又は非水性液体による溶液又は懸濁液の状態、シロップ剤又はエリキシル剤、あるいは、水中油型乳剤又は油中水型乳剤の状態にすることができる。
経口使用を意図した剤形は、医薬製剤や医薬組成物の製造分野で公知のいずれかの方法によって調製することができる。
使用する賦形剤は、例えば、(a)マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、アルファー化デンプン、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、(b)ポビドン、コポリビドン(copovidone)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンスターチ、アルギン酸、クロスポビドン(crospovidone)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース又はポラクリリンカリウム等の造粒剤及び崩壊剤、(c)微結晶性セルロース又はアラビアゴム等の結合剤、ならびに(d)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸又はタルク等の滑剤が挙げられる。
場合によって、経口用調剤は硬質ゼラチンカプセル剤又はHPMCカプセル剤にすることもできるが、この場合、有効成分1又は2は個別あるいは一緒にして、例えばアルファー化デンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性固体希釈剤と共に混合するか、あるいは、ペレット製剤を介して調合する。また、軟質ゼラチンカプセル剤にすることもでき、この場合、有効成分は水又は油性媒体(例えば落花生油、流動パラフィン、中鎖脂肪酸トリグリセリドもしくはオリーブ油等)と一緒に混合される。
有効成分1及び2を別々又は一緒に含有する医薬組成物は経口投与に適しており、硬カプセル剤又は軟カプセル剤、錠剤、トローチ剤といった個々の単位の剤形にすることができ、個々の単位に所定量の有効成分が含有される。あるいは、分散型の散剤又は顆粒剤、水性又は非水性液体による溶液又は懸濁液の状態、シロップ剤又はエリキシル剤、あるいは、水中油型乳剤又は油中水型乳剤の状態にすることができる。
経口使用を意図した剤形は、医薬製剤や医薬組成物の製造分野で公知のいずれかの方法によって調製することができる。
使用する賦形剤は、例えば、(a)マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、アルファー化デンプン、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、(b)ポビドン、コポリビドン(copovidone)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンスターチ、アルギン酸、クロスポビドン(crospovidone)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース又はポラクリリンカリウム等の造粒剤及び崩壊剤、(c)微結晶性セルロース又はアラビアゴム等の結合剤、ならびに(d)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸又はタルク等の滑剤が挙げられる。
場合によって、経口用調剤は硬質ゼラチンカプセル剤又はHPMCカプセル剤にすることもできるが、この場合、有効成分1又は2は個別あるいは一緒にして、例えばアルファー化デンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性固体希釈剤と共に混合するか、あるいは、ペレット製剤を介して調合する。また、軟質ゼラチンカプセル剤にすることもでき、この場合、有効成分は水又は油性媒体(例えば落花生油、流動パラフィン、中鎖脂肪酸トリグリセリドもしくはオリーブ油等)と一緒に混合される。
錠剤、カプセル剤又はペレット剤は被覆無しでもよいが、公知技術により被覆を施して胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせることによって、遅延作用又はより長時間にわたる持続作用を得るようにしてもよい。例えば、酢酸フタル酸セルロース又は酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース等の遅延剤(time delay material)あるいはエチルセルロース又はアンモニオメタクリレート共重合体(タイプB)等の放出遅延剤を使用することができる。
経口投与用の液状剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤が挙げられ、通常この分野で使用される水等の不活性希釈剤を含有する。不活性希釈剤に加え、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味料、香味料、香料及び防腐剤等のアジュバントも組成物中に含有させることができる。
水性懸濁液には、通常、有効成分1及び2を別個又は一緒にして、水性懸濁液の製造に適した賦形剤とともに含まれる。この賦形剤としては、(a)ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の沈殿防止剤、(b)分散剤又は湿潤剤で(b.1)レシチン等の天然リン脂質、(b.2)アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、(b.3)エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物で、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、(b.4)エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物で、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、(b.5)エチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物で、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。
経口投与用の液状剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤が挙げられ、通常この分野で使用される水等の不活性希釈剤を含有する。不活性希釈剤に加え、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味料、香味料、香料及び防腐剤等のアジュバントも組成物中に含有させることができる。
水性懸濁液には、通常、有効成分1及び2を別個又は一緒にして、水性懸濁液の製造に適した賦形剤とともに含まれる。この賦形剤としては、(a)ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の沈殿防止剤、(b)分散剤又は湿潤剤で(b.1)レシチン等の天然リン脂質、(b.2)アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、(b.3)エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物で、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、(b.4)エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物で、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、(b.5)エチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物で、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。
水性懸濁液は、1種以上の防腐剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチル、p−ヒドロキシ安息香酸n-プロピル等)、1種以上の着色剤、1種以上の香味料、及び1種以上の甘味剤(蔗糖又はサッカリン等)も含有させることができる。
油性懸濁液は、有効成分1及び2を別個又は一緒にして、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油等の植物油、あるいは、流動パラフィン等の鉱物油中に懸濁させて調製すればよい。油性懸濁液は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含有してもよい。甘味剤や香味剤を加えて味のよい経口製剤にすることもできる。この組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して調製することができる。
分散性のある散剤及び顆粒剤は水性懸濁液の調製に適している。有効成分1及び2を別個又は一緒にして、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤及び1種以上の防腐剤とともに提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤の具体例としては、既に記載したものが挙げられる。追加の賦形剤、例えば前記記載の甘味剤、香味剤及び着色剤も含有させることができる。
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤にしてもよい。油相はオリーブ油又は落花生油等のような植物性油又は流動パラフィン等のような鉱物油あるいはその混合物にすることができる。
油性懸濁液は、有効成分1及び2を別個又は一緒にして、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油等の植物油、あるいは、流動パラフィン等の鉱物油中に懸濁させて調製すればよい。油性懸濁液は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含有してもよい。甘味剤や香味剤を加えて味のよい経口製剤にすることもできる。この組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して調製することができる。
分散性のある散剤及び顆粒剤は水性懸濁液の調製に適している。有効成分1及び2を別個又は一緒にして、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤及び1種以上の防腐剤とともに提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤の具体例としては、既に記載したものが挙げられる。追加の賦形剤、例えば前記記載の甘味剤、香味剤及び着色剤も含有させることができる。
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤にしてもよい。油相はオリーブ油又は落花生油等のような植物性油又は流動パラフィン等のような鉱物油あるいはその混合物にすることができる。
好適な乳化剤としては、(a)アラビアゴムやトラガカントゴム等の天然ゴム、(b)大豆やレシチン等の天然リン脂質、(c)脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されたエステル又は部分エステルで、例えばソルビタンモノオレエート、(d)前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物で、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。エマルジョンにも甘味剤や香味剤を含有させることができる。
シロップ剤やエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖等の甘味剤を加えて処方すればよい。この処方物にも防腐剤、香味剤及び着色剤を含有させることができる。
1及び2を別個又は一緒に含有する医薬組成物は、注入用の水性もしくは油性無菌懸濁液又は溶液の状態にしてもよい。懸濁液は前記記載の好適な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤を使って、公知の方法で処方すればよい。また、注入用無菌製剤は、毒性のない非経口で許容される希釈剤又は溶媒を使った無菌注入溶液又は懸濁液であるとよい。例えば、1,3-ブタン-ジオール溶液とすることができる。使用可能な許容できる賦形剤及び溶媒としては、水、リンガー溶液及び等張食塩水が挙げられる。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒として従来から用いられる。この目的のためには、合成モノグリセリド又はジグリセリドをはじめとする無菌性の固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射用薬剤の調製において使用される。
シロップ剤やエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖等の甘味剤を加えて処方すればよい。この処方物にも防腐剤、香味剤及び着色剤を含有させることができる。
1及び2を別個又は一緒に含有する医薬組成物は、注入用の水性もしくは油性無菌懸濁液又は溶液の状態にしてもよい。懸濁液は前記記載の好適な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤を使って、公知の方法で処方すればよい。また、注入用無菌製剤は、毒性のない非経口で許容される希釈剤又は溶媒を使った無菌注入溶液又は懸濁液であるとよい。例えば、1,3-ブタン-ジオール溶液とすることができる。使用可能な許容できる賦形剤及び溶媒としては、水、リンガー溶液及び等張食塩水が挙げられる。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒として従来から用いられる。この目的のためには、合成モノグリセリド又はジグリセリドをはじめとする無菌性の固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射用薬剤の調製において使用される。
1及び2を別個又は一緒に含有する本発明の非経口投与用製剤としては、無菌の水性もしくは非水性溶液、懸濁液又はエマルジョンが挙げられる。
非水性溶媒又は賦形剤の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びコーン油等の植物油、ゼラチン、オレイン酸エチル等の注入可能有機エステル類が挙げられる。この剤形にも防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有させることができる。殺菌方法は、例えば、バクテリアフィルタ(bacteria-retaining filter)による濾過、組成物中への滅菌剤の混入、組成物の放射線照射、組成物の加熱等で行うことができる。また、無菌の固体組成物状に作製しておき、使用直前に無菌水またはその他の無菌注入用媒体で再構成することができる。本発明の組合せは、直腸投与用の座剤の状態でも投与することができる。この場合の組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体となり、結果、直腸において溶けて薬剤を放出する刺激性のない好適な賦形剤とともに薬剤を混合して調製することができる。前記賦形剤材料としてはカカオ脂、固い脂肪、ポリエチレングリコールが挙げられる。頬側、鼻、舌下投与用組成物も、この分野で公知の標準的な賦形剤を用いて調製される。
局所投与用として、1及び2を別個又は一緒に含有する本発明の組合せは、塗布剤、ローション、パップ剤のような液体又は半流動体の製剤、クリーム、軟膏、ゼリーもしくは歯磨き粉をはじめとするペースト剤等のような水中油型乳剤又は油中水型乳剤、滴剤等のような溶液又は懸濁液等に処方することができる。
非水性溶媒又は賦形剤の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びコーン油等の植物油、ゼラチン、オレイン酸エチル等の注入可能有機エステル類が挙げられる。この剤形にも防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有させることができる。殺菌方法は、例えば、バクテリアフィルタ(bacteria-retaining filter)による濾過、組成物中への滅菌剤の混入、組成物の放射線照射、組成物の加熱等で行うことができる。また、無菌の固体組成物状に作製しておき、使用直前に無菌水またはその他の無菌注入用媒体で再構成することができる。本発明の組合せは、直腸投与用の座剤の状態でも投与することができる。この場合の組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体となり、結果、直腸において溶けて薬剤を放出する刺激性のない好適な賦形剤とともに薬剤を混合して調製することができる。前記賦形剤材料としてはカカオ脂、固い脂肪、ポリエチレングリコールが挙げられる。頬側、鼻、舌下投与用組成物も、この分野で公知の標準的な賦形剤を用いて調製される。
局所投与用として、1及び2を別個又は一緒に含有する本発明の組合せは、塗布剤、ローション、パップ剤のような液体又は半流動体の製剤、クリーム、軟膏、ゼリーもしくは歯磨き粉をはじめとするペースト剤等のような水中油型乳剤又は油中水型乳剤、滴剤等のような溶液又は懸濁液等に処方することができる。
本発明の組成物中における有効成分の用量は様々に変えることができるが、有効成分1及び2の量は好適な投薬形態が得られることが必要である。選択投与量及び投薬形態は、所望の治療効果、投与経路、治療継続時間によって変わる。組合せにおける投与量範囲は、化合物を単独でそれぞれ使用する場合の所望の治療効果を引き出すのに必要とされる臨床上効果的な範囲のおよそ10分の1から1倍程度である。
本発明において、フリバンセリン1は、1回の服用量につき5〜200mgを適用できる量での投与が好ましい。フリバンセリン1は、10〜150mgの範囲が好ましく、20〜100mgが特に好ましい。好適な剤形中にフリバンセリン1が例えば20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100mg含有しているとよい。上記の数値は、フリバンセリン1が遊離塩基の状態であることに基づく数値である。フリバンセリン1を酸付加塩の1つとして適用する場合、対応する数値は前記数値から容易に算出することができる。
本発明において、追加の抗精神病薬2は1日当り0.1〜2500mg適用できる量で投与することが好ましい。0.5〜2000mgの範囲が好ましく、特に1〜1000mgの範囲が好ましい。
本発明において、フリバンセリン1は、1回の服用量につき5〜200mgを適用できる量での投与が好ましい。フリバンセリン1は、10〜150mgの範囲が好ましく、20〜100mgが特に好ましい。好適な剤形中にフリバンセリン1が例えば20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100mg含有しているとよい。上記の数値は、フリバンセリン1が遊離塩基の状態であることに基づく数値である。フリバンセリン1を酸付加塩の1つとして適用する場合、対応する数値は前記数値から容易に算出することができる。
本発明において、追加の抗精神病薬2は1日当り0.1〜2500mg適用できる量で投与することが好ましい。0.5〜2000mgの範囲が好ましく、特に1〜1000mgの範囲が好ましい。
好適な剤形中に抗精神病薬2が、例えば、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9、1.95、2、2.05、2.1、2.15、2.2、2.25、2.3、2.35、2.4、2.45、2.5、2.55、2.6、2.65、2.7、2.75、2.8、2.85、2.9、2.95、3、3.05、3.1、3.15、3.2、3.25、3.3、3.35、3.4、3.45、3.5、3.55、3.6、3.65、3.7、3.75、3.8、3.85、3.9、3.95、4、4.05、4.1、4.15、4.2、4.25、4.3、4.35、4.4、4.45、4.5、4.55、4.6、4.65、4.7、4.75、4.8、4.85、4.9、4.95、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975又は1000mg含有しているとよい。本発明の化合物2は毎日単回投与で投与するか、あるいは、1日の全投与量を2回、3回又は4回にわけて毎日投与することが有利である。
本発明の別の好ましい実施形態は統合失調症の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は、破瓜型、緊張型、妄想型、鑑別不能型、残遺型の精神分裂症、分裂情動障害、分裂病様障害、妄想性障害、短時間の精神障害、二人組精神障害、一般的病状に起因する精神障害、物質に誘導された精神障害及び特に指定のない精神障害からなる群から選択される統合失調症の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は破瓜型精神分裂症の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は、破瓜型、緊張型、妄想型、鑑別不能型、残遺型の精神分裂症、分裂情動障害、分裂病様障害、妄想性障害、短時間の精神障害、二人組精神障害、一般的病状に起因する精神障害、物質に誘導された精神障害及び特に指定のない精神障害からなる群から選択される統合失調症の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は破瓜型精神分裂症の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は、緊張型精神分裂症の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は妄想型精神分裂症の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は鑑別不能型精神分裂症の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は妄想型精神分裂症の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は鑑別不能型精神分裂症の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は残遺型精神分裂症の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は分裂情動障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は分裂病様障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は分裂情動障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は分裂病様障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は妄想性障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は短時間の精神障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は二人組精神障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は短時間の精神障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は二人組精神障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は一般的病状に起因する精神障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は物質に誘導された精神障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は特に指定のない精神障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は物質に誘導された精神障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は特に指定のない精神障害の治療方法及び/又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、治療上有効量の2(2は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)とを組み合わせ、別々又は1つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
終生続く障害であるか、後天的障害であるかにかかわらず、また、病因となる源(器質性の病因(身体的誘発及び薬により誘発された病因の両方)、心因性のもの、器質性の病因(身体的誘発及び薬により誘発された病因の両方)と心因性の組合せ、あるいは未確認の病因)とは無関係に本発明による組成物の薬効を得ることができる。
本発明の別の実施形態は、2が5-HT1A作用薬、ドーパミンモジュレータ、ナトリウムチャンネル遮断剤、5-HT摂取阻害剤、D3拮抗薬、D2拮抗薬、D1拮抗薬、D1作用薬、セクレチン作用薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、5-HT2拮抗薬、5-HT6拮抗薬、COX2阻害剤、5-HT2A拮抗薬、5-HT2cモジュレータ、NK3拮抗薬、α1アドレナリン受容体拮抗薬、α2アドレナリン受容体拮抗薬、AMPAモジュレータ、NK3拮抗薬からなる群から選択される、前記記載の方法に関する。
本発明の別の実施形態は、2がD2拮抗薬からなる群から選択される前記方法に関する。
本発明の別の実施形態は、2が5-HT1A作用薬、ドーパミンモジュレータ、ナトリウムチャンネル遮断剤、5-HT摂取阻害剤、D3拮抗薬、D2拮抗薬、D1拮抗薬、D1作用薬、セクレチン作用薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、5-HT2拮抗薬、5-HT6拮抗薬、COX2阻害剤、5-HT2A拮抗薬、5-HT2cモジュレータ、NK3拮抗薬、α1アドレナリン受容体拮抗薬、α2アドレナリン受容体拮抗薬、AMPAモジュレータ、NK3拮抗薬からなる群から選択される、前記記載の方法に関する。
本発明の別の実施形態は、2がD2拮抗薬からなる群から選択される前記方法に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、2がクロルプロマジン、チオリダジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ピモジド、アリピプラゾール、ジプラシドン、ペロスピロン、ネモナプリド、セルチンドール、レボスルピリド、タンドスピロン、ビフェプルノックス、アセナピン、パリペリドン、ミフェプリストン、ラモトリギン、イロペリドン、ブロナンセリン、DU-125530、ルラシドン、ACP-103、イダゾキサン、Org-24448、CX-516、アプリドア(Aplindore)、SLV-313、SLV-310、オカペリドン、PNU-170413、POL-255、ABT-089、タルネタント、NE-100、LAX-101、LAX-111、RG-1068(セクレチン)、デクスエファロキサン、ジヒドレキシジン、SM-13496、D-セリン、オサネタント、EMR-62218、SB-399885、TC-1698、SR-147778、SLV-319、SSR-181507、AVE-5997、PNU-177864、アバペリドン(Abaperidone)、SSR-146977、ネボグラミン(Neboglamine)、ラミクタルXR、N-デスメチルクロザピン、トピラマート、シクロセリンからなる群から選択され、これらが医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物ならびにそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい、前記記載の方法に関する。
本発明の別の実施形態は、前記記載の障害の治療用及び/又は予防用の医薬品を調製するための、有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、1種以上の追加抗精神病薬2(2は医薬的に許容される塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい)との組合せの使用に関する。
本発明の別の実施形態は、前記記載の障害の治療用及び/又は予防用の医薬品を調製するための、有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、有効成分2(2は医薬的に許容される酸付加塩であってもよい)との組合せの使用に関するもので、有効成分2が、5-HT1A作用薬、ドーパミンモジュレータ、ナトリウムチャンネル遮断剤、5-HT摂取阻害剤、D3拮抗薬、D2拮抗薬、D1拮抗薬、D1作用薬、セクレチン作用薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、5-HT2拮抗薬、5-HT6拮抗薬、COX2阻害剤、5-HT2A拮抗薬、5-HT2cモジュレータ、NK3拮抗薬、α1アドレナリン受容体拮抗薬、α2アドレナリン受容体拮抗薬、AMPAモジュレータ、NK3拮抗薬からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、前記記載の障害の治療用及び/又は予防用の医薬品を調製するための、有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、追加抗精神病薬2(2は医薬的に許容される酸付加塩であってもよい)との組合せの使用に関するもので、有効成分2がD2拮抗薬からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、前記記載の障害の治療用及び/又は予防用の医薬品を調製するための、有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、有効成分2(2は医薬的に許容される酸付加塩であってもよい)との組合せの使用に関するもので、有効成分2が、5-HT1A作用薬、ドーパミンモジュレータ、ナトリウムチャンネル遮断剤、5-HT摂取阻害剤、D3拮抗薬、D2拮抗薬、D1拮抗薬、D1作用薬、セクレチン作用薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、5-HT2拮抗薬、5-HT6拮抗薬、COX2阻害剤、5-HT2A拮抗薬、5-HT2cモジュレータ、NK3拮抗薬、α1アドレナリン受容体拮抗薬、α2アドレナリン受容体拮抗薬、AMPAモジュレータ、NK3拮抗薬からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、前記記載の障害の治療用及び/又は予防用の医薬品を調製するための、有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、追加抗精神病薬2(2は医薬的に許容される酸付加塩であってもよい)との組合せの使用に関するもので、有効成分2がD2拮抗薬からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、前記記載の障害の治療用及び/又は予防用の医薬品を調製するための、有効成分1(1は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに/あるいは水和物及び/又は溶媒和物の状態であってもよい)と、有効成分2(2は医薬的に許容される酸付加塩であってもよい)との組合せの使用に関するもので、有効成分2がクロルプロマジン、チオリダジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ピモジド、アリピプラゾール、ジプラシドン、ペロスピロン、ネモナプリド、セルチンドール、レボスルピリド、タンドスピロン、ビフェプルノックス、アセナピン、パリペリドン、ミフェプリストン、ラモトリギン、イロペリドン、ブロナンセリン、DU-125530、ルラシドン、ACP-103、イダゾキサン、Org-24448、CX-516、アプリドア(Aplindore)、SLV-313、SLV-310、オカペリドン、PNU-170413、POL-255、ABT-089、タルネタント、NE-100、LAX-101、LAX-111、RG-1068(セクレチン)、デクスエファロキサン、ジヒドレキシジン、SM-13496、D-セリン、オサネタント、EMR-62218、SB-399885、TC-1698、SR-147778、SLV-319、SSR-181507、AVE-5997、PNU-177864、アバペリドン(Abaperidone)、SSR-146977、ネボグラミン(Neboglamine)、ラミクタルXR、N-デスメチルクロザピン、トピラマート、シクロセリンからなる群から選択され、これらは医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び/又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい。
下記の実施例は、フリバンセリンと前記記載の組合せパートナー2の1種とを一緒に含有する、可能な医薬組成物を明示する。
実施例1 1とクロルプロマジンとの組合せ
下記の実施例は、フリバンセリンと前記記載の組合せパートナー2の1種とを一緒に含有する、可能な医薬組成物を明示する。
実施例1 1とクロルプロマジンとの組合せ
以下の実施例は、本発明の組合せを別々の投与単位で投与する場合のフリバンセリンを含む好適な医薬組成物を示す。
実施例5 組成物
実施例5 組成物
Claims (17)
- 遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンの治療上有効量と、追加の抗精神病薬の治療上有効量とを含む、医薬組成物。
- 前記追加の抗精神病薬が、5-HT1A作用薬、ドーパミンモジュレータ、ナトリウムチャンネル遮断剤、5-HT摂取阻害剤、D3拮抗薬、D2拮抗薬、D1拮抗薬、D1作用薬、セクレチン作用薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、5-HT2拮抗薬、5-HT6拮抗薬、COX2阻害剤、5-HT2A拮抗薬、5-HT2cモジュレータ、NK3拮抗薬、α1アドレナリン受容体拮抗薬、α2アドレナリン受容体拮抗薬、AMPAモジュレータ、NK3拮抗薬からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗精神病薬がD2拮抗薬である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗精神病薬が、クロルプロマジン、チオリダジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ピモジド、アリピプラゾール、ジプラシドン、ペロスピロン、ネモナプリド、セルチンドール、レボスルピリド、タンドスピロン、ビフェプルノックス、アセナピン、パリペリドン、ミフェプリストン、ラモトリギン、イロペリドン、ブロナンセリン、DU-125530、ルラシドン、ACP-103、イダゾキサン、Org-24448、CX-516、アプリドア(Aplindore)、SLV-313、SLV-310、オカペリドン、PNU-170413、POL-255、ABT-089、タルネタント、NE-100、LAX-101、LAX-111、RG-1068(セクレチン)、デクスエファロキサン、ジヒドレキシジン、SM-13496、D-セリン、オサネタント、EMR-62218、SB-399885、TC-1698、SR-147778、SLV-319、SSR-181507、AVE-5997、PNU-177864、アバペリドン(Abaperidone)、SSR-146977、ネボグラミン(Neboglamine)、ラミクタルXR、N-デスメチルクロザピン、トピラマート及びシクロセリンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
- 遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンと前記追加の抗精神病薬とが、1つの剤形中に一緒に存在する請求項1記載の医薬組成物。
- 遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンと前記追加の抗精神病薬とが、それぞれ別々に各剤形中に存在する、請求項1記載の医薬組成物。
- 遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンが、水和物及び/又は溶媒和物であることを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗精神病薬が、医薬的に許容される酸付加塩の状態であることを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗精神病薬が、水和物及び/又は溶媒和物であることを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗精神病薬が、それぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であることを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
- 遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンの治療上有効量と、追加の抗精神病薬の治療上有効量とを投与することを含む、統合失調症および関連疾病の治療方法及び/又は予防方法。
- 前記統合失調症及び関連疾病が、破瓜型精神分裂症、緊張型精神分裂症、妄想型精神分裂症、鑑別不能型精神分裂症、残遺型精神分裂症、分裂情動障害、分裂病様障害、妄想性障害、短時間の精神障害、二人組精神障害、一般的病状に起因する精神障害、物質に誘導された精神障害及び特に指定のない精神障害からなる群から選択されることを特徴とする、請求項11記載の方法。
- 前記追加の抗精神病薬が、5-HT1A作用薬、ドーパミンモジュレータ、ナトリウムチャンネル遮断剤、5-HT摂取阻害剤、D3拮抗薬、D2拮抗薬、D1拮抗薬、D1作用薬、セクレチン作用薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、5-HT2拮抗薬、5-HT6拮抗薬、COX2阻害剤、5-HT2A拮抗薬、5-HT2cモジュレータ、NK3拮抗薬、α1アドレナリン受容体拮抗薬、α2アドレナリン受容体拮抗薬、AMPAモジュレータ及びNK3拮抗薬からなる群から選択されることを特徴とする、請求項11又は12記載の方法。
- 前記追加の抗精神病薬がD2拮抗薬であることを特徴とする、請求項11又は12記載の方法。
- 前記追加の抗精神病薬が、クロルプロマジン、チオリダジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ピモジド、アリピプラゾール、ジプラシドン、ペロスピロン、ネモナプリド、セルチンドール、レボスルピリド、タンドスピロン、ビフェプルノックス、アセナピン、パリペリドン、ミフェプリストン、ラモトリギン、イロペリドン、ブロナンセリン、DU-125530、ルラシドン、ACP-103、イダゾキサン、Org-24448、CX-516、アプリドア(Aplindore)、SLV-313、SLV-310、オカペリドン、PNU-170413、POL-255、ABT-089、タルネタント、NE-100、LAX-101、LAX-111、RG-1068(セクレチン)、デクスエファロキサン、ジヒドレキシジン、SM-13496、D-セリン、オサネタント、EMR-62218、SB-399885、TC-1698、SR-147778、SLV-319、SSR-181507、AVE-5997、PNU-177864、アバペリドン(Abaperidone)、SSR-146977、ネボグラミン(Neboglamine)、ラミクタルXR、N-デスメチルクロザピン、トピラマート及びシクロセリンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項11又は12記載の方法。
- 遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンと前記追加の抗精神病薬とをそれぞれの剤形にして別々に投与する、請求項11記載の方法。
- 遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンと前記追加の抗精神病薬とを、1つの剤形中に一緒にして投与する請求項11記載の方法。
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