PT2083811T - Métodos de tratamento da síndrome de down, síndrome do x frágil e autismo - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
MÉTODOS DE TRATAMENTO DA SÍNDROME DE DOWN, SÍNDROME DO X
FRÁGIL E AUTISMO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A síndrome de Down, a síndrome do X frágil e o autismo são distúrbios genéticos e do desenvolvimento que afetam o funcionamento diário, incluindo a aprendizagem, a memória, a fala, as aptidões sociais e o comportamento. Os regimes de tratamento atualmente disponíveis para humanos com atraso mental, síndrome de Down, síndrome do X frágil e para auxiliar no funcionamento diário incluem, por exemplo, modificações comportamentais e o tratamento com uma vasta gama de medicamentos, incluindo fármacos antidepressivos e antipsicóticos. No entanto, estes regimes são frequentemente ineficazes ou podem produzir efeitos secundários indesejados com a sua utilização a longo prazo, particularmente no caso da utilização de fármacos antipsicóticos. Existe, desta forma, a necessidade de desenvolver novos métodos, melhorados e eficazes, para o tratamento do atraso mental, da síndrome de Down, da síndrome do X frágil e do autismo. A publicação WO 2005/025559 descreve o tratamento de gastroparesia e dispepsia não ulcerosa com agonistas de GABA B. A publicação WO 2007/053596 (estado da arte anterior sob o art. 54(3)EPC) refere-se à modulação da neurogénese mediada pelo recetor GABA.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece composições para utilização no tratamento de humanos tendo sindrome de Down, sindrome do X frágil e autismo.
Também descrevemos um método de tratamento de um humano tendo pelo menos uma condição selecionada a partir do grupo constituído pela sindrome de Down, sindrome do X frágil e autismo e distúrbios do espectro do autismo pela administração de uma composição que inclui um agonista do ácido gama-aminobutírico, particularmente uma composição que inclui uma composição da Fórmula I:
Mais particularmente, a composição compreende baclofeno, sendo o baclofeno administrado ao humano a uma dose de cerca de 2 mg por dia durante os dias 1, 2 e 3 do tratamento, uma dose de cerca de 4 mg por dia durante os dias 4, 5 e 6 do tratamento, uma dose de cerca de 6 mg por dia durante os dias 7, 8 e 9 do tratamento, uma dose de cerca de 10 mg por dia durante os dias 10, 11 e 12 do tratamento, uma dose de cerca de 20 mg por dia durante os dias 13, 14 e 15 do tratamento, uma dose de cerca de 30 mg por dia durante os dias 16, 17 e 18 do tratamento e uma dose de entre cerca de 30 mg a cerca de 80 mg por dia durante a duração do tratamento; ou o baclofeno é administrado ao humano a uma dose de cerca de 15 mg durante os dias 1, 2 e 3 do tratamento, uma dose de cerca de 30 mg durante os dias 4, 5 e 6 do tratamento, uma dose de cerca de 45 mg durante os dias 7, 8 e 9 do tratamento, uma dose de cerca de 60 mg durante os dias 10, 11 e 12 do tratamento e uma dose de entre cerca de 60 a cerca de 80 mg por dia durante a duração do tratamento.
Preferencialmente, a composição inclui uma percentagem molar de R-baclofeno, relativamente ao total de R-baclofeno e S-baclofeno, de pelo menos 51 por cento na composição.
Preferencialmente, o baclofeno é administrado ao humano num regime de dosagem de pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por cerca de 1 mg duas vezes por dia, cerca de 2 mg duas vezes por dia, cerca de 3 mg duas vezes por dia, cerca de 5 mg duas vezes por dia, cerca de 10 mg duas vezes por dia e cerca de 10 mg três vezes por dia.
Em certas formas de realização prática da presente invenção, a composição compreende ainda pelo menos um antagonista do recetor muscarinico Ml.
As vantagens da invenção reivindicada podem incluir, por exemplo, o tratamento da sindrome de Down, da sindrome do X frágil e autismo de uma forma que pode melhorar os sintomas (e.g., redução da ansiedade e da irritabilidade; aumento da função cognitiva, comunicação e/ou interação social), a eficácia ou reduzir os efeitos secundários, e assim melhorar a tolerabilidade para o uso durante um período de tempo relativamente longo sem efeitos secundários significativos. A presente invenção pode fornecer um tratamento eficaz para um sujeito tendo atraso mental, sindrome de Down, sindrome do X frágil e/ou autismo ou distúrbios do espectro do autismo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 apresenta os efeitos de baclofeno racémico na inibição do comportamento de enterramento de berlindes em murganhos X frágeis (Fmrl) knockout (KO) (n= 7-8 murganhos/grupo). Os dados encontram-se expressos enquanto o valor médio ± SEM (erro padrão da média) do número de berlindes enterrados. A Figura 2 apresenta os efeitos de R(+)-baclofeno no comportamento de enterramento de berlindes em murganhos Fmrl KO (n = 10-16 murganhos/grupo). Os dados encontram-se expressos enquanto o valor médio de berlindes enterrados ± SEM. Um asterisco (*) indica que os dados para a dose de 10 mg/kg foram significativamente menores (p < 0.05) que todos os outros grupos. A Figura 3 apresenta os efeitos de S(-)-baclofeno no comportamento de enterramento de berlindes de murganhos Fmrl KO (n= 11-15 murganhos/grupo). Os dados encontram-se expressos enquanto o valor médio de berlindes enterrados ± SEM. O símbolo # indica que os dados para a dose de 1 mg/kg foram significativamente maiores do que para a dose de 0 mg/kg. O asterisco (*) indica que a dose de 50 mg/kg foi significativamente diferente (p < 0.05) de todos os outros grupos. A Figura 4 apresenta os efeitos de R(+)-baclofeno e S(-)-baclofeno em convulsões audiogénicas em murganhos Fmrl KO (n = 9-10 murganhos/grupo). Os dados encontram-se expressos enquanto a percentagem de murganhos tratados com veiculo (0 mg/kg), R(+)- ou S(-)-baclofeno, que exibiram convulsões audiogénicas. A Figura 5 apresenta os efeitos de R(+)- e S(-)-baclofeno na atividade de campo aberto de murganhos Fmrl KO machos. Os dados encontram-se expressos enquanto a média ± SEM da distância total percorrida. O símbolo # indica que os dados para os murganhos Fmrl KO tratados com veículo são significativamente maiores do que para os murganhos wild- type (WT). Um asterisco (*) indica que os murganhos Fmrl KO tratados com veiculo foram significativamente maiores que a dose respetiva de R(+)- ou S(-)- baclofeno. A Figura 6 apresenta a inibição por diciclomina do comportamento de enterramento de berlindes em murganhos X frágeis knockout (KO) (n = 3-5 murganhos/grupo) . Os dados encontram-se expressos enquanto o número médio de berlindes enterrados ± SEM. A Figura 7 apresenta convulsões audiogénicas em murganhos Fmrl KO jovens com ou sem tratamento com diciclomina (Dicic.). Os dados são apresentados enquanto a percentagem de murganhos tratados com veiculo (0 mg/kg) ou diciclomina (40 mg/kg) que apresentaram convulsões audiogénicas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As caracteristicas e outros detalhes da invenção serão agora descritos de forma mais particular e assinalados nas reivindicações. Entender-se-á que formas particulares de realização práticas da presente invenção são apresentadas a titulo de ilustração e não como limitações da invenção. As caracteristicas principais da invenção podem ser empregues em várias formas de realização práticas da presente invenção sem se afastarem do âmbito da invenção.
Numa forma de realização prática da presente invenção, a invenção fornece uma composição para utilização num método de tratamento de um humano, compreendendo uma etapa de administração a um humano tendo pelo menos uma condição selecionada a partir de um grupo constituído pela síndrome de Down, síndrome do X frágil e autismo, uma composição que inclui um agonista de ácido gama-aminobutírico (GABA), tal como um agonista do recetor GABA(B) (também aqui referido como "agonista GABA(B)" ou "agonista GABAB"). 0 GABA (ácido gama-aminobutírico) é um neurotransmissor abundante no cérebro de mamíferos. 0 GABA, tal como outros neurotransmissores, incluindo o L-glutamato, serotonina e acetilcolina, ativa recetores ionotrópicos e metabotrópicos. Os recetores ionotrópicos são canais de iões dependentes de ligandos gue transferem rápidas transmissões sinápticas, enguanto gue os recetores metabotrópicos acoplados à proteína G modulam a transmissão sináptica através de sistemas efetores intracelulares. 0 GABA exerce o seu efeito através de recetores ionotrópicos dependentes de ligandos GABA(A) (também referidos como "GABAA"), GABA(C) (também referidos como "GABAC") e GABA(B) (também referidos como "GABAB") para produzir sinais sinápticos inibitórios lentos e prolongados através da ativação da condutância de Cl, gue pode ser alostericamente modulada por fármacos psicoativos, tais como as benzodiazepinas, barbituratos e neuroesteróides.
As subunidades do recetor GABA(A) têm homologia ao nível da seguência com a família de subunidades nAChR. A família de subtipos de recetores GABA(A) existe, sendo estes gerados por processamento alternativo de alfa 1-6, beta 1-4, gama 1-4, delta, épsilon, pi, teta, e ró 1-3 para formar complexos proteicos. Várias subunidades GABA(A) apresentam padrões distintos de expressão espacial e temporal gue podem ter papéis fisiológicos específicos ao nível dos tecidos. As proteínas do recetor GABA(A) são caracterizadas pela presença de um sinal peptídico clivável, um grande N-terminal extracelular, três domínios transmembranares, um grande domínio citoplasmático seguido de outro domínio transmembranar e um domínio extracelular C-terminal. 0 outro domínio comum é referido como o Cys-loop, existindo dois Cys-loops separados por treze aminoácidos no domínio extracelular do recetor. As regiões entre o terceiro e quartos domínios transmembranares e o grande loop citoplasmático são menos conservadas entre várias subunidades GAA, o que pode conferir funcionalidade específicas às subunidade. Os genes GAA encontram-se distribuídos em grupos ao longo do genoma humano (cromossomas 4, 5, 15 e X; subunidade delta no cromossoma 1).
Os recetores GABA(B) são recetores transmembranares metabotrópicos para o ácido gama-aminobutírico (GABA) que se encontram ligados a canais de potássio através de proteínas G (Chen K, et ai., Brain Res Buli 67: 310-8 (2005)). Os recetores GABA(B) são encontrados no sistema nervoso central e periférico autónomo. Os recetores GABA(B) podem estimular canais de potássio, o que pode resultar na hiperpolarização do neurónio, prevenir o influxo dos canais de sódio, e assim, a libertação do neurotransmissor. Os recetores GABA(B) podem também reduzir a atividade de adenilil ciclase e diminuir a condutância do cálcio num neurónio.
Os recetores GABA(B) são estruturalmente semelhantes aos recetores metabotrópicos do glutamato, e encontram-se divididos em dois subtipos, GABA(B)1 e GABA(B)2, que parecem formar-se enquanto heterodímeros em membranas neuronais através da ligação pelos terminais carboxílicos.
Um "agonista", tal como aqui utilizado, é um composto que ativa a sinalização celular. Por exemplo, um agonista do recetor GABA(B) ativa a sinalização celular mediada por recetores GABA(B) e um agonista a2-adrenérgico ativa a sinalização celular mediada por recetores a2-adrenérgicos.
Os agonistas de GABA empregues nos métodos da invenção atravessam, preferencialmente, a barreira hematoencefálica.
Os agonistas de GABA para utilização nos métodos aqui descritos podem inibir a libertação de glutamato no sistema nervoso central, tal como no córtex e nos gânglios basais do sistema nervoso central.
Noutra forma de realização prática da presente invenção, a composição inclui um composto da fórmula I:
A Fórmula I é baclofeno, que é também referido como ácido β-(Aminometil)-4-clorobenzenopropanóico; ácido β-(Aminometil)-p-clorohidrocinâmico; ácido Y-amino-β-(p-clorofenil)butírico; β-(4-clorofenil)GABA. 0 baclofeno é também referido como Baclon, Lioresal, Kemstro e Myospan. A composição pode incluir a utilização de um agonista do recetor GABA(B) em combinação com, por exemplo, a Fórmula II:
A Fórmula II é 2-amino-6-trifluormetoxibenzotiazol e é também aqui referida como "riluzol" (ver, por exemplo, a Patente EUA 4,370,338). A Fórmula II é aprovada pela FDA (U.S. Food and Drug Administration) para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica. Possui múltiplas atividades, incluindo a inibição da libertação de glutamato pré-sináptico através da inativação dos canais de cálcio do tipo P/Q, aumento da absorção de glutamato em astrócitos, e inibição de canais de sódio dependentes de voltagem em neurónios do sistema nervoso central de mamíferos. Também foi relatado que potência a transmissão mediada pelo recetor AMPA/KA, tal como que aumenta o fator neurotrófico derivado do cérebro. Já foi demonstrado que o riluzole possui atividade neuroprotetora, atividade anticonvulsiva, atividade ansiolítica, e atividade antidepressiva em modelos animais e em humanos. 0 sujeito pode ser tratado com sais (e.g., sais ácidos, sais básicos, HC1, oxalato, cálcio, sódio, magnésio, lítio), pró-fármacos, polimorfos e outros derivados estruturais e funcionais dos compostos, tais como as Fórmulas I e II, aqui descritas. 0 atraso mental significa que um sujeito possui uma inteligência menor do que a média. A inteligência descreve a capacidade para pensar, aprender e resolver problemas do sujeito. Um sujeito com atraso mental pode ter dificuldade em aprender, pode demorar mais tempo na aprendizagem de competências sociais, tal como como comunicar, e pode ser menos capaz de cuidar dele ou dela própria e viver sozinho ou sozinha enquanto adulto. A síndrome de Down é um distúrbio que inclui uma combinação de defeitos de nascimento, incluindo algum grau de atraso mental, pormenores faciais característicos e, frequentemente, defeitos cardíacos, aumento de infeções, problemas com a visão e a audição e outros problemas de saúde. A gravidade destes problemas varia muito entre os sujeitos afetados. A sindrome de Down é geralmente causada por uma cópia adicional do cromossoma 21 e é também referida como trissomia 21. A sindrome do X frágil, tal como se encontra implícito no seu nome, está associada a um local frágil expresso enquanto lacuna isocromática no cromossoma metafásico na posição de mapeamento Xq 27.3. A sindrome do X frágil é um distúrbio genético causado por uma mutação na região não traduzida 5 ' do gene do X frágil atraso mental I (fragile X mental retardation I (FMR1)), localizado no cromossoma X. A mutação que causa a sindrome do X frágil está associada a uma repetição CGG no gene X frágil atraso mental FMR-1. Quando um sujeito possui mais do que cerca de 200 repetições CGG, o gene X frágil encontra-se hipermetilado, silenciado, a proteína X frágil atraso mental (fragile X mental retardation protein (FMRP)) não é produzida e o sujeito é diagnosticado enquanto tendo a sindrome do X frágil (Ver, por exemplo, as Patentes EUA Nos: 6,107,025 e 6,180,337). A sindrome do X frágil segrega-se como um distúrbio dominante ligado ao cromossoma X com penetrância reduzida. Qualquer dos sexos, quando portador da mutação X frágil, pode exibir deficiência mental, que é variável em termos de gravidade.
As crianças e os adultos com a sindrome do X frágil possuem graus variados de atraso mental ou deficiências de aprendizagem e problemas comportamentais e emocionais, incluindo características e tendências semelhantes às do autismo. As crianças jovens com a sindrome do X frágil têm frequentemente atrasos nos marcos do desenvolvimento, tais como aprender a sentar-se, a andar e a falar. As crianças afetadas podem ter frequentes atos de raiva, dificuldades em prestar atenção, convulsões frequentes (e.g., convulsões do lóbulo temporal), são frequentemente altamente ansiosas, facilmente sobrecarregadas, podem ter distúrbios de hiperexcitação sensorial, distúrbios gastrointestinais, podem ter problemas da fala e comportamentos incomuns, como bater com e morder as mãos. A síndrome do X frágil pode ser diagnosticada por um teste genético estabelecido realizado numa amostra (e.g., amostra de sangue, amostra bucal) do sujeito. 0 teste determina se uma mutação, ou uma pré-mutação, se encontra ou não presente no gene FMR-1 do sujeito.
Os sujeitos com a síndrome do X frágil podem também ter autismo, distúrbios de atenção deficiente e/ou distúrbios de comportamento obsessivo compulsivo. A síndrome do X frágil é uma forma prevalente de atraso mental hereditária e é caracterizada pelo atraso no desenvolvimento, distúrbios de deficiência de atenção e comportamentos semelhantes ao autismo (Jin, P., et ai., Hum Mol Genet 9: 901-908 (2000)).
Cerca de 5% de todas as crianças diagnosticadas com autismo possuem uma mutação no gene FMR1 e também têm a síndrome do X frágil (FXS). Cerca de 15 a cerca de 20% dos sujeitos com a síndrome do X frágil cumprem os critérios de diagnóstico completo para o autismo. Apesar do atraso mental ser uma característica marcante da síndrome do X frágil, os sujeitos com a síndrome do X frágil exibem frequentemente características autistas que podem variar entre timidez, fraco contacto visual, e ansiedade social, em casos leves, a batimentos com as mãos, mordimento das mãos e fala perseverante nos sujeitos gravemente afetados. Os sujeitos com a síndrome do X frágil exibem outros sintomas associados com o autismo, tal como défice de atenção e hiperatividade, convulsões, hipersensibilidade a estímulos sensoriais, comportamento obsessivo-compulsivo e função gastrointestinal alterada. A mutação FMR1 previne a expressão de uma única proteína (FMRP). 0 desenvolvimento cerebral na ausência da FMRP origina os principais sintomas da síndrome do X frágil. Uma ferramenta chave gue permite uma melhor compreensão da função da FMRP tem sido o desenvolvimento de modelos de murganho Fmrl knockout.
Adicionalmente aos principais sintomas, as crianças com a síndrome do X frágil exibem freguentemente graves distúrbios comportamentais tais como irritabilidade, agressão e comportamentos autolesivos. Num estudo recente de sujeitos masculinos com a síndrome do X frágil (idades entre os 8-24), foi registado um comportamento autolesivo em 79%, e comportamento agressivo em 75%, dos sujeitos durante um período de observação de dois meses (Hessl, D., et al., The National Fragile Foundation Quarterly, Issue 25:10-13 (2006)). Apesar da ocorrência comum de comportamento irritável, agressivo e autolesivo em sujeitos com a síndrome do X frágil, tem sido feita pouca investigação avaliando tratamentos para estes sintomas.
Apesar de ter havido pouca investigação em sujeitos com a síndrome do X frágil, perturbações comportamentais graves tais como o comportamento autolesivo, a agressão e os atagues de cólera ocorrem frequentemente em indivíduos com autismo (McCracken, J.T., et al. , N. Engl. J. Med. 347:314-321 (2002)), e têm sido realizados numerosos ensaios clínicos avaliando uma variedade de tratamentos terapêuticos. A terapia comportamental pode proporcionar benefícios, mas é altamente individualizada e não foi ainda avaliada em ensaios clínicos aleatorizados (Schreibman, L., J. Autism Dev. Discord 5:373-378 (2002)). De igual forma, tratamentos com vários medicamentos de várias classes químicas têm tido um sucesso limitado (McDougle, C.J., et ai., Child Adolesc. Psychiatr. Clin. N. Am. 9:201-224 (2002)). A risperidona, um antipsicótico atípico, tem sido utilizada para tratar comportamentos em sujeitos com autismo (McCracken, J.T., et ai., N. Engl. J. Med 347:314-321 (2002)). No entanto, a risperidona produz um número de efeitos secundários indesejáveis incluindo o aumento do apetite (73%) e ganho de peso (2.7 kg ao longo de 8 semanas), fadiga (59%), sonolência (49%), babar-se (27%) e tonturas (16%) (McCracken, J.T., et al., N. Engl. J. Med. 347:314-321 (2002)). Existem também preocupações de segurança não resolvidas de que a terapia a longo prazo possa causar sintomas extrapiramidais e que os níveis elevados de prolactina possam afetar o crescimento e a maturação sexual. Estes efeitos secundários limitam a tolerabilidade e utilidade da risperidona isoladamente para o tratamento de comportamento aberrante irritável em sujeitos com autismo. Não foram publicados estudos formais em sujeitos com a síndrome do X frágil, no entanto a experiência clínica com antipsicóticos atípicos, tais como a risperidona isoladamente, é consistente com os resultados observados em sujeitos com autismo (McCracken, J.T., et al. , N. Engl. J. Med. 347:314-321 (2002); Berry-Kravis, E., et al. , Ment. Retard. Devei Disabil. Res. Rev. 10:42-48 (2004)). Especificamente, a risperidona isoladamente reduz o comportamento de irritabilidade, mas o perfil de efeitos secundários limita a sua utilização isoladamente em sujeitos com a síndrome do X frágil.
Estudos iniciais do fenótipo comportamental dos murganhos Fmrl KO num fundo genético misto reportaram que os murganhos Fmrl KO exibiram atividades exploratória e locomotora aumentadas comparativamente aos controlos wild-type, e também uma ligeira deficiência de aprendizagem no labirinto de água de Morris (Morris water maze) (Bakker, C.E., et ai., Cell 78:23-33 (1994)). Esta deficiência de aprendizagem tem sido analisada em maior detalhe por vários grupos utilizando a tarefa de água de Morris (Morris water task), o labirinto de água em forma de mais (plus-shaped water maze), os paradigmas do condicionamento operante, o medo condicionado, a evitação passiva e o labirinto radial (Bakker, C.E., et ai., Cell 78:23-22 (1994) . Os murganhos Fmrl KO possuem processos de aprendizagem debilitados guando avaliados em ensaios que não tinham ainda sido tentados. Os murganhos Fmrl KO têm de facto uma aprendizagem debilitada que é claramente dependente da tarefa. É provável que a aprendizagem e o desempenho da memória de murganhos Fmrl KO seja dependente do fundo genético (Paradee, W., et ai., Neuroscience 94:185-192 (1999)). Apesar dos fenótipo de aprendizagem e memória dos murganhos Fmrl KO terem sido desafiantes e um tanto elusivos, existem dados suficientes que indicam que os murganhos Fmrl KO são hiperativos, têm respostas alteradas em testes de ansiedade, e acoplamento sensório-motor alterado (Mineur, Y.S., et ai., Hippocampers 12:39-46 (2002)). A proteína FMRP pode regular estados comportamentais de atividade/excitação, respostas relacionadas com a ansiedade, e interações sociais (Bakker, C.E., et ai., Cell 78:23-33 (1994); Peier, A.M., et ai., Hum. Mol. Genet 9:1145-1159 (2000)).
Ao desafiar os murganhos Fmrl KO com diferentes situações de teste, os murganhos KO revelaram-se hiperativos, podem exibir aumento de respostas semelhantes a ansiedade, demonstram interações sociais anormais, e demonstram uma aprendizagem e memória fracas. Os murganhos Fmrl KO exibem várias respostas comportamentais anormais que paralelizam os sintomas de FXS. As respostas comportamentais dos murganhos Fmrl KO dependem do seu fundo genético. Os murganhos Fmrl KO de fundos genéticos particulares exibem um aumento de traços semelhantes a autismo. Especificamente, os murganhos Fmrl KO com um fundo genético híbrido C57BL/6J X DBA/2 F1 (D2-Fmrl Fl) exibem estereótipos aumentados em campo aberto, um aumento de respostas de tipo obsessivo na tarefa de enterramento de berlindes, e têm interações sociais reduzidas, enquanto que murganhos Fmrl KO com um fundo genético híbrido C57BL/6J X 129SI/SvImJ Fl (129-Fmrl Fl) aparentam ter um pobre reconhecimento social. 0 facto de apenas algumas estirpes de Fmrl KO exibirem um aumento de traços semelhantes aos do autismo é consistente com as observações de que apenas 15-20% dos indivíduos FXS possuem autismo, e podem ter variações na FXS devido ao fundo genético. Outros modelos de murganhos de FXS podem exibir características únicas do tipo do autismo. (Spencer, C.M., el al., Genes, Brain and Behavior, 4:420-430 (2005)). A terapia cognitiva comportamental tem sido utilizada para melhorar a linguagem e a socialização na síndrome do X frágil e no autismo. Além disso, muitas classes de fármacos psiquiátricos são utilizadas na prática clínica para tratar sintomas e comportamentos em ambas as populações (Berry-Kravis, E. et al. , Ment. Retard. Devei Disabil. Res. Rev. 10:42-48 (2004); Malone, R.P., et al., CNS Drugs 19:923-924 (2005)) . Nos últimos anos, o tratamento farmacológico com o antipsicótico atípico risperidona tem sido comummente empregue para aumentar as abordagens não-farmacológicas no tratamento de indivíduos com autismo. Um ensaio aleatorizado e controlado por placebo de risperidona em crianças autistas demonstrou uma melhoria significativa ao nível da subescala da irritabilidade da Aberrant Behavior Checklist e do Clinicai Global Impressions-Improvement (McCracken, J.T., et al., N. Engl. J. Med 347:314-321 (2002)). No entanto, os efeitos adversos incluíram o ganho de peso, o aumento do apetite, a fadiga, a sonolência, as tonturas e o babar-se. A isolação social e a comunicação não foram melhoradas pela administração da risperidona e efeitos adversos, tais como sintomas extrapiramidais e discinesias, têm sido associados com a utilização de risperidona em crianças autistas (Malone, R.P., et al. , J. Am. Acad. Child Adolsecent. Psychiatry 41:140-147 (2002) ) .
Apesar de um número de outros fármacos, incluindo antipsicóticos, antidepressivos, e anticonvulsivos, apresentarem resultados mistos no tratamento de vários sintomas e comportamentos associados com o autismo e a síndrome do X frágil; existe a necessidade de desenvolver novos tratamentos.
Tal como aqui descrito, o R-baclofeno pode ser mais potente que o S-baclofeno na redução do comportamento obsessivo-compulsivo e repetitivo, e para a redução das convulsões audiogénicas, com efeitos secundários mínimos. O R-baclofeno pode ser útil para a gestão de comportamentos problemáticos típicos, como a irritabilidade e a agressão, em humanos com a síndrome do X frágil. O baclofeno pode melhorar o comportamento irritável aberrante e pode também ter uma segurança e perfil de tolerabilidade melhorados em relação a antipsicóticos atípicos no tratamento da síndrome do X frágil e/ou do autismo. O baclofeno pode ser utilizado em combinação com outros medicamentos, tais como a risperidona, antipsicóticos, antagonistas de mGluR do Grupo I e antagonistas dos recetores muscarínicos Ml. A farmacocinética do baclofeno e dos antagonistas muscarínicos Ml, tais como a diciclomina, em murganhos para definir a exposição sistémica pode ser avaliada. 0 comportamento de enterramento de berlindes em ratos é considerado como um modelo do distúrbio obsessivo-compulsivo (obsessive-compulsive disorder (OCD)) em humanos (Matushita, M., et ai., Med. Buli. Fukuoka Univ. 32:159-165 (2005)). Os dados aqui descritos demonstram que o baclofeno inibe o comportamento de enterramento de berlindes.
Os sujeitos com autismo podem apresentar vários sintomas que podem variar entre leves e graves. Tais sintomas podem incluir dificuldades na interação com outros; estabelecimento de amizades; problemas de comunicação; tanto com a linguagem falada como com gestos não-verbais; insistência na semelhança; e algum grau de atraso mental ou deficiências de aprendizagem na maioria das, mas não em todas as, crianças afetadas. Os sujeitos com um distúrbio do espectro do autismo leve, denominado como a sindrome de Asperger, podem partilhar algumas das caracteristicas do autismo, ter inteligência normal e podem aprender a falar na idade esperada. O autismo é geralmente diagnosticado pela observação do comportamento da criança e testes de rastreio que avaliam um número de caracteristicas e comportamentos associados com o autismo. Os sujeitos com autismo podem também ter, por exemplo, comportamentos obsessivos-compulsivos, distúrbios do sono e/ou distúrbios gastrointestinais. É utilizada uma grande variedade de fármacos psiquiátricos para o tratamento dos sintomas e o melhoramento do comportamento dos sujeitos com autismo. Os antipsicóticos são comummente utilizados para tratar problemas comportamentais associados com o autismo moderados a graves. A risperidona, um antipsicótico atípico que é utilizada para tratar a agressão, a hiperatividade, e outros distúrbios associados com o comportamento autista e comportamentos aberrantes na síndrome do X frágil, pode ser utilizada em combinação com os agonistas de GABA, antagonistas dos recetores muscarínicos Ml e antagonistas de mGluR do Grupo I nos métodos aqui descritos. 0 antagonismo dos recetores 5-HT2a e D2 é considerado crucial para a eficácia dos antipsicóticos atípicos na esquizofrenia, sendo a maior ocupância do recetor 5-HT2A, versus o recetor D2, a chave no decréscimo dos efeitos secundários de movimento. Apesar de todos os antipsicóticos atípicos partilharem estas duas ações farmacológicas, estes diferem por terem atividade variável noutros recetores de serotonina e dopamina. A perospirona, um fármaco antipsicótico atípico aprovado no Japão para o tratamento de esquizofrenia, possui propriedades farmacológicas diferentes da risperidona, e pode ser útil no tratamento do autismo, atraso mental e síndrome do X frágil. 0 metabolito ativo da perospirona, a hidroxiesperospirona, tem um perfil farmacológico que pode ser útil no tratamento da ansiedade e do comportamento obsessivo-compulsivo. Por exemplo, a hidroxiesperospirona atinge concentrações plasmáticas relativamente elevadas que são aceitáveis para os níveis de segurança e tolerabilidade em humanos, e pode contribuir significativamente para a eficácia observada durante o tratamento com perospirona. A recente caracterização de murganhos mutantes, que modelam a doença genética humana e exibem traços semelhantes a autismo, fornece uma oportunidade para avaliar intervenções farmacológicas em comportamentos geneticamente induzidos semelhantes a autismo e bem caracterizados. 0 autismo é um distúrbio caracterizado por deficiências na interação social e comunicação, tal como padrões de comportamento, interesses e atividades restritas, repetitivas e estereotipadas (DSM-IV). A etiologia do autismo pode ser medicamente diagnosticada para menos do que 10% dos indivíduos e para muitos destes o diagnóstico é atribuível a défices de genes singulares tal como a síndrome do X frágil, neurofibromatose ou esclerose tuberosa. Existem evidências consideráveis de que os casos remanescentes de autismo "idiopático" representam um distúrbio em grande parte hereditário. Estudos gêmeos e dados de rastreios de genomas inteiros sugerem que as interações entre pelo menos 10 genes predispõem o desenvolvimento do autismo. Para além disso, parece que fatores ambientais e epigenéticos contribuem para a expressão variável nos indivíduos geneticamente predispostos. A complexa interação de fatores genéticos e não-genéticos na etiologia do autismo "idiopático" tem impedido o desenvolvimento de modelos animais representativos e o desenvolvimento de novos tratamentos farmacêuticos.
Em contraste com a complexidade do autismo "idiopático", um número de síndromes monogênicas humanas têm uma alta incidência de autismo. Estão disponíveis modelos animais para um número destas síndromes monogênicas humanas. Estes modelos animais de defeitos de genes isolados estão a fornecer novas ideias para tratamentos farmacêuticos potenciais para doenças como a neurofibromatose e a síndrome do X frágil. São utilizados murganhos (Fmrl) knockout da síndrome do X frágil, que modelam o defeito no gene isolado na síndrome do X frágil humana. Alguns destes murganhos, tal como alguns humanos com a síndrome do X frágil, têm comportamentos autistas.
As composições da invenção podem ser empregues no tratamento adicional de condições que podem ser associadas com o autismo ou com a sindrome do X frágil, por exemplo, sindrome de Coffin-Lowry, sindrome de Cohen, distrofias musculares de Duchenne/Becker, Neurofibromatose, sindrome de Joubert, sindrome de Lujan-Fryns, mutações PTEN, sindrome de Noonan, sindrome de Orstavik, mutações ARX, CHARGE, sindrome de Angelman, sindrome de Nance-Horan, sindrome de Prader-Willi, sindrome de disgenesia cerebral e a sindrome de Smith-Lemli-Optiz.
As composições da invenção podem ser empregues no tratamento de distúrbios de desenvolvimento pervasivos sem nenhuma origem identificada e autismo e outros distúrbios do desenvolvimento do cérebro.
As composições da invenção podem também ser empregues no tratamento de distúrbios do cérebro incluindo Distúrbios do Espectro do Autismo (Distúrbios do Desenvolvimento Pervasivos) (Autism Spectrum Disorders (Pervasive Developmental Disorders)), sindrome de Rett, Distúrbio Desintegrativo da Infância (Childhood Disintegrative Disorder), sindrome de Asperger e Esclerose Tuberosa.
As composições da invenção podem ser empregues para tratar défices/sintomas, por exemplo, défices de aprendizagem, memória, função executiva, atenção e/ou velocidade de processamento. Tais défices podem ser défices associados com ou observados em sujeitos com atraso mental, sindrome do X frágil, sindrome de Down e autismo; e distúrbios do desenvolvimento pervasivos, incluindo distúrbios do desenvolvimento pervasivos sem nenhuma origem óbvia.
As composições da invenção podem ser empregues no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos e distúrbios de ansiedade, incluindo distúrbios de ansiedade que estão associados com ou observados em sujeitos que têm atraso mental, autismo, sindrome de Down e sindrome do X frágil. Tais distúrbios de ansiedade incluem, por exemplo, fobias especificas, tais como fobias do médico e do dentista; agorafobia e ansiedade de separação. Tais distúrbios podem também incluir, por exemplo, distúrbios bipolares, comportamento repetitivo e estereotipado, traços/distúrbios obsessivos e compulsivos, comportamento agressivo, esquizofrenia, hiperatividade, dor, comichão, hiperexcitabilidade sensorial, convulsões, problemas comportamentais, distúrbios do sono (incluindo insónia, hipersónia e comportamentos anormais durante o sono) .
As composições da invenção podem também ser empregues no tratamento de distúrbios gastrointestinais e distúrbios metabólicos em sujeitos com atraso mental, sindrome do X frágil, sindrome de Down e autismo. 0 comportamento autista (défice na interação social, comunicação verbal e não-verbal, e comportamentos ou interesses restritos/repetitivos) em sujeitos com autismo, atraso mental, sindrome do X frágil e sindrome de Down podem também ser tratados pelos métodos da invenção. 0 humano administrado com o agonista de GABA, em particular um agonista de GABA(B) (e.g., baclofeno), pode ainda ser administrado (e.g., antes, concomitantemente, sequencialmente ou após) com pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por um antidepressivo, um agonista a2-adrenérgico, um anticonvulsivo, um agonista de um recetor nicotínico, um agonista de um recetor de endocanabinóides, um anticonvulsivo, e um antipsicótico, um agonista de AMPA, um antagonista muscarínico Ml e um agonista de mGlur do Grupo I.
As composições da invenção podem ser empregues no tratamento da sindrome do tremor/ataxia associada ao X frágil (fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS)) e distúrbios do movimento. Tal como acima discutido, um excesso de cerca de 200 repetições CGG na região não traduzida 5'do gene FMR1 resulta no silenciamento transcricional do gene FMR1 e a sindrome do X frágil. Sujeitos com expansões pré-mutação (cerca de 55 a cerca de 200 repetições CGG no gene FMR1) não são geralmente afetados intelectualmente e podem desenvolver FXTAS, que é caracterizada pela ataxia cerebelar progressiva, Parkinson, demência e disfunção autonômica (Baba, Y., et al. , Current Opinion in Neurology 18:393-398 (2005) .
Um perito na arte seria capaz de empregar critérios bem estabelecidos para diagnosticar um sujeito que possui um atraso mental, sindrome de Down, sindrome do X frágil e autismo e as condições ou défices aqui descritos. (Ver, por exemplo, Patzold, L.M., et al., J. Paediatr. Child Health, 34:528-533 (1998); Malow, B.A., Ment. Retard Dev. Disabil.
Res. Rev. 10:122-125 (2004); Robinson, A.M., et al. , Child
Care Health Dev. 30:139-150 (2004); Couturier, J.L., et al. , J. Am. Acad Child Adolesc Psychiatry 44:815-822 (2005);
Kuddo, T., et al. , Curr. Opin. Pediatr. 15:339-343 (2003);
Molloy, C.A., et al., Autism 7:165-171 (2003)).
Os humanos com a sindrome do X frágil tratados com os métodos aqui descritos podem também ter autismo.
Numa forma de realização prática da presente invenção adicional, um método de tratamento de um humano compreende a etapa de administração a um humano, tendo pelo menos uma condição selecionada a partir de um grupo constituído por atraso mental, síndrome de Down, síndrome do X frágil e autismo, de uma composição que inclui baclofeno, em que o baclofeno é administrado ao humano numa dose de cerca de 15 mg durante os dias 1, 2 e 3 do tratamento, uma dose de cerca de 30 mg durante os dias 4, 5 e 6 do tratamento, uma dose de cerca de 45 mg durante os dias 7, 8 e 9 do tratamento, uma dose de cerca de 60 mg durante os dias 10, 11 e 12 do tratamento e uma dose de cerca de 60 mg a cerca de 80 mg por dia durante a duração do tratamento.
Ainda numa outra forma de realização prática da presente invenção, um método de tratamento de um humano compreende a administração a um humano, tendo pelo menos uma condição selecionada a partir de um grupo constituído por atraso mental, síndrome de Down, síndrome do X frágil e autismo, de uma composição que inclui pelo menos cerca de 51 por cento molar de S-baclofeno relativamente ao total de R-baclofeno e S-baclofeno na composição administrada ao humano.
Numa outra forma de realização prática da presente invenção, um método de tratamento de um humano compreende a administração a um humano, tendo pelo menos uma condição selecionada a partir de um grupo constituído por atraso mental, síndrome de Down, síndrome do X frágil e autismo, de uma composição que inclui pelo menos cerca de 51 por cento molar de R-baclofeno relativamente ao total de R-baclofeno e S-baclofeno na composição administrada ao humano.
Ainda noutra forma de realização prática da presente invenção, as composições da invenção permitem o tratamento de um humano através da administração ao humano, tendo pelo menos uma condição selecionada a partir do grupo constituído por síndrome do X frágil e autismo, de uma composição que inclui R-baclofeno (e.g., pelo menos cerca de 99 por cento molar, cerca de 95 por cento molar, cerca de 90 por cento molar, cerca de 85 por cento molar, cerca de 80 por cento molar, cerca de 75 por cento molar, cerca de 70 por cento molar, cerca de 65 por cento molar, cerca de 60 por cento molar, cerca de 55 por cento molar ou cerca de 51 por cento molar de R-baclofeno relativamente ao total de R-baclofeno e S-baclofeno na composição administrada ao humano).
Numa forma de realização prática da presente invenção adicional, a composição inclui S-baclofeno (e.g., pelo menos cerca de 99 por cento molar, cerca de 95 por cento molar, cerca de 90 por cento molar, cerca de 85 por cento molar, cerca de 80 por cento molar, cerca de 75 por cento molar, cerca de 70 por cento molar, cerca de 65 por cento molar, cerca de 60 por cento molar, cerca de 55 por cento molar ou cerca de 51 por cento molar de S-baclofeno relativamente ao total de R-baclofeno e S-baclofeno na composição administrada ao humano).
Os compostos empregues podem ser administrados a um sujeito (e.g., antes, concomitantemente, sequencialmente ou após) com administração de outros compostos que são empregues para tratar um distúrbio particular ou condição no sujeito. Por exemplo, as composições da invenção podem ser administradas com pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por um agonista de mGluR do Grupo II, um agonista mGluR do Grupo II, antagonistas GSK33, inibidores de peptidase NAAG, antagonista de mGluR do Grupo I, um antidepressivo, um antipsicótico, um agonista a2-adrenérgico, um anticonvulsivo, um agonista de recetor nicotínico, um antagonista de recetor de endocanabinóides, um antagonista de um recetor muscarinico Ml e um agonista de AMPA. A cínase-3 da sintase do glicogénio (Glycogen synthase kinase-3 (GSK3)) é uma enzima com um número diverso de ações nos sistemas de sinalização intracelular, regulando a plasticidade neuronal, a expressão génica e a sobrevivência celular. A cinase GSK3p é conhecida por participar em muitas vias de sinalização e atividades celulares. A cinase GSK33 é um elemento chave da via de sinalização através da qual a sinalização de mGluR do Grupo I regula a síntese proteica sináptica dendrítica. 0 N-acetil-l-aspartil-l-glutamato (NAAG) é um dos três neurotransmissores mais prevalentes no cérebro de mamífero. 0 NAAG atua como um agonista em recetores metabotrópicos de glutamato do Grupo II (e.g., mGluR2, mGluR3) em neurónios e glia. Especificamente, a ativação por NAAG de recetores mGluR em neurónios reduz os níveis de cAMP e cGMP em neurónios e astrócitos. As neuropeptidases glutamato carboxipeptidase II e III (GCPII e III), também conhecidas como peptidases NAAG (daqui em diante referidas enquanto "NPs") , são metaloproteases que hidrolisam NAAG a N-acetilaspartato (NAA) e glutamato após a libertação de NAAG na fenda sináptica. São encontradas em locais limitados ao longo do cérebro. A inibição de GCPII e III aumenta os níveis de NAAG, com a consequente ativação de mGluRs pré-sinápticos do Grupo II e inibição da libertação do transmissor, incluindo a libertação de GABA e glutamato.
Um antagonista de mGluR do Grupo I (mGlurl e mGlur5) pode ser administrado a sujeitos com os compostos empregues nos métodos da invenção.
Os mGluRs são uma família heterogénea de recetores acoplados à proteína G. Os mGluRs encontram-se classificados em três grupos. Recetores do Grupo I (mGluRl e mGluR5) podem ser acoplados à estimulação da fosfolipase C (PLC) resultando na hidrólise de fosfoinositídeo (PI) e a elevação dos níveis intracelulares de cálcio, modulação de canais iónicos (e.g., canais de potássio, canais de cálcio, canais de catiões não seletivos) e N-metil-D-aspartato (NMDA). 0 mGluR5 pode estar presente num neurónio pós-sináptico. 0 mGluRl pode estar presente num neurónio pré-sináptico e/ou num neurónio pós-sinápt ico .
Os recetores do Grupo II (mGluR2 e mGluR3) e recetores do Grupo III (mGluRs 4, 6, 7 e 8) inibem a formação de cAMP e canais de potássio retificadores para dentro ativados pela proteína G. Os mGluRs do Grupo II e Grupo III são negativamente acoplados à adenilil ciclase, geralmente presente em neurónios pré-sinápticos, mas podem estar presentes em neurónios pós-sinápticos e funcionar como autoreceptores pré-sinápticos para reduzir a libertação de glutamato de neurónios pré-sinápticos. A ativação de mGluRs do Grupo II sob excitação muito elevada dos neurónios pode diminuir a libertação adicional de neurotransmissores e estimular a libertação de fatores de crescimento neuroprotetores, incluindo fatores tróficos, a partir da glia.
Um antagonista (e.g., um antagonista de mGluR do Grupo I, um antagonista muscarínico Ml) é uma substância que diminui ou suprime o efeito de um ligando (e.g., glutamato, acetilcolina) que ativa o seu recetor (e.g., mGluRl, mGluR5, recetor muscarínico Ml) . 0 antagonista pode atuar ao nivel da interação ligando-recetor, tal como a inibição da ligação do ligando competitiva ou não-competitiva (e.g., alostericamente). 0 antagonista (e.g., antagonista de mGluRl, antagonista de mGluR5, antagonista muscarínico Ml) pode ser, por exemplo, um antagonista químico ou um antagonista farmacocinético. 0 antagonista, por exemplo, pode atuar a jusante do recetor, tal como por inibição da interação do recetor com a proteína G ou os eventos subsequentes de sinalização celular associados com a ativação da proteína G, tais como a ativação da PLC, um aumento do cálcio intracelular, a produção de ou níveis de cAMP ou adenil ciclase e a estimulação ou modulação de canais iónicos (e.g., canais de potássio, canais de cálcio).
Numa forma de realização prática da presente invenção, o antagonista de mGluR do Grupo I é um antagonista de mGluR5. Noutra forma de realização prática da presente invenção, o antagonista de mGluR do Grupo I é um antagonista de mGluRl. Os antagonistas adequados de mGluR do Grupo I encontram-se descritos nas Patentes EUA Nos.: 6,890,931 e 6,916,821. Os antagonistas adequados de mGluR do Grupo I podem incluir, por exemplo, (E)-6-metil-2-estirilpiridina (SIB 1893), 6-metil-2-fenilazo-3-piridinol, x-metil-4-carboxifenilglicina (MCPG) e 2-metil-6-(feniltinil)-piridina (MPEP).
Antagonistas exemplares de mGluR5 para utilização nos métodos da invenção em combinação com agonistas de GABA, em particular agonistas GABA(B) (e.g., baclofeno), encontram-se descritos em WO 01/66113, WO 01/32632, WO 01/14390, WO 01/08705, WO 01/05963, WO 01/02367, WO 01/02342, WO 01/02340, WO 00/20001, WO 00/73283, WO 00/69816, WO 00/63166, WO 00/26199, WO 00/26198, EP-A-0807621, WO 99/54280, WO 99/44639, WO 99/26927, WO 99/08678, WO 99/02497, WO 98/45270, WO 98/34907, WO 97/48399, WO 97/48400, WO 97/48409, WO 98/53812, WO 96/15100, WO 95/25110, WO 98/06724, WO 96/15099 WO 97/05109, WO 97/05137, US 6,218,385, US 5,672,592, US 5,795,877, US 5,863,536, US 5,880,112, US 5,902,817. São descritas diferentes classes de antagonistas de mGluR5 em WO 01/08705, WO 99/44639 e WO 98/34907. O composto antipsicótico empregue nos métodos da invenção pode ser um composto antipsicótico típico (também referido como um "agente antipsicótico típico" ou um "fármaco antipsicótico típico"). Noutra forma de realização prática da presente invenção, o composto antipsicótico é um composto antipsicótico atípico (também referido como um "agente antipsicótico atípico", um "fármaco antipsicótico atípico" ou um "antipsicótico de segunda geração").
Compostos antipsicóticos atípicos exemplares para utilização nos métodos da invenção podem ser pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por zuclopentixol, amissulprida, aripiprazol (7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3-4 dihidrocarboestirilo), nemonaprida, abaperidona (7-[3-[4-(6-fluoro-1,2- benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-(-hidroximetil)-4H-l-benzopiran-4-ona, Patente EUA No. 5,736,588, belaperidona ((1.alfa.,5.alfa.,6.alfa.)-3-[2-[6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[-3.2.0]-hept-3-il]etil]-2,4(1H,3H)quinazolinodiona, Patente EUA No. 5,475,105, clozapina (8-cloro-ll-(4-metil-l-piperazinil)-5H- dibenzo[b,e] [1,4]diazepina, Patente EUA No. 3,539,573, iloperidona (1- [4 - [3 - [4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]-3-metoxifenil]etanona; EP-402,644, olanzapina (2-meti1-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3- b] [ 1,5]benzodiazepina; Patente EUA No. 5,229,382, perospirona (cis-2-[4-[4-(l,2-benzisotiazol-3-il)-1- piperazinil]butil]-hexahidro-o-ΙΗ- isoindole-1,3(2H)-diona, Patente EUA No. 4, 745, 117, risperidona (3 —[2 — [4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-meti1-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-alfa]pirimidin-4-ona) , Patente EUA No. 4,804,663, sertindol (1-[2-[4-[5-cloro-l-(4-fluorofenil-lH-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona), Patentes EUA Nos. 4,710,500; 5,112,838; e 5,238,945, tiospirona (8 — [4— [4—(1,2-benzisotiazol-3-il)-1- piperazinil]butil]-8-azaspiro[4-5]decano-7,9-diona),
Patente EUA No. 4,411,901, ziprasidona (5—[2—[4—(1,2— benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-l-,3-dihidro-2-ona), Patente EUA No. 4, 831,031, zotepina (2 —[(8 — clorodibenzo[b,f]tiepin-10-il)oxi]-N, N-dimetil-etanamina), Patente EUA No. 3,704,245, quetiapina (5-[2-(4-dibenzo [b,f][1,4]tiazepin-11-il-lpiperazinil)etoxi]etano-l), Patente EUA No. 4,879,288; e blonanserina (2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[b]piridina), Patente EUA No. 5,021,421; U.S. 2002/0123490.
Agentes antipsicóticos, incluindo compostos antipsicóticos atípicos para utilização na invenção podem incluir, por exemplo, Maleato de Acetofenazina, Alentemo, Bromidrato de Alentemo; Alpertine; Azaperona; Maleato de Batelapina; Benperidol; Cloridrato de Benzindopirina; Brofoxine; Bromperidol; Cloridrato de Butaclamol; Butaperazina; Maleato de Carfenazina; Cloridrato de Carvotrolina; Clorpromazina; Clorprotixeno; Cimpereno; Cintriamida; Fosfato de Clomacran; Clopentixol; Clopimozida; Mesilato de Clopipazano; Cloridrato de Cloroperona; Clotiapina; Maleato de Clotixamida; Clozapina; Cloridrato de Ciclofenazina; Droperidol; Cloridrato de Etazolato; Fenimida; Flucindole;
Flumezapina; Decanoato de Flufenanzina; Enantato de Flufenazina; Cloridrato de Flufenazina; Fluspiperona; Fluspirileno; Flutrolina; Cloridrato de Gevotrolina; Halopemida; Haloperidol; Iloperidona; Cloridrato de Imidolina; Lenperona; Loxapina; Succinato de Mazapertina; Mesoridazina; Metiapina; Milenperona; Milipertina; Cloridrato de Molindona; Cloridrato de Naranol; Cloridrato de Neflumozida; Ocaperidona; Olanzapina; Oxiperomida; Penfluridol; Maleato de Pentiapina; Perfenazina; Pimozida; Cloridrato de Pinoxepina; Pipamperona; Piperacetazina; Palmitato de Pipotiazina; Cloridrato de Piquindona; Edisilato de Proclorperazina; Maleato de Proclorperazina; Cloridrato de Promazina; Quetiapina; Remoxiprida; Cloridrato de Quetiapina Remoxiprida; Risperidona; Cloridrato de Risperadona Rimcazole; Cloridrato de Seperidol; Serindol; Setoperona; Espiperona; Sulpirida; Tioridazina; Tiotixeno; Torazina; Cloridrato de Tioperidona; Cloridrato de Tiospirona; Cloridrato de Trifluoperazina; Trifluperidol; Triflupromazina; Cloridrato de Ziprasidona; análogos, derivados e combinações destes (ver, por exemplo, o Pedido de Patente EUA Nos: EUA 2004/0019030 e EUA 2002/0123490).
Os compostos antipsicóticos podem ter efeitos secundários adversos incluindo, como por exemplo, depressão do sistema nervoso central, ganho de peso, disfunção sexual, efeitos adversos no humor, efeitos secundários anticolinérgicos (deficiência cognitiva, capacidade de memória reduzida, confusão, delírio, boca seca, visão turva, piora do glaucoma, prisão de ventre, retenção urinária, taquicardia), ganho de peso, diabetes mellitus, elevação da prolactina, prolongamento QTC, sedação, efeitos secundários motores tais como sintomas extrapiramidais (extrapyramidal symptoms (EPS)), distonia, Parkinson induzido por fármacos, acatisia e distúrbios de movimento potencialmente persistentes induzidos por fármacos e efeitos secundários motores tais como discinesia tardia (ver por exemplo a publicação EUA No: 2003/0008897). Estes efeitos secundários adversos podem reduzir a complacência do paciente e levar a recaídas.
Os compostos antipsicóticos atípicos podem reduzir os sintomas psicóticos com efeitos secundários menores (e.g., efeitos secundários extrapiramidais, rigidez, tremor, acatisia, disfunção cognitiva) do que antipsicóticos típicos (ver, por exemplo, Citrome, L. , et ai., Postgraduate Medicine 116: (2004)). Para além disso, os antipsicóticos atípicos podem também reduzir a agressividade, comportamentos repetitivos, alucinações, delírios, motivação e retirada emocional. No entanto, nem todos os efeitos secundários (e.g., ganho de peso, tolerância à glicose/anormalidades lipídicas comprometidas, interação social comprometida) são eliminados pelo uso de antipsicóticos atípicos. Demonstrou-se que os antagonistas de mGluR do Grupo I reduzem o ganho de peso e diminuem o apetite. Combinações de antagonistas de mGluR do Grupo I e antipsicóticos nos métodos da invenção aqui descrita, em particular antipsicóticos atípicos, podem diminuir ou reduzir os efeitos secundários de compostos antipsicóticos através da redução da dosagem necessária e o aumento da complacência para assim tratar sujeitos tendo condições tais como atraso mental, síndrome do X frágil, síndrome de Down, autismo, distúrbios pervasivos do desenvolvimento, incluindo distúrbios pervasivos sem nenhuma origem óbvia.
Os métodos podem ainda incluir uma etapa de administração de pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por um agonista de um recetor nicotínico, um antagonista de um recetor de endocanabinóides, um agonista de AMPA, um antidepressivo, um antipsicótico, um agonista a2-adrenérgico, um anticonvulsivo, um agonista de um recetor nicotínico, um antagonista de um recetor de endocanabinóides e um agonista AMPA, que podem ser administrados antes, durante ou depois da administração do antagonista de mGluR do Grupo I, antagonista de um recetor muscarinico Ml e/ou o agonista do recetor GABA(B), ao humano.
Numa forma de realização prática da presente invenção, o agonista do recetor GABA é administrado (e.g., antes, concomitantemente, sequencialmente ou depois) do agonista do recetor muscarinico Ml.
Ainda numa outra forma de realização prática da presente invenção, o método de tratamento de um sujeito compreende a etapa de administrar a um sujeito, tendo pelo menos uma condição selecionada a partir do grupo constituído por atraso mental, síndrome de Down, síndrome do X frágil e autismo, uma composição que inclui pelo menos um antagonista muscarinico Ml (também aqui referido como "antagonista de um recetor muscarinico Ml"). A família de recetores de acetilcolina muscarínicos (mACh) é constituída por cinco membros (Ml, M2, M3, M4 e M5) e pertence à superfamília dos recetores acoplados à proteína G (G protein-coupled recetor (GPCR)). Uma característica dos GPCRs é que a ligação do ligando, o passo inicial na sinalização do recetor, desencadeia uma alteração conformacional no recetor, levando à ativação de uma, ou mais, proteínas G heterotriméricas. Os recetores muscarínicos Ml podem preferencialmente acoplar-se à ativação da PLC por proteínas G insensíveis à toxina pertussins (pertussins toxin (PTx)-insensitive G proteins) da família Gq (Akam, E.C., et al., British J. Pharmacology 132 : 950-958 (2001)) .
Cada recetor de acetilcolina muscarínico partilha características comuns incluindo a especificidade de ligação para os agonistas de acetilcolina e carbamilcolina e os antagonistas clássicos atropina e benzilato de quinuclidinilo. Cada subtipo de recetor acopla-se a um segundo sistema mensageiro através de uma proteína G interveniente. Os recetores Ml, M3 e M5 estimulam o metabolismo do fosfoinositídeos enquanto os recetores M2 e M4 inibem a adenilato ciclase. Ao nível dos tecidos, a distribuição difere para cada subtipo. Os recetores Ml são encontrados no prosencéfalo, especialmente no hipocampo e no córtex cerebral. Os recetores M2 são encontrados no coração e no tronco cerebral, enquanto que os recetores M3 são encontrados no músculo liso, glândulas exócrinas e no córtex cerebral. Os recetores M4 são encontrados no neoestriado e o mRNA do recetor M5 é encontrado na substância negra, sugerindo que os recetores M5 podem regular a libertação de dopamina em terminais no interior do estriado. A atividade de recetores de acetilcolina muscarínicos Ml acoplados a Gq (também aqui referidos como ''muscarínicos Ml") pode regular a aprendizagem dependente do hipocampo e a consolidação da memória. Os recetores de acetilcolina muscarínicos Ml (mAChRs), os principais mAChRs acoplados a Gq no hipocampo, contribuem para a memória dependente do hipocampo.
Os antagonistas muscarínicos Ml, tais como escopolamina e atropina, podem abolir ou diminuir a ação de vias de transdução de sinal mediadas por recetores muscarínicos Ml. A escopolamina e a atropina são alcaloides (bases orgânicas nitrogenadas naturais, que contêm geralmente aminas terciárias) da planta Atropa belladonna. A presença de um grupo N-metilo na atropina ou na escopolamina altera a atividade do ligando, possivelmente através da prevenção de um interação próxima entre o ligando e a membrana ou locais lipofilicos no recetor. 0 grupo metilo pode prevenir a penetração no cérebro.
ATROPINA METIL-ATROPINA
Antagonistas de recetores muscarinicos Ml (também aqui referidos como "antagonistas muscarinicos Ml" ou "antagonistas Ml muscarinicos") exemplares para utilização nos métodos da invenção, em combinação com o agonista de GABA, em particular um agonista de GABA(B), podem incluir os seguintes: A Telenzepina é um análogo racémico, mais potente que Pirenzepina (Merck, Gastrozepen) . A pirenzepina não atravessa a barreira hematoencefálica, mas a telenzepina pode e pode ter metabolitos reativos. 0 antagonista do recetor muscarinico Ml (+/-)-telenzepina (cerca de 3 mg oralmente a cerca das 18 horas por cerca de 5 dias) tem sido utilizado para tratar a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) (chronic obstructive pulmonary disease (COPD)) . Os resultados indicam que o tratamento a curto prazo com a telenzapina não melhora a função das vias respiratórias em doentes DPOC, pelo menos após administração pela via oral. 0 Trihexifenidilo (Artane), é um agente anti-Parkinson da classe de agentes anti-muscarínicos e é quimicamente uma amina terciária. 0 fármaco encontra-se disponível como um sal de cloridrato. A Benzotropina (Cogentin) (Merck) é um anticolinérgico e um anti-histamínico. Tem sido utilizado em pacientes com esquizofrenia para reduzir os efeitos secundários do tratamento antipsicótico, tal como o Parkinson e a acatisia. A benzotropina é também um fármaco de segunda linha para o tratamento da doença de Parkinson. Este fármaco melhora os tremores mas não a rigidez ou a bradicinesia. A benzotropina é também às vezes utilizada no tratamento da distonia, um distúrbio raro que causa contrações musculares anormais, resultando em posturas de torção de membros, do tronco ou da face. A diciclomina (Bentyl) tem sido utilizada no tratamento da hipermotilidade intestinal, os sintomas da Síndrome do Cólon Irritável (também conhecida cólon espástico) (Irritable Bowel Syndrome). Este fármaco alivia os espasmos musculares no trato gastrointestinal através do bloqueio da atividade de uma certa substância natural no corpo. É um relaxante do músculo liso. 0 Bentyl é também referido como Byclomina, Dibent, Di-Spaz, Dilomina, Bentylol (Hoechst Marion Roussel), Formulex (ICN) e Lomine (Riva). 0 Biperideno (1-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enil)-l-fenil-3-(1-piperidil)propan-l-ol) é um agente anti-Parkinson do tipo anticolinérgico e é também referido como Akineton® (BASF/Knoll Pharma). A Prociclidina (cloridrato de 1-ciclohexil-l-fenil-3-pirrolidin-l-il-propan-l-ol) tem sido utilizada no tratamento de esquizofrenia para reduzir os efeitos secundários do tratamento antipsicótico, tal como Parkinson e acatisia. A prociclidina é também um fármaco de segunda linha para o tratamento da doença de Parkinson e pode melhorar os tremores, mas não a rigidez ou a bradicinesia. A prociclidina pode ser empregue no tratamento da distonia (mas não discinesia tardia) , um distúrbio raro que causa contrações musculares anormais, resultando em posturas de torção de membros, do tronco ou da face. A escolopolamina (ácido (-)-(S)-3-Hidroxi-2-fenil- propiónico (IR,2R,4S,7S,9S)-9-metil-3-oxa-9-aza- triciclo[3.3.1.02,4]non-7-ilo éster) atua como um antagonista competitivo em recetores muscarinicos da acetilcolina específicos (o recetor Ml). A escolopolamina é classificada enquanto um anticolinérgico, ou, mais especificamente, um fármaco anti-muscarinico. 0 antagonista muscarínico quaternário ipratrópio, e o tiotrópio, de longa duração, podem também ser empregues.
Ipatrópio Tiotrópio
Podem ser empregues composições enantiomericamente enriquecidas ( + , R, S; d, 1) (e.g., cerca de 99 por cento molar, cerca de 98 por cento molar, cerca de 95 por cento molar, cerca de 90 por cento molar, cerca de 85 por cento molar, cerca de 80 por cento molar, cerca de 75 por cento molar, cerca de 70 por cento molar, cerca de 65 por cento molar, cerca de 60 por cento molar, cerca de 55 por cento molar, cerca de 51 por cento molar de um enantiómero na composição relativamente ao total de ambos os enantiómeros na composição) dos antagonistas muscarinicos Ml nos métodos aqui descritos.
Os métodos podem ainda incluir a etapa de administração de um estimulante ao sujeito. ''Estimulante", como aqui utilizado, refere-se a qualquer composto que promova ou aumente a vigília, o estado de alerta, a atividade física, melhore a cognição, melhore a aprendizagem ou diminua a fadiga. Os estimulantes para utilização na invenção podem incluir amantadina, bupropiona, atomoxetina, modafinil, cafeína, metilfenidato, nicotina, pseudoefedrina e anfetamina, ou metabolitos, isómeros (e.g., d, 1, R, S) ou derivados destes. O estimulante utilizado nos métodos aqui descritos pode antagonizar o recetor de adenosina, inibir a absorção de dopamina, antagonizar o recetor H3, promover a libertação de dopamina, inibir a moniamina oxidase no sistema nervoso (o sistema nervoso central, sistema nervoso periférico, e sistema nervoso autónomo) ou quaisquer combinações destes.
Os compostos empregues podem ser administrados a um sujeito administrado (e.g., antes, concomitantemente, sequencialmente ou depois) com outros compostos empregues no tratamento de um distúrbio ou condição particular no sujeito. Por exemplo, as composições da invenção podem ser administradas com pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por um antidepressivo, um antagonista de mGluR do Grupo I, um antagonista muscarínico Ml, um antipsicótico, um agonista a2 adrenérgico e um anticonvulsivo. A identificação de compostos apropriados, tais como antidepressivos, antipsicóticos, agonistas a2 adrenérgicos, anticonvulsantes, um agonista de um recetor nicotínico, um antagonista de um recetor de endocanabinóides e agonistas de AMPA, para utilização nos métodos da invenção seriam bem conhecidos para um perito na arte (ver, por exemplo, Beryy-Kravis, E., et ai., Mental Retardation and Developmental Disabilities 10: 42-48 (2004)).
Os compostos empregues na invenção podem ser administrados ao sujeito de forma aguda (brevemente ou a curto prazo) ou cronicamente (prolongadamente ou a longo prazo). Por exemplo, os compostos podem ser administrados aos sujeitos durante dias (1-7), meses (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12), anos (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) ou durante a sua vida.
Os sujeitos tratados pela invenção podem ter pelo menos uma condição selecionada a partir do grupo constituído por um distúrbio de hiperexcitabilidade sensorial, um distúrbio de ansiedade, um distúrbio de convulsões, um distúrbio gastrointestinal, um distúrbio do sono, um comportamento agressivo ou aberrante e uma função cognitiva deficiente.
Os sujeitos tratados pela invenção podem também ter pelo menos uma condição selecionada a partir de um grupo constituído por uma anormalidade na interação social, interesses e repertório de comportamentos limitados e uma condição de evasão social.
Os sujeitos (e.g., humanos, também aqui referidos como "pacientes") tratados pela invenção podem ter uma deficiência cognitiva, tal como uma deficiência no tempo de reação, acompanhamento ocular, coordenação motora, marcha, função oral-motora, comunicação, aprendizagem, atenção, função executiva, tempo de reação, aprendizagem, processamento de informação, conceptualização, resolução de problemas, fluência verbal ou memória (e.g., consolidação da memória, memória de curto prazo, memória de trabalho, memória de longo prazo, memória declarativa ou memória procedural). A deficiência numa função cognitiva tratada pelos métodos aqui descritos pode ser uma deficiência na atenção, que é a capacidade ou processo de seleção, a partir da totalidade dos estímulos sensoriais ou afetivos disponíveis, dos estímulos que são mais apropriados ou desejáveis para serem focados num determinado momento (Kinchla, R.A., et ai., Annu. Rev. Psychol. 43:711-742 (1992)). A deficiência no processo cognitivo pode ser uma deficiência na função executiva, que são funções neuropsicológicas tais como a tomada de decisões, o planeamento, a iniciativa, a atribuição de prioridades, o sequenciamento, o controlo motor, a regulação emocional, a inibição, a resolução de problemas, o planeamento, o controlo dos impulsos, o estabelecimento de metas, a monitorização de resultados e a autocorreção (Elliott, R., Br. Med. Buli. 65:49-59 (2003)). A deficiência cognitiva pode ser uma deficiência no estado de alerta, vigília, excitação, vigilância, e tempo de reação no processamento de informação, conceptualização, resolução de problemas e/ou fluência verbal. Um perito na arte seria capaz de identificar e avaliar a deficiência numa função cognitiva no indivíduo.
Uma "quantidade eficaz", também aqui referida como "quantidade terapeuticamente eficaz", quando referente à quantidade de um composto ou de uma composição (e.g., baclofeno, um antagonista do recetor muscarinico Ml) é definida como a quantidade, ou dose, de um composto ou de uma composição que, quando administrada a um sujeito, é suficiente para uma eficácia terapêutica (e.g., uma quantidade de diminuição suficiente para exibir uma melhoria clinica no comportamento ou resultado de um teste cognitivo mental; aliviar um distúrbio de hiperexcitabilidade sensorial, um distúrbio de ansiedade, um distúrbio de convulsões, um distúrbio gastrointestinal, um distúrbio do sono, prevenir o ganho de peso, diminuir as tendências e condutas obsessivas compulsivas.
Os métodos podem ser realizados pela administração dos compostos da invenção (e.g., composições incluindo baclofeno) por meios entéricos ou parentéticos. A via de administração pode ser de ingestão oral (e.g., comprimido, forma de cápsula) ou injeção intramuscular do composto. Outras vias de administração podem incluir vias intravenosas, intra-arteriais, intraperitoneais, ou subcutâneas, administração nasal, supositórios e adesivos transdérmicos.
Numa forma de realização prática da presente invenção, os compostos (e.g., baclofeno, antagonistas de mGluR do Grupo I, antagonistas do recetor muscarinico Ml) podem ser administrados numa dose de entre cerca de 0.01 mg/kg a cerca de 0.1 mg/kg; cerca de 0.001 mg/kg a cerca de 0.01 mg/kg; cerca de 0.001 mg/kg a cerca de 0.05 mg/kg; cerca de 0.1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal; cerca de 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg de peso corporal; ou entre cerca de 5 mg/kg a cerca de 15 mg/kg de peso corporal.
Os compostos podem ser administrados em doses de cerca de 0.1 mg, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 2.5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 80 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1600 mg ou cerca de 2000 mg, ou gualguer combinação destas. Os compostos podem ser administrados uma vez ou múltiplas (e.g., duas, três, quatro, cinco) vezes por dia.
Ainda numa outra forma de realização prática da presente invenção, são administrados ao sujeito os compostos empregues nos métodos da invenção a cerca de 1 mg BID (duas vezes por dia), cerca de 2 mg BID, cerca de 3 mg BID, cerca de 5 mg BID, cerca de 10 mg BID e cerca de 10 mg TID (três vezes por dia).
Numa outra forma de realização prática da presente invenção, os compostos podem ser administrados num regime de dosagem que inclui aumentos progressivos ou crescentes do composto ao longo do tempo de tratamento. Por exemplo, um sujeito pode ser tratado com baclofeno (e.g., R-baclofeno, tal como entre cerca de 20 a cerca de 40 mg por dia) numa dose de cerca de 2 mg/dia nos dias 1, 2 e 3 do tratamento; cerca de 4 mg/dia nos dias 4, 5 e 6 do tratamento; cerca de 6 mg/dia nos dias 7, 8 e 9 do tratamento; cerca de 20 mg/dia nos dias 13, 14 e 15 do tratamento e cerca de 30 mg/dia nos dias 16, 17 e 18 do tratamento.
Os compostos da invenção podem ser administrados ao humano numa dose selecionada (e.g., uma dose de cerca de 10 mg tomada 3 vezes por dia ou uma dose de cerca de 15 mg dada enquanto três doses de cerca de 5 mg cada) enquanto se monitorizam as melhorias no humano (e.g., cognição, comportamento) . Se o humano não exibir qualquer melhoria, as composições empregues nos métodos podem ser aumentadas, diminuídas ou interrompidas até à observação de um efeito benéfico. Por exemplo, se o tratamento começou com três (3) doses de cerca de 10 mg diárias e o humano não exibiu subsequentemente nenhuma melhoria aparente, a dose pode ser aumentada para três (3) doses de cerca de 15 mg por dia, diminuída para duas (2) doses de cerca de 10 mg por dia ou o tratamento pode ser interrompido para uma única dose, um número de dias ou semanas, e subsequentemente iniciado após as "mini-férias dos fármacos".
As "mini-férias dos fármacos", tal como aqui utilizado, referem-se à remoção do humano do tratamento ou uma diminuição na dosagem do composto, seguido da reintrodução do tratamento, numa dose equivalente a, menor ou em excesso da dose que o humano recebeu antes das mini-férias dos fármacos.
Ainda numa outra forma de realização prática da presente invenção, o método de tratamento de um humano, compreende a etapa de administrar a um humano, tendo pelo menos uma condição selecionada a partir do grupo constituído pela síndrome de Down, síndrome do X frágil e autismo, uma composição que inclui baclofeno, em que o baclofeno é administrado ao humano a uma dose de cerca de 2 mg por dia nos dias 1, 2 e 3 do tratamento, uma dose de cerca de 4 mg por dia nos dias 4, 5 e 6 do tratamento, uma dose de cerca de 6 mg por dia nos dias 7, 8 e 9 do tratamento, uma dose de cerca de 10 mg por dia nos dias 10, 11 e 12 do tratamento, uma dose de cerca de 20 mg por dia nos dias 13, 14 e 15 do tratamento, uma dose de cerca de 30 mg por dia nos dias 16, 17 e 18 do tratamento e uma dose de cerca de 15 mg a cerca de 80 mg por dia durante a duração do tratamento ou entre cerca de 30 mg a cerca de 80 mg por dia durante a duração do tratamento.
Numa forma de realização prática adicional da presente invenção, o método de tratamento de um humano, compreende a etapa de administrar a um humano, tendo pelo menos uma condição selecionada a partir do grupo constituído pela síndrome de Down, síndrome do X frágil e autismo, uma composição que inclui baclofeno, em que o baclofeno é administrado ao humano num regime de dosagem de pelo menos um membro selecionado a partir de um grupo constituído por cerca de 1 mg duas vezes por dia, cerca de 2 mg duas vezes por dia, cerca de 3 mg três vezes por dia, cerca de 5 mg duas vezes por dia, cerca de 10 mg duas vezes por dia e cerca de 10 mg três vezes por dia.
Um perito na arte pode ajustar as doses dos compostos a serem utilizados nos métodos. Uma dose adequada de um composto (e.g., agonista de GABA(B), tal como o baclofeno; antagonista do recetor muscarínico Ml) para utilização num sujeito pode ser uma dose titulada. Por exemplo, o sujeito receberia inicialmente uma dose baixa, as doses seriam aumentadas se a dose baixa não fosse eficaz. As doses poderiam ser aumentadas a cerca de cada 3-7 dias do tratamento, com ajustamentos, conforme o necessário, baseados nos efeitos secundários. As doses podem ser tituladas até à dose máxima tolerada ou até à determinação da dose maximamente eficaz. Os sujeitos podem ser mantidos na dose máxima tolerada ou maximamente eficaz.
Numa forma de realização prática da presente invenção, o baclofeno administrado ao humano é uma mistura racémica (50 por cento molar de R-baclofeno e 50 por cento molar de S-baclofeno) . Numa outra forma de realização prática da presente invenção, o baclofeno administrado ao humano é enriquecido para um dos enantiómeros do baclofeno. O baclofeno enantioméricamente enriquecido pode incluir uma composição que é pelo menos 51 por cento molar, pelo menos 55 por cento molar, pelo menos 60 por cento molar, pelo menos 65 por cento molar, pelo menos 70 por cento molar, pelo menos 75 por cento molar, pelo menos 80 por cento molar, pelo menos 85 por cento molar, pelo menos 90 por cento molar, pelo menos 95 por cento molar, pelo menos 98 por cento molar, pelo menos 99 por cento molar ou 100 por cento molar de R-baclofeno relativamente à quantidade total de R-baclofeno e S-baclofeno na composição administrada ao humano.
Alternativamente, o baclofeno enantioméricamente enriquecido pode incluir uma composição que é pelo menos 51 por cento molar, pelo menos 55 por cento molar, pelo menos 60 por cento molar, pelo menos 65 por cento molar, pelo menos 70 por cento molar, pelo menos 75 por cento molar, pelo menos 80 por cento molar, pelo menos 85 por cento molar, pelo menos 90 por cento molar, pelo menos 95 por cento molar, pelo menos 98 por cento molar, pelo menos 99 por cento molar ou 100 por cento molar de S-baclofeno relativamente à quantidade total de S-baclofeno e R-baclofeno na composição administrada ao humano.
Os compostos da invenção podem ser administrados isoladamente ou podem ser coadministrados ao paciente. A coadministração pretende incluir a administração simultânea ou sequencial de um ou mais compostos (e.g., baclofeno e um antagonista do recetor muscarínico Ml) empregues nos métodos da invenção individualmente ou em combinação. 0 modo de administração pode ser conduzido de uma forma suficientemente próxima no tempo entre si de modo a que os efeitos no sujeito sejam máximos. Também é prevista a possibilidade de utilização de múltiplas vias de administração (e.g., intramuscular, oral, intranasal, inalação, tópica, transdérmica) para a administração dos compostos empregues nos métodos da invenção.
Os compostos da invenção podem ser administrados isoladamente ou enquanto misturas com excipientes convencionais, por exemplo, substâncias orgânicas ou inorgânicas transportadoras, farmaceuticamente ou fisiologicamente, aceitáveis adequadas para aplicação entérica ou parentérica que não reajam de forma prejudicial com o(s) composto(s) administrados ao sujeito. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem a água, soluções salinas (tal como a solução de Ringer), álcoois, óleos, gelatinas e carbohidratos tal como a lactose, amilose ou amido, ésteres de ácidos gordos, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidina. Tais preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, corantes e/ou substâncias aromáticas e semelhantes que não reajam de forma prejudicial com os compostos utilizados nos métodos da invenção. As preparações podem também ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas para reduzir a degradação metabólica. Um método preferencial de administração dos compostos empregues nos métodos da invenção pode ser administração oral, tal como na forma de comprimido.
Os compostos da invenção, isoladamente, ou quando combinados com uma mistura, podem ser administrados numa dose única ou em mais do que uma dose ao longo de um período de tempo que confira o efeito desejado (e.g., aliviar sintomas de autismo, melhorar os padrões de sono, diminuir o distúrbio da hiperexcitabilidade sensorial, aliviar um distúrbio de ansiedade, um distúrbio de convulsões, um distúrbio gastrointestinal, uma função cognitiva deficiente, ganho de peso) .
Quando uma aplicação parentérica é necessária ou desejável, as misturas particularmente adequadas para os compostos empregues nos métodos da invenção são injetáveis, soluções estéreis, preferencialmente soluções oleosas ou aquosas, tal como emulsões ou implantes, incluindo supositórios. Em particular, os transportadores para a administração parentérica incluem soluções aquosas de dextrose, soluções salinas, água pura, etanol, glicerol, propilenoglicol, óleo de amendoim, óleo de sésamo, polímeros de blocos de polioxietileno, e semelhantes. As ampolas são unidades de dosagem convenientes. Os compostos para utilização nos métodos da invenção podem também ser incorporados em lipossomas ou administrados por bombas ou adesivos transdérmicos. Misturas farmacêuticas adequadas para utilização na presente invenção são bem conhecidas para os peritos na arte e são descritas, por exemplo, em Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) e WO 96/05309. A dosagem e frequência (dose única ou doses múltiplas) administradas a um indivíduo podem variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a duração da condição do sujeito (e.g., distúrbio de hiperexcitabilidade sensorial, distúrbio de ansiedade, distúrbio de convulsões, distúrbio gastrointestinal, distúrbio do sono, uma função cognitiva deficiente, ganho de peso, comportamentos obsessivos compulsivos); a via de administração do composto; tamanho, idade, sexo, saúde, peso corporal, indice de massa corporal, e dieta do recetor; natureza e extensão dos sintomas do distúrbio a ser tratado (e.g., distúrbio de hiperexcitabilidade sensorial, distúrbio de ansiedade, distúrbio de convulsões, distúrbio gastrointestinal, distúrbio do sono, uma função cognitiva deficiente), tipo de tratamento concomitante (e.g., modificação comportamental, medicamentos antidepressivos, agonistas a2-adrenérgicos, anticonvulsivos, um agonista de um recetor nicotinico, um antagonista de um recetor de endocanabinóides, agonistas de AMPA, antipsicóticos), complicações derivadas de, por exemplo, um distúrbio de hiperexcitabilidade sensorial, um distúrbio de ansiedade, um distúrbio de convulsões, um distúrbio gastrointestinal, um distúrbio do sono ou de uma função cognitiva deficiente; ou outros problemas relacionados com a saúde. Outros regimes ou agentes terapêuticos podem ser utilizados em conjunção com os métodos da presente invenção. Por exemplo, a administração de compostos da invenção pode ser acompanhada por modificações comportamentais, medicamentos antidepressivos e medicamentos antipsicóticos. 0 ajustamento e a manipulação das dosagens estabelecidas (e.g., frequência e duração) encontram-se bem dentro das capacidades dos peritos na arte.
Uma forma adicional de realização prática da presente invenção é a utilização de composições e compostos (e.g., baclofeno, agonistas do recetor muscarinico Ml, antagonistas de mGluR do Grupo I) para a produção de um medicamento para tratar sujeitos (e.g., humanos) tendo as condições aqui descritas (e.g., sindrome do X frágil, autismo).
Uma outra forma de realização prática da presente invenção é uma composição farmacêutica que inclui as composições e compostos aqui descritos (e.g., baclofeno, agonistas do recetor muscarínico Ml, antagonistas de mGluR do Grupo I) para tratar sujeitos tendo as condições aqui descritas (e.g., síndrome do X frágil, autismo).
Segue-se uma descrição de exemplos de formas de realização práticas da presente invenção.
EXEMPLIFICAÇÃO
EXEMPLO 1: TRATAMENTO DE AUTISMO COM BACLOFENO
Uma mulher de 23 anos com distúrbios do espectro do autismo (altura 61'', peso de 170 libras) foi hospitalizada e foi preparada para a colocação de um cateter para iniciar TPN por um período de tempo indeterminado de forma a permitir o repouso total do intestino. O baclofeno foi prescrito a uma dosagem de 5 mg tid (três vezes por dia) para melhorar a motilidade intestinal. Dentro de 24 horas, a dor abdominal pareceu ficar resolvida e a motilidade gastrointestinal tornou-se funcional, permitindo a alimentação oral. Ao longo dos dias e semanas seguintes, foram observadas melhorias em domínios cognitivos e comportamentais que tinham permanecido inalterados ao longo de mais de 10 anos.
Por exemplo, melhorias na interação social, tal como evidenciado por a. Maior interesse e resposta aumentada à linguagem falada b. Aumento das tentativas espontâneas de interação c. Aumento da atenção conjunta e do contacto visual; melhorias na coordenação motora, tal como evidenciado por a. motor oral muito melhorado b. planeamento motor melhorado c. marcha melhorada; melhorias na comunicação, tal como evidenciado por a. respostas imediatas e apropriadas à linguagem falada (linguagem recetiva) b. aumento da linguagem verbal ("Não" "OK" "ir") e tentativas de aproximações de palavras c. aumento do uso espontâneo do dispositivo de comunicação aumentativa; melhorias dramáticas no humor e no afeto "parece confortável, calma e feliz"; maior interesse e motivação para trabalhar em atividades cognitivas/educacionais; resistência física e energia muito melhoradas; aumento do repertório de comportamentos e interesses apropriados à idade.
Após cerca de 3 semanas de baclofeno (cerca de 5 mg tid), os efeitos benéficos começaram a diminuir. Nessa altura, a dose foi aumentada para cerca de 10 mg tid, mas o aumento da dosagem não produziu os efeitos benéficos acima referidos. Uma dose única de cerca de 15 mg produziu os efeitos secundários típicos da sedação. Um regime de dosagem alternativo incluiu a omissão da dose da noite por um dia (e.g., mini-férias de fármacos) seguida da retoma da dose original (cerca de 5 mg tid) no dia seguinte, o gue resultou em efeitos benéficos nos domínios cognitivos e comportamentais, tal como acima descrito. A eficácia tem sido observada durante cerca de 11 semanas no presente a uma dose de cerca de 10 mg bid (duas vezes por dia). Quando os efeitos positivos começam a diminuir, é omissa uma única dosagem sendo a eficácia completa novamente observada. Durante os dois primeiros meses, foi necessário saltar uma dose a cerca de uma vez por cada 5-7 dias para manter uma eficácia total, tendo este intervalo mais recentemente sido aumentado para uma vez por cada 10-14 dias.
As melhorias foram observadas em domínios que tinham permanecido inalterados ou estáveis ao longo de mais de dez anos (e.g., comunicação, verbalização, atenção conjunta, socialização, coordenação), tendo os benefícios máximos ocorrido a doses mais baixas que as tipicamente eficazes para o tratamento da espasticidade gastrointestinal (a indicação aprovada), as melhorias observadas correlacionavam-se com o intervalo de dosagem específico, e a tolerância aos efeitos benéficos não foi resgatada pelo aumento da dosagem mas foi repetidamente resgatada pela omissão de uma única dose.
Esta mulher de 23 anos encontrava-se a tomar os seguintes medicamentos no momento em que iniciou o tratamento com baclofeno: - 175 mg de topamax: dor e história de 4 convulsões grande mal (nenhuma desde 2002); - 30 mg de prevacid bid; - 150 mg de zantac tid; - 8 mg zofran a cada 8 horas para tratar vómitos crónicos; - 500 mg magnésio Philips tid para tratar a prisão de ventre; - ducolax conforme necessário para a prisão de ventre; - 100 mg tramadol conforme necessário (a cada 6-8 horas); e - oxicodona para a dor disruptiva
Esta mulher de 23 anos foi submetida a um ensaio com amitriptilina durante 3 dias no hospital, sem efeito, antes do tratamento com baclofeno. A toma de tramadol e de oxicodona foram interrompidas quando foi iniciada a toma de baclofeno. Ao longo das últimas semanas procedeu-se à redução progressiva da dose de muitos dos medicamentos acima referidos. Os seus medicamentos atuais são: - baclofeno 20 mg (10 mg duas vezes por dia); - topamax 125 mg; e - zantac 150 mg.
EXEMPLO 2: TRATAMENTO DE AUTISMO COM BACLOFENO
Um rapaz de 12 anos com distúrbios do espectro do autismo (altura = 54'', peso = 64 libras) foi tratado com baclofeno. O baclofeno (cerca de 5 mg bid) foi inicialmente administrado numa tentativa de reduzir os sintomas de refluxo gastroesofágico. Ao longo dos dias e semanas seguintes, foram observadas melhorias em vários domínios cognitivos e comportamentais, tais como o aumento do interesse e da resposta à linguagem falada e das tentativas de comunicar verbalmente. Melhorias dramáticas no humor e afeto, como "parece confortável, calmo e feliz" também foram observadas. Foram também observadas uma maior atenção, interesse e motivação para trabalhar em atividades cognitivas/educacionais com instrutores escolares. Os funcionários da escola registam o comportamento numa base diária, não são informados das alterações no tratamento com os fármacos e não sabiam que tinha sido prescrito baclofeno para este sujeito. As pontuações diárias foram calculadas em média ao longo de 5 semanas após o início da terapia com baclofeno e comparadas às pontuações médias das cinco semanas anteriores ao inicio da terapia com baclofeno.
Foram observadas melhorias significativas, após o inicio da terapia com baclofeno, nos domínios seguintes:
Os episódios de arranhar, bater e pontapear outros diminuíram de uma média de 17 + 2 (média + erro padrão) para 6+1 episódios por dia.
Episódios de morder as mãos ou bater com a cabeça diminuíram de uma média de 15 + 2 para 6+1 episódios por dia. - Os episódios de desvio dos olhos diminuíram de uma média de 10 + 2 para 5+2 episódios por dia.
Estes benefícios foram mantidos durante 5 semanas a uma dosagem estável de 5 mg bid.
Medicamentos concomitantes no momento do início da terapia com baclofeno: - Tegretol 800 mg/dia para um historial de 4 convulsões grande mal - Prevacid 30 mg bid - Lamotrigina 25 mg/dia - Singulair 5 mg/dia - Carafate 1 mg bid
EXEMPLO 3: TRATAMENTO DE AUTISMO COM BACLOFENO
Um rapaz de 9 anos com distúrbios do espectro do autismo (altura = 46'', peso = 47 libras) foi tratado com baclofeno. O baclofeno (cerca de 5 mg bid) foi inicialmente administrado numa tentativa de reduzir os sintomas de refluxo gastroesofágico. Ao longo dos dias e semanas seguintes, foram observadas melhorias em domínios cognitivos e comportamentais, tais como o aumento do interesse e da resposta à linguagem falada e das tentativas espontâneas de comunicação. Os pais também notaram uma melhoria nos padrões de sono, humor e afeto. Foram também observadas uma maior atenção, interesse e motivação para trabalhar em atividades cognitivas/educacionais por parte dos funcionários escolares. Os funcionários da escola registam o comportamento numa base diária, não são informados das alterações no tratamento com os fármacos e não sabiam que tinha sido prescrito baclofeno para este sujeito. As pontuações diárias foram calculadas em média ao longo de 5 semanas após o início da terapia com baclofeno e comparadas às pontuações médias das cinco semanas anteriores ao início da terapia com baclofeno. Foram observadas melhorias na frequência das atividades de sobressalto/tremor, que se pensam refletir atividades breves de convulsão (duração aproximada de 2 segundos) neste sujeito. Após o início do tratamento com baclofeno, os episódios de sobressalto e tremores diminuíram de uma média de 66 + 24 (média + erro padrão) para 16+5 episódios por dia. Semelhantemente, a incidência das tentativas espontâneas de comunicação aumentaram de uma média de 11 + 1 para 21+2 episódios por dia.
Estes benefícios foram mantidos durante 5 semanas com uma dosagem estável de 5 mg bid.
Medicamentos concomitantes no momento do início da terapia com baclofeno: - Tegretol 800 mg/dia para um historial de convulsões - Prevacid 30 mg bid - Lamotrigina 50 mg/dia - Singulair 10 mg/dia
EXEMPLO 4: TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO DO ESPECTRO DO AUTISMO COM BACLOFENO
Baclofeno racémico foi administrado a vinte e um (21) sujeitos (12 homens e 9 mulheres) com distúrbios do espectro do autismo (ver Tabela 1). Os sujeitos tinham graves problemas comportamentais que não eram controláveis com uma variedade de medicamentos, incluindo antiepilépticos (N=14), antipsicóticos (N=8) e antidepressivos (N=6). As doses de baclofeno administradas aos sujeitos foram tituladas numa base semanal de cerca de 2.5 mg duas vezes por dia (BID) até um máximo de cerca de 15 mg três vezes por dia (TID) , com uma duração máxima do tratamento de cerca de 8.5 meses. O clinico avaliou a impressão geral da melhoria com o tratamento com o baclofeno numa escala de sete categorias variando de "muito pior", "pior", ligeiramente pior", sem alteração", ligeiramente melhor", "melhor" ou "muito melhor". Os sujeitos submetidos ao tratamento com baclofeno foram considerados como tendo melhorado se a avaliação clinica fosse "muito melhor" ou "melhor". De igual forma, o tratamento com baclofeno foi considerado como não tendo melhorado a condição do sujeito se a avaliação clinica fosse "ligeiramente pior", "sem alteração" ou "ligeiramente melhor". Se um sujeito piora-se com o tratamento com baclofeno, a avaliação clinica seria "pior" ou "muito pior".
Oito (8) dos 21 sujeitos demonstraram melhorias nos sintomas apresentados, incluindo menor irritabilidade/agressividade, melhor comunicação ou melhor interação social. Outras áreas de melhoria incluíram um aumento da participação nas aulas e uma hiperatividade diminuída. Onze (11) sujeitos não melhoraram e dois (2) sujeitos pioraram. Oito (8) sujeitos não continuaram o tratamento com o baclofeno. Estes incluíram 2 que não melhoraram, 1 paciente que melhorou mas que não continuou o tratamento, 3 pacientes que interromperam o tratamento por razões não relacionadas e 2 que tiveram efeitos secundários adversos considerados como relacionados com o início do tratamento com baclofeno (sonolência em um e hiperatividade no outro). Outros efeitos adversos incluíram a dificuldade em dormir, otites, aumento do desconforto gastrointestinal/fezes moles e o aumento de movimentos autoestimulatórios com os dedos. 0 baclofeno racémico tem sido utilizado para tratar a espasticidade e tem um perfil de segurança bem definido em adultos e crianças. Não há nenhuma razão para prescrever baclofeno para crianças com distúrbios do desenvolvimento cerebral. Nos pacientes com a síndrome do X frágil, as doses de baclofeno racémico foram tituladas a partir de uma dose inicial de cerca de 2.5 ou cerca de 5 mg BID até um máximo de cerca de 20 mg TID, com uma duração máxima de 4 meses. Dois de cinco pacientes demonstraram uma melhoria no comportamento, incluindo uma menor irritabilidade, agressividade e agitação, dois encontram-se ainda em titulação, tendo o tratamento sido descontinuado num sujeito que desenvolveu sonolência e irritabilidade quando a dose foi aumentada para cerca de 20 mg/dia. Outras áreas de melhoria incluíram o aumento da participação nas aulas e uma hiperatividade diminuída. De nota, todos os pacientes da síndrome do X frágil (Exemplo 5) encontravam-se a receber fármacos psicoativos e quatro dos cinco encontravam-se a receber um tratamento concomitante com antipsicóticos atípicos. Nos pacientes com autismo idiopático, as doses foram tituladas a partir de cerca de 2.5, 5 ou 10 mg BID até um máximo de cerca de 15 mg TID, com uma duração máxima de 8.5 meses. Oito dos 21 pacientes demonstraram melhorias nos sintomas apresentados, incluindo uma menor irritabilidade/agressividade, melhor comunicação/interação social, e uma menor frequência e gravidade dos sintomas gastrointestinais. Outras áreas de melhoria incluíram o aumento da participação nas aulas e uma menor hiperatividade. 0 tratamento com baclofeno foi interrompido em oito pacientes, incluindo um que melhorou, cinco que não melhoraram e dois pacientes que pioraram (aumento da hiperatividade em ambos). De nota, estes pacientes encontravam-se comummente a receber um tratamento com fármacos psicoativos (N=14), antipsicóticos (N=8) e antidepressivos (N=6). A impressão geral foi de que o baclofeno foi particularmente útil no tratamento do comportamento irritável e agressivo.
Tabela 1: Tratamento com Baclofeno em Pacientes com Distúrbios do Espectro do Autismo
Impressão geral da melhoria com Baclofeno por parte do clínico: Melhorou inclui “muito melhor" e "melhor"; Não melhorou inclui "ligeiramente melhor" e "sem alteração"; Piorou inclui "pior" e "muito pior"
EXEMPLO 5: SÍNDROME DO X FRÁGIL
Baclofeno racémico foi administrado para tratar cinco (5) sujeitos masculinos com a sindrome do X frágil (Tabela 2). Estes sujeitos tinham graves problemas comportamentais que eram incompletamente controlados com medicações psicoativas típicas. 0 baclofeno foi adicionado ao tratamento antipsicótico concomitante em quatro (4) dos cinco (5) sujeitos. As doses foram tituladas a partir de cerca de 2.5 mg BID até um máximo de cerca de 20 mg TID, com uma duração máxima de cerca de 4 meses. Os clínicos classificaram a impressão geral da melhoria com o tratamento com o baclofeno numa escala de sete categorias variando de "muito pior", "pior", ligeiramente pior", sem alteração", ligeiramente melhor", "melhor" ou "muito melhor". Os sujeitos foram considerados como "Melhorou" se a avaliação clínica fosse "muito melhor" ou "melhor"; considerados como "Não Melhorou" se a avaliação fosse "ligeiramente pior", "sem alteração" ou "ligeiramente melhor"; e considerados como "Piorou" se a avaliação fosse "pior" ou "muito pior". Dois dos 5 pacientes demonstraram uma melhoria no comportamento, incluindo uma menor irritabilidade, agressividade e agitação. Outras áreas de melhoria incluíram o aumento da participação nas aulas e uma hiperatividade diminuída. Dois sujeitos não demonstraram melhorias óbvias e o regime de dosagem encontra-se ainda a ser ajustado. Um sujeito piorou tal como evidenciado pela sonolência excessiva, irritabilidade aumentada, gritos e praguejos tendo o baclofeno sido interrompido.
Tabela 2: Tratamento com Baclofeno em Pacientes X Frágeis
Impressão geral da melhoria com Baclofeno por parte do clínico: Melhorou inclui "muito melhor" e "melhor"; Não melhorou inclui "ligeiramente melhor" e "sem alteração";
Piorou inclui "pior" e "muito pior" EXEMPLO 6: TRATAMENTO DE MURGANHOS KNOCKOUT X FRÁGEIS COM UM AGONISTA DE GABA(B)
Baclofeno racémico O baclofeno comercialmente comercializado (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo) é uma mistura racémica 50:50 dos isómeros Re S. De modo a compreender melhor a afinidade de ligação do baclofeno racémico, o Banco de Dados de Efeitos Secundários (Side Effect Database (SED)) foi licenciado pela Novascreen Biosciences Corporation (Hanover, MD). O banco de dados de efeitos secundários inclui 76 alvos moleculares rastreados contra 10 μΜ de baclofeno racémico em duplicado. Estes alvos podem ser mediadores chave dos efeitos secundários do baclofeno, efeitos fora do alvo e alvos terapêuticos. De acordo com o Banco de Dados de Efeitos Secundários, o baclofeno é seletivo para GABA-B e a menos do que cerca de 50% de ligação a 10 μΜ em relação aos outros 75 alvos moleculares.
As experiências aqui descritas nestes estudos pré-clínicos demonstram a eficácia do baclofeno racémico numa ampla gama de ensaios farmacológicos, fisiológicos e comportamentais. O baclofeno racémico reduz o comportamento de enterramento de berlindes em murganhos Fmrl knockout (Figura 1). O comportamento de enterramento de berlindes é aceite como refletindo ansiedade relacionada e respostas obsessivas/compulsivas e perseverantes e, como tal, mimetiza os sintomas comummente observados em sujeitos com a síndrome do X frágil e outros distúrbios do desenvolvimento cerebral. R-baclofeno 0 isómero R do baclofeno (R-baclofeno) é um agonista mais potente de GABA-B do que o isómero S. A afinidade de ligação para os isómeros R-(cerca de 99% de R-baclofeno) e S-(cerca de 99% S-baclofeno) do baclofeno (adquirido da Sigma Chemical Co., St Louis, MO) foi avaliada. Tanto o R- como o S-baclofeno foram avaliados a 10 μΜ em duplicado contra 74 alvos moleculares (29 alvos relacionados com neurotransmissores, 1 esteróide, 3 canais iónicos, 1 mensageiro secundário, 4 fatores de crescimento/hormonas, 13 péptidos do cérebro/intestino, 12 enzimas gerais, 9 cinases e 2 alvos funcionais e baseados em células). Os testes confirmaram que o R- e o S-baclofeno são agonistas seletivos de GABA-B e também que o isómero R é um agonista de GABA-B mais potente do que o isómero S (Tabela 3) . Tal como apresentado na Tabela 3, os ensaios de ligação de GABA(B) foram realizados utilizando membranas corticais de rato. Os valores de IC50 e Ki indicam que o R-baclofeno é cerca de 10 a cerca de 15 vezes mais potente que o S-baclofeno e que R-/S-baclofeno tem uma potência intermédia.
Tabela 3
Foram avaliadas as relações de dose-resposta para o baclofeno racémico (R-/S-) e para cada um dos isómeros isoladamente (R- ou S-baclofeno) no comportamento de enterramento de berlindes. O R-baclofeno foi mais potente que o S-baclofeno enquanto inibidor do comportamento de enterramento de berlindes (Figuras 2 e 3) . O comportamento de enterramento de berlindes é aceite como refletindo ansiedade relacionada e comportamentos obsessivos/compulsivos e perseverantes e, como tal, mimetiza os sintomas comummente observados em sujeitos com a síndrome do X frágil (FXS) e outros distúrbios do desenvolvimento cerebral. 0 R-baclofeno é mais potente para a inibição de convulsões audiogénicas do gue o S-baclofeno (Figura 4) . Uma suscetibilidade aumentada de convulsões audiogénicas em murganhos Fmrl knockout (KO) é aceite como modelando a prevalência aumentada de distúrbios de convulsões em sujeitos com a síndrome do X frágil.
ENSAIO DE ENTERRAMENTO DE BERLINDES
Objetivo experimental 0 objetivo da experiência foi determinar se o comportamento de enterramento de berlindes é reduzido após a administração do agonista do recetor GABA-B R-baclofeno e/ou S-baclofeno. Nestas experiências, murganhos Fmrl KO receberam uma injeção intraperitoneal de R-baclofeno ou S-baclofeno e foram testados para o comportamento de enterramento de berlindes.
Resultados
Os resultados da experiência demonstram gue o R-baclofeno e o S-baclofeno alteram o comportamento de enterramento de berlindes em murganhos Fmrl KO. Houve uma alteração significativa e dependente da dose no comportamento de enterramento de berlindes em murganhos Fmrl KO gue receberam uma injeção intraperitoneal de R-baclofeno 1 hora antes do teste. Especificamente, os murganhos Fmrl KO gue receberam uma dose de 10 mg/kg enterraram significativamente menos berlindes gue os murganhos gue receberam 0, 0.3, 1, 3, ou 6 mg/kg. Houve também uma alteração dependente da dose significativa no enterramento de berlindes em murganhos Fmrl KO que receberam uma injeção intraperitoneal de S-baclofeno 1 hora antes do teste. Especificamente, os murganhos que receberam uma dose de 1 mg/kg enterraram significativamente mais berlindes que os murganhos que receberam 0.0 mg/kg. Adicionalmente, os murganhos que receberam 50 mg/kg enterraram menos berlindes do que os murganhos que receberam 0, 0.3, 1, 6 ou 30 mg/kg de S-baclofeno.
Conclusões
Os resultados desta experiência indicam que existe uma redução dependente da dose no comportamento de enterramento de berlindes em murganhos Fmrl KO tratados com R-baclofeno indicando que o R-baclofeno reduz os comportamentos do tipo da ansiedade/obsessivos/repetitivos avaliados neste ensaio. Além disso, o S-baclofeno alterou o comportamento de enterramento de berlindes de uma forma dependente da dose, contudo, à dose de 1 mg/kg, os murganhos Fmrl KO enterraram, na realidade, mais berlindes, sugerindo que esta dose pode ter um efeito oposto ao efeito desejado. Os murganhos Fmrl KO que receberam uma dose de cerca de 50 mg/kg enterraram menos berlindes, indicando que este dose elevada reduz estes comportamentos do tipo da ansiedade/obsessivos/repetitivos avaliados neste ensaio. Estes dados indicam que o R-baclofeno pode ser mais adequado que o S-baclofeno para a redução destes comportamentos do tipo da ansiedade/obsessivos/repetitivos simulados pelo teste de enterramento de berlindes.
Murganhos X Frágeis (Fmrl), Knock Out (KO)
Murganhos Fmrl KO num fundo genético C57BL/6J (9 gerações) foram fornecidos por The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ΜΕ). Ο fundo genético C57BL/6J foi retrocruzado para estabelecer murganhos Fmrl de geração Nll. Todos os murganhos para o estudo atual foram gerados através do cruzamento de murganhos fêmeas heterozigóticas Fmrl com murganhos machos wild-type. Apenas os machos Fmrl KO (Fmrl_/y) foram testados neste estudo. Foram alojados 2-5 murganhos por jaula numa sala com um ciclo de 12 horas claro/escuro (luzes ligadas a partir das 6 da manhã e desligadas a partir das 6 da tarde) com acesso a comida e água ad libitum. Murganhos machos com 2-4 meses de idade (20-30 gramas) foram utilizados para todas as experiências. No geral, o teste comportamental foi realizado entre as 9 da manhã e as 3 da tarde. No inicio do teste, os murganhos tinham 3-4 meses de idade. Um experimentador cego em relação aos genótipos dos murganhos realizou as experiências.
Os animais foram genotipados por técnicas padrão de PCR. Para a deteção do alelo Fmrl WT (produto com 527pb), realizou-se PCR em DNA de caudas com primers Fmrl_Sl (5'GTGGT 7AGCTAAAGTGAGGATGAT-3'; SEQ ID NO:1) e Fmrl_S2 (5'CAGGTfTGTTGGGATTAACAGATC-3'; SEQ ID NO: 2). O alelo Fmrl KO (produto de 501pb) foi detetado por PCR com o primer Fmrl_Sl e o primer Fmrl_N2 (5TGGGCTCTATGGCTTCTGA-3'; SEQ ID NO: 3) que se liga a uma cassete Neo que substitui o exão 5 do gene Fmrl. As condições dos ciclos térmicos foram idênticas tanto para a combinação S1/S2 como para a combinação S1/N2: 2 min a 94 0 C, 30 s a 55 0 C, 60 s a 72 0 C), 10 min a 72 0 C utilizando reagentes de PCR padrão. Métodos
Uma jaula de murganho padrão foi enchida com 10 cm de estrato de espigas de milho. Vinte (20) pequenos (1.5-2 cm) berlindes pretos foram colocados de forma equidistante (cerca de 1-2 cm entre eles) no topo da cama. Um murganho foi colocado na jaula permitindo-se que ele explorasse e enterrasse os berlindes. Após cerca de 20 minutos, o murganho foi removido e o número de berlindes enterrados (um berlinde é considerado como "enterrado" se mais do que 50% deste se encontrar debaixo do estrato) registado.
Baclofeno e placebo foram administrados ao murganho uma hora antes do treino, por injeções intraperitoneais (i.p), num volume de 0.1 ml/10 mg peso corporal.
Os murganhos foram injetados (i.p.) com uma dose de R(+)- ou S(-)-baclofeno uma hora antes do teste. Cada murganho foi injetado com uma dose de R ou S antes do teste. A ordem do tratamento (e.g., R seguido de S, ou S seguido de R) foi equilibrada, e a dose foi distribuída aleatoriamente para cada fármaco. Houve pelo menos 3 dias entre os testes.
Na altura do teste, um murganho foi colocado numa das extremidades da jaula contendo os berlindes, permitindo-se-lhe 20 minutos para enterrar berlindes. Após o teste de 20 minutos, os murganhos foram removidos e os berlindes enterrados contados. Um berlinde foi identificado como estando "enterrado" se pelo menos 50% deste se encontra-se coberto de estrato. Após o teste, os murganhos foram devolvidos às suas jaulas casa. Foram utilizados os seguintes números (N) de murganhos para as várias doses de R( + )-baclofeno: N= 16, 0 mg/kg; N= 15, 0.3 mg/kg; N= 15, 1.0 mg/kg; N= 10, 3.0 mg/kg; N= 13, 6.0 mg/kg; N= 10, 10 mg/kg. Foram utilizados os seguintes números (N) de murganhos para as várias doses de S (-)-baclofeno: N= 15, 0 mg/kg; N= 13, 0.3 mg/kg; N= 14, 1.0 mg/kg; N= 12, 6.0 mg/kg; N= 11, 30.0 mg/kg; N= 14, 50 mg/kg.
Os berlindes enterrados foram contados manualmente numa folha de dados por um experimentador cego em relação ao genótipo e tratamento. Os dados foram depois manualmente introduzidos numa tabela de computador.
Os dados foram analisados com uma ANOVA bidirecional (dose X ordem de tratamento). Os principais efeitos significativos da dose foram então analisados utilizando comparações de seguimento de mínimos quadrados. As análises estatísticas foram analisadas utilizando o software SPSS 11.0.
Resultados
Baclofeno Racémico A administração do baclofeno racémico (6 mg/kg, 12 mg/kg) a murganhos X frágeis knockout reduziu o comportamento de enterramento de berlindes de uma forma dependente da dose (Figura 1). R(+)-Baclofeno A Figura 2 demonstra que houve uma alteração dependente da dose significativa (p<0.005) no comportamento de enterramento de berlindes em murganhos Fmrl KO que receberam uma injeção intraperitoneal de R-baclofeno uma hora antes do teste. Especificamente, os murganhos Fmrl KO que receberam uma dose de 10 mg/kg enterraram significativamente menos (p<0.05) berlindes do que os murganhos que receberam 0, 0.3, 1, 3 ou 6 mg/kg. O efeito da ordem do tratamento não foi estatisticamente significativo (p>0.05). S (—)-Baclofeno A Figura 3 demonstra que também houve uma alteração dependente da dose significativa (p<0.005) no comportamento de enterramento de berlindes em murganhos Fmrl KO que receberam uma injeção intraperitoneal de S-baclofeno uma hora antes do teste. Especificamente, os murganhos que receberam uma dose de 1.0 mg/kg enterraram significativamente mais (p<0.05) berlindes do que os murganhos que receberam 0.0 mg/kg. Adicionalmente, os murganhos que receberam uma dose de 50 mg/kg enterraram significativamente menos (p's<0.05) berlindes do que os murganhos que receberam 0, 0.3, 1, 6 ou 30 mg/kg de S-baclofeno. O efeito da ordem do tratamento não foi estatisticamente significativo (p>0.05).
Conclusão
Os resultados desta experiência indicam que existe uma redução dependente da dose no comportamento de enterramento de berlindes em murganhos Fmrl KO tratados com baclofeno racémico. Quando administrados separadamente, o R-baclofeno reduz os tipos de comportamento de ansiedade/obsessivos/repetitivos avaliados neste ensaio. O S-baclofeno também alterou o comportamento de enterramento de berlindes de uma forma dependente da dose, contudo, na dose de 1 mg/kg, os murganhos Fmrl KO enterraram, realmente, mais berlindes, sugerindo que esta dose pode ter um efeito oposto ao efeito desejado. Os murganhos Fmrl KO que receberam uma dose de 50 mg/kg, contudo, enterraram menos berlindes indicando que esta dose elevada reduz os tipos de comportamento de ansiedade/obsessivos/repetitivos avaliados neste ensaio. Conjuntamente, estes resultados sugerem que o R-baclofeno pode ser mais adequado que o S-baclofeno na redução dos tipos de comportamento de ansiedade/obsessivos/repetitivos simulados pelo teste dos berlindes. ENSAIO DE CONVULSÃO AUDIOGÉNICA Objetivo experimental 0 objetivo da experiência foi determinar se a sensibilidade a convulsões audiogéncias é reduzida em murganhos Fmrl KO após administração do agonista do recetor GABA-B R-baclofeno e/ou S-baclofeno. Nestas experiências, murganhos Fmrl KO receberam uma injeção intraperitoneal de R-baclofeno ou S-baclofeno e foram testados para convulsões audiogénicas.
Resultados
Os resultados da experiência demonstram gue o R(+)-baclofeno, mas não o S(-)-baclofeno, reduz as convulsões audiogénicas em murganhos Fmrl KO. Cerca de 70-80% dos murganhos Fmrl KO tratados com veiculo e S(-)-baclofeno (3 mg/kg) exibiram uma convulsão audiogénica. Em contraste, apenas 33% dos murganhos Fmrl KO tratados com R(+)-baclofeno exibiram convulsões.
Conclusões
Os resultados demonstram que o R(+)-baclofeno, mas não o S(-)-baclofeno, reduz as convulsões audiogénicas em murganhos Fmrl KO e que o R-baclofeno é mais eficaz que o S-baclofeno na redução deste tipo de convulsão ambientalmente induzida em murganhos Fmrl KO. Métodos
Os métodos empregues nas experiências de convulsão audiogénica são como os previamente descritos (Yan, Q.J., et ai., Genes Brain Behav. 3:337-359 (2004); Yan, Q.J., et ai., Neuropharm. 49:1053-1066 (2005)). Brevemente, murganhos Fmrl knockout foram tratados intraperitonealmente com veiculo, R-baclofeno ou S-baclofeno cerca de 60 minutos antes do ensaio. Os murganhos foram expostos a som de alta intensidade e depois observados para a ocorrência de convulsões. O ponto final primário foi a frequência do status epilepticus, uma convulsão tónica sustentada que resulta muito frequentemente em paragem respiratória e morte.
Foram administrados artigos de teste e de controlo aos murganhos uma hora antes do treino, via injeções intraperitoneais (i.p.), num volume de 0.1 ml/10 g de peso corporal.
Os murganhos foram injetados (i.p.) com uma dose de R(+)- ou S(-)-baclofeno 45 minutos antes do teste. Cada murganho foi injetado com uma dose de R ou S antes do teste. Os murganhos utilizados neste estudo eram experimentalmente ingénuos.
Dois-três murganhos foram colocados em jaulas limpas com estratos e transferidos da sua jaula de espera para uma câmara de som atenuado. A jaula foi colocada sob uma tampa que continha dois Radio Shack Personal Alarms. Após 1 min, o som do alarme foi ligado durante dois minutos. Após esta exposição de dois minutos, foi dado aos murganhos outro minuto sem som seguido de um segundo alarme de dois minutos. A presença de convulsões, tal como definidas pela corrida selvagem não devida a sustos ou convulsões tónicas/clónicas, foi registada. No nosso protocolo de teste, os murganhos não exibiram uma convulsão durante o período do primeiro alarme. 0 seguinte número (N) de murganhos foi utilizado para o estudo: 0 mg/kg N = 10; 3 mg/kg R (+)-baclof eno N = 9; e 3 mg/kg S(-)-baclofeno N = 9. A presença de convulsões, tal como definidas pela corrida selvagem não devida a sustos ou convulsões tónicas/clónicas, foi registada. A percentagem de murganhos exibindo convulsões foi analisada utilizando o software SPSS 11.0.
Resultados O R-baclofeno (3 mg/kg) preveniu significativamente a indução de convulsões audiogénicas, enquanto que o S-baclofeno, na mesma dose, não foi mais eficaz do que o veiculo (Figura 4). A Figura 4 demonstra que cerca de 70% dos murganhos Fmrl KO tratados com veiculo exibiram convulsões audiogénicas. De forma semelhante, cerca de 78% dos murganhos Fmrl KO tratados com cerca de 3 mg/kg de S(-)-baclofeno exibiram convulsões. Em contraste, apenas cerca de 33% dos murganhos Fmrl KO tratados com 3 mg/kg de R(+)-baclofeno exibiram convulsões.
Conclusão
Estes resultados sugerem que o R-baclofeno é provavelmente mais eficaz que o S-baclofeno na redução deste tipo de convulsões ambientalmente induzidas em murganhos Fmrl KO.
TESTES DE CAMPO ABERTO
Objetivo experimental 0 objetivo da experiência foi determinar se a atividade em campo aberto é alterada em murganhos Fmrl KO após administração do agonista do recetor GABA-B R-baclofeno e/ou S-baclofeno. Nestas experiências, murganhos Fmrl KO receberam uma injeção intraperitoneal de R-baclofeno ou S-baclofeno e foram testados para a atividade em campo aberto.
Resultados
Os resultados da experiência demonstram gue o R(+)-baclofeno e o S(-)-baclofeno reduzem a atividade em campo aberto de murganhos Fmrl KO. Relativamente aos controlos da ninhada wild-type (WT) tratados com veiculo, os murganhos Fmrl KO tratados com veiculo foram significativamente mais ativos em campo aberto tal como medido pela atividade total. Houve uma redução significativa dependente da dose na atividade exploratória tal como medido pela distância total em murganhos Fmrl KO gue receberam uma injeção intraperitoneal de R(+)- ou S(-)-baclofeno 1 hora antes do teste. Especificamente, os murganhos Fmrl KO gue receberam uma dose de 6 mg/kg de R(+)-baclofeno foram menos ativos (distância total reduzida) comparativamente a murganhos Fmrl KO gue receberam o veiculo. Similarmente, murganhos Fmrl KO que receberam uma dose de 50 mg/kg de R(+)-baclofeno foram menos ativos (distância total reduzida) comparativamente a murganhos Fmrl KO que receberam veiculo.
Conclusões
Estes dados demonstram que houve uma redução dependente da dose na atividade exploratória em murganhos Fmrl KO tratados com R(+)- ou S(-)-baclofeno. De forma semelhante a indivíduos com a síndrome do X frágil, murganhos machos Fmrl-deficientes foram mais ativos, mas esta atividade aumentada, tal como medida pela distância total percorrida na arena de campo aberto, pode ser normalizada com baclofeno. Os dados sugerem que a dose necessária de S-baclofeno que reduz a atividade exploratória em murganhos Fmrl KO é maior que a necessária para murganhos tratados com R-baclofeno. Deste modo, o R-baclofeno pode ser mais eficaz do que o S-baclofeno na redução do tipo de atividade aumentada estimulada pelo teste de campo aberto. Métodos
Foram administrados artigos de teste e de controlo aos murganhos uma hora antes do treino, via injeções intraperitoneais (i.p.), num volume de 0.1 ml/10 g de peso corporal.
Os murganhos foram injetados (i.p.) com uma dose de R(+)- ou S(-)-baclofeno uma hora antes do teste. Cada murganho foi injetado com uma dose de R ou S antes do teste. A ordem do tratamento (e.g., R seguido de S, ou S seguido de R) foi equilibrada, e a dose foi distribuída aleatoriamente para cada fármaco. Houve pelo menos 3 dias entre os testes. Os murganhos utilizados para esta experiência tinham sido previamente testados aproximadamente uma semana antes no teste de enterramento de berlindes após tratamento com R(+) e S(-)-baclofeno.
Os murganhos foram colocados no centro de uma arena de campo aberto de Plexigás claro (40 cm x 40 cm x 30cm) permitindo-se-lhes explorar durante 30 minutos. Uma iluminação aérea brilhante proporcionou aproximadamente 800 lux de iluminação dentro das arenas. Encontrava-se presente dentro das arenas ruído branco a aproximadamente 55 dB. Os dados da distância total percorrida durante o teste de 30 minutos foram recolhidos em intervalos de dois minutos por um sistema ótico de atividade animal operado por computador (Accuscan Eletronics), mas os dados para o teste completo de 30 minutos foram analisados.
Foram utilizados os seguintes números (N) de murganhos para as várias doses de R(+)-baclofeno: N = 12, 0 mg/kg; N = 13, 1.0 mg/kg; N = 13, 6.0 mg/kg. Foram utilizados os seguintes números (N) de murganhos para as várias doses de S(-)-baclofeno: N = 12, 0 mg/kg; N = 14, 1.0 mg/kg; N = 12, 50.0 mg/kg. O N para os controlos WT da ninhada foram: tratamento com veículo R(+)-baclofeno N = 14; tratamento com veículo S(-)-baclofeno N = 16.
Os dados da atividade de campo aberto foram analisados utilizando um processo de duas etapas. Primeiramente, os dados dos murganhos WT tratados com veículo e murganhos da ninhada Fmrl KO foram analisados utilizando uma ANOVA unidirecional. Seguidamente, os dados para os murganhos Fmrl KO para as três doses de cada composto foram analisados para determinar se o tratamento alterou significativamente o comportamento dos murganhos Fmrl KO. As análises estatísticas foram analisadas com o software SPSS 11.0.
Resultados R(+)-baclofeno A Figura 5 demonstra que houve um aumento significativo (p<0.001) na atividade locomotora em murganhos Fmrl KO tratados com veículo comparativamente aos controlos WT tratados com veículo. Adicionalmente, houve uma alteração dependente da dose na distância total percorrida em murganhos Fmrl KO que receberam uma injeção intraperitoneal de R- baclofeno 1 hora antes do teste. Os murganhos Fmrl KO que receberam uma dose de 6 mg/kg foram significativamente menos ativos (p=0.018) do que os murganhos Fmrl KO tratados com veiculo. S(—)-baclofeno A Figura 5 demonstra que houve um aumento significativo (p<0.05) na atividade locomotora em murganhos Fmrl KO tratados com veiculo comparativamente aos controlos WT tratados com veiculo. Adicionalmente, houve uma alteração dependente da dose na distância total percorrida em murganhos Fmrl KO que receberam uma injeção intraperitoneal de S-baclofeno 1 hora antes do teste. Especificamente, murganhos Fmrl KO que receberam uma dose de 50 mg/kg foram significativamente menos ativos (p=0.021) do que os murganhos Fmrl KO tratados com veiculo.
Conclusões
Estes dados demonstram que existe uma redução dependente da dose na atividade locomotora em murganhos Fmrl KO tratados com R(+)-baclofeno indicando que o R(+)-baclofeno reduz a hiperatividade Fmrl KO tal como avaliado neste ensaio. Adicionalmente, o S-baclofeno reduziu a atividade Fmrl KO de uma forma dependente da dose. Uma dose menor de R( + )-baclofeno foi eficaz na redução da hiperatividade Fmrl KO relativamente ao S(-)-baclofeno. O R(+)-baclofeno pode ser mais adequado do que o S(-)-baclofeno na redução do tipo de hiperatividade em murganhos Fmrl KO estimulados pelo teste de campo aberto.
Sumário Pré-Clinico 0 R-baclofeno foi mais do que 10 vezes mais potente do que o S-baclofeno enquanto aqonista de GABA-B (Tabela 3) e também mais potente para a inibição do comportamento de enterramento de berlindes (Figuras 2 e 3). Similarmente, o R-baclofeno é mais potente para a inibição de convulsões audiogénicas do que o S-baclofeno (Figura 4) e testes de campo aberto (Figura 5) . EXEMPLO 7: TRATAMENTO DE MURGANHOS X FRÁGEIS COM UM ANTAGONISTA DO RECEPTOR MUSCARÍNICO Ml A diciclomina reduz o comportamento de enterramento de berlindes em murganhos Fmrl knockout (Figura 6) . O comportamento de enterramento de berlindes é aceite como refletindo ansiedade relacionada, e respostas obsessivas/compulsivas e perseverantes e, como tal, mimetiza os sintomas comummente observados em sujeitos com a sindrome do X frágil e outros distúrbios do desenvolvimento cerebral. Similarmente, a diciclomina inibiu as convulsões audiogénicas em murganhos Fmrl knockout (Figura 7). A suscetibilidade aumentada para convulsões audiogénicas em murganhos Fmrl knockout é aceite como modelando a prevalência aumentada de distúrbios de convulsão em sujeitos com FXS.
ENSAIO DE ENTERRAMENTO DE BERLINDES
Metódos
Murganhos Fmrl KO foram criados num fundo genético C57BL/6J. Apenas murganhos machos Fmrl KO (Fmrh7?) foram testados neste estudo. Uma jaula de murganho padrão foi enchida com 10 cm de estrato de espigas de milho. Pequenos (1.5-2 cm) berlindes pretos foram colocados de forma equidistante no topo do estrato. Um murganho foi colocado na jaula permitindo-se que ele explorasse e enterrasse os berlindes. Após cerca de 20 minutos, o murganho foi removido e o número de berlindes enterrados (um berlinde é considerado como ''enterrado" se mais do que 50% deste se encontrar debaixo do estrato) registado. Os murganhos foram tratados com diciclomina cerca de 60 minutos antes do teste.
Resultados
Os murganhos Fmrl KO neste fundo genético enterraram mais berlindes que os murganhos da mesma ninhada wild-type (wt). A administração de diciclomina reduziu o comportamento de enterramento de berlindes de uma forma dependente da dose (Figura 6).
Conclusão
Estes dados demonstram que existe uma redução dependente da dose no comportamento de enterramento de berlindes em murganhos Fmrl KO tratados com diciclomina. A diciclomina reduziu os tipos de comportamento do tipo da ansiedade/obsessivos/repetitivos avaliados neste ensaio.
ENSAIO DE CONVULSÕES AUDIOGÉNICAS Métodos
Os métodos empregues são descritos acima. Brevemente, murganhos Fmrl knockout foram tratados i.p. com veículo ou diciclomina durante 60 minutos antes do ensaio. Os murganhos foram expostos a som de alta intensidade e depois observados para a ocorrência de convulsões. O ponto final primário foi a frequência de status epilepticus, uma convulsão tónica sustentada que resulta muito frequentemente em paragem respiratória e morte.
Resultados A diciclomina preveniu significativamente a indução de convulsões audiogénicas (Figura 7).
Conclusão
Estes dados demonstram que a diciclomina resgata eficazmente as convulsões em murganhos Fmrl KO.
EQUIVALENTES
Embora esta invenção tenha sido particularmente ilustrada e descrita com referências a formas de realização preferenciais, será entendido pelos peritos na arte que podem ser feitas várias alterações à forma e detalhes desta sem se afastar do âmbito da invenção abrangido pelas reivindicações anexas.
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<210> 1 <211> 24 <212> ARN <213> Sequência Artificial <220> <223> Primer <400> 1 gtggttagct aaagtgagga tgat 24
<210> 2 <211> 24 <212> ARN <213> Sequência Artificial <220> <223> Primer <400> 2 caggtttgtt gggattaaca gatc 24
<210> 3 <211> 19 <212> ARN <213> Sequência Artificial <220> <223> Primer <400> 3 tgggctctat ggcttctga 19
Claims (30)
- REIVINDICAÇÕES1. Uma composição para utilização na melhoria de pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por um domínio social e um domínio de comunicação num humano tendo autismo, em que a composição inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de ácido gama-aminobutírico.
- 2. Uma composição para utilização na melhoria de pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por um domínio social e um domínio de comunicação num humano tendo um distúrbio do espectro do autismo, em que a composição inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de ácido gama-aminobutírico.
- 3. Uma composição para utilização no tratamento de um humano tendo a síndrome do X frágil, em que a composição inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de ácido gama-aminobutírico.
- 4. Uma composição para utilização no tratamento de um humano tendo a síndrome de Down, em que a composição inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de ácido gama-aminobutírico.
- 5. Uma composição para utilização na melhoria de um domínio social num humano tendo autismo, em que a composição inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de ácido gama-aminobutírico.
- 6. Uma composição para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o agonista de ácido gama-aminobutírico (GABA) inclui um agonista GABA(B).
- 7. Uma composição para utilização, de acordo com a reivindicação 3 ou a reivindicação 6, em que o agonista GABA(B) inclui baclofeno, preferencialmente R-baclofeno.
- 8. Uma composição para utilização, de acordo com a reivindicação 7, em que o baclofeno é pelo menos cerca de 80 por cento molar de R-baclofeno, pelo menos cerca de 85 por cento molar de R-baclofeno, pelo menos cerca de 90 por cento molar de R-baclofeno, pelo menos cerca de 95 por cento molar de R-baclofeno ou pelo menos cerca de 99 por cento molar de R-baclofeno.
- 9. Uma composição para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, incluindo ainda a administração ao humano de pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por um antidepressivo, um agonista a2-adrenérgico, um anticonvulsivo, um agonista de um recetor nicotínico, um agonista de um recetor de endocanabinóides, um anticonvulsivo, um antipsicótico, um agonista de AMPA e um antagonista do recetor muscarínico Ml.
- 10. Uma composição para utilização, de acordo com a reivindicação 2 ou a reivindicação 5, em que o humano tem ainda a síndrome do X frágil.
- 11. Uma composição para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, incluindo ainda a administração de pelo menos um antagonista de mGluR do Grupo I ao humano.
- 12. Uma composição para utilização, de acordo com a reivindicação 11, em que o antagonista de mGluR do Grupo I é um antagonista de mGluR5 ou um antagonista de mGluRl.
- 13. Uma composição para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, incluindo ainda uma melhoria na função cognitiva do humano.
- 14. Uma composição para utilização, de acordo com a reivindicação 13, em que uma melhoria na função cognitiva é uma melhoria em pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por memória, aprendizagem, atenção, função executiva, processamento de informação, conceptualização, estado de alerta e resolução de problemas.
- 15. Uma composição para utilização, de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, em que a composição inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos cerca de 90 por cento molar de R-baclofeno relativamente ao total de R-baclofeno e S-baclofeno na composição.
- 16. Uma composição para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a melhoria no domínio social no humano inclui ainda uma diminuição em pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por um distúrbio obsessivo compulsivo, um distúrbio de hiperexcitabilidade sensorial, um distúrbio de ansiedade, um distúrbio de convulsões, irritabilidade, agressão, tremores de sobressalto, comportamento repetitivo/autoestimulatório, diversão ocular, morder das mãos, bater com a cabeça e bater em outros.
- 17. Uma composição para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a melhoria no domínio social inclui um aumento em pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por socialização, respostas apropriadas à linguagem falada, tentativas espontâneas de interação, contato visual, humor, motivação e calma.
- 18. Uma composição para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5 ou as reivindicações dependentes destas, incluindo ainda uma melhoria num domínio de comunicação no humano.
- 19. Uma composição para utilização, de acordo com a reivindicação 18, em que a melhoria num domínio de comunicação inclui uma melhoria na linquaqem verbal.
- 20. Uma composição para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a composição é para a diminuição de pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por irritabilidade e agressão num humano tendo autismo.
- 21. Uma composição para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o agonista de ácido gama-aminobutírico, o agonista GABA(B), o baclofeno ou o R-baclofeno, são administrados oralmente ao humano.
- 22. Uma composição para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o agonista de ácido gama-aminobutírico, o baclofeno ou o R-baclofeno é administrado ao humano numa dose de cerca de 2.5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg.
- 23. A composição para utilização, de acordo com a reivindicação 22, em que o agonista de ácido gama-aminobutírico, o baclofeno ou o R-baclofeno é administrado numa dose diária única, ou em duas doses diárias, ou três doses diárias, ou quatro doses diárias ou cinco doses diárias, ou em múltiplas doses diárias.
- 24. Uma composição para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que pelo menos um de um domínio social, um domínio de comunicação e um domínio cognitivo são melhorados no humano após tratamento com o agonista de ácido gama-aminobutírico.
- 25. Uma composição para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o domínio social do humano é melhorado.
- 26. Uma composição para utilização, de acordo com a reivindicação 24, em que o domínio de comunicação é melhorado.
- 27. Uma composição para utilização, de acordo com a reivindicação 24, em que a função cognitiva é melhorada.
- 28. Uma composição para utilização na diminuição de pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por irritabilidade e agressividade num humano tendo a síndrome do X frágil, em que a composição inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de ácido gama-aminobutírico.
- 29. Uma composição para utilização na melhoria de pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por um domínio social e um domínio de comunicação num humano tendo a síndrome do X frágil, em que a composição é uma composição oral que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos cerca de 99 por cento molar de R-baclofeno relativamente ao total de R-baclofeno e S-baclofeno.
- 30. Uma composição para utilização na melhoria de pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por irritabilidade e agressividade num humano tendo a sindrome do X frágil, em que a composição é uma composição oral que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos cerca de 99 por cento molar de R-baclofeno relativamente ao total de R-baclofeno e S-baclofeno.
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