KR20110097942A - 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그, 합성 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본원 명세서는 일반적으로 (±)-4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산 및 이의 유사체의 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그, 이의 약학 조성물, (±)-4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산 및 이의 유사체의 프로드러그의 제조 방법, 및 예를 들어, 경련 및/또는 산 역류 질환과 같은 통상적인 질환 및/또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 (±)-4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산 및 이의 유사체의 프로드러그 및 이의 약학 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 본원 명세서는 또한 경구 투여에 적합한 (±)-4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산 및 이의 유사체의 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그 및 이의 서방성 경구 투여 형태물에 관한 것이다.
Description
본 출원은 본원에서 온전히 그대로 참고로 인용되는, "아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그의 합성 방법 (Methods for Synthesis of Acyloxyalkyl Carbamate Prodrugs)" 제하로 2003 년 8 월 20 일 출원된 미국 가출원 일련 번호 60/496,938 및 2004 년 8 월 13 일 출원된 미국 가출원 일련 번호 로부터 35 U.S.C.§119(e) 하의 잇점을 청구한다.
1.
기술 분야
본원 명세서는 일반적으로 (±)-4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산 및 이의 유사체의 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그, 이의 약학 조성물, (±)-4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산 및 이의 유사체의 프로드러그의 제조 방법, 및 여러 가지 질환 또는 장애를 치료하기 위한 (±)-4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산 및 이의 유사체의 프로드러그 및 이의 약학 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 본원 명세서는 또한 경구 투여 및 서방성 투여 형태물을 사용한 경구 투여에 적합한 상기 프로드러그에 관한 것이다.
2.
배경 기술
(±)-4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산 (바클로펜) 은 (1) GABAB 수용체를 선택적으로 활성화시켜 신경세포 과다분극을 유발하는 감마-아미노부티르산 (즉, GABA) 의 유사체이다. GABAB 수용체는 1 차 감각섬유가 끝나는, 척수의 판 I-IV 내에 위치한다. 이러한 G-단백질 결합된 수용체는 특정 신경세포 내에서 K+-선택성 이온 통로에 의해 전도도를 활성화시키고, Ca2 + 통로에 의해 전달된 전류를 감소시킬 수 있다. 바클로펜은 흥분성 신경전달물질의 방출에 대해 연접전 저해 효과를 가지며, 또한 연접후 운동 신경세포 발화를 감소시키는 작용을 한다 (Bowery, Trends Pharmacol . Sci . 1989, 10, 401-407; Misgeld 등, Prog Neurobiol. 1995, 46, 423-462 참조).
GABAB 수용체에 대해 길항성 또는 부분적 길항성 친화력을 갖는 화합물의 많은 예가 존재하며, 특정한 아미노산, 아미노포스폰산, 아미노포스핀산, 아미노아포스폰산 및 아미노술핀산, 예를 들면 하기의 것들을 포함한다:
4-아미노-3-(2-클로로페닐)부탄산;
4-아미노-3-(4-플루오로페닐)부탄산;
4-아미노-3-히드록시부탄산;
4-아미노-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시페닐부탄산;
4-아미노-3-(티엔-2-일)부탄산;
4-아미노-3-(5-클로로티엔-2-일)부탄산;
4-아미노-3-(5-브로모티엔-2-일)부탄산;
4-아미노-3-(5-메틸티엔-2-일)부탄산;
4-아미노-3-(2-이미다졸릴)부탄산;
4-구아니디노-3-(4-클로로페닐)부탄산;
(3-아미노프로필)아포스폰산;
(4-아미노부트-2-일)아포스폰산;
(3-아미노-2-메틸프로필)아포스폰산;
(3-아미노부틸)아포스폰산;
(3-아미노-2-(4-클로로페닐) 프로필)아포스폰산;
(3-아미노-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로필)아포스폰산;
(3-아미노-2-(4-플루오로페닐)프로필)아포스폰산;
(3-아미노-2-페닐프로필)아포스폰산;
(3-아미노-2-히드록시프로필)아포스폰산;
(E)-(3-아미노프로펜-1-일)아포스폰산;
(3-아미노-2-시클로헥실프로필)아포스폰산;
(3-아미노-2-벤질프로필)아포스폰산;
[3-아미노-2-(4-메틸페닐)프로필]아포스폰산;
[3-아미노-2-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필]아포스폰산;
[3-아미노-2-(4-메톡시페닐)프로필]아포스폰산;
[3-아미노-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로필]아포스폰산;
(3-아미노프로필)메틸포스핀산;
(3-아미노-2-히드록시프로필)메틸포스핀산;
*(3-아미노프로필)(디플루오로메틸)포스핀산;
(4-아미노부트-2-일)메틸포스핀산;
(3-아미노-1-히드록시프로필)메틸포스핀산;
(3-아미노-2-히드록시프로필)(디플루오로메틸)포스핀산;
(E)-(3-아미노프로펜-1-일)메틸포스핀산;
(3-아미노-2-옥소-프로필)메틸 포스핀산;
(3-아미노프로필)히드록시메틸포스핀산;
(5-아미노펜트-3-일)메틸포스핀산;
(4-아미노-1,1,1-트리플루오로부트-2-일)메틸포스핀산;
3-아미노프로필술핀산;
(3-아미노-2-(4-클로로페닐)프로필)술핀산;
(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산;
(2S)-(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산;
(2R)-(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산;
(3-아미노-2-플루오로프로필)술핀산;
(2S)-(3-아미노-2-플루오로프로필)술핀산;
(2R)-(3-아미노-2-플루오로프로필)술핀산; 및
(3-아미노-2-옥소프로필)술핀산.
포유류에서의 바클로펜의 주요 약리 효과는 근육 긴장의 완화이며, 그 약물은 종종 경련의 치료에 사용된다. 경련은 피질척수로에 대한 손상과 관련이 있으며, 신경계 질환의 통상적인 합병증이다. 경련이 두드러진 증상일 수 있는 질환 및 상태는 뇌성마비, 다발성 경화증, 발작, 두부 및 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 무산소증 및 신경변성 질환을 포함한다. 경련이 있는 환자는 경직, 불수의 연축 및 통증을 호소한다. 이러한 통증 연축은 자연 발생적일 수 있거나, 환자를 만지는 것과 같은, 미세한 감각 자극에 의해 유발될 수 있다.
바클로펜은 위-식도 역류 질환을 억제하는데 유용하고 (van Herwaarden 등, Aliment. Pharmacol . Ther . 2002, 16, 1655-1662; Ciccaglione 등, Gut 2003, 52, 464-470; Andrews 등, 미국 특허 제 6,117,908 호; Fara 등, 국제 공개 번호 W0 02/096404); 알코올중독자의 알코올 중단을 촉진시키는데 유용하며 (Gessa 등, 국제 공개 번호 WO 01/26638); 흡연 중단을 촉진시키는데 유용하고 (Gessa 등, 국제 공개 번호 WO 01/08675); 마약제의 중독 경향을 감소시키는데 유용하며 (Robson 등, 미국 특허 제 4,126,684 호); 구토의 치료에 유용하고 (Bountra 등, 미국 특허 제 5,719,185 호); 기침 치료용 진해제로서 유용하다 (Kreutner 등, 미국 특허 제 5,006,560 호).
바클로펜은 경구로, 또는 외과수술로 삽입된 프로그램 가능한 펌프를 통한 수막강내 전달에 의해 투여될 수 있다. 약물은 위장관으로부터 빠르게 흡수되며, 대략 3-4 시간의 소실 반감기를 가진다. 바클로펜은 간 내에서 부분적으로 신진대사되지만, 불변인 신장에 의해서 주로 분비된다. 바클로펜의 짧은 반감기는 약 10 내지 약 80 ㎎ 범위의 일일 3 또는 4 회 분할 투여량의 전형적인 구강 투여 계획에 의한 빈번한 투여를 필요로 한다. 약 80 내지 약 400 ng/mL 의 혈장 바클로펜 농도는 환자의 치료적 유효 투여량에서 유래한다 (Katz, Am . J. Phys . Med. Rehabil . 1988, 2, 108-116; Krach, J. Child Neurol . 2001, 16, 31-36). 바클로펜이 경구 투여되는 경우, 특히 증가된 투여량에서는 진정 상태가 부작용이다. 인지 기능의 장애, 착란, 기억 상실, 현기증, 쇠약, 운동실조 및 기립성 저혈압이 통상적으로 직면하게 되는 바클로펜의 기타 다른 부작용이다.
경구 바클로펜의 참을 수 없는 역효과가 발견되는 환자에게는 종종 수막강내 투여가 권해진다. 척수 지주막하 공간 내로의 직접 투여는 척수의 배각내의 GABAB 수용체 부위에 대한 직접적인 접근을 가능하게 하기 때문에, 바클로펜의 수막강내 사용은 경구적으로 요구되는 것의 1/100 미만의 투여량으로 경련의 효과적인 치료를 가능하게 한다. 그러나, 외과수술에 의한 펌프의 삽입은 불편하며, 다양한 기계적 및 의학적 합병증 (예를 들면, 카테터 전위, 꼬임 또는 고정, 펌프 기능상실, 패혈증 및 깊은 정맥 혈전증) 이 일어날 수 있다. 바클로펜 요법의 급성 중단은 (예를 들면, 기계적 기능상실의 경우) 환각, 착란, 초조 및 발작과 같은 심각한 금단 증상을 야기할 수 있다 (Sampathkumar 등, Anesth . Analg . 1998, 87, 562-563).
임상적으로 처방된 바클로펜 제품 (LioresalTM) 은 오직 라세미 화합물로서만 사용 가능한 반면, GABAB 수용체 작용제 활성은 오로지 한가지 거울상이성질체인 R-(-)-바클로펜 (2) (또한 L-바클로펜으로 불림) 에만 존재한다.
다른 이성질체인 S-바클로펜은 실제로는 GABAB 수용체에서의 R-바클로펜의 작용 및 래트 척수에서의 이의 통각억제 활성을 상쇄시킨다 (Terrence 등, Pharmacology 1983, 27, 85-94; Sawynok 등 Pharmacology 1985, 31, 248-259). 경구 투여된 R-바클로펜은 경구 투여된 라세미 바클로펜보다 약 5 배 이상 강력한 것으로 보고되며, 즉 2 ㎎ t.i.d 의 R-바클로펜 섭생은 10 mg t.i.d. 의 라세미 바클로펜에 상당한다 (Fromm 등, Neurology 1987, 37, 1725-1728). 또한, R-바클로펜 투여후의 부작용 프로파일은 동등 유효 투여량의 라세미 바클로펜에 비해서 상당히 감소하는 것으로 나타났다.
바클로펜, 즉 쯔비터이온성 아미노산은 세포성막에 대한 효과적인 수동적 투과성을 위한 필수적인 물리화학적 특징이 결여되어 있다. 위장관 및 혈액뇌장벽 (BBB) 에 대한 약물의 통과는 수동적 확산에 의해서 보다는, 능동 수송 과정에 의해서 주로 달성된다. 따라서, 바클로펜은 류신과 같은 중성 α-아미노산, 및 β-알라닌 및 타우린과 같은 β-아미노산이 가담하는 능동 수송 메커니즘에 대한 기질이다 (van Bree 등, Pharm . Res. 1988, 5, 369-371; Cercos-Fortea 등, Biopharm. Drug . Disp. 1995, 16, 563-577; Deguchi 등, Pharm . Res . 1995, 12, 1838-1844; Moll-Navarro 등, J. Pharm . Sci . 1996, 85, 1248-1254). BBB 를 통한 수송은 입체선택적이며, 활성 R-거울상이성질체 (2) 의 바람직한 섭취가 보고되어 있다 (van Bree 등, Pharm . Res. 1991, 8, 259-262). 또한, 혈액뇌장벽의 모세관 내피세포 내에 위치하는 유기 음이온 수송체는 뇌로부터 바클로펜의 유출에 관여하였다 (Deguchi 등, 상기 언급한 문헌; Ohtsuki 등, J. Neurochem. 2002, 83, 57-66). 3-(p-클로로페닐)피롤리딘은 바클로펜의 CNS-침투성 프로드러그로서 기재되어 있다 (Wall 등, J. Med . Chem . 1989, 32, 1340-1348). 기타 다른 GABA 유사체의 프로드러그는 국제 공개 번호 WO 01/90052 (Bryans 등); EP 1178034 (Bryans 등); 미국 특허 출원 공개 번호 2002/0151529 (Cundy 등); 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0176398 (Gallop 등); 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0171303 (Gallop 등); 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0006132 (Gallop 등); 및 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0014940 (Raillard 등) 에 기재되어 있다.
서방성 경구 투여 제제는 당업계에 충분히 공지되어 있는 바와 같이, 빠른 전신 약물 제거의 과제에 대한 통상적인 해법이다 (예를 들면, "Remington's Pharmaceutical Sciences," Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19th Edition, 1995 참조). 삼투압 전달 시스템은 또한 지속적인 약물 전달의 승인된 방법이다 (예를 들면, Verma 등, Drug Dev . Ind . Pharm . 2000, 26, 695-708). 이러한 기술의 성공적인 적용은, 투여 형태물이 위장관 아래를 통과하는 동안에 대부분의 시간을 소비하는 대장 (또한, 본원에서 결장이라고 함) 으로부터 효과적인 수준의 흡수를 갖는 관심 약물에 의존한다. 바클로펜은 동물 모델에서 결장에 투여후 불충분하게 흡수되는데 (Merino 등, Biopharm . Drug . Disp . 1989, 10, 279-297), 이는 추측컨대, 소장의 상부 부위에서 바클로펜 흡수를 매개하는 수송체 단백질이 대장에서 발현되지 않기 때문이다. 바클로펜에 대한 경구용 방출 제어 제제의 개발은 바클로펜 요법의 편리성, 효능 및 부작용 프로파일을 상당히 향상시켜야 한다. 그러나, 소장의 근위 흡수 부위를 통한 통상적인 투여 형태물의 빠른 통과는 지금까지 상기 약물에 대한 서방성 기술의 성공적인 적용을 방해하였다. 점액부착 또는 위울체에 의존하는 다수의 시험적인 전달 기술이 바클로펜의 지속적인 전달을 달성하기 위해 제안되었으나 (Sinnreich, 미국 특허 제 4,996,058 호; Khanna, 미국 특허 제 5,091,184 호; Fara 등, 상기 언급한 문헌; Dudhara 등, 국제 공개 번호 WO 03/011255), 오늘날까지 이들 중 어느 것도, 인간 피검자에서 바클로펜의 지속적인 혈중 농도를 달성할 수 있다는 것을 나타내고 있지 않다.
그러므로, 대장/결장에서 충분히 흡수됨으로써 경구용 서방성 제제에 적합한, 따라서 바클로펜 요법의 편리성, 효능 및 부작용 프로파일을 향상시키는 바클로펜 및 바클로펜 유사체의 신규 프로드러그에 대한 중대한 요구가 존재한다.
3.
개요
상기 및 기타 다른 요구는 바클로펜 및 바클로펜 유사체의 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그, 바클로펜 및 바클로펜 유사체의 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그의 약학 조성물, 바클로펜 및 바클로펜 유사체의 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그의 제조 방법 및 여러 가지 의학적 장애를 치료하기 위한 바클로펜 및 바클로펜 유사체의 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그 및/또는 이의 약학 조성물의 사용 방법에 대한 본원의 기재에 의해서 충족된다.
첫번째 견지에서, 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다:
(식 중,
R1 은 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 임의로, R2 및 R3 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며;
R4 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴디알킬실릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 트리알킬실릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 는 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다).
두번째 견지에서, 하기 화학식 ( II ) 의 화합물이 제공된다:
(식 중,
X 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
R2, R3, R4 및 R5 는 상기에서 정의한 바와 같다).
세번째 견지에서, 하기 화학식 ( II ) 의 화합물, 하기 화학식 ( III ) 의 화합물, 및 금속염 또는 유기 염기 또는 이의 조합물의 하나 이상의 등가물을 접촉시키는 것을 포함하는 화학식 (I) 의 화합물의 합성 방법이 제공된다:
(식 중,
X 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기에서 정의한 바와 같다).
네번째 견지에서, 하기 화학식 ( XVIII ) 의 화합물을 산화제와 접촉시키는 것을 포함하는 화학식 (I) 의 화합물의 합성 방법이 제공된다:
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기에서 정의한 바와 같다).
다섯번째 견지에서, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 희석제, 담체, 부형제 또는 보조제와 같은 약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 희석제, 담체, 부형제 및 보조제의 선택은 다른 인자 중에서, 원하는 투여 방식에 의존할 것이다.
여섯번째 견지에서, 화학식 (I) 의 바클로펜 프로드러그 또는 바클로펜 유사체 프로드러그를 포함하는 서방성 경구 투여 형태물이 제공되며, 상기 투여 형태물은 투여 형태물이 환자의 장 내강에 도입되도록 환자가 삼키는데 적당하고, 또한 삼킨후에 수시간에 걸쳐서 화학식 (I) 의 바클로펜 프로드러그 또는 바클로펜 유사체 프로드러그가 환자의 장 내강에 서서히 방출되도록 하는데 적당하며, 이러한 서방성은 삼킨후에 프로모이어티 (promoiety) 로부터 바클로펜 또는 바클로펜 유사체를 분리시켜, 환자의 혈장 내에 치료적 농도의 바클로펜 또는 바클로펜 유사체를 제공한다.
일곱번째 견지에서, 하기의 단계를 포함하는, 화학식 (I) 의 바클로펜 프로드러그 또는 바클로펜 유사체 프로드러그를 경구 투여하는 방법이 제공된다:
화학식 (I) 의 화합물을 서방성 경구 투여 형태물 내에 위치시키는 단계;
환자가 투여 형태물을 삼키도록 함으로써 투여 형태물을 환자의 장 내강에 주입하는 단계;
삼킨 투여 형태물로부터 프로드러그를 수시간에 걸쳐서 환자의 장 내강에 서서히 방출시키는 단계; 및
삼킨후에 프로모이어티로부터 바클로펜 또는 바클로펜 유사체를 분리시켜, 환자의 혈장내에 치료적 농도의 바클로펜 또는 바클로펜 유사체를 제공하는 단계.
여덟번째 견지에서, 경직, 무의식 운동 및 경련과 연관된 통증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 또한, 위-식도 역류 질환, 알코올 남용 또는 중독, 니코틴 남용 또는 중독, 마약 남용 또는 중독, 구토 및 기침의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 상기 방법은 통상적으로 치료적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
4.
상세한 설명
4.1
정의
"1- 아실옥시 - 알킬 카르바메이트" 는 본원에 기재된 화학식 (I), (V) 및 ( VI ) 의 화합물에 포함되는 바클로펜 (baclofen) 또는 바클로펜 유사체의 N-1-아실옥시-알콕시카르보닐 유도체를 의미한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알킬" 은 모재 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 포화 또는 불포화, 분지형, 직쇄 또는 고리형 1 가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알킬기는 비제한적으로, 메틸; 에타닐, 에테닐, 에티닐과 같은 에틸; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-l-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 시클로프로프-1-엔-1-일, 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로필; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-l-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-l-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부틸 등을 포함한다.
용어 "알킬" 은 구체적으로는 임의의 포화 정도 또는 수준을 갖는 기, 즉 오직 단일 탄소-탄소 결합만을 갖는 기, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 기, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 기, 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합물을 갖는 기를 포함한다. 특정한 수준의 포화가 사용되는 경우, 표현 "알카닐", "알케닐" 및 "알키닐" 이 사용된다. 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 20 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알카닐" 은 모재 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 포화 분지형, 직쇄 또는 고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 알카닐기는 비제한적으로, 메타닐; 에타닐; 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 시클로프로판-1-일 등과 같은 프로파닐; 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일 등과 같은 부타닐 등을 포함한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알케닐" 은 모재 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄 또는 고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 기는 이중 결합(들)에 대하여 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 전형적인 알케닐기는 비제한적으로, 에테닐; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-l-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일, 시클로프로프-2-엔-1-일과 같은 프로페닐; 부트-1-엔-1-일, 부트-l-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-l-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일 등과 같은 부테닐 등을 포함한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알키닐" 은 모재 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄 또는 고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 알키닐기는 비제한적으로, 에티닐; 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로피닐; 부트-1-인-1-일, 부트-l-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부티닐 등을 포함한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "아실" 은 라디칼 -C(O)R30 (여기서, R30 은 본원에서 정의한 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬을 나타낸다) 을 의미한다. 대표적인 예는 비제한적으로, 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등을 포함한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알콕시" 는 라디칼 -OR31 (여기서, R31 은 본원에서 정의한 알킬 또는 시클로알킬기를 나타낸다) 을 의미한다. 대표적인 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로헥실옥시 등을 포함한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알콕시카르보닐" 은 라디칼 -C(O)OR31 (여기서, R31 은 본원에서 정의한 알킬 또는 시클로알킬기를 나타낸다) 을 의미한다. 대표적인 예는 비제한적으로, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등을 포함한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "아릴" 은 모재 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1 가 방향족 탄화수소 라디칼를 의미한다. 전형적인 아릴기는 비제한적으로, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥타렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등으로부터 유도되는 기를 포함한다. 바람직하게는, 아릴기는 6 내지 20 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 함유한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "아릴알킬" 은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 하나의 수소 원자가 아릴기로 대체된 비고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴알킬기는 비제한적으로, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다. 특정한 알킬 부분이 사용되는 경우, 명칭 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐이 사용된다. 바람직하게는, 아릴알킬기는 예를 들어 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분이 (C1-C10) 이고 아릴 부분이 (C6-C20) 인 (C7-C30) 아릴알킬, 더욱 바람직하게는 아릴알킬기는 예를 들어 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분이 (C1-C8) 이고 아릴 부분이 (C6-C12) 인 (C7-C20) 아릴알킬이다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "아릴디알킬실릴" 은 라디칼 -SiR32R33R34 (여기서, R32, R33 또는 R34 중 하나는 본원에서 정의된 아릴이고, R32, R33 또는 R34 중 다른 2 개는 본원에서 정의된 알킬이다) 를 의미한다.
"AUC" 는 0 시간에서 무한대까지 외삽법으로 추정한 혈장 약물 농도 대 시간 곡선 아래의 면적이다.
"C 최대" 는 약물의 혈관밖 투여후 혈장에서 관측된 가장 높은 약물 농도이다.
"화합물" 은 본원에 기재된 구조 화학식 (I)-( XXIII ) 에 포함되는 화합물을 의미하며, 그 구조가 본원에 기재되어 있는 화학식 내의 임의의 특정한 화합물을 포함한다. 화합물은 이들의 화학 구조 및/또는 화학명으로 확인할 수 있다. 화학 구조 및 화학명이 상충되는 경우에는, 화학 구조가 화합물 확인의 결정 요인이다. 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 그러므로 이중 결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체) 와 같은 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서 서술된 화학 구조는 입체이성질체적으로 순수한 형태 (즉, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태) 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 비롯하여, 예시된 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 당업자에게 충분히 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 이용해서, 이들의 성분인 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분해할 수 있다. 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이의 혼합 형태를 비롯한 여러 가지 호변체로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서 서술된 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변체 형태를 포함한다. 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 비제한적으로, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 등을 포함한다. 화합물은 수화된 형태 및 N-산화물을 비롯한, 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화합물은 수화, 용매화 또는 N-산화물일 수 있다. 특정 화합물은 다중 결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본원에서 예상되는 용도에 대해 동등하며, 본 발명의 명세서의 범위내에 포함된다. 또한, 화합물의 부분 구조를 예시할 때, 괄호는 분자의 나머지 부분에 대한 상기 부분 구조의 부착 지점을 나타내는 것으로 이해해야 한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "시클로알콕시카르보닐" 은 라디칼 -C(O)OR36 (여기서, R36 은 본원에 기재된 시클로알킬기를 나타낸다) 을 의미한다. 대표적인 예는 비제한적으로, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등을 포함한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "시클로알킬" 은 포화 또는 불포화 고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 특정한 수준의 포화가 사용되는 경우, 명칭 "시클로알카닐" 또는 "시클로알케닐" 이 사용된다. 전형적인 시클로알킬기는 비제한적으로, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등으로부터 유도되는 기를 포함한다. 바람직하게는, 시클로알킬기는 (C3-C10) 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 (C3-C7) 시클로알킬이다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "시클로헤테로알킬" 은 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 결합된 수소 원자) 가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자로 대체된 포화 또는 불포화 고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 탄소 원자(들)를 대체하는 전형적인 헤테로원자는 비제한적으로, N, P, O, S, Si 등을 포함한다. 특정한 수준의 포화가 사용되는 경우, 명칭 "시클로헤테로알카닐" 또는 "시클로헤테로알케닐" 이 사용된다. 전형적인 시클로헤테로알킬기는 비제한적으로, 에폭시드, 아지리딘, 티이란, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘 등으로부터 유도되는 기를 포함한다.
"1- 할로알킬 카르바메이트" 는 본원에 기재된 화학식 ( II ), ( VII ) 및 ( VIII ) 의 화합물에 포함되는 바클로펜 또는 바클로펜 유사체의 N-1-할로알콕시카르보닐 유도체를 의미한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로알킬 , 헤테로알카닐 , 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐" 은 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 결합된 수소 원자) 가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자기로 대체된 알킬, 알카닐, 알케닐 및 알키닐기를 각각 의미한다. 포함될 수 있는 전형적인 헤테로원자기는 비제한적으로, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR37R38-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR39R40,-PR41-, -P(O)2-, -POR42-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR43R44 등 (여기서, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 및 R44 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다) 을 포함한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴" 은 모재 헤테로방향족 고리계의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1 가 헤테로방향족 라디칼을 의미한다. 전형적인 헤테로아릴기는 비제한적으로, 아크리딘, 아르신돌, 카르바졸, p-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유도되는 기를 포함한다. 바람직하게는, 헤테로아릴기는 5-20-원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 5-10-원 헤테로아릴이다. 바람직한 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도되는 것들이다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴알킬" 은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자중 하나가 헤테로아릴기로 대체된 비고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 특정한 알킬 부분이 사용되는 경우, 명칭 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐이 사용된다. 바람직한 구현예에 있어서, 헤테로아릴알킬기는 예를 들어 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분이 1-10-원이고 헤테로아릴 부분이 5-20-원 헤테로아릴인 6-30-원 헤테로아릴알킬, 더욱 바람직하게는 예를 들어 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분이 1-8-원이고 헤테로아릴 부분이 5-12-원 헤테로아릴인 6-20-원 헤테로아릴알킬이다.
"모재 방향족 고리계" 는 공액된 π 전자계를 갖는 불포화 시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌 등과 같은, 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 고리가 포화 또는 불포화인 융합된 고리계가 "모재 방향족 고리계" 의 정의에 포함된다. 전형적인 모재 방향족 고리계는 비제한적으로, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함한다.
"모재 헤테로방향족 고리계" 는 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 결합된 수소 원자) 가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자로 대체된 모재 방향족 고리계를 의미한다. 탄소 원자를 대체하는 전형적인 헤테로원자는 비제한적으로, N, P, O, S, Si 등을 포함한다. 구체적으로는, 예를 들어 아르신돌, 벤조디옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 크산틴 등과 같은, 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 고리가 포화 또는 불포화인 융합된 고리계가 "모재 헤테로방향족 고리계" 의 정의에 포함된다. 전형적인 모재 헤테로방향족 고리계는 비제한적으로, 아르신돌, 카르바졸, p-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등을 포함한다.
"약학 조성물" 은 화합물과 함께 환자에게 투여되는 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 모재 화합물의 원하는 약학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 하기의 것을 포함한다: (1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3 차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모재 화합물내에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때 형성되는 염; 또는 상기 프로톤이 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위 결합될 때 형성되는 염.
"약학적으로 허용가능한 비히클" 은 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 의미한다.
"환자" 는 인간을 포함한다. 본원에서는, 용어 "인간" 및 "환자" 가 교대로 사용된다.
"예방 ( Preventing )" 또는 "예방 ( prevention )" 은 질환 또는 장애를 얻을 위험성을 감소시키는 것 (즉, 질환에 노출되거나 쉽게 걸릴 수 있는, 그러나 질환의 증상을 경험하거나 나타낸 적이 없는 환자에게서 질환의 한가지 이상의 임상적 증상이 나타나지 않도록 하는 것) 을 의미한다.
"프로드러그 ( prodrug )" 는 활성 약물을 방출하도록 체내에서 변형을 필요로 하는 약물 분자의 유도체를 나타낸다. 프로드러그는, 반드시 그럴 필요는 없지만, 종종 모재 약물로 전환될 때까지 약학적으로 불활성이다.
"프로모이어티 ( Promoiety )" 는 약물 분자내의 작용기를 방해하는데 사용되는 경우, 약물을 프로드러그로 전환시키는 보호기의 형태를 나타낸다. 전형적으로, 프로모이어티는 생체내에서 효소적 또는 비-효소적 수단에 의해서 분리되는 결합(들)을 통해 약물에 부착될 것이다.
"보호기" 는 분자 마스크 (mask) 내의 반응성 작용기에 부착되는 경우, 작용기의 반응성을 저하시키거나 방해하는 원자의 군을 의미한다. 보호기의 예는 문헌 [Green 등, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) and Harrison 등, "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)] 에서 확인할 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 비제한적으로, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ("CBZ"), tert-부톡시카르보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 ("NVOC") 등을 포함한다. 대표적인 히드록시 보호기는 비제한적으로, 히드록시기가 아실화 또는 알킬화된 것, 예를 들면 벤질, 및 트리틸 에테르, 및 또한 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 포함한다.
"실질적으로 하나의 부분입체이성질체" 는 화합물의 부분입체이성질체의 양 (diastereomeric excess, d.e.) 이 90 % 초과 또는 적어도 90 % 가 되도록 2 개 이상의 입체원 (stereogenic) 중심을 갖는 화합물을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 상기 d.e. 는, 예를 들면 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 % 를 초과하거나 또는 적어도 상기 값들이다.
"치환된" 은 하나 이상의 수소 원자가 동일 또는 상이한 치환기(들)로 독립적으로 대체되는 기를 의미한다. 전형적인 치환기는 비제한적으로, -M, -R60, -O-, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)20-, -S(0)20H, -S(O)2R60, -OS(O2)O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -C(S)OR60, -NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C(NR63)NR60R61 및 -C(NR62)NR60R61 (여기서, M 은 독립적으로 할로겐이고; R60, R61, R62 및 R63 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 임의로, R60 및 R61 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며; R64 및 R65 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 임의로, R64 및 R65 는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함) 을 포함한다. 바람직하게는, 치환기는 -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R60, -OS(O2)O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -NR62C(O)NR60R61, 더욱 바람직하게는 -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, 가장 바람직하게는 -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)O- (여기서, R60, R61 및 R62 는 상기에서 정의한 바와 같다) 를 포함한다.
임의의 질환 또는 장애의 "치료 ( treating )" 또는 "치료 ( treatment )" 는, 일부 구현예에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 이의 한가지 이상의 임상적 증상의 발생의 저지 또는 감소) 을 의미한다. 다른 구현예에 있어서, "치료 (treating)" 또는 "치료 (treatment)" 는 환자가 인식할 수 없는 한가지 이상의 신체적 파라미터의 개선을 의미한다. 또다른 구현예에 있어서, "치료 (treating)" 또는 "치료 (treatment)" 는 질환 또는 장애의 물리적 억제 (예를 들면, 인식할 수 없는 증상의 안정화), 생리적 억제 (예를 들면, 신체적 제한의 안정화), 또는 이 둘 다를 의미한다. 또다른 구현예에 있어서, "치료 (treating)" 또는 "치료 (treatment)" 는 질환 또는 장애의 발병의 지연을 의미한다.
"치료적 유효량" 은 질환 치료를 위해 환자에게 투여할 때, 상기 질환을 치료하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 화합물, 질환 및 질환의 심각성 및 치료하고자 하는 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "트리알킬실릴" 은 라디칼 -SiR50R51R52 (식 중, R50, R51 및 R52 는 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다.
다음에, 화합물 및 방법의 특정 구현예를 상세하게 설명한다. 기재된 구현예들은 청구범위를 제한하려는 것은 아니다. 반대로, 이들은 모든 변경, 수정 및 등가물을 포함하려는 의도이다.
4.2
화합물
첫번째 견지에서, 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다:
(식 중,
R1 은 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 임의로, R2 및 R3 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며;
R4 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴디알킬실릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 트리알킬실릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 는 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다).
일부 구현예에 있어서, R5 는 4-클로로페닐, (3R)-4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 티엔-2-일; 5-클로로티엔-2-일, 5-브로모티엔-2-일, 5-메틸티엔-2-일 및 2-이미다졸릴로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에 있어서, R5 는 4-클로로페닐, (3R)-4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐로 이루어진 군에서 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (V) 의 구조를 가진다:
(식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 같다).
또다른 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 ( VI ) 의 구조를 가진다:
(식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 같다).
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에 있어서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택된다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환된 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시카르보닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택된다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜로 이루어진 군에서 선택된다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, R3 은 수소이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 페닐 또는 시클로헥실이고, R3 은 수소이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R2 는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R3 은 메틸이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R2 및 R3 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (I), (V) 또는 (VI) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R2 및 R3 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성한다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R4 는 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬, 치환된 C7 -9 페닐알킬, 트리알킬실릴 및 아릴디알킬실릴로 이루어진 군에서 선택된다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R4 는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 페닐디메틸실릴이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R4 는 수소이다.
화학식 (I) 의 화합물의 일부 구현예에 있어서, R5 는 치환된 아릴이다. 화학식 (I) 의 화합물의 다른 구현예에 있어서, R5 는 치환된 페닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R5 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에 있어서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, C1 -4 알콕시카르보닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되며, R4 는 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬, 치환된 C7 -9 페닐알킬, 트리알킬실릴 및 아릴디알킬실릴로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 구현예에 있어서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1, 1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에 있어서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에 있어서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜로 이루어진 군에서 선택되며, R4 는 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬, 치환된 C7 -9 페닐알킬, 트리알킬실릴 및 아릴디알킬실릴로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 구현예에 있어서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에 있어서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 상기 구현예에 있어서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 페닐 또는 시클로헥실이며, R3 은 수소이고, R4 는 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬, 치환된 C7 -9 페닐알킬, 트리알킬실릴 및 아릴디알킬실릴로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 구현예에 있어서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에 있어서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시 카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R3 은 메틸이고, R4 는 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬, 치환된 C7-9 페닐알킬, 트리알킬실릴 및 아릴디알킬실릴로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시카르보닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R4 는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 페닐디메틸실릴이다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R4 는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 페닐디메틸실릴이다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 페닐 또는 시클로헥실이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 페닐디메틸실릴이다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R3 은 메틸이고, R4 는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 페닐디메틸실릴이다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시카르보닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 페닐 또는 시클로헥실이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R3 은 메틸이고, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시카르보닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R4 는 수소이다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R4 는 수소이다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 페닐 또는 시클로헥실이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R2 는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R3 은 메틸이고, R4 는 수소이다. 바람직하게는, 상기 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 구현예에서, R5 는 바람직하게는 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 페닐 또는 시클로헥실이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, R2 는 수소, 메틸, n-프로필, 또는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R2 는 수소, 메틸, n-프로필, 또는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, R2 는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R3 은 메틸이고, R4 는 수소이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R2 는 수소이고, R3 은 수소이고 R4 는 수소이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R2 는 메틸이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R2 는 n-프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R2 는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이다.
화학식 (I) 의 화합물의 일부 구현예에서, R2 및 R3 은 상이하고, 화학식 (I) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I) 의 화합물의 다른 구현예에서, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이고, 화학식 (I) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, 화학식 (I) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I) 의 화합물의 일부 구현예에서, R2 는 C1 -4 알킬이고, R3 은 수소이고, 화학식 (I) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I) 의 화합물의 다른 구현예에서, R2 는 C1 -4 알킬이고, R3 은 수소이고, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이고, 화학식 (I) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I) 의 화합물의 다른 구현예에서, R2 는 C1 -4 알킬이고, R3 은 수소이고, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, 화학식 (I) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다.
화학식 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 ( VI ) 의 화합물 내 R2 및 R3 은 상이하고, 화학식 ( VI ) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 ( VI ) 의 화합물의 다른 구현예에서, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이고, 화학식 ( VI ) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 ( VI ) 의 화합물의 다른 구현예에서, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, 화학식 ( VI ) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R2 는 C1 -4 알킬이고, R3 은 수소이고, 화학식 ( VI ) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R2 는 C1 -4 알킬이고, R3 은 수소이고, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이고, 화학식 (VI) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R2 는 C1 -4 알킬이고, R3 은 수소이고, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, 화학식 ( VI ) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R2 는 메틸이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이고, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이고, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R2 는 메틸이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이고, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R2 는 n-프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이고, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이고, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R2 는 n-프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이고, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R2 는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이고, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이고, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R2 는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이고, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, 화학식 (I), (V) 또는 (VI) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 이소프로필이고, R2 는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이고, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이고, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 이소프로필이고, R2 는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이고, R2 및 R3 이 부착된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다.
또 다른 측면에서는, 하기 화학식 ( II ) 의 화합물이 제공된다:
(식 중:
X 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 임의로, R2 및 R3 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
R4 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴디알킬실릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 트리알킬실릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 는 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다).
일부 구현예에서, R5 는 4-클로로페닐; R-(4-클로로페닐), 2-클로로페닐), 4-플루오로페닐, 티엔-2-일, 5-클로로티엔-2-일, 5-브로모티엔-2-일 및 5-메틸티엔-2-일로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물은 하기 화학식 ( VII ) 의 구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 가진다:
(식 중:
X, R2, R3 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 같다).
또다른 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물은 하기 화학식 ( VIII ) 의 구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 가진다:
(식 중:
X, R2, R3 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 같다).
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 일부 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 다른 구현예에서, X 는 클로로이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환된 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시카르보닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택된다. 화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜로 이루어진 군에서 선택된다. 화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 페닐 또는 시클로헥실이고, R3 은 수소이다. 화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R2 는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R3 은 메틸이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R2 및 R3 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R2 및 R3 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성한다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R4 는 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬, 치환된 C7 -9 페닐알킬, 트리알킬실릴 및 아릴디알킬실릴로 이루어진 군에서 선택된다. 화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R4 는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 페닐디메틸실릴이다. 화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시카르보닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R4 는 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬, 치환된 C7-9 페닐알킬, 트리알킬실릴 및 아릴디알킬실릴로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬, 치환된 C7-9 페닐알킬, 트리알킬실릴 및 아릴디알킬실릴로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실 또는 페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬, 치환된 C7 -9 페닐알킬, 트리알킬실릴 및 아릴디알킬실릴로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R3 은 메틸이고, R4 는 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬, 치환된 C7 -9 페닐알킬, 트리알킬실릴 및 아릴디알킬실릴로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시카르보닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R4 는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 페닐디메틸실릴이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 페닐디메틸실릴이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실 또는 페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 페닐디메틸실릴이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R3 은 메틸이고, R4 는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 페닐디메틸실릴이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시카르보닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실 또는 페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R3 은 메틸이고, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시카르보닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R4 는 수소이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실 또는 페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R3 은 메틸이고, R4 는 수소이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 페닐 또는 시클로헥실이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다. 화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 수소, 메틸, n-프로필, 또는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다. 화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로이고, R2 는 수소, 메틸, n-프로필, 또는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물의 또다른 구현예에서, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R2 는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R3 은 메틸이고, R4 는 수소, 알릴, 벤질 또는 트리메틸실릴이다.
화학식 ( II ), ( VII ) 또는 ( VIII ) 의 화합물은 하기 4.3 절에 상세히 기재된 바와 같이, 화학식 (I), ( VI ) 및 ( VII ) 의 화합물의 합성에 유용한 중간체이다.
4.3
합성
본원에 기재된 화합물은 반응식 1 내지 10 에 예시된 합성 방법을 통해 수득할 수 있다. 당업자라면 기재된 화합물에 대한 바람직한 합성 경로가 바클로펜 또는 바클로펜 유사체에 프로모이어티를 부착시키는 것으로 이루어짐을 인지하게 될 것이다. 바클로펜 및 바클로펜 유사체의 합성에 대한 다수의 방법이 당업계에 기재되어 있다 (예를 들어, Keberle 등, 미국 특허 제 3,471,548 호; Keberle 등, 미국 특허 제 3,634,428 호; Krogsgaard-Larsen, Med . Res . Rev . 1988, 8, 27-56; Berthelot 등, J. Med . Chem . 1987, 30, 743-746; Berthelot 등, J. Med . Chem. 1991, 34, 2557-2560; Debaert 등, 유럽 특허 제 EP 0463969 B1 호). R-바클로펜의 제조 방법 또한 당업계에 기재되어 있다 (예를 들어, Witczuk 등, Pol . J. Pharmacol . Pharm . 1980, 32, 187-196; Chenevert 등, Tetrahedron Lett . 1991, 32, 4249-4250; Herdeis 등, Tetrahedron Asymmetry 1992, 3, 1213-1221; Hubmann 등, 독일 특허 출원 제 DE 4224342 A1 호; Yoshifuji 등, Chem Pharm . Bull . 1995, 43, 1302-1306; Wildervanck 등, 미국 특허 제 6,051,734 호; Thakur 등, Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 581-586). 바클로펜의 다른 프로드러그 (또는 관련) 유도체가 당업계에 기재되어 있다 (예를 들어, Kaplan 등, 미국 특허 제 4,094,992 호; Mazaki 등, Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 01319466 A2; Castagnoli 등, 국제 공개 번호 WO 98/22110; Guillon 등 Pharm . Pharmacol . Commun . 1999, 5, 243-247; Leisen 등, Pharm . Res . 2003, 20, 772-778; Mills, 미국 특허 제 5,773,592 호; Mills, 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0228644). 본원에 기재된 화합물의 합성에 유용한 일반적 합성 방법은 당업계에서 이용가능하다 (예를 들어, Green 등, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison 등, "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1989; 및 Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley & Sons, 1995).
따라서, 본원에 기재된 화합물 및 이의 중간체를 제조하고/거나 방법을 실행하는 데 유용한 시작 물질은 시판품을 이용하거나 충분히 공지된 합성 방법으로 제조할 수 있다. 본원에 기재된 프로드러그의 다른 합성 방법은 당업계에 기재되어 있거나 당업자가 상기 제공된 참고문헌을 고려할 때 쉽게 명백해지는 것으로서, 본원에 기재된 화합물을 합성하는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본원의 반응식에 나타낸 방법은 포괄적이기보다는 예시적이다.
화학식 ( II ) 의 1-할로알킬 카르바메이트 제조에 유용한 중간체 ( XI ) 는 하기 반응식 1 에 상술된 반응에 따라 제조할 수 있다.
( IV ) 의 아미노기를 표준 조건 하에 보호기 (Pg) 로 보호화시켜 화합물 ( IX ) 을 수득하였다. ( IX ) 내 카르복실산 잔기를 표준 아실화 조건 (예를 들면, 카르보디이미드와 같은 커플링제 존재 하에, 아실 할라이드, 산 무수물 또는 다른 활성화 에스테르 중간체를 통해서) 하에, R4-Y [식 중, Y 는 할라이드, -OSO2R' (R' 는 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴임) 또는 여타 적절한 이탈기이다] 에 의한 알킬화를 통해서, 또는 알코올 R4-OH 에 의한 축합을 통해서 에스테르화시켜 화합물 (X) 을 수득하였다. 표준 탈보호화 조건 하에 (X) 으로부터 보호기를 제거하여 화합물 ( XI ) 을 수득하였다. 바람직하게는, 보호기 Pg 는 산성 조건 하에 제거가능하고, 화합물 ( XI ) 은 상응하는 유리 염기에 비해 락탐 형성에 대해 안정화된 염으로서 단리시킨다. tert-부톡시카르보닐 (즉, Boc) 은 하나의 바람직한 보호기이며, HCl 로 제거시키면 ( XI ) 을 염산염으로서 수득할 수 있다.
일부 구현예에서, ( XI ) 의 염산염은 과량의 염화 티오닐 또는 염화 수소 기체 및 알코올 R4-OH 로의 처리에 의해서 ( IV ) 로부터 직접 제조된다 (반응식 2). 약 1 : 1 내지 약 1 : 20 인 ( IV ) 대 염화 티오닐의 전형적인 비율, 및 약 1 : 1 내지 약 1 : 20 인 ( IV ) 대 알코올의 비율을 사용할 수 있다. 반응은 약 -20 ℃ 내지 약 25 ℃ 의 온도에서 수행할 수 있다. 알코올은 R4-OH 가 액체인 조건 하에 반응을 위한 용매로서 사용될 수 있다. 대안적으로는, 반응을 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 피리딘 또는 이들의 조합과 같은 적절한 용매 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응에 바람직한 알코올 R4-OH 에는 아릴알킬, 치환된 아릴알킬 및 알릴계 알코올이 포함된다. 알릴 알코올 및 벤질 알코올이 특히 바람직하다.
일부 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물은 화합물 ( XII ) [식 중, X 는 할라이드이고, Z 는 이탈기 (예를 들면, 할라이드, p-니트로페놀레이트, 이미다졸릴 등) 이다] 에 의한 ( XI ) 의 아실화에 의해서 제조된다 (반응식 3 참조). 다른 구현예에서, X 는 Cl, Br 또는 I 이고, Z 는 Cl 이다. 또다른 구현예에서, X 및 Z 는 둘 다 Cl 이다. 아실화 반응은 무기 염기 또는 유기 염기 (예를 들면, 3 차 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸이소프로필아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2-메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]운덱-7-엔 또는 이들의 조합) 또는 이들의 조합 존재 하에 수행할 수 있다. 아실화에 적절한 용매에는, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸 술폭시드, 피리딘, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 이들의 조합이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 대안적으로는, 물을 함유하고 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 메틸 tert-부틸 에테르 중 하나 이상을 포함한 2 상 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 반응을 수행하는 전형적인 온도는 약 -20 ℃ 내지 약 50 ℃, 더욱 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 25 ℃ 이다.
다른 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물 (식 중, R4 는 트리알킬실릴 또는 아릴디알킬실릴임) 은 실릴화 (예를 들면, 실릴 할라이드 또는 실릴아미드 시약 사용) 에 이은, 생성 중간체의 화합물 ( XII ) 에 의한 아실화에 의해서 화합물 ( IV ) 로부터 직접 제조될 수 있다 (반응식 4 참조). 상기 반응을 수행하기에 적절한 용매에는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 피리딘, 아세토니트릴 또는 이들의 조합이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응을 수행하기에 적절한 염기에는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸이소프로필아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2-메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]운덱-7-엔 또는 이들의 조합이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응을 수행하는 전형적인 온도는 약 -78 ℃ 내지 약 50 ℃, 더욱 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 25 ℃ 이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 1-아실옥시알킬 카르바메이트는 하기 반응식 5 에 예시된 바와 같이, 유기 또는 무기 염기, 또는 다른 금속 염 존재 하에 화학식 ( III ) 의 카르복실산으로 처리함으로써 화학식 ( II ) 의 화합물로부터 제조된다.
당업자라면 이하에서 하기 구현예가 화학식 (I), ( II ) 및 ( III ) 의 화합물을 참조함이 인지될 것이다. 일부 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물 대 화학식 (III) 의 화합물의 비율은 약 1 : 1 내지 1 : 20 이다. 다른 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물 대 화학식 ( III ) 의 화합물의 비율은 약 1 : 1 내지 1 : 5 이다. 또다른 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물 대 화학식 ( III ) 의 화합물의 비율은 약 1 : 1 이다.
일부 구현예에서는, 화학식 ( II ) 및 ( III ) 의 화합물 및 금속 염을 용매와 접촉시킨다. 다른 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물 대 화학식 ( III ) 의 화합물의 비율은 약 1 : 1 내지 1 : 20 이다. 또다른 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물 대 화학식 ( III ) 의 화합물의 비율은 약 1 : 1 내지 1 : 5 이다. 또다른 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물 대 화학식 ( III ) 의 화합물의 비율은 약 1 : 1 이다. 일부 구현예에서, 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸 술폭시드, 피리딘, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 tert-부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 물, 헥사메틸포스포르아미드 또는 이들의 조합이다. 다른 구현예에서, 금속은 Ag, Hg, Na, K, Li, Cs, Ca, Mg 또는 Zn 이다.
일부 구현예에서는, 화학식 ( II ) 및 ( III ) 의 화합물 및 유기 염기를 용매와 접촉시킨다. 다른 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물 대 화학식 ( III ) 의 화합물의 비율은 약 1 : 1 내지 1 : 20 이다. 또다른 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물 대 화학식 ( III ) 의 화합물의 비율은 약 1 : 15 내지 1 : 20 이다. 또다른 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물 대 화학식 ( III ) 의 화합물의 비율은 약 1 : 10 이다. 또다른 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물 대 화학식 ( III ) 의 화합물의 비율은 약 1 : 1 내지 1 : 5 이다. 또다른 구현예에서, 화학식 (II) 의 화합물 대 화학식 ( III ) 의 화합물의 비율은 약 1 : 1 이다. 일부 구현예에서, 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸 술폭시드, 피리딘, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 tert-부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 물, 헥사메틸포스포르아미드 또는 이들의 조합이다. 다른 구현예에서, 유기 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸이소프로필아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2-메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]운덱-7-엔 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 화학식 ( II ) 의 화합물과의 반응을 위한 용매로서 추가 작용하는 화학식 ( III ) 의 화합물은 상기 접촉 조건 하에 액체이다. 다른 구현예에서, 화학식 ( III ) 의 화합물은 아세트산, 메톡시아세트산, 에톡시아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 발레르산, 이소발레르산, 2-메틸부티르산, 시클로부탄카르복실산, 시클로펜탄카르복실산 또는 시클로헥산카르복실산이다.
일부 구현예에서는, 화학식 ( II ) 의 화합물, 화학식 ( III ) 의 화합물 및 금속 염을 약 -25 ℃ 내지 약 120 ℃ 의 온도에서 접촉시킨다. 다른 구현예에서, 온도는 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃ 이다.
또다른 구현예에서는, 화학식 ( II ) 의 화합물, 화학식 ( III ) 의 화합물 및 유기 염기를 약 -25 ℃ 내지 약 120 ℃ 의 온도에서 접촉시킨다. 다른 구현예에서, 온도는 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃ 이다.
일부 구현예에서는, 화학식 ( II ) 의 화합물, 화학식 ( III ) 의 화합물 및 유기 염기를 촉매량의 요오드화 염과 접촉시킨다. 또다른 구현예에서, 요오드화 염은 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 테트라메틸암모늄, 요오드화 테트라에틸암모늄 또는 요오드화 테트라부틸암모늄이다.
일부 구현예에서, R4 는 온건한 조건 하에 제거되어 화학식 (I) 의 화합물 [식 중, R4 는 수소이다] 을 제공할 수 있는 카르복실산 보호기이다. 온건한 산성 가수분해, 불소화 이온 촉진 가수분해, 촉매적 가수소분해, 이동 가수소분해, 또는 기타 다른 전이금속 매개 탈보호화 반응을 통해 제거가능한 카르복실산 보호기가 바람직하다. 일부 구현예에서, R4 는 트리메틸실릴, 알릴 또는 벤질이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 하기 반응식 6 에 예시된 바와 같이 제조된다.
클로로포르메이트 ( XIII ) 를 염기 존재 하에 p-니트로페놀과 같은 방향족 이탈기로 처리하여 p-니트로페닐카르보네이트 ( XIV ) 를 제공하였다. 할라이드 교환으로 요오드화물 ( XV ) 을 제공하여, 이를 카르복실산의 금속 또는 테트라알킬암모늄 염과 반응시킴으로써 화합물 ( XVI ) 을 수득하였다. 임의로는, 염화 트리메틸실릴 존재 하에, ( XVI ) 을 바클로펜 유사 유도체 ( XI ) 로 처리하여 화학식 (I) 의 화합물을 수득하였다. 관련된 아실옥시알킬 카르바메이트 화합물의 제조 방법은 당업계에 기재되어 있다 (Alexander, 미국 특허 제 4,760,057 호; Alexander, 미국 특허 제 4,916,230 호; Alexander, 미국 특허 제 5,466,811 호; Alexander, 미국 특허 제 5,684,018 호).
화학식 (I) 의 화합물의 또 다른 합성 방법은 바클로펜 유사 유도체 ( XI ) 의 중간체 카르밤산 종으로의 카르보닐화를 통해 진행되는데, 이는 당업계에 기재된 방법을 채용한 동일계 내 알킬화 반응에 의해서 획득된다 (Butcher, Synlett 1994, 825-6; Ferres 등, 미국 특허 제 4,036,829 호). 이산화탄소 기체를 DMF 또는 NMP 와 같은 용매 중의 ( XI ) 및 염기 (예를 들면, Cs2C03, Ag2CO3 또는 AgO) 함유 용액에 발포시켰다. 임의로는, 촉매로서의 요오드화 이온 존재 하에 활성화 할라이드를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 카르보닐화를 계속하였다. 상기 방법을 할라이드 ( XVII ) 로부터 화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 하기 반응식 7 에 예시하였다.
화학식 (I) 의 화합물의 보다 또 다른 합성 방법은 바클로펜 및 바클로펜 유사체의 케토카르바메이트 유도체의 산화에 의존한다 (예를 들어, Gallop 등, 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0171303; 및 Bhat 등, 미국 특허 출원 일련 번호 _______, 제목 "Methods for Synthesis of Acyloxyalkyl Compounds"). 반응식 8 에 예시된 바와 같이, 케토카르바메이트 ( XVIII ) 의 산화는 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다. 화학식 ( XVIII ) 의 화합물의 합성 방법은 상기 계류중인 출원에 기재되어 있다. 전형적인 산화제에는, 케톤의 에스테르 또는 락톤으로의 Baeyer-Villager 산화에서 성공적으로 사용되어 온 것들이 포함된다 (Strukul, Angnew. Chem . Int . Ed . 1998, 37, 1198; Renz 등, Eur . J. Org . Chem . 1999, 737; Beller 등, "Transition Metals in Organic Synthesis" Chapter 2, Wiley VCH; Stewart, Current Organic Chemistry, 1998, 2, 195; Kayser 등, Synlett 1999, 1, 153). 프로드러그 (I) 은 불안정할 수 있기 때문에 무수 산화제의 사용이 유익할 수 있다. 즉, 무수 반응 조건 하에 산화를 수행하면 반응성 생성물의 가수분해를 피할 수 있다.
바람직하게는, 산화는 액체상에서, 더욱 바람직하게는 용매 존재 하에서 수행된다. 화학식 ( XVIII ) 의 화합물의 산화를 위한 용매의 선택은 전적으로 당업자의 소관이다. 일반적으로, 유용한 용매는 산화제 및 화학식 ( XVIII ) 의 화합물 둘 다를 적어도 부분적으로 용해시킬 것이고, 반응 조건에 대해서는 불활성일 것이다. 바람직한 용매는 무수성이고, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 아세트산, 시클로헥산 및 헥산을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 용매의 혼합물 또한 화학식 (XVIII) 의 화합물의 화학식 (I) 의 화합물로의 산화에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 무수 산화제는 카르복실산 무수물과 우레아-과산화수소 복합체 (4) ("UHP") 의 반응에 의해 동일계 내에서 생성된 무수 퍼옥시산이다. 다른 구현예에서, 무수 산화제는 술폰산 무수물과 우레아-과산화수소 복합체 (4) 의 반응에 의해 동일계 내에서 생성된 무수 퍼옥시술폰산이다. UHP 복합체는 무수 과산화수소의 공급원으로서 작용하며, 무수 유기 용매 중의 각종 산화적 변형에 사용되어 왔다 (Cooper 등, Synlett . 1990, 533-535; Balicki 등, Synth . Commun. 1993, 23, 3149; Astudillo 등, Heterocycles 1993, 36, 1075-1080; Varma등, Organic Lett . 1999, 1, 189-191). 그러나, 무수 과산화수소의 다른 적절한 공급원 또한 반응에서 UHP-복합체 대신 사용할 수 있다 (예를 들면, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-과산화수소 복합체).
유용한 산화제는 트리플루오로아세트산 무수물과 UHP-복합체의 반응에 의해 동일계 내에서 생성된 무수 퍼옥시트리플루오로아세트산이다 (Cooper 등, Synlett . 1990, 533-535; Benjamin, 등, J. Am . Chem . Soc . 2002, 124, 827-833). 무수 퍼옥시카르복실산 ( XX ) 은 일반적으로 무수 과산화수소, 더욱 바람직하게는 UHP-복합체 (4) 로 카르복실산 무수물을 처리함으로써 제조할 수 있다. 이와 유사하게, 무수 퍼옥시술폰산 ( XXII ) 은 무수 과산화수소, 바람직하게는 UHP-복합체 (4) 와 술폰산 무수물 ( XXI ) 을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 무수 퍼옥시카르복실산 ( XX ) 및 무수 퍼옥시술폰산 ( XXII ) 의 제조를 하기 반응식 9 에 예시하였다.
UHP-복합체 (4) 및 카르복실산 무수물 ( XIX ) 또는 술폰산 무수물 ( XXI ) 을, 디클로로메탄 또는 기타 적합한 용매에서 약 -25 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 반응시켜 무수 퍼옥시산을 생성한다. 퍼옥시산을 먼저 생성하고 이어서 케토카르바메이트 ( XVIII ) 와 반응시킬 수 있다. 일부 구현예에서, UHP-복합체 및 ( XVIII ) 을 함유하는 교반된 현탁액 또는 용액에 카르복실산 무수물을 첨가하여 퍼옥시카르복실산을 생성하고, 이것은 그 자리에서 ( XVIII ) 과 반응하여 화합물 (I) 을 제공한다. 다른 구현예에서, UHP-복합체와 산 무수물의 몰 비는 약 6 : 1 이다. 또다른 구현예에서, UHP-복합체와 산 무수물 ( XIX ) 의 몰 비는 약 5 : 1 내지 약 1 : 1 이다. 또다른 구현예에서, UHP-복합체와 산 무수물 ( XIX ) 의 몰 비는 약 2 : 1 내지 약 1 : 1 이다.
일부 구현예에서, 화학식 ( XVIII ) 의 화합물에 대한 퍼옥시산 산화제의 몰 비는 약 8 : 1 내지 약 1 : 1 이다. 다른 구현예에서, 화학식 ( XVIII ) 의 화합물에 대한 퍼옥시산 산화제의 몰 비는 약 4 : 1 내지 약 1 : 1 이다. 또다른 구현예에서, 화학식 ( XVIII ) 의 화합물에 대한 퍼옥시산 산화제의 몰 비는 약 2 : 1 내지 약 1 : 1 이다. 바람직하게는, 산화제가 퍼옥시트리플루오로아세트산 또는 또다른 치환된 퍼옥시아세트산인 경우, 화학식 ( XVIII ) 의 화합물에 대한 퍼옥시산 산화제의 몰 비는 약 2 : 1 이다.
추가로, 화학식 ( XVIII ) 의 화합물을 화학식 (I) 의 화합물로 산화시키는데 첨가제의 사용이 또한 고려된다. 이론에 구애받지 않기를 바라면서, 첨가제는 반응에 촉매작용을 하거나 최종 생성물을 안정화시키거나 그 둘 모두가 가능할 수 있다. 일부 구현예에서, 루이스 산 또는 양성자 산 또는 루이스 산 또는 양성자 산의 임의의 조합을 화학식 ( XVIII ) 의 화합물의 산화에 (바람직하게는, 용매의 존재 하에) 사용할 수 있다. 루이스 산에는 BF3, Se02, MeRe03, Mn02, SnCl4, Sc(OTf)3, Ti(O-iPr)4, Al203 및 Fe203 가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 양성자 산에는 트리플루오로아세트산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 염산 및 황산이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 이론에 구애받지 않기를 바라면서, 루이스 산 및/또는 양성자 산은 화학식 ( XVIII ) 의 카르보닐기의 전자친화도를 증가시켜 산화에 촉매작용을 할 수 있다.
다른 구현예에서, 산화를 무수 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 이론에 구애받지 않기를 바라면서, 염기는 산화 도중 형성되는 산성 부산물과 반응하여 산 민감성 생성물을 안정화시킬 수 있다.
일반적으로, 반응 온도는 당업자에게 공지된 방법에 의해 쉽게 최적화시킬 수 있다. 바람직하게는, 화학식 ( XVIII ) 의 화합물의 산화를 약 -25 ℃ 내지 약 100 ℃ (더욱 바람직하게는, 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃) 의 온도에서 수행한다.
화학식 (I) 의 화합물의 상기 합성 방법의 유리한 특징은 케토카르바메이트 유도체 ( XVIII ) 의 산화가, 케톤 ( XVIII ) 에서 카르보닐기에 처음으로 인접한 탄소 원자에서의 배열을 유지하면서, 입체특이적으로 진행한다는 것이다. 이것은 프로드러그 유도체의 입체선택적 합성에 활용될 수 있다. 예를 들어, 키랄 R-바클로펜 프로드러그 4-{[(1S)-이소부타노일옥시에톡시]카르보닐아미노}-(3R)-(4-클로로페닐)-부탄산 (34) 은, 하기 5 절의 실시예 30 에 기재되어 있는 바와 같이 4-{[(1S)-이소부타노일에톡시]카르보닐아미노}-(3R)-(4-클로로페닐)-부탄산 (35) 의 입체선택적 산화에 의해 단일 부분입체이성질체로서 합성될 수 있다. 다른 바클로펜 유사체의 아실옥시알킬 프로드러그는 Baeyer-Villiger 유형 산화를 통해 적당한 케토카르바메이트 유도체로부터 합성될 수 있고, 단, 이들은 반응 조건 하에서 분해 또는 기타 형태변형이 쉬운 화학적 작용기는 포함하지 않는다.
반응식 10 에 예시하는, 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 합성 방법은 화학식 (IV) 또는 ( XI ) 의 화합물과 화학식 ( XXIII ) 의 1-(아실옥시)-알킬 N-히드록시숙신이미딜 카르보네이트 화합물의 반응에 의존하며, 이는 함께-계류 중인 출원 [Gallop 등, 미국 가특허 출원 일련 번호 ______, 제목 "Methods for Synthesis of Acyloxyalkyl Carbamate Prodrugs" (2004 년 8 월 13 일 출원)] 에 기재되어 있는 바와 같다.
(식 중, R9 및 R10 은 독립적으로 수소, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 카르바모일옥시, 디알킬아미노, 헤테로아릴, 히드록시, 술폰아미도이고, 또는 임의로는, R9 및 R10 은 이들이 결합된 원자와 함께 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬 또는 치환된 아릴 고리를 형성하고 R1 내지 R5 는 4.2 절에 기재하는 바와 같다).
화학식 (I) 의 화합물을 합성하기 위한, 반응식 10 에 기재되어 있는 방법의 일부 구현예에서, 화학식 ( XXIII ) 의 화합물에서의 R2 및 R3 이 상이하여, 이들 치환기가 결합된 탄소 원자는 입체 중심이다.
화학식 (I) 의 화합물을 합성하기 위한, 반응식 10 에 기재되어 있는 방법의 일부 구현예에서, 화학식 ( XXIII ) 의 화합물에서의 R9 및 R10 은 각각 벤조일옥시이고, R9 가 결합된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, R10 이 결합된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이다. 화학식 (I) 의 화합물을 합성하기 위한, 반응식 10 에 기재되어 있는 방법의 일부 구현예에서, 화학식 ( XXIII ) 의 화합물에서의 R9 및 R10 은 각각 벤조일옥시이고, R9 가 결합된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이고, R10 이 결합된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이다.
화학식 (I) 의 화합물의 합성 방법의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물에서의 R2 및 R3 은 상이하고 화학식 (I) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I) 의 화합물을 합성하기 위한, 반응식 10 에 기재되어 있는 방법의 일부 구현예에서, R1 은 이소프로필이고, R2 는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R2 및 R3 이 결합된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이고 화학식 (I) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다. 화학식 (I) 의 화합물을 합성하기 위한, 반응식 10 의 방법의 또다른 구현예에서, R1 은 이소프로필이고, R2 는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R2 및 R3 이 결합된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고 화학식 (I) 의 화합물은 실질적으로 하나의 부분입체이성질체이다.
화학식 (I) 의 화합물을 합성하기 위한, 반응식 10 의 방법의 일부 구현예에서, R1 은 C1 -6 알킬이고, R2 는 수소 또는 C1 -4 알킬이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이고, R5 는 4-클로로페닐이고, R9 및 R10 은 각각 벤조일옥시이고, R5 가 결합된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이다. 화학식 (I) 의 화합물을 합성하기 위한, 반응식 10 의 방법의 또다른 구현예에서, R1 은 이소프로필이고, R2 는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이고, R5 는 4-클로로페닐이고, R9 및 R10 은 각각 벤조일옥시이고, R5 가 결합된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이다.
화학식 (I) 의 화합물을 합성하기 위한, 반응식 10 의 방법의 또다른 구현예에서, R1 은 이소프로필이고, R2 는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이고, R5 는 4-클로로페닐이고, R9 및 R10 은 각각 벤조일옥시이고, R2 및 R3 이 결합된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이고, R5 가 결합된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, R9 가 결합된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, R10 이 결합된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이다. 화학식 (I) 의 화합물을 합성하기 위한, 반응식 10 의 방법의 또다른 구현예에서, R1 은 이소프로필이고, R2 는 이소프로필이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소이고, R5 는 4-클로로페닐이고, R9 및 R10 은 각각 벤조일옥시이고, R2 및 R3 이 결합된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, R5 가 결합된 탄소에서의 입체화학은 R-배열이고, R9 가 결합된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이고, R10 이 결합된 탄소에서의 입체화학은 S-배열이다.
일부 구현예에서, 반응식 10 의 방법은 용매 내에서 수행된다. 유용한 용매에는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸 술폭시드, 피리딘, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 물 또는 이들의 조합이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 피리딘, 메틸 tert-부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 용매는 아세토니트릴 및 물의 혼합물이다. 다른 구현예에서, 용매는, 아세토니트릴 대 물의 부피비가 약 1 : 5 내지 약 5 : 1 인, 아세토니트릴 및 물의 혼합물이다. 또다른 구현예에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 및 물의 혼합물이다. 또다른 구현예에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 대 물의 부피비가 약 20 : 1 내지 약 2:1 인, 메틸 tert-부틸 에테르 및 물의 혼합물이다. 또다른 구현예에서, 용매는, 메틸 tert-부틸 에테르가 약 10 부피% 내지 약 50 부피% 의 아세톤을 함유하는, 메틸 tert-부틸 에테르 및 물의 혼합물이다. 또다른 구현예에서, 용매는 디클로로메탄, 물 또는 이들의 조합이다. 또다른 구현예에서, 용매는 디클로로메탄 및 물의 2 상 혼합물이다. 또다른 구현예에서, 용매는, 약 0.001 당량 내지 약 0.1 당량의 상 전이 촉매를 함유하는, 디클로로메탄 및 물의 2 상 혼합물이다. 바람직하게는, 상 전이 촉매는 테트라알킬암모늄 염이고, 더욱 바람직하게는, 상 전이 촉매는 테트라부틸암모늄 염이다.
반응식 10 의 방법은 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 온도는 약 -20 ℃ 내지 약 25 ℃ 이다. 다른 구현예에서, 온도는 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃ 이다. 또다른 구현예에서, 온도는 약 25 ℃ 내지 약 40 ℃ 이다.
반응식 10 의 방법의 일부 구현예에서, 반응은 염기의 부재 하에 수행된다.
반응식 10 의 방법의 다른 구현예에서, 반응은 무기 염기의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응은 알칼리 금속 중탄산염 또는 알칼리 금속 탄산염의 존재 하에 수행된다. 다른 구현예에서, 반응은 중탄산나트륨의 존재 하에 수행된다.
반응식 10 의 방법의 또다른 구현예에서, 반응은 유기 염기의 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 반응은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸이소프로필아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2-메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]운데스-7-엔의 존재 하에 수행되고, 더욱 바람직하게는, 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 또는 피리딘의 존재 하에 수행된다.
4.4
약학 조성물
바람직하게는 정제된 형태인, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 하나 이상의 바클로펜 또는 바클로펜 유사체 프로드러그 화합물의 치료적 유효량을, 환자에게 투여하기에 적절한 형태로 제공하기 위하여 적합한 양의 약학적으로 허용가능한 비히클과 함께 함유하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 적합한 약학적 비히클에는 부형제 예컨대 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 나트륨 클로라이드, 건조된 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 본 조성물은, 원한다면, 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제를 사용할 수 있다.
약학 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 동결건조 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 약학 조성물은 본원에 기재된 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 해 주는, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택한 투여 경로에 따른다.
본 약학 조성물은 용액, 현탁액, 유화제, 정제, 알약, 펠릿, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 서방성 제형, 좌제, 에멀션, 에어로졸, 스프레이, 현탁액의 형태, 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 비히클은 캡슐이다 (예를 들어, Grosswald 등, 미국 특허 제 5,698,155 호 참조). 적합한 약학적 비히클의 기타의 예는 업계에 기재되어 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19th Edition, 1995 참조). 일부 구현예에서, 조성물은 경구 전달, 특히 서방성 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 전달용 약학 조성물은 예를 들어 정제, 마름모꼴 정제, 수성 또는 오일성 현탁액, 과립, 분말, 에멀션, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구로 투여되는 조성물은, 약학적으로 맞는 제제를 제공하기 위하여, 하나 이상의 임의의 작용제, 예를 들어, 프룩토오스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트, 노루발풀 오일, 또는 체리 착색제와 같은 풍미제 및 보존제를 함유할 수 있다. 게다가, 정제 또는 알약 형태일 경우, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록, 조성물을 코팅할 수 있다. 경구 조성물은 표준 비히클 예컨대 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카르보네이트 등을 포함할 수 있다. 그러한 비히클은 바람직하게는 약학적 등급이다.
예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제에 있어서, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제에는 물, 식염수, 알킬렌글리콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜) 오일, 알코올, pH 4 내지 pH 6 의 약산성 완충액 (예를 들어, 아세테이트, 시트레이트, 아스코르베이트 (약 5 mM 내지 약 50 mM)) 등이 포함된다. 부가적으로, 풍미제, 보존제, 착색제, 담즙산 염, 아실카르니틴 등이 첨가될 수 있다.
화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물이 산성인 경우, 상기-기재한 임의의 제형에 유리 산으로서, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 포함될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 실질적으로는 유리 산의 활성을 보유하며, 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있고, 해당 유리 산 형태보다 수성 및 기타 양성자성 용매에 더 가용성인 경향이 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 나트륨 염이 상기 기재한 제형에 사용된다.
4.5
서방성
경구 투여
형태물
기재된 화합물은 다수의 상이한 투여 형태물로 사용될 수 있고, 이것은 경구 투여시 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 화합물의 지속적인 방출을 제공하도록 조정할 수 있다.
일부 구현예에서, 투여 형태물은 용해 또는 확산시 장시간에 걸쳐, 바람직하게는 6 시간 이상의 기간에 걸쳐, 더욱 바람직하게는 8 시간 이상의 기간에 걸쳐, 가장 바람직하게는 12 시간 이상의 기간에 걸쳐 본원에 기재된 화합물을 방출하는 비드를 포함한다. 비드는 본원에 기재된 화합물 및 임의의 윤활제, 항산화제 및 완충액을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유하는 중심 조성물 또는 코어를 가질 수 있다. 비드는 직경이 약 0.05 mm 내지 약 2 mm 인 의학적 제제일 수 있다. 각각의 비드는 본원에 기재된 화합물의 투여량, 예를 들어, 화합물이 약 40 mg 이하인 투여량을 함유할 수 있다. 비드는, 일부 구현예에서, 비-가교-결합된 물질로 형성되어, 그들의 위장관으로부터의 배출을 증가시킨다. 비드는 시한 방출 프로파일을 제공하는, 방출 속도-조절 중합체로 코팅될 수 있다.
시간-방출 비드는 치료적으로 유효한 투여용 정제로 제조될 수 있다. 비드는 예를 들어 아크릴계 수지로 코팅되고 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 부형제와 혼화된 다수의 비드를 직접 압축시켜 매트릭스 정제로 제조될 수 있다. 비드의 제조는 업계에 기재되어 있고 (Lu, Int . J Pharm ., 1994, 112, 117-124; Pharmaceutical Sciences by Remington, 14th ed, 페이지 1626-1628 (1970); Fincher, J. Pharm . Sci ., 1968, 57, 1825-1835; 및 미국 특허 제 4,083,949) 정제의 제조도 마찬가지이다 (Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed, Ch. 90, 페이지 1603-1625 (1985).
기재된 화합물과 함께 사용될 수 있는 서방성 경구 투여 제형의 한 가지 유형은 내부 약물-함유층 및 내부층으로부터의 약물 방출을 조절하는 외부 막 층으로 코팅된 비활성 코어, 예컨대 당 구체를 포함한다. 비활성 코어와 활성 성분을 함유하는 층 사이에 "실코트 (sealcoat)" 가 제공될 수 있다. 코어가 수-가용성 또는 수-팽윤성 비활성 물질인 경우, 실코트는 바람직하게는 비교적 두꺼운 수-불용성 중합체 층의 형태이다. 그러므로 그러한 방출-조절 비드는 하기를 포함할 수 있다: (i) 실질적으로 수-가용성 또는 수-팽윤성 비활성 물질의 코어 단위체; (ii) 코어 단위체 위의, 실질적으로 수-불용성 중합체의 제 1 층; (iii) 활성 성분을 함유하고 제 1 층을 덮는 제 2 층; 및 (iv) 제 2 층 위의, 활성 성분의 방출을 조절하는데 효과적인 중합체의 제 3 층 (여기서 제 1 층은 코어 속으로의 물의 침투를 제어하는데 적합함).
보통, 상기 제 1 층 (ii) 은 최종 비드 조성물의 약 2 % (w/w) 초과, 바람직하게는, 약 3 % (w/w) 초과, 예를 들어, 약 3 % 내지 약 80 % (w/w) 를 구성한다. 상기 제 2 층 (iii) 의 양은 보통 최종 비드 조성물의 약 0.05 % 내지 약 60 % (w/w), 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 30 % (w/w) 를 구성한다. 상기 제 3 층 (iv) 의 양은 보통 최종 비드 조성물의 약 1 % 내지 약 50 % (w/w), 바람직하게는, 약 2 % 내지 약 25 % (w/w) 를 구성한다. 코어 단위체는 전형적으로는 크기가 약 0.05 내지 약 2 mm 의 범위이다. 방출이 조절된 비드는 다중 단위체 제형, 예컨대 캡슐 또는 정제로 제공될 수 있다.
코어는 바람직하게는 수-가용성 또는 팽윤성 물질이고, 비드 또는 펠릿으로 제조되는 코어 또는 임의의 기타 약학적으로 허용가능한 수-가용성 또는 수-팽윤성 물질로서 통상적으로 사용되는 임의의 그러한 물질일 수 있다. 코어는 수크로오스/전분 (Sugar Spheres NF), 수크로오스 결정과 같은 물질의 구체, 또는 전형적으로 부형제 예컨대 미세결정성 셀룰로오스 및 락토오스로 구성되는 압출 및 건조된 구체일 수 있다. 제 1 층, 또는 실코트 층의 실질적으로 수-불용성 물질은 일반적으로 "GI 불용성" 또는 "GI 부분적 불용성" 필름 형성 중합체 (용매에 분산 또는 용해됨) 이다. 예로는 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE-30-D) 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 A 및 B (Eudragit RL30D 및 RS30D), 및 실리콘 엘라스토머가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 보통, 중합체와 함께 가소제를 사용한다. 예시적인 가소제에는 디부틸세바케이트, 프로필렌 글리콜, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 피마자 오일, 아세틸화 모노글리세리드, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 부틸시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴, 분획화된 코코넛 오일 (중쇄 트리글리세리드) 가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 활성 성분을 함유하는 제 2 층은 결합제로서의 중합체와 함께 또는 중합체 없이 활성 성분으로 구성될 수 있다. 결합제는, 사용하는 경우, 보통 친수성이지만, 수-가용성 또는 수-불용성일 수 있다. 활성 약물을 함유하는 제 2 층에 사용될 수 있는 예시적인 중합체는 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 전분 및 이의 유도체와 같은 폴리알킬렌 글리콜, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸히드록시에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체, 폴리메타크릴레이트, 또는 임의의 기타 약학적으로 허용가능한 중합체와 같은 친수성 중합체이다. 제 2 층에서 친수성 중합체에 대한 약물의 비는 보통 1:100 내지 100:1 (w/w) 의 범위 내이다. 약물 방출을 조절하기 위한 제 3 층, 또는 막에 사용하기에 적합한 중합체는 예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리메타크릴레이트, 또는 이의 혼합물 (임의로는 상기 언급한 것들과 같은 가소제와 조합됨) 과 같은 수-불용성 중합체 또는 pH-의존적 용해도를 가지는 중합체로부터 선택될 수 있다. 임의로는, 방출-조절된 층은, 방출-조절된 층의 투과성 및 그에 따른 방출 속도를 조정하기 위하여, 상기 중합체에 더하여, 용해도 특성이 상이한 기타 성분(들)을 함유한다. 예를 들어, 에틸 셀룰로오스와 함께 개질제로서 사용될 수 있는 예시적인 중합체에는 HPMC, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알코올, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 및 메타크릴산 공중합체와 같은 pH-의존적 용해도를 가지는 중합체, 또는 이의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 원한다면, 수크로오스, 락토오스 및 약학적 등급의 계면활성제와 같은 첨가제가 또한 방출-조절된 층에 포함될 수 있다.
다중 단위체 제형의 제조는 예컨대 소정량의 비드를 캡슐에 채우거나 비드를 압축시켜 정제로 만들어서, 제조된 비드를 약학적 제형으로 형태변형시키는 부가적인 단계를 포함한다. 다중-미립자 서방성 경구 투여 형태물의 예는 예를 들어 미국 특허 제 6,627,223 및 5,229,135 호에 기재되어 있다.
다른 구현예에서, 경구 서방성 펌프를 사용할 수 있다 (참조 Langer, 상기 언급한 문헌; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed . Eng . 14: 201; Saudek 등, 1989, N. Engl . J Med . 321: 574).
또다른 구현예에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있다 (참조 "Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Langer 등, 1983, J Macromol . Sci . Rev . Macromol Chem . 23:61; 또한 참조 Levy 등, 1985, Science 228:190; During 등, 1989, Ann . Neurol . 25:351; Howard 등, 1989, J. Neurosurg. 71:105). 일부 구현예에서, 경구 서방성 전달을 위하여 중합체성 물질을 사용한다. 중합체에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스 (특히, 히드록시프로필메틸셀룰로오스) 가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 기타 셀룰로오스 에테르가 기재되어 있다 (Alderman, Int . J. Pharm . Tech . & Prod . Mfr. 1984, 5(3) 1-9). 약물 방출에 영향을 주는 인자는 당업자에게 충분히 공지되고 당업계에 기재되어 있다 (Bamba 등, Int . J. Pharm . 1979, 2, 307).
다른 구현예에서, 서방성 경구 투여를 위하여 장용 코팅 제제를 사용할 수 있다. 바람직한 코팅 물질에는 pH-의존적 용해도를 가지는 중합체 (즉, pH-조절 방출), 느리거나 pH-의존적인 팽윤, 용해 또는 미란 속도를 가지는 중합체 (즉, 시간-조절 방출), 효소에 의해 분해되는 중합체 (즉, 효소-조절 방출) 및 압력 증가에 의해 파괴되는 견고한 층을 형성하는 중합체 (즉, 압력-조절 방출) 가 포함된다.
또다른 구현예에서, 서방성 경구 투여를 위하여 약물-방출 지질 매트릭스를 사용할 수 있다. 그 예는, 본원에 기재된 화합물의 고체 미세입자를 [Farah 등, 미국 특허 제 6,375,987 호] 및 [Joachim 등, 미국 특허 제 6,379,700 호] 에 기재된 바와 같이, 지질 (예를 들어, 글리세릴 베헤네이트 및/또는 글리세릴 팔미토스테아레이트) 로 이루어진, 방출이 조절된 박층으로 코팅시키는 경우이다. 지질-코팅된 입자를 임의로 압축하여 정제를 형성할 수 있다. 서방성 경구 투여에 적합한, 방출이 조절된 또다른 지질-기재 매트릭스 물질은 [Roussin 등, 미국 특허 제 6,171,615 호] 에 기재된 바와 같은 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다.
또다른 구현예에서, 서방성 경구 투여를 위하여 왁스를 사용할 수 있다. 적합한 지속적 화합물-방출 왁스의 예는 [Cain 등, 미국 특허 제 3,402,240 호 (카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스, 에스파르토 왁스 및 오우리쿠리 왁스); Shtohryn 등, 미국 특허 제 4,820,523 호 (수소화된 식물성 오일, 밀랍, 카르나우바 왁스, 파라핀, 칸델릴라, 지랍 및 이의 혼합물); 및 Walters, 미국 특허 제 4,421,736 호 (파라핀 및 피마자 왁스의 혼합물)] 에 기재되어 있다.
또다른 구현예에서, 서방성 경구 투여를 위하여 삼투성 전달 시스템을 사용한다 (Verma 등, Drug Dev . Ind . Pharm ., 2000, 26:695-708). 일부 구현예에서, Alza Corporation, Mountain View, CA 사에 의해 제조된 OROS® 시스템을 경구 서방성 전달 장치에 사용한다 (Theeuwes 등, 미국 특허 제 3,845,770 호; Theeuwes 등, 미국 특허 제 3,916,899 호).
다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 표적 근처에 (예를 들어, 척수 안에) 방출-조절 시스템을 둘 수 있어서, 전신 투여량의 일부만이 요구된다 (예를 들어, [Goodson, "Medical Applications of Controlled Release," 상기 언급된 문헌, vol. 2, 페이지 115-138 (1984)] 참조). [Langer, 1990, Science 249: 1527-1533] 에서 논의되는 기타 방출-조절 시스템을 또한 사용할 수 있다.
다른 구현예에서, 투여 형태물은 중합체 기질 위에 코팅된 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 중합체는 침식가능한, 또는 침식불가능한 중합체일 수 있다. 코팅된 기질은 그 자신 위로 접혀져서 이중층 중합체 약물 투여 형태물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 폴리펩티드, 콜라겐, 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 폴리오르토에스테르, 폴리아세틸, 또는 폴리오르토카르보네이트와 같은 중합체 상에 코팅될 수 있고 코팅된 중합체는 그 자신 위로 접혀져서 이중판 투여 형태물을 제공할 수 있다. 작용시, 생체침식가능한 투여 형태물은 조절된 속도로 침식하여 지속적 방출 기간에 걸쳐 본원에 기재된 화합물을 방출한다. 대표적인 생체침식가능한 중합체는 생체분해가능한 폴리(아미드), 폴리(아미노산), 폴리(에스테르), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(탄수화물), 폴리(오르토에스테르), 폴리(오르토카르보네이트), 폴리(아세틸), 폴리(무수물), 생체분해가능한 폴리(디히드로피란), 및 폴리(디옥시논) [이들은 업계에 공지되어 있음 (Rosoff, Controlled Release of Drugs Chap. 2, 페이지 53-95 (1989); 및 미국 특허 제 3,811,444; 3,962,414; 4,066,747, 4,070,347; 4,079,038; 및 4,093,709 호)] 으로 이루어지는 군에서 선택되는 일원을 포함한다.
다른 구현예에서, 투여 형태물은 중합체를 통해 확산시키거나, 또는 세공을 통한 유출 또는 중합체 매트릭스의 파열에 의해 화합물을 방출하는 중합체 속에 적재된 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 약물 전달 중합체성 투여 형태물은 중합체 내에 또는 그 위에 균질하게 함유된 약 10 mg 내지 500 mg 의 화합물을 포함한다. 투여 형태물은 투여량 전달 초기에 하나 이상의 표면이 노출된다. 비-노출된 표면은, 존재하는 경우, 화합물이 통과할 수 없는 약학적으로 허용가능한 물질로 코팅된다. 투여 형태물은 업계에 공지되어 있는 절차에 의해 제조될 수 있다. 투여 형태물을 제공하는 예는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 약학적으로 허용가능한 담체를, 공지의 투여량의 화합물과 승온 (예를 들어, 37 ℃) 에서 혼화시키고, 이것을 가교-결합제, 예를 들어, 옥타노에이트와 함께 실라스틱 (silastic) 의학 등급 엘라스토머에 첨가한 후, 주형에서 주조하는 것을 포함한다. 각각의 임의의 연속층에 대해 이 단계를 반복한다. 시스템을 약 1 시간 동안 고정시켜 투여 형태물을 제공한다. 투여 형태물 제조에 있어서 대표적인 중합체는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 아세테이트, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리이소부틸메타크릴레이트, 폴리 알기네이트, 폴리아미드 및 폴리실리콘으로 대표되는, 올레핀계 중합체, 비닐 중합체, 첨가 중합체, 축합 중합체, 탄수화물 중합체 및 실리콘 중합체로 이루어지는 군에서 선택된다. 중합체 및 이들의 제조 절차는 업계에 기재되어 있다 (Coleman 등, Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerdink 등, Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-10; Leong 등, Adv . Drug Delivery Rev . 1987, 1, 199-233; Roff 등, Handbook of Common Polymers 1971, CRC Press; 및 미국 특허 제 3,992,518 호).
다른 구현예에서, 투여 형태물은 다수의 작은 알약을 포함한다. 시간-방출의 작은 알약은 24 시간 이하의 장시간에 걸친 서방성 프로드러그 전달 프로파일을 달성하기 위한 다양한 시간 투여량을 제공하는 다수의 각각의 투여량을 제공한다. 매트릭스는 폴리사카라이드, 아가, 아가로오스, 천연 검, 나트륨 알기네이트를 포함하는 알칼리 알기네이트, 카라기난, 푸코이단, 푸르셀라란, 라미나란, 힙니아, 아라비아 검, 가티 검, 카라야 검, 트라가간트 검, 로커스트 콩 검, 펙틴, 아밀로펙틴, 젤라틴, 및 친수성 콜로이드로 이루어지는 군에서 선택되는 친수성 중합체를 포함한다. 친수성 매트릭스는 4 내지 50 개의 다수의 작은 알약을 포함하고, 각각의 작은 알약은 10 ng, 0.5 mg, 1 mg, 1.2 mg, 1.4 mg, 1.6 mg, 5.0 mg 등의 투여량 집단을 포함한다. 작은 알약은 화합물의 시한 방출을 제공하는 두께 0.001 mm 내지 10 mm 이하의 방출 속도-조절 벽을 포함한다. 대표적인 벽 형성 물질에는 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 디데세노에이트 및 글리세릴 트리데노에이트로 이루어지는 군에서 선택되는 트리글리세릴 에스테르가 포함된다. 기타 벽 형성 물질은 폴리비닐 아세테이트, 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 미세다공성 올레핀을 포함한다. 작은 알약의 제조 절차는 미국 특허 제 4,434,153; 4,721,613; 4,853,229; 2,996,431; 3,139,383 및 4,752,470 호에 기재되어 있다.
또다른 구현예에서, 투여 형태물은 화합물을 함유하는 치료적 조성물을 둘러싸는, 반투과성 벽을 포함하는 삼투성 투여 형태물을 포함한다. 환자에게 사용할 때, 균질 조성물을 함유하는 삼투성 투여 형태물은 반투과성 벽을 가로지르는 농도 구배에 응하여 반투과성 벽을 통해 투여 형태물 속으로 유체를 빨아들인다. 투여 형태물 내의 치료적 조성물은 삼투압 차를 일으켜서, 치료적 조성물이 24 시간 이하 (또는 심지어 일부 경우에는 30 시간 이하) 의 장시간에 걸쳐 투여 형태물로부터 배출구를 통해 투여되도록 하여, 조절되고 지속적인 화합물 방출을 제공한다. 이러한 전달 기반은 즉각적 방출 제형의 급격한 프로파일에 반하여 본질적으로 상수의 전달 프로파일을 제공할 수 있다.
또다른 구현예에서, 투여 형태물은 한 구획을 둘러싸는 벽을 포함하는 또다른 삼투성 투여 형태물을 포함하며, 그 벽은 유체는 통과할 수 있고 그 구획 안에 존재하는 화합물은 실질적으로 통과할 수 없는 반투과성 중합체성 조성물, 구획 내의 화합물-함유층 조성물, 투여 형태물로부터 화합물 조성물 층을 밀어내기 위하여 크기를 팽창시키기 위해 유체를 빨아들이고 흡수하는 삼투성 제형을 포함하는 구획 내의 히드로겔 밀어내기 층, 및 프로드러그 조성물을 방출하기 위한 벽 안의 하나 이상의 통로를 포함한다. 이 방법은 반투과성 벽의 투과도 및 밀어내기 층을 팽창시키는 반투과성 벽을 가로지르는 삼투압에 의해 결정되는, 유체 빨아들임 속도로 반투과성 벽을 통해 유체를 빨아들여서 화합물을 전달하고, 그리하여 장시간 (24 또는 심지어 30 시간 이하) 에 걸쳐 투여 형태물로부터 배출구 통로를 통해 환자에게 화합물을 전달한다. 히드로겔 층 조성물은 예컨대 중량-평균 분자량이 1,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 분자량이 2,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 분자량이 4,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 분자량이 5,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 분자량이 7,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 및 중량-평균 분자량이 1,000,000 내지 8,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드로 이루어지는 군에서 선택되는 중량-평균 분자량이 1,000,000 내지 8,000,000 인 폴리알킬렌 옥시드로 이루어지는 군에서 선택되는 일원과 같은 히드로겔을 10 mg 내지 1000 mg; 또는 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 또는 칼륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 중량 평균 분자량이 10,000 내지 6,000,000 인 알칼리 카르복시메틸셀룰로오스를 10 mg 내지 1000 mg 함유한다. 히드로겔 팽창 층은 본 제조에서 0.0 mg 내지 350 mg; 본 제조에서 중량-평균 분자량이 7,500 내지 4,500,00 인 히드록시알킬셀룰로오스 (예를 들어, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시부틸셀룰로오스 또는 히드록시펜틸셀룰로오스) 를 0.1 mg 내지 250 mg; 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 칼륨 산 포스페이트, 타르타르산, 시트르산, 라피노오스, 마그네슘 술페이트, 마그네슘 클로라이드, 우레아, 이노시톨, 수크로오스, 글루코오스 및 소르비톨로 이루어지는 군에서 선택되는 작용제를 1 mg 내지 50 mg; 산화 제 2 철과 같은 착색제를 0 내지 5 mg; 본 제조에서 0 mg 내지 30 mg, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히드록시프로필펜틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 히드로프로필부틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는, 중량-평균 분자량이 9,000 내지 225,000 인 히드록시프로필알킬셀룰로오스를 0.1 mg 내지 30 mg; 아스코르브산, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시퀴논, 부틸히드록시아니솔, 히드록시쿠마린, 부틸화된 히드록시톨루엔, 세팜, 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 프로필-히드록시벤조에이트, 트리히드록시부틸로페논, 디메틸페놀, 디부틸페놀, 비타민 E, 레시틴 및 에탄올아민으로 이루어지는 군에서 선택되는 항산화제를 0.00 내지 1.5 mg; 및 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 올레이트, 칼륨 팔미테이트, 나트륨 수베레이트, 칼륨 라우레이트, 지방산의 염, 지환족 산의 염, 방향족 산의 염, 스테아르산, 올레산, 팔미트산, 지방산, 지환족 산 또는 방향족 산의 염의 혼합물, 및 지방산, 지환족 산, 또는 방향족 산으로 이루어지는 군에서 선택되는 윤활제를 0.0 mg 내지 7 mg 함유한다.
삼투성 투여 형태물에서, 반투과성 벽은 유체는 통과시킬 수 있고 프로드러그는 통과시킬 수 없는 조성물을 포함한다. 벽은 비독성이고, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트 및 셀룰로오스 트리아세테이트로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체를 포함한다. 벽은 셀룰로오스성 벽-형성 중합체를 75 중량% (중량 백분율) 내지 100 중량% 함유하고, 또는 벽은 부가적으로 0.01 중량% 내지 80 중량% 의 폴리에틸렌 글리콜, 또는 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필알킬셀룰로오스 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 셀룰로오스 에테르를 1 중량% 내지 25 중량% 함유할 수 있다. 벽을 포함하여 모든 성분의 총 중량% 는 100 중량% 이다. 내부 구획은 화합물-함유 조성물을 단독으로 또는 팽창가능한 히드로겔 조성물과 함께 층상으로 포함한다. 구획 내의 팽창가능한 히드로겔 조성물은 반투과성 벽을 통해 유체를 빨아들여 크기가 증가하여, 히드로겔이 팽창하고 구획 내의 공간을 차지하게 함으로써, 투여 형태물로부터 약물 조성물을 밀어낸다. 치료층 및 팽창가능한 층은 투여 형태물이 일정 시간에 걸쳐 환자에게 프로드러그를 방출하는 작용 동안 함께 작용한다. 투여 형태물은 벽 안에 내부 구획을 투여 형태물의 외부와 연결하는 통로를 포함한다. 삼투성 동력의 투여 형태물은 약 24 시간 이하의 기간에 걸쳐 상수의 방출 속도로 투여 형태물로부터 환자에게 프로드러그를 전달하도록 제조될 수 있다.
본원에 사용하는 바와 같이 "통로" 라는 표현은 투여 형태물의 구획으로부터 화합물을 계량 방출하기에 적합한 수단 및 방법을 포함한다. 배출구 수단은 구멍, 천공, 틈, 세공, 다공성 요소, 속이 빈 섬유, 모세관, 채널, 다공성 오버레이 (overlay), 또는 화합물의 삼투성 조절 방출을 제공하는 다공성 요소를 포함하는 하나 이상의 통로를 포함한다. 통로는 하나 이상의 모양화된 방출-조절 통로를 제조하는데 있어서, 사용되는 유체 환경 내에서 벽을 부식시키거나 벽에서 침출되는 물질을 포함한다. 통로, 또는 다수의 통로 형성에 적합한 대표적인 물질은 벽 내의 침출가능한 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트)산 중합체, 젤라틴성 필라멘트, 폴리(비닐 알코올), 침출가능한 폴리사카라이드, 염, 및 산화물을 포함한다. 하나의 세공 통로, 또는 하나 초과의 세공 통로는 침출가능한 화합물, 예컨대 소르비톨을 벽으로부터 침출시켜 형성할 수 있다. 통로는 투여 형태물로부터 프로드러그를 계량 방출하기 위하여, 둥근형, 삼각형, 정방형 및 타원형과 같은 방출-조절 모양을 보유한다. 투여 형태물에는 벽의 단일 표면 상에 또는 하나 초과의 표면 상에 공간적으로 떨어져 있는 하나 이상의 통로가 구축될 수 있다. "유체 환경" 이라는 표현은 위장관을 포함하여, 인간 환자에서와 같은 수성 또는 생물학적 유체를 가리킨다. 통로 및 통로 형성용 기구는 미국 특허 제 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064; 4,088,864 및 4,816,263 호에 기재되어 있다. 침출시켜 형성한 통로는 미국 특허 제 4,200,098 및 4,285,987 호에 기재되어 있다.
사용되는 서방성 경구 투여 형태물의 특정 형태에 관계없이, 화합물은 바람직하게는 약 6 시간 이상의 기간에 걸쳐, 더욱 바람직하게는, 약 8 시간 이상의 기간에 걸쳐, 가장 바람직하게는, 약 12 시간 이상의 기간에 걸쳐 투여 형태물로부터 방출된다. 또한, 투여 형태물은 바람직하게는 0 내지 2 시간 내에 프로드러그의 0 내지 30 %, 2 내지 12 시간 내에 프로드러그의 20 내지 50 %, 3 내지 20 시간 내에 프로드러그의 50 내지 85 %, 및 5 내지 18 시간 내에 프로드러그의 75 % 초과를 방출한다. 서방성 경구 투여 형태물은 추가로 시간에 따른 환자의 혈장 내에 바클로펜 또는 바클로펜 유사체의 농도 (그 농도 곡선은 곡선 아래 면적 (AUC) 이 투여한 바클로펜 또는 바클로펜 유사체 프로드러그의 투여량에 비례함) 및 최대 농도 C최대 를 제공한다. C최대 는 즉각적 방출 경구 투여 형태물로부터의 화합물의 동등한 투여량을 투여하여 수득되는 C최대 의 75 % 미만이고, 바람직하게는 60 % 미만이고, AUC 는 즉각적 방출 경구 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동등한 투여량을 투여하여 수득되는 AUC 와 실질적으로 동일하다.
바람직한 투여 형태물은 1 일 1 회 또는 2 회, 더욱 바람직하게는 1 일 1 회 투여된다.
4.6
화합물, 조성물 및 투여
형태물의
치료적
용도
일부 구현예에서, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을, 경련과 연관된 경직, 불수의 운동 및/또는 통증으로 고통받는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여한다. 그렇게 치료하는 경련의 숨은 병인은 예를 들어 뇌성 마비, 다발성 경화증, 발작 및 두부 및 척수 손상을 포함하는 다수의 원인을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을, 위-식도 역류 질환으로 고통받는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여한다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을, 구토로 고통받는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여한다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 기침으로 고통받는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여한다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 약물 중독으로 고통받는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여한다. 코카인 또는 암페타민과 같은 흥분제, 또는 모르핀 또는 헤로인과 같은 마취제에 대한 중독은 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 하나 이상의 화합물을 투여하여 효과적으로 치료할 수 있다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I), (V) 또는 (VI) 의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 알코올 남용 또는 중독 및 니코틴 남용 또는 중독으로 고통받는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여한다. 상기 구현예 중 일부에서는, 서방성 경구 투여 형태물을 환자에게 투여한다.
추가로, 특정 구현예에서, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 다양한 질환 또는 장애에 대한 예방 수단으로서 환자, 바람직하게는 인간에게 투여한다. 따라서, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을, 경련, 위-식도 역류 질환, 구토, 기침, 알코올 중독 또는 남용, 니코틴 남용 또는 중독 또는 기타 약물 중독 또는 남용 경향이 있는 환자에게 예방 수단으로서 투여할 수 있다.
상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하는 경우, 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 단독으로 투여 또는 적용하거나 다른 작용제와 병용할 수 있다. 화학식 (I), (V) 또는 ( VI ) 의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량은 또한 본원에 기재되는 또다른 화합물을 포함하여 또다른 약학적 활성제와 함께 본원에 기재된 화합물을 전달할 수 있다. 예를 들어, 위-식도 역류 질환으로 고통받는 환자의 치료에서, 화학식 (I), (V) 또는 (VI) 의 화합물을 함유하는 투여 형태물을 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸 나트륨과 같은 양성자 펌프 저해제, 또는 란티딘, 시메티딘 또는 파모티딘과 같은 H2 길항제와 함께 투여할 수 있다.
투여 형태물은, 바클로펜 또는 바클로펜 유사체 프로드러그 방출시, 바람직하게는 환자에게 생체 내 투여시 바클로펜 또는 바클로펜 유사체를 제공한다. 이론에 구애받지 않기를 바라면서, 프로드러그의 프로모이티 또는 프로모이티들은 화학적으로 및/또는 효소적으로 분리될 수 있다. 포유류의 위, 장 내강, 장 조직, 혈액, 간, 뇌 또는 임의의 기타 적합한 조직에 존재하는 하나 이상의 효소는 프로드러그의 프로모이티 또는 프로모이티들을 효소적으로 분리할 수 있다. 위장관에 의해 흡수된 후, 프로모이티 또는 프로모이티들이 분리되면, 이러한 바클로펜 또는 바클로펜 유사체 프로드러그는 대장으로부터 체순환으로 흡수될 기회를 가질 수 있다. 프로모이티 또는 프로모이티들은 위장관에 의해 흡수된 후 분리되는 것이 바람직하다.
4.7
투여량
바클로펜 및 바클로펜 유사체 프로드러그는 경련, 위-식도 역류 질환, 구토, 기침, 알코올, 니코틴 또는 기타 약물 중독과 같은 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위하여 투여된다.
본원에 기재된 특정 장애 또는 상태의 치료에 효과적일 바클로펜 또는 바클로펜 유사체 프로드러그의 양은 장애 또는 상태의 특징에 의존할 것이고, 당업계에 공지된 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관 내 또는 생체 내 검정은 임의로 최적의 투여 범위를 확인하는데 이용될 수 있다. 투여되는 화합물의 양은, 물론, 다른 요인들 중에서도, 치료받는 피검자, 피검자의 체중, 고통의 심각성, 투여 방식 및 처방 주치의의 판단에 의존할 것이다.
바람직하게는, 투여 형태물은 환자에게 1 일 2 회 이하, 더욱 바람직하게는, 1 일 1 회로만 투여하도록 적용된다. 투여은 단독으로 또는 다른 약물과 함께 제공될 수 있고, 질환 상태 또는 장애의 효과적인 치료에 필요한 한 계속될 수 있다.
경구 투여를 위한 적합한 투여 범위는 모재 바클로펜 유사체의 효능에 의존한다. 바클로펜에 있어서, 투여량은 일반적으로 체중 킬로그램 당 약 0.15 mg 내지 약 2.5 mg 이다. 다른 바클로펜 유사체가 더욱 효능이 있을 수 있고, 모재 약물 및 임의의 프로드러그 둘 다에 있어서 더 적은 투여량이 적당할 수 있다 (동등한 몰 기준으로 측정). 예를 들어, 체중 킬로그램 당 약 0.03 mg 내지 약 1 mg 의 R-바클로펜 투여량과 (몰 기준으로) 동등한 R-바클로펜 프로드러그의 투여량이 적당하다. 투여 범위는 당업자에게 공지된 방법에 의해 쉽게 결정할 수 있다.
5.
실시예
하기 실시예는 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 제조, 및 본원에 기재된 화합물 및 조성물을 사용하는 어세이를 상세하게 설명한다. 물질 및 방법 둘 다에 대한 다수의 변형이 있을 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
하기 실시예에서, 다음의 약어는 다음의 의미를 가진다. 약어를 정의하지 않았다면, 그것은 그것의 일반적으로 허용되는 의미를 가진다.
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
Cbz = 카르보벤질옥시
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
Fmoc = 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
g = 그램
h = 시간
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
L = 리터
LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분광법
M = 몰
min = 분
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
THF = 테트라히드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
TLC = 박층 크로마토그래피
TMS = 트리메틸실릴
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰
v/v = 부피 대 부피
실시예
1:
4-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-(3R)-(4-
클로로페닐
)-부탄산 (5)
디옥산 및 물의 혼합물 (1:1) 중 (R)-바클로펜 히드로클로라이드 (2.34 g, 9.36 mmol) 및 NaOH (0.97 g, 24.34 mmol) 를 함유하는 교반된 용액에 디옥산 (10 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.65 g, 12.16 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켜 대부분의 디옥산을 제거하고, 잔류물을 에테르로 추출하여 여분의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 제거하고 수성상을 포화 시트르산 용액으로 pH 3 이하로 산성화시켜 백색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공의 데시케이터에서 건조시켜 표제 화합물 (5) 를 백색의 부슬부슬한 (fluffy) 분말 (2.4 g, 82 %) 로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (s, 9H), 2.56 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.27 (d, 2H).
실시예 2: 벤질 4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -(3R)-(4- 클로로페닐 )- 부타노에이트 (6)
DMF 중 화합물 (5) (1.41 g, 4.49 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.769 g, 4.49 mmol) 의 교반된 용액에 Cs2CO3 (1.46 g, 4.49 mmol) 를 주변 온도에서 첨가하였다. 반응의 진행상황을 TLC 및/또는 LC/MS 로 모니터링하면서, 생성된 현탁액을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 로 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (6) 을 백색 고체 (1.69 g, 94 %) 로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.39 (s, 9H), 2.61 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.07-7.35 (m, 9H).
실시예
3:
벤질 4-아미노-(3R)-(4-
클로로페닐
)-
부타노에이트
히드로클로라이드
(7)
화합물 (6) (1.69 g, 4.19 mmol) 을 디옥산 중 HCl 의 4N 용액에 용해시키고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과해내고, 에테르 및 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (7) (1.39 g, 98 %) 을 제공하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2.72 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H). MS (ESI) m/z 304.19 (M+H)+.
실시예 4: 벤질 4-( 클로로메톡시 ) 카르보닐아미노 -(3R)-(4- 클로로페닐 )- 부타노에이 트 (8)
0 ℃ 에서 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 (7) (500 mg, 1.47 mmol) 의 교반된 현탁액에, N-메틸모르폴린 (0.404 mL, 3.67 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을, 맑은 용액이 수득될 때까지, 0 ℃ 에서 교반하였다. 이어서, CH2Cl2 (1 mL) 중 1-클로로메틸 클로로포르메이트 (199 mg, 1.544 mmol) 를 첨가하고 반응 혼합물을 TLC 로 모니터링하면서 0 ℃ 에서 교반하였다. 40 분 후, 반응물을 CH2Cl2 로 희석시키고, 시트르산 용액 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (8) (430 mg, 74 %) 을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.64 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.92 (br. s, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.66 (AB q, 2H), 7.07-7.30 (m, 9H).
실시예 5: 벤질 4-[( 아세톡시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페닐 )- 부타노 에이트 (9)
CHCl3 (2 mL) 중 Ag2C03 (417 mg, 1.514 mmol) 및 아세트산 (0.170 mL, 3.028 mmol) 의 현탁액에, CHCl3 (1 mL) 중 화합물 (8) (300 mg, 0.757 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2 로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 10 % NaHCO3 수용액 및 염수로 세척한 후, 무수 Na2S04 로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 헥산 중 15 % - 30 % 에틸 아세테이트의 농도구배로 용출시키는, 실리카 겔 상에서의 속성 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (9) (280 mg, 88 %) 를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.05 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 4.99 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 7.08-7.28 (m, 9H).
실시예 6: 나트륨 4-[( 아세톡시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페닐 )- 부타 노에이트 (10)
에탄올 (20 mL) 중 화합물 (9) (80 mg, 0.190 mmol) 의 용액을, 50 mL 둥근-바닥 플라스크 내에서 탄소 상 10 % Pd (8 mg) 와 함께 수소 기체 (기구, balloon) 대기 하에 교반하였다. 30 분 후에 반응이 완료되었다고 판단하였다 (LC/MS 로 모니터링). 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이것을 분취용 LC/MS 에 의해 정제하여 생성물을 그것의 양성자화된 산 형태 (46 mg, 73 %) 로 제공하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2.04 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.31 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 7.22-7.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 328.13 (M-H)-.
카르복실산을, MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분 동안 초음파처리하여, 나트륨 염으로 전환시켰다. 용매를 동결건조에 의해 제거하여 표제 화합물 (10) 을 제공하였다.
실시예 7: 벤질 4-[( 벤조일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부타노에이트 (11)
실시예 5 의 방법을 따르고, 아세트산을 벤조산으로 대체하여, 화합물 (11) 을 72 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.62 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.98 (br. s, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.12-7.28 (m, 7H), 7.56 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 8.03 (d, 2H).
실시예 8: 나트륨 4-[( 벤조일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부타노에이트 (12)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (11) 로 대체하여, 생성물을 그의 양성자화된 산의 형태로 69 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2.57 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 5.89 (AB q, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.50 (t, 2H), 7.63 (t, 1H), 8.00 (d, 2H). MS (ESI) m/z 390.15 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (12) 를 수득하였다.
실시예 9: 벤질 4-[( 시클로헥산카르복시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클 로로페닐)-부타노에이트 (13)
실시예 5 의 방법을 따르고, 아세트산을 시클로헥산 카르복실산으로 대체하여, 화합물 (13) 을 38 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20-1.42 (m, 5H), 1.62-1.87 (m, 5H), 2.29 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.12 (br. s, 1H), 5.64 (m, 2H), 7.06-7.28 (m, 9H).
실시예 10: 나트륨 4-[( 시클로헥산카르복시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페닐)-부타노에이트 (14)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (13) 으로 대체하여, 생성물을 그의 양성자화된 산의 형태로 40 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20-1.40 (m, 5H), 1.63-1.93 (m, 5H), 2.35 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 5.02 (br. m, 1H), 5.69 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.28 (d, 2H). MS (ESI) m/z 396.18 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (14) 를 수득하였다.
실시예 11: 벤질 4-[( 부타노일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부타노에이트 (15)
실시예 5 의 방법을 따르고, 아세트산을 n-부티르산으로 대체하여, 화합물 (15) 를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.93 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.91 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.65 (m, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H).
실시예 12: 나트륨 4-[( 부타노일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로 페닐)-부타노에이트 (16)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (15) 로 대체하여, 생성물을 그의 양성자화된 산의 형태로 40 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 5.00 (br. s, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.11-7.29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 356.19 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (16) 을 수득하였다.
실시예 13: 벤질 4-[( 이소부타노일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로 로페닐)-부타노에이트 (17)
실시예 5 의 방법을 따르고, 아세트산을 이소부티르산으로 대체하여, 화합물 (17) 을 22 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.15 (m, 6H), 2.55 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.72 (dd, J = 1H), 3.33 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.83 (br. s, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H).
실시예 14: 나트륨 4-[( 이소부타노일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클 로로페닐)-부타노에이트 (18)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (17)로 대체하여, 생성물을 그의 양성자화된 산의 형태로 80 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.16 (m, 6H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 5.03 (br. t, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 356.15 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (18) 을 수득하였다 (18).
실시예 15: 벤질 4-[( 피발로일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부타노에이트 (19)
실시예 5 의 방법을 따르고, 아세트산을 피발산으로 대체하여, 화합물 (19) 를 36 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.17 (s, 9H), 2.62 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.84 (br. t, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H).
실시예 16: 나트륨 4-[( 피발로일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로 페닐)-부타노에이트 (20)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (19) 로 대체하여, 생성물을 그의 양성자화된 산의 형태로 75 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.19 (s, 9H), 2.60 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 5.01 (br. t, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 370.22 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (20) 을 수득하였다.
실시예 17: 벤질 4-[(1- 클로로이소부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부타노에이트 (21)
0 ℃ 에서, CH2Cl2 (50 mL) 중 화합물 (7) (900 mg, 2.64 mmol) 의 교반된 현탁액에 N-메틸모르폴린 (0.97 mL, 8.82 mmol) 을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 생성 혼합물을 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 이어서, CH2Cl2 (1 mL) 중 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트 (474 mg, 2.77 mmol) 를 첨가하고, 용액을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다 (TLC 모니터링). 반응 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 시트르산 용액 및 염수로 세척한 후, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 표제 화합물 (21) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (932 mg, 80%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.99 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 7.07-7.30 (m, 9H).
실시예 18: 벤질 4-[(1- 아세톡시이소부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로 페닐)-부타노에이트 (22)
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 화합물 (21) (246 mg, 0.561 mmol) 의 용액에 아세트산 (0.32 mL, 5.61 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.31 mL, 2.8 mmol) 을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 10 % NaHCO3 수용액, 묽은 시트르산 용액 및 염수로 연속해서 세척한 후, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 헥산 중 10 % - 20 % 에틸 아세테이트의 구배로 용출되는, 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 (22)를 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (120 mg, 46%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (m, 6H), 2.10 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 4.68 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.44 (m, 1H), 7.02-7.33 (m, 9H).
실시예 19: 나트륨 4-[1- 아세톡시이소부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로 로페닐)-부타노에이트 (23)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (22) 로 대체하여, 양성자화된 산의 형태인 생성물을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (m, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 6.50 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 370.20 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (23) 을 수득하였다.
실시예 20: 벤질 4-[(1- 이소부타노일옥시이소부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)- (4-클로로페닐)-부타노에이트 (24)
이소부티르산 (0.5 mL, 5.39 mmol) 중 화합물 (21) (50 mg, 0.114 mmol) 의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.57 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반한 후, 반응 생성물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 10 % NaHCO3 수용액 및 염수로 연속 세척한 후, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 표제 화합물 (24) 를 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (40 mg, 72%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.91 (m, 6H), 1.17 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.68 (br. s, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.07-7.29 (m, 9H).
실시예 21: 나트륨 4-[(1- 이소부타노일옥시이소부톡시 ) 카르보닐아미노 ]- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (25)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (24) 로 대체하여, 양성자화된 산의 형태인 생성물을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수율 50 % 로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (m, 6H), 1.16 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 2.51-2.74 (m, 3H), 3.33 (m, 3H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.27 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.18 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (25) 를 수득하였다.
실시예 22: 벤질 4-[(1- 부타노일옥시이소부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클 로로페닐)-부타노에이트 (26)
실시예 20 의 방법을 따르고, 이소부티르산을 n-부티르산으로 대체하여, 표제 화합물 (26) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (90 mg, 80 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (m, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.76 (br. s, 1H), 6.53 (m, 1H), 7.06-7.28 (m, 9H).
실시예 23: 나트륨 4-[(1- 부타노일옥시이소부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페닐)-부타노에이트 (27)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (26) 으로 대체하여, 양성자화된 산의 형태인 생성물을 한 쌍의 부분입체이성체로서 75 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (m, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.25-3.59 (m, 3H), 4.72 (br. d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.24 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (27) 을 수득하였다.
실시예 24: 벤질 4-[(1- 클로로에톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페닐 )- 부타노에이트 (28)
실시예 17 의 방법을 따르고, 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트를 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 대체하여, 표제 화합물 (28) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 67 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.71 (d, 3H), 2.63 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 6.48 (q, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.14-7.28 (m, 7H).
실시예 25: 벤질 4-[(1- 아세톡시에톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부타노에이트 (29)
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 (28) (183 mg, 0.446 mmol) 의 교반된 용액에 아세트산 (0.26 mL, 4.46 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.25 mL, 2.23 mmol) 을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 10 % NaHCO3 수용액 및 염수로 연속하여 세척한 후, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을, 헥산 중 10%-20% 에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출되는, 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (29) 를 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (110 mg, 57%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (m, 3H), 2.03 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.17-7.28 (m, 7H).
실시예 26: 나트륨 4-[(1- 아세톡시에톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부타노에이트 (30)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (29) 로 대체하여, 양성자화된 산의 형태인 생성물을 한 쌍의 부분입체이성체로서 57% 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (m, 3H), 2.02 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z 342.24 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (30) 을 수득하였다.
실시예 27: 벤질 4-[(1- 부타노일옥시에톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로 페닐)-부타노에이트 (31)
실시예 25 의 방법을 따르고, 아세트산을 n-부티르산으로 대체하여, 표제 화합물 (31) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (109 mg, 68 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.15-7.28 (m, 7H).
실시예 28: 나트륨 4-[(1- 부타노일옥시에톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로 로페닐)-부타노에이트 (32)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (31)로 대체하여, 양성자화된 산의 형태인 생성물을 한 쌍의 부분입체이성체로서 75% 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.27 (d, 2H). MS (ESI) m/z 370.27 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (32)를 수득하였다.
실시예 29: 나트륨 4-[(1- 이소부타노일옥시에톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페닐)-부타노에이트 (33)
CH2Cl2 중 R-바클로펜 히드로클로라이드 (500 mg, 1.47 mmol) 의 현탁액에 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.4 mmol), 및 CH2Cl2 중 클로로트리메틸실란의 1N 용액 (3.23 mL, 3.23 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분간 교반한 후, CH2Cl2 중 1-이소부타노일옥시에틸-p-니트로페닐 카르보네이트 (577 mg, 1.94 mmol, [Gallop 등, 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0176398]에 기재된 바와 같이 제조됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반 (LC/MS 로 모니터링)한 후, CH2Cl2 로 희석하고, 시트르산 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을, 먼저 p-니트로페놀을 제거하기 위해 CH2Cl2 로 용출된 후 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출되는, 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피로 정제하여, 양성자화된 산의 형태인 생성물을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (400 mg, 73 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.13 (m, 6H), 1.40 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 4.89 (br. s, 1H), 6.72 (q, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 370.15 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (33) 을 수득하였다.
실시예 30: 나트륨 4-{[(1S)- 이소부타노일옥시에톡시 ]- 카르보닐아미노 }- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (34)의 비대칭 합성
단계 A: 4-{[(1S)- 이소부타노일에톡시 ] 카르보닐아미노 }-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부탄산 (35)의 합성
CH2Cl2 (10 mL) 중 (4S)-히드록시-2-메틸펜탄-3-온 (200 mg, 1.67 mmol) 의 용액에 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (336 mg 1.67 mmol), 피리딘 (0.135 mL, 1.67 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (61 mg, 0.5 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 밤새 실온으로 가온하였다. 이어서, 0℃ 에서, 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2 내에 R-바클로펜 히드로클로라이드 (500 mg, 1.47 mmol), 클로로트리메틸실란 (2.94 mmol) 및 트리에틸아민 (5.99 mmol) 을 함유하는 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 로 희석하고, 물, 10 % NaHCO3 수용액, 묽은 시트르산 용액 및 염수로 연속하여 세척한 후, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 여과 및 진공 하에서의 용매 제거 후, 미정제 생성물을 분취용 LC/MS 로 정제하여, 화합물 (35) 를 수득하였다 (230 mg, 44%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.06 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 5.13 (q, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 354.10 (M-H)-.
단계 B: 나트륨 4-{[(1S)- 이소부타노일옥시에톡시 ] 카르보닐아미노 }-(3R)-(4- 클로로페닐)-부타노에이트 (34)의 합성
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 (35) (179 mg, 0.503 mmol) 의 용액에 NaHCO3 (42 mg, 0.503 mmol) 및 m-클로로퍼벤조산 (174 mg, 1.00 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃ 내지 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, m-클로로퍼벤조산 (174 mg, 1.00 mmol) 의 추가 분액 (aliquot)을 상기 반응물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 추가로 24 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 여과 및 진공 하에서의 용매 제거 후, 미정제 생성물을 분취용 LC/MS 로 정제하여, 양성자화된 산의 형태인 생성물을 하나의 부분입체이성체로서 수득하였다 (24 mg, 14 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.15 (d, 6H), 1.40 (d, 3H), 2.51 (hept, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 6.72 (q, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 370.15 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (34) 를 수득하였다.
실시예 31: 벤질 4-[(1- 피발로일에톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부타노에이트 (35)
THF (5 mL) 중 화합물 (28) (500 mg, 1.22 mmol) 의 교반된 용액에 피발산 (1.24 g, 12.1 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.7 mL, 6.05 mmol) 을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 10 % NaHCO3 수용액 및 염수로 연속하여 세척한 후, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을, 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출되는, 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (35) 를 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (252 mg, 44 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.15 (s, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.40 (q, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 4.82 (br. t, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.29-7.07 (m, 9H).
실시예 32: 나트륨 4-[(1- 피발로일에톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부타노에이트 (36)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (35) 로 대체하여, 양성자화된 산의 형태인 생성물을 한 쌍의 부분입체이성체로서 76 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.40 (d, 3H), 2.59 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 4.82 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 384.18 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (36) 을 수득하였다.
실시예 33: 벤질 4-[(1- 시클로헥실카르보닐옥시에톡시 ) 카르보닐아미노 ]- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (37)
THF (5 mL) 중 화합물 (28) (500 mg, 1.22 mmol) 의 교반된 용액에 시클로헥산카르복실산 (1.56 g, 12.14 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.7 mL, 6.05 mmol) 을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 45 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 10 % NaHCO3 수용액 및 염수로 연속해서 세척한 후, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을, 헥산 중 5 - 10 % 에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출되는, 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (37) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (348 mg, 57 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (m, 3H), 1.39 (m, 5H), 1.61 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 4.90 (br. m, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 7.07-7.28 (m, 9H).
실시예 34: 나트륨 4-[(1- 시클로헥실카르보닐옥시에톡시 ) 카르보닐아미노 ]- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (38)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (37)로 대체하여, 양성자화된 산의 형태인 생성물을 한 쌍의 부분입체이성체로서 38% 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (m, 3H), 1.40 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.79 (br. d, 1H), 6.72 (q, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (d, 2H). MS (ESI) m/z 410.21 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHC03 (1 당량)을 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (38) 을 수득하였다.
실시예 35: 벤질 4-[(1- 벤조일옥시에톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부타노에이트 (39)
화합물 (37)의 합성 방법을 따르고, 시클로헥산카르복실산을 벤조산으로 대체하여, 표제 화합물 (39) 를 한 쌍의 부분입체이성체로서 69% 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.54 (q, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.92 (br. s, 1H), 4.97 (s, 2H), 7.01 (q, 1H), 7.27-7.05 (m, 10H), 7.39 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.98 (m, 2H).
실시예 36: 나트륨 4-[(1- 벤조일옥시에톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로 페닐)-부타노에이트 (40)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (39) 로 대체하여, 양성자화된 산의 형태인 생성물을 한 쌍의 부분입체이성체로서 74 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.56 (t, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 7.01 (q, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.25 (dd, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.02 (t, 2H). MS (ESI) m/z 404.17 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHC03 (1 당량)을 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (40) 을 수득하였다.
실시예 37: 벤질 4-[(1- 벤조일옥시이소부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로 로페닐)-부타노에이트 (41)
THF (5 mL) 중 화합물 (21) (0.634 g, 1.45 mmol) 의 교반된 용액에 벤조산 (1.76 g, 14.5 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.73 g, 7.23 mmol) 을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 10 % NaHC03 수용액 및 염수로 연속하여 세척한 후, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을, 헥산 중 5 - 10 % 에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출되는, 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (41) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (0.59 g, 45 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.02 (m, 6H), 2.10 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.98 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 8.01 (t, 2H).
실시예 38: 나트륨 4-[(1- 벤조일옥시이소부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클 로로페닐)-부타노에이트 (42)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 화합물 (41)로 대체하여, 양성자화된 산의 형태인 생성물을 한 쌍의 부분입체이성체로서 59 % 의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.43 (t, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.00 (m, 6H). MS (ESI) m/z 432.25 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (42)를 수득하였다.
실시예 39: 나트륨 4-[(1- 피발로일옥시이소부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페닐)-부타노에이트 (43)
단계 A:
O
-(1-
클로로이소부톡시
)
S
-에틸
티오카르보네이트
(44)
CH2Cl2 중 에탄티올 (1.23 mL, 16.7 mmol) 및 트리에틸아민 (2.93 mL, 21.1 mmol) 의 교반된 용액에 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트 (3.0 g, 17.5 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 묽은 HCl 및 염수로 연속해서 세척한 후, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 진공 농축한 후, 미정제 O-(1-클로로이소부톡시) S-에틸 티오카르보네이트 (44) 를 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.05 (t, 6H), 1.35 (t, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.90 (q, 2H), 6.33 (d, 1H).
단계 B:
O
-(1-
피발로일옥시이소부톡시
)
S
-에틸
티오카르보네이트
(45)
(44) (936 mg, 4.76 mmol), 피발산 (2.43 g, 23.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.40 g, 23.8 mmol) 의 혼합물을 75 ℃ 에서 4 일간 교반하고, 1H-NMR 로 상기 반응이 완결되었음을 판단하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에테르로 배분하고, 상기 에테르 상을 물, 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척한 후, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 회전 증발 (rotary evaporation) 시킨 후, 미정제 O-(1-피발로일옥시이소부톡시) S-에틸 티오카르보네이트 (45) 를 정량적 수율로 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (d, 6H), 1.21 (d, 9H), 1.30 (t, 3H), 2.03 (m, 1H), 6.65 (d, 1H).
단계 C:
(1-
피발로일옥시이소부톡시
)
클로로포르메이트
(46)
CH2Cl2 중 (45) (4.76 mmol) 의 용액을 N2 하에 0 ℃ 에서 술퍼릴 클로라이드 (1.1 mmol) 로 10 분간 처리한 후, 반응 혼합물을 진공 건조시켜 농축하여, 미정제 클로로포르메이트 (46) 을 정량적 수율로 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.00 (d, 6H), 1.20 (d, 9H), 2.143 (m, 1H), 6.54 (d, 1H).
단계 D:
[(1-
피발로일옥시이소부톡시
)
카르보닐옥시
]
숙신이미드
(47)
CH2Cl2 중 N-히드록시숙신이미드 (1.2 당량) 및 피리딘 (2.4 당량)의 용액에 CH2Cl2 중 상기 클로로포르메이트 (46) 의 균등몰 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 물, 묽은 HCl 및 염수로 연속해서 세척한 후, Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 미정제 N-히드록시숙신이미딜 카르보네이트 (47) 을 정량적 수율로 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
단계 E: 나트륨 4-[(1- 피발로일옥시이소부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클 로로페닐)-부타노에이트 (43)
R-바클로펜 (1g, 4.69 mmol) 및 NaHCO3 (394 mg, 4.69 mmol) 의 교반된 수용액에 아세토니트릴 중 (47) (4.69 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 10% HCl 을 이용하여 pH 5 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취용 LC/MS 로 정제하여, 146 mg 의 생성물을 그의 산 형태로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.88 (m, 6H), 1.15 (d, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.21 (d, 2H). MS (ESI) m/z 412.30 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (43) 을 수득하였다.
실시예 40: 나트륨 4-[(1- 프로파노일옥시이소부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)- (4-클로로페닐)-부타노에이트 (48)
실시예 39 의 방법을 따르고, 단계 B 에서 피발산을 프로피온산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (m, 6H), 1.14 (t, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.52-3.28 (m, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z 384.10 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (48) 을 수득하였다.
실시예 41: 나트륨 4-[(1- 시클로펜틸카르보닐옥시이소부톡시 ) 카르보닐아미 노]-(3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (49)
실시예 39 의 방법을 따르고, 단계 B 에서 피발산을 시클로펜탄카르복실산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.91 (m, 6H), 1.53-1.98 (m, 9H), 2.56-2.74 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.10 (q, 2H), 7.24 (m, 2H). MS (ESI) m/z 424.11 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (49) 를 수득하였다.
실시예 42: 나트륨 4-[(1- 시클로헥실카르보닐옥시이소부톡시 ) 카르보닐아미 노]-(3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (50)
실시예 39 의 방법을 따르고, 단계 B 에서 피발산을 시클로헥산카르복실산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.89 (m, 6H), 1.22 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 4.73 (br. s, 1H), 6.48 (m, 1H), 7.10 (dd, 2H), 7.24 (dd, 2H). MS (ESI) m/z 438.14 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (50) 을 수득하였다.
실시예 43: 나트륨 4-[(2,2- 디에톡시프로파노일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (51)
단계 A: 벤질 4-[(2,2- 디에톡시프로파노일옥시메톡시 )- 카르보닐아미노 ]- (3R)-(4-클로로페닐)부타노에이트 (52)
DMF 중 화합물 (8) (230 mg, 0.528 mmol) 및 세슘 2,2-디에톡시프로피오네이트 (233 mg, 0.792 mmol) 의 현탁액을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수(氷水) 및 에틸 아세테이트로 배분하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조하고, 진공 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를, 헥산 중 20% 의 에틸 아세테이트 혼합물로 용출되는, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (52)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.18-1.27 (m, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.33-3.58 (m, 7H), 4.99 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 7.08-7.29 (m, 9H).
단계 B: 나트륨 4-[(2,2- 디에톡시프로파노일옥시메톡시 )- 카르보닐아미노 ]- (3R)-(4-클로로페닐) 부타노에이트 (51)
실시예 6 의 방법을 따르고, 화합물 (9) 를 (52) 로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20 (t, 6H), 2.59 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 3.31-3.61 (m, 7H), 5.15 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 430.14 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHC03 (1 당량)을 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (51) 을 수득하였다.
실시예 44: 나트륨 4-[(4- 메톡시벤조일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페닐)-부타노에이트 (53)
실시예 39 와 동일한 방법을 따르나, 단계 A 에서 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트를 클로로메틸 클로로포르메이트로 대체하고, 단계 B 에서 피발산을 p-아니스산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.60 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.96 (d, 2H). MS (ESI) m/z 420.11 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (53) 을 수득하였다.
실시예 45: 나트륨 4-[( 니코티노일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로 로페닐)-부타노에이트 (54)
실시예 39 와 동일한 방법을 따르나, 단계 A 에서 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트를 클로로메틸 클로로포르메이트로 대체하고, 단계 B 에서 피발산을 니코틴산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 2.55 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.55 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 9.09 (s, 1H). MS (ESI) m/z 393.11 (M+H)+.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (54) 를 수득하였다.
실시예 46: 나트륨 4-[( 시클로펜틸카르보닐옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (55)
실시예 39 와 동일한 방법을 따르나, 단계 A 에서 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트를 클로로메틸 클로로포르메이트로 대체하고, 단계 B 에서 피발산을 시클로펜탄카르복실산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHC03 (1 당량)을 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (55) 를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 1.57-1.88 (m, 8H), 2.54 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.29 (m, 3H), 5.61 (q, 2H), 7.23 (m, 4H). MS (ESI) m/z 381.91 (M-H)-.
실시예 47: 나트륨 4-[(2- 푸로일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로 페닐)-부타노에이트 (56)
실시예 39 와 동일한 방법을 따르나, 단계 A 에서 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트를 클로로메틸 클로로포르메이트로 대체하고, 단계 B 에서 피발산을 2-푸론산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (56) 을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 2.37 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.77 (q, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.76 (d, 1H). MS (ESI) m/z 379.99 (M-H)-.
실시예 48: 나트륨 4-[(2- 티에닐카르보닐옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)- (4-클로로페닐)-부타노에이트 (57)
실시예 39 와 동일한 방법을 따르나, 단계 A 에서 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트를 클로로메틸 클로로포르메이트로 대체하고, 단계 B 에서 피발산을 티오펜-2-카르복실산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (57) 을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 2.39 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 3.30 (m, 3H), 5.80 (AB q, 2H), 7.16 (m, 5H), 7.80 (m, 2H). MS (ESI) m/z 419.77 (M+Na)+.
실시예 49: 나트륨 4-[( 페닐아세톡시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로 페닐)-부타노에이트 (58)
실시예 39 와 동일한 방법을 따르나, 단계 A 에서 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트를 클로로메틸 클로로포르메이트로 대체하고, 단계 B 에서 피발산을 페닐아세트산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (58) 을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 2.38 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.61 (AB q, 2H), 7.24 (m, 9H). MS (ESI) m/z 403.91 (M-H)-.
실시예 50: 나트륨 4-[(3- 메틸부타노일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페닐)-부타노에이트 (59)
실시예 39 와 동일한 방법을 따르나, 단계 A 에서 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트를 클로로메틸 클로로포르메이트로 대체하고, 단계 B 에서 피발산을 이소발레르산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (59) 를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 0.94 (d, 6H), 2.03 (m, 1H), 2.19 (d, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.62 (AB q, 2H), 7.23 (m, 4H). MS (ESI) m/z 394.03 (M+Na)+.
실시예 51: 나트륨 4-[( 펜타노일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로 페닐)-부타노에이트 (60)
실시예 39 와 동일한 방법을 따르나, 단계 A 에서 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트를 클로로메틸 클로로포르메이트로 대체하고, 단계 B 에서 피발산을 발레르산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (60) 을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 0.91 (t, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.56 (p, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 5.59 (AB q, 2H), 7.22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 394.15 (M+Na)+.
실시예 52: 나트륨 4-[( 신나모일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로 페닐)-부타노에이트 (61)
실시예 39 와 동일한 방법을 따르나, 단계 A 에서 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트를 클로로메틸 클로로포르메이트로 대체하고, 단계 B 에서 피발산을 신남산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (61) 을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 2.39 (dd, 1H), 2.53 (d, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.72 (AB q, 2H), 6.49 (d, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.31 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.72 (d, 1H). MS (ESI) m/z 440.14 (M+Na)+.
실시예 53: 나트륨 4-[(3- 페닐프로피오노일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (62)
실시예 39 와 동일한 방법을 따르나, 단계 A 에서 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트를 클로로메틸 클로로포르메이트로 대체하고, 단계 B 에서 피발산을 디히드로신남산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (62)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 2.39 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.29 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 7.21 (m, 9H). MS (ESI) m/z 442.14 (M+Na)+.
실시예 54: 나트륨 4-[(2- 메틸부타노일옥시메톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페닐)-부타노에이트 (63)
실시예 39 와 동일한 방법을 따르나, 단계 A 에서 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트를 클로로메틸 클로로포르메이트로 대체하고, 단계 B 에서 피발산을 2-메틸부티르산으로 대체하여, 표제 화합물을 그의 산 형태로 수득하였다.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (63) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 0.87 (dt, 3H), 1.08 (dd, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.60 (AB q, 2H), 7.21 (m, 4H). MS (ESI) m/z 394.04 (M+Na)+.
실시예 55: 나트륨 4-[(1- 시클로펜탄카르보닐옥시부톡시 ) 카르보닐아미노 ]- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (64)
단계 A:
1-
클로로부틸
클로로포르메이트
(65)
무수 에테르 (30 mL) 중 트리포스겐 (4.94 g, 16.6 mmol) 및 n-부티르알데히드 (3.0 g, 41.6 mmol) 의 용액에 피리딘 (0.67 mL, 8.32 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 상청액을 회전 증발기 상에서 농축하여, 표제 클로로포르메이트를 수득하고 (4.38 g, 62 %), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 6.30 (t, 1H).
단계 B:
O
-(1-
클로로부톡시
)
S
-에틸
티오카르보네이트
(66)
CH2Cl2 중 에탄티올 (1.8 mL, 24.3 mmol) 및 트리에틸아민 (4.3 mL, 30.7 mmol) 의 용액에 CH2Cl2 중 클로로포르메이트 (65) (4.38 g, 25.6 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분간 교반한 후, 물, 묽은 HCl 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기상을 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 진공 농축한 후, 미정제 O-(1-클로로부톡시) S-에틸 티오카르보네이트 (66) (3.99 g)를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 6.47 (t, 2H).
단계 C:
O
-(1-
시클로펜탄카르보닐옥시부톡시
)
S
-에틸
티오카르보네이트
(67)
(66) (1.33 g, 6.76 mmol)과 시클로펜탄카르복실산 (1.30 g, 10.1 mmol) 의 혼합물을 75 ℃ 에서 5 일간 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 물과 에테르로 배분하였다. 상기 에테르 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 여과시킨 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하여, 표제 티오카르보네이트 (67) 을 수득하였다 (1.62 g, 86 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (t, 3H), 1.20-1.85 (m, 15H), 2.68 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 6.84 (t, 1H).
단계 D:
[(1-
시클로펜탄카르보닐옥시부톡시
)
카르보닐옥시
]
숙신이미드
(68)
CH2Cl2 중 (67) (1.83 g, 6.34 mmol) 의 용액을 술퍼릴 클로라이드 (0.62 mL, 7.61 mmol)로 N2 하에 0 ℃ 에서 10 분간 처리한 후, 상기 반응 혼합물을 진공 건조시켜 농축하여, 미정제 (1-시클로펜탄카르보닐옥시-부톡시) 클로로포르메이트를 정량적 수율로 수득하였다. 상기 클로로포르메이트를 CH2Cl2 에 용해시키고, CH2Cl2 중 N-히드록시숙신이미드 (1.09 g, 9.51 mmol), 및 피리딘 (1.28 mL, 15.8 mmol) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 물, 묽은 HCl 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 표제 N-히드록시숙신이미딜 카르보네이트 (68) 을 정량적 수율로 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에서 이용하였다.
단계 E: 나트륨 4-[(1- 시클로펜탄카르보닐옥시부톡시 )- 카르보닐아미노 ]- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (64)
R-바클로펜 (644 mg, 3.02 mmol) 및 NaHCO3 (323 mg, 3.848 mmol) 의 수용액에 아세토니트릴 중 (68) (900 mg, 2.749 mmol) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 10% HCl 을 이용하여 pH 4 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 진공 하에서 용매를 제거하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취용 LC/MS 로 정제하여, 표제 화합물의 산 형태를 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (636 mg, 75 %).
상기 카르복실산을 MeCN (1 mL)에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 상기 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (64) 를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.92 (m, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.56-1.87 (m, 10 H), 2.41 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.59 (q, 1H), 7.22 (m, 4H). MS (ES1) m/z 448.7 (M+Na)+.
실시예 56: 나트륨 4-[(1- 시클로헥산카르보닐옥시부톡시 ) 카르보닐아미노 ]- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (69)
실시예 55 와 동일한 방법을 따르나, 시클로펜탄카르복실산을 시클로헥산카르복실산으로 대체하여, 표제 화합물 (69) 를 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (596 mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.94 (m, 3H), 1.33 (m, 7H), 1.61-1.83 (m, 7H), 2.26 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.59 (m, 1H), 7.21 (m, 4H). MS (ESI) m/z 462.76 (M+Na)+.
실시예 57: 나트륨 4-[(1- 헥사노일옥시부톡시 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로 로페닐)-부타노에이트 (70)
실시예 55 와 동일한 방법을 따르나, 시클로펜탄카르복실산을 헥산산으로 대체하여, 표제 화합물 (70) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (894 mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.92 (m, 6H), 1.31 (m, 6H), 1.55-1.70 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.61 (m, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 450.76 (M+Na)+.
실시예 58: 나트륨 4-[(1- 벤조일옥시부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로 페닐)-부타노에이트 (71)
실시예 55 와 동일한 방법을 따르나, 시클로펜탄카르복실산을 벤조산으로 대체하여, 표제 화합물 (71) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (100 mg). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.71 (m, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 5.32 (br. m, 1H), 6.80 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.75 (m, 2H). MS (ESI) m/z 456.10 (M+Na)+.
실시예 59: 나트륨 4-[(1- 이소부타노일옥시부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페닐)-부타노에이트 (72)
실시예 55 와 동일한 방법을 따르나, 시클로펜탄카르복실산을 이소부티르산으로 대체하여, 표제 화합물 (72) 를 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (70 mg). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (m, 3H), 1.14 (m, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.48-2.72 (m, 3H), 3.25-3.52 (m, 3H), 4.73 (br. m, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (d, 2H). MS (ESI) m/z 422.14 (M+Na)+.
실시예 60: 나트륨 4-[(1- 부타노일옥시부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-4- 클로 로페닐)-부타노에이트 (73)
실시예 55 와 동일한 방법을 따르나, 시클로펜탄카르복실산을 n-부티르산으로 대체하여, 표제 화합물 (73) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (122 mg). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.85 (m, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.03-3.23 (2H), 3.35 (m, 1H), 5.40 (br. s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z 422.14 (M+Na)+.
실시예 61: 나트륨 4-[(1- 아세톡시부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부타노에이트 (74)
실시예 55 와 동일한 방법을 따르나, 시클로펜탄카르복실산을 아세트산으로 대체하여, 표제 화합물 (74)을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (600 mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.92 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.99 (2s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.60 (q, 1H), 7.25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 394.20 (M+Na)+.
실시예 62: 나트륨 4-[(1- 프로피오닐옥시부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클 로로페닐)-부타노에이트 (75)
실시예 55 와 동일한 방법을 따르나, 시클로펜탄카르복실산을 프로피온산으로 대체하여, 표제 화합물 (75) 를 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (405 mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.93 (m, 3H), 1.08 (m, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 6.60 (m, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 408.11 (M+Na)+.
실시예 63: 나트륨 4-[(1- 시클로헥산카르보닐옥시프로폭시 ) 카르보닐아미 노]-(3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (76)
실시예 55 와 동일한 방법을 따르나, 단계 A 에서 부티르알데히드를 프로피온알데히드로 대체하고, 단계 C 에서 시클로펜탄카르복실산을 시클로헥산카르복실산으로 대체하여, 표제 화합물 (76) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (700 mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.87 (m, 3H), 1.25-1.39 (m, 5H), 1.62-1.86 (m, 7H), 2.1-2.54 (m, 3H), 3.29 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 7.21 (m, 4H). MS (ESI) m/z 448.20 (M+Na)+.
실시예 64: 나트륨 4-[(1- 이소부타노일옥시프로폭시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)- (4-클로로페닐)-부타노에이트 (77)
실시예 63 과 동일한 방법을 따르나, 시클로헥산카르복실산을 이소부티르산으로 대체하여, 표제 화합물 (77) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (140 mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.86-0.92 (m, 3H), 1.06-1.13 (m, 6H), 1.69 (m, 2H), 2.36-2.55 (m, 3H), 3.30 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 408.11 (M+Na)+.
실시예 65: 나트륨 4-[(1- 부타노일옥시프로폭시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클 로로페닐)-부타노에이트 (78)
실시예 63 과 동일한 방법을 따르나, 시클로헥산카르복실산을 n-부티르산으로 대체하여, 표제 화합물 (78) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (1.09 g). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.91 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.56 (q, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 408.73 (M+Na)+.
실시예 66: 나트륨 4-[(1- 프로피오노일옥시프로폭시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)- (4-클로로페닐)-부타노에이트 (79)
실시예 63 과 동일한 방법을 따르나, 시클로헥산카르복실산을 프로피온산으로 대체하여, 표제 화합물 (79) 를 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (100 mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.88 (m, 3H), 1.08 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.52 (q, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 394.08 (M+Na)+.
실시예 67: 나트륨 4-[(1- 피발로일옥시프로폭시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클 로로페닐)-부타노에이트 (80)
실시예 63 과 동일한 방법을 따르나, 시클로헥산카르복실산을 피발산으로 대체하여, 표제 화합물 (80) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (420 mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.90 (m, 3H), 1.10 (s, 4.5 H), 1.16 (s, 4.5 H), 1.70 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 6.50 (dt, 1H), 7.22 (s, 4H). (ESI) m/z 422.07 (M+Na)+.
실시예 68: 나트륨 4-[(1- 벤조일옥시프로폭시 ) 카르보닐아미노 ]-(3R)-(4- 클로 로페닐)-부타노에이트 (81)
실시예 63 과 동일한 방법을 따르나, 시클로헥산카르복실산을 벤조산으로 대체하여, 표제 화합물 (81) 을 한 쌍의 부분입체이성체로서 수득하였다 (129 mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.98 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.95 (m, 2H). MS (ESI) m/z 442.07 (M+Na)+.
실시예 69 : 나트륨 4-[(1- 아세톡시 -1- 시클로헥실메톡시 ) 카르보닐아미노 ]- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (82)
단계 A 에서 부티르알데히드를 시클로헥산카르복스알데히드로 대체하고, 단계 C 에서 시클로펜탄카르복실산을 아세트산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 55 의 동일한 과정에 따라 표제 화합물 (82) 를 한 쌍의 부분입체이성질체 (759 mg) 로 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.94 - 1.28 (m, 4H), 1.60 - 1.80 (m, 6H), 1.98 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 2.39 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.40 (M, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 434.73 (M+Na)+.
실시예 70 : 나트륨 4-[(1- 프로피오닐옥시 -1- 시클로헥실메톡시 ) 카르보닐아미 노]-(3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (83)
단계 A 에서 부티르알데히드를 시클로헥산카르복스알데히드로 대체하고, 단계 C 에서 시클로펜탄카르복실산을 프로피온산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 55 의 동일한 과정에 따라 표제 화합물 (83) 을 한 쌍의 부분입체이성질체 (310 mg) 로 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.96 - 1.30 (m, 7H), 1.58 - 1.80 (m, 6H), 2.24 - 2.42 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.42 (q, 1H), 7.21 (s, 4H). MS (ESI) m/z 448.10 (M+Na)+.
실시예 71 : 나트륨 4-[(1- 이소부타노일옥시 -1- 시클로헥실메톡시 ) 카르보닐아 미노]-(3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (84)
단계 A 에서 부티르알데히드를 시클로헥산카르복스알데히드로 대체하고, 단계 C 에서 시클로펜탄카르복실산을 이소부티르산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 55 의 동일한 과정에 따라 표제 화합물 (84) 를 한 쌍의 부분입체이성질체 (800 mg) 로 수득하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 0.96 - 1.28 (m, 10 H), 1.58 - 1.79 (m, 6H), 2.36 - 2.54 (m, 3H), 3.30 (m, 3H), 7.21 (s, 4H). MS (ESI) m/z 462.21 (M+Na)+.
실시예 72 : 나트륨 4-[(1- 부타노일옥시 -1- 시클로헥실메톡시 ) 카르보닐아미 노]-(3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (85)
단계 A 에서 부티르알데히드를 시클로헥산카르복스알데히드로 대체하고, 단계 C 에서 시클로펜탄카르복실산을 n-부티르산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 55 의 동일한 과정에 따라 표제 화합물 (85) 를 한 쌍의 부분입체이성질체 (520 mg) 로 수득하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 0.92 (m, 3H), 0.98 - 1.28 (m, 4H), 1.54 - 1.78 (m, 8H), 2.24 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.41 (q, 1H). MS (ESI) m/z 462.06 (M+Na)+.
실시예 73 : 나트륨 4-{[(1S)- 부타노일옥시부톡시 ] 카르보닐아미노 }-(3R)-(4- 클로로페닐)-부타노에이트 (86) 의 비대칭 합성
단계
A :
[(1S)-
부타노일부톡시
]-(4-
니트로페닐
)-
카르보네이트
(87) 의 합성
0 ℃ 에서 CH2Cl2 (50 mL) 중의 (5S)-5-히드록시옥탄-4-온 (1.10 g, 7.63 mmol) 의 용액에 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.90 g, 9.14 mmol), 피리딘 (0.98 mL, 12.1 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (186 mg, 1.52 mmol) 을 첨가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 그 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 에서 희석시키고, 물로 여러번 세척하고, HCl 및 염수로 희석시키고, 무수 Na2S04 로 건조시켰다. 여과 및 진공 하에서의 용매 제거 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되는 미정제 카르보네이트를 수득하고, 헥산 중 5 % 에테르로 용출하여, 표제 화합물 (87) (1.45 g, 65 %) 을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (t, 3H) 0.99 (t, 3H), 1.51 (hex, 2H), 1.66 (hex, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 5.03 (AB q, 1H), 7.03 (d, 2H), 8.26 (d, 2H).
단계 B : 4-{[(1S)- 부타노일부톡시 ] 카르보닐아미노 }-(3R)-(4- 클로로페닐 )- 부 타논산 (88) 의 합성
0 ℃ 에서 CH2Cl2 (50 mL) 중의 R-바클로펜 (1.0 g, 4.69 mmol) 의 교반된 현탁액에 트리에틸아민 (2.4 mL, 18.76 mmol) 및 TMSCl (1.19 mL, 9.38 mmol) 을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 현탁액에 CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 (87) (4.7 mmol) 의 용액을 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 희석시키고, 얼음-냉각 묽은 HCl 및 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되는 미정제 생성물을 수득하고, 우선 순수한 CH2Cl2 로 용출하여 p-니트로페놀을 제거한 그 다음, CH2Cl2 중의 20 % 에틸 아세테이트로 용출하여, 카르바메이트 화합물 (88) (1.20 g, 67%) 을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.3.25 - 3.50 (m, 3H), 4.90 (AB q, 1H), 5.06 (t, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).
단계 C : 4-{[(1S)- 부타노일옥시부톡시 ] 카르보닐아미노 }-(3R)-(4- 클로로페 닐)-부타논산 (89)
0 ℃ 에서 CH2Cl2 (30 mL) 중의 우레아-수소 퍼옥시드 (1.43 g, 15.2 mmol) 의 교반된 현탁액에 CH2Cl2 (5 mL) 중의 카르바메이트 (88) (417 mg, 1.09 mmol) 를 첨가하고, 이어서 무수 트리플루오로아세트산 (1.06 mL, 7.60 mmol) 을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 교반하고, 5 시간 후에 중지시켰다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척한 그 다음, 무수 Na2S04 로 건조시켜, 분취 LC/MS 에 의해 정제된 미정제 생성물을 수득하여, 단일 부분입체이성질체 (키랄 LC/MS 로서 결정된 바와 같은) 로 표제 화합물 (89) (189 mg, 43.5 %) 를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (m, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.78 (br. m, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
단계 D : 나트륨 4-{[(1S)- 부타노일옥시부톡시 ] 카르보닐아미노 }-(3R)-(4- 클 로로페닐)-부타노에이트 (86)
카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (86) 을 수득하였다.
실시예 74 : 나트륨 4-{[(1R)- 부타노일옥시이소부톡시 ] 카르보닐아미노 -(3R)- (4-클로로페닐-부타노에이트 (90) 의 비대칭 합성
(5S)-5-히드록시옥탄-4-온을 (3R)-3-히드록시-2-메틸헵탄-4-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 73 의 과정에 따라, 표제 화합물의 유리 산 형태를 단일 부분입체이성질체 (158 mg, 23%) 로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.91 (m, 9H) 1.63 (hept, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (90) 을 수득하였다.
실시예 75 : 나트륨 4-{[(1S)- 이소부타노일옥시부톡시 ] 카르보닐아미노 }- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (91) 의 비대칭 합성
(5S)-5-히드록시옥탄-4-온을 (4S)-4-히드록시-2-메틸헵탄-3-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 73 의 과정에 따라, 표제 화합물의 유리 산 형태를 단일 부분입체이성질체 (20 mg, 7%) 로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.93 (t, 3H), 1.16 (m, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2. 58 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (91) 을 수득하였다.
실시예 76 : 나트륨 4-{[(1S)- 이소부타노일옥시이소부톡시 ] 카르보닐아미노 }- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (92) 의 비대칭 합성
(5S)-5-히드록시옥탄-4-온을 (4S)-2,5-디메틸-4-히드록시헥산-3-온으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 73 의 과정에 따라, 표제 화합물의 유리 산 형태를 단일 부분입체이성질체 (8.0 mg, 2 %) 로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.89 (m, 6H), 1.15 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.24 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
상기 카르복실산을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 10 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (92) 를 수득하였다.
실시예 77 : O -(1- 이소부타노일옥시이소부톡시 ) S - 메틸 티오카르보네이트 (93) 의 합성
단계 A :
O
-(1-
클로로이소부톡시
)
S
-
메틸
티오카르보네이트
(94)
기계 교반기, 온도 프로브, 및 적하 깔대기가 장치된 피복된 10 L 반응기에서 디클로로메탄 (1500 mL) 중의 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트 (1026 g, 6.0 mol) 및 테트라부틸암모늄 수소술페이트 (20 g, 60 mmol) 의 용액을 10 ℃ 로 냉각하였다. 반응 혼합물에 나트륨 메틸티올레이트 (3 L, 6.4 mol) 15 % 수용액을 4 시간에 걸쳐 점차적으로 첨가하였다. 반응은 적절하게 발열성이었고, 내부 온도를 첨가하는 동안 10 내지 20℃ 로 유지하였다. 수성상을 분리하고, 유기상을 염수 (2 x 2 L) 및 물 (2 L) 로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (94) (1050 g, 5.76 mol, 96 %) 를 무색 액체로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.1 (dd, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 6.35 (d, 1H).
단계 B :
테트라메틸암모늄
이소부티레이트
(95)
20 L 둥근 바닥 플라스크에 이소부티르산 (1300 mL, 14 mol), 및 25 % 테트라메틸암모늄 히드록시드 (5 L, 14 mol) 의 수용액을 첨가하였다. 물을 감압 하에 제거하고, 톨루엔 (2 x 2 L) 으로 공비혼합하여, 생성물 (95) 를 호박색 액체로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C :
O
-(1-
이소부타노일옥시이소부톡시
)
S
-
메틸
티오카르보네이트
(93)
기계 교반기 및 테플론-코팅된 열전대가 있는 3 L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 (95) (1672 g, 9 mol), 이소부티르산 (264 g, 1.5 mol), 및 (94) (1050 g, 5.76 mol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 12 시간 동안 가열하고, 1H NMR 에 의해 반응 공정을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시키고, EtOAc (1 L) 로 희석시키고, 물 (2 x 1 L) 로 세척하고, NaHCO3 (1 x 2 L) 및 물 (1 L) 로 포화시켰다. 유기상을 분리하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물 (93) (905 g, 3.9 mol, 65 %) 을 무색 액체로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.0 (d, 6H), 1.2 (dd, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 6.7 (d, 1H).
실시예 78 : (1R)-1-[((3S,4S)-2,5- 디옥소 -3,4- 디벤조일옥시피롤리디닐 )- 옥 시카르보닐옥시]-2-메틸프로필 2-메틸프로파노에이트 (96) 의 합성
단계 A :
(3S,4S)-2,5-
디옥소
-3,4-
디벤조일옥시
-3,4-
디히드로푸란
(97)
무수 아세트산 (300 mL) 중의 2,3-디벤조일-D-타르타르산 (100 g, 279 mmol) 의 현탁액을 85 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 놔두었다. 결정질 생성물을 여과하여 수합하고, 에테르 및 헥산 (1 : 1) 의 혼합물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (97) (80 g, 84%) 을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.99 (s, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 8.07 (m, 4H).
단계 B :
1-히드록시-(3S,4S)-2,5-
디옥소
-3,4-
디벤조일옥시피롤리딘
(98)
0 ℃ 에서 아세토니트릴 및 물 (8 : 1, 400 mL) 의 혼합물 중의 (97) (60 g, 176 mmol) 의 현탁액에 히드록실아민 50 % 수용액 (13.0 mL, 211 mmol) 을 첨가하였다. 생성 현탁액을 실온에서 밤새 교반하여, 맑은 용액을 수득하였다. 아세토니트릴 덩어리를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 중간체인 2,3-디벤조일옥시 D-타르타르산 모노-히드록사메이트를 수득하였다. 이 화합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열된 톨루엔에 현탁시킨 그 다음, 실온으로 냉각시켜, 결정질 고체를 형성하였다. 생성물을 여과하여 수합하고, 에테르 및 헥산 (1 : 1) 의 혼합물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (98) (58 g, 93 %) 을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.06 (s, 2H), 7.50 (t, 4H), 7.65 (dt, 2H), 8.06 (m, 4H). MS (ESI) m/z 354.00 (M-H)-.
단계 C : (1R)-1-[(3S,4S)-2,5- 디옥소 -3,4- 디벤조일옥시피롤리디닐 )- 옥시카 르보닐옥시]-2-메틸프로필 2-메틸프로파노에이트 (96)
0 ℃ 에서 디클로로메탄 중의 화합물 (98) (35 g, 98.6 mmol) 및 티오카르보네이트 (93) (34.6 g, 148 mmol) 의 교반된 용액에 아세트산 중의 퍼아세트산 32 % 용액 (300 mmol) 을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 온도를 퍼아세트산의 첨가 동안에 35 ℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 백색 침전물을 여과하고, 물, 및 에테르 및 헥산 (1 : 2) 의 혼합물로 연속해서 세척한 그 다음, 진공 하에 건조시켜, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 일단 에틸 아세테이트 및 헥산 (1 : 1) 의 혼합물로부터 결정화하여, 표제 화합물 (96) (13.7 g, 25 %) 을 수득하였다. 생성물의 부분입체이성질체성 순도를 키랄 칼럼을 사용하는 HPLC 에 의해 98.4 % d.e. 로 측정하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.06 (d, 6H), 1.22 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.64 (hept. 1H), 6.01 (br. s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.63 (m, 2H), 8.07 (m, 4H).
실시예 79 : 4-{[(1R)- 이소부타노일옥시이소부톡시 ] 카르보닐아미노 }-(3R)- (4-클로로페닐)-부타논산 (99) 의 합성
실온에서 THF 및 물 (10 : 1) (220 mL) 의 혼합물 중의 (96) (11.7g, 21.7 mmol) 의 교반된 현탁액에 R-바클로펜 (4.78 g, 22.5 mmol) 을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 현탁액이 맑은 용액이 될 때까지 (약 2 시간) 교반한 그 다음, 진공에서 농축시켜, 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르 및 물 사이에 분배하고, 에테르 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 여과 및 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물을 수득한 다음, 실리카 겔 상에서 속성-크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 중 10 - 20 % 아세톤의 구배로 용출하였다. 아세톤/헥산 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물 (99) (8.22 g, 95 % 수율) 를 수득하였다. 생성물의 부분입체이성질체성 순도를 키랄 칼럼을 사용하는 HPLC 에 의해 99.9 % d.e. 로 측정하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (d, 6H), 1.17 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.55 (hept. 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 3.40 (m, 3H), 4.73 (br. t, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z 398.50 (M-H)-.
실시예 80 : 나트륨 4-{[(1R)- 이소부타노일옥시이소부톡시 ] 카르보닐아미노 }- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (100) 의 합성
카르복실산 (99) 를 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 15 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 용매를 동결 건조시켜 제거하여, 표제 화합물 (100) 을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.93 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.37 - 2.54 (m, 3H), 3.31 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 7.23 (s, 4H). MS (ESI) m/z 398.57 (M-Na)-.
실시예 81 : ( 1S)-1-[((3R,4R)-2,5- 디옥소 -3,4- 디벤조일옥시피롤리디닐 )- 옥 시카르보닐옥시]-2-메틸프로필 2-메틸프로파노에이트 (101) 의 합성
단계 A :
(3R,4R)-2,5-
디옥소
-3,4-
디벤조일옥시
-3,4-
디히드로푸란
(102)
기계 교반기 및 테플론 코팅된 열전대가 있는 3-목 5 L 둥근 바닥 플라스크에 (-)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 (1000 g, 2.79 mol) 을 첨가하고, 이어서 무수 아세트산 (2 L) 을 첨가하였다. 현탁액을 교반하고, 85 ℃ 로 출발 물질이 점차적으로 용해되는 시간인 2 시간 동안 가열하였다. 단시간 후, 생성물이 반응 혼합물 내에서 결정화하기 시작한 그 다음, 현탁액을 25 ℃ 로 냉각시켰다. 생성물을 여과하여 수합하고, 헥산 (2 x 1 L) 중 10 % 아세톤으로 세척하고, 50 ℃ 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물 (102) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.0 (s, 2H), 7.45 (app. t, 4H), 7.65 (app. t, 2H), 8.05 (d, 4H).
단계 B :
1-히드록시-(3R,4R)-2,5-
디옥소
-3,4-
디벤조일옥시피롤리딘
(103)
기계 교반기 및 테플론 코팅된 온도 프로브가 있는 3-목 5 L 둥근 바닥 플라스크에 (102) (2.79 mol) 를 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (2 L) 을 첨가하였다. 현탁액을 얼음조에서 4 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 50 % 수성 히드록실아민 (180 mL, 2.93 mol) 을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 출발 물질은 첨가 동안에 점차적으로 용해하였고, 반응 혼합물을 20 ℃ 로 데우고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc (1 L) 로 희석시키고, 1 N HCl (2 x 1 L) 로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 진공에서 농축시켜, 점성의 적색 시럽을 수득하였다. 그 다음, 시럽을 100 ℃ 에서 물을 공비 제거하면서 톨루엔 (2.5 L) 내에서 2 시간 동안 가열하였다. 시럽이 점차 용해한 그 다음, 생성물을 결정화하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 수합하고, 헥산 (2 x 1 L) 중 10 % 아세톤으로 세척하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜, 표제 화합물 (103) (862 g, 2.43 mol, 87 %) 을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.85 (s, 2H), 7.45 (app. t, 4H), 7.65 (app t, 2H), 8.05 (m, 4H).
단계 C : (1S)-1-[((3R,4R)-2,5- 디옥소 -3,4- 디벤조일옥시피롤리디닐 )- 옥시카 르보닐옥시]-2-메틸프로필 2-메틸프로파노에이트 (101)
기계 교반기, 테플론 코팅된 온도 프로브 및 적하 깔대기가 있는 3 L 3-목 둥근 바닥 플라스크를 (93) (234 g, 1 mol), (103) (330 g, 0.95 mol), 및 1,2-디클로로에탄 (2200 mL) 으로 채웠다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 얼음 수조에서 15 ℃ 로 냉각시켰다. 교반된 반응 혼합물에 묽은 아세트산 (500 mL, 2.94 mol) 중의 퍼아세트산 39 % 용액을 2 시간에 걸쳐 첨가하고, 온도를 15 내지 22 ℃ 로 유지하였다. 이 온도를 백색 침전물이 형성되는 시간 동안인 추가 12 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 3 - 4 ℃ 로 더욱 냉각시키고, 생성물을 여과하여 수합하고, 헥산 (2 x 1 L) 으로 세척하였다. 생성물을 진공에서 건조시켜, 표제 화합물 (101) (128 g, 0.24 mol, 25 %) 을 수득하였다. 생성물의 부분입체이성질체성 순도를 키랄 칼럼을 사용하는 HPLC 에 의해 99 % d.e. 초과로 측정하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.0 (d, 6H), 1.2 (dd, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 6.0 (br. s, 2H), 6.6 (d, 1H), 7.45 (app. t, 4H), 7.65 (app. t, 2H), 8.05 (d, 4H).
실시예 82 : 4-{[(1S)- 이소부타노일옥시이소부톡시 ] 카르보닐아미노 }-(3R)- (4-클로로페닐)-부타논산 (104) 의 합성
기계 교반기, 온도 프로브, 및 질소 주입구가 있는 3 L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 (101) (75 g, 139 mmol), R-바클로펜 (31.2 g, 146 mmol), THF (1000 mL), 및 물 (100 mL) 을 첨가하였다. 현탁액을 질소 대기 하에 18 - 20 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응은 30 분 내에 균질하게 되었다. THF 를 진공에서 제거하고, 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (250 mL) 로 희석시키고, 1N HCl (1 x 500 mL) 및 물 (2 x 200 mL) 로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 진공에서 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 속성 크로마토그래피 (800 g 실리카 겔; 헥산 중 20 % 아세톤으로 용출) 에 의해 정제하여, 생성물 (50 g, 125 mmol, 90 % 수율) 을 백색 고체로 수득하였다. 아세톤/헥산 혼합물 또는 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물로부터 결정화하여, 표제 화합물 (104) (50 g, 125 mmol, 90% 수율) 을 백색 고체로 수득하였다. 생성물의 부분입체이성질체성 순도를 키랄 칼럼을 사용하는 HPLC 에 의해 99% d.e. 초과로 측정하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.89 (m, 6H), 1.15 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.28 (m ; 2H), 3.49 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.24 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
실시예 83 : 나트륨 4-{[(1S)- 이소부타노일옥시이소부톡시 ] 카르보닐아미노 }- (3R)-(4-클로로페닐)-부타노에이트 (92) 의 합성
카르복실산 (101) 을 MeCN (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3 (1 당량) 를 첨가하면서 15 분간 초음파 처리하여, 나트륨염으로 전환시켰다. 용매를 동결 건조시켜 제거하였다. 아세톤/헥산, 에틸 아세테이트/헵탄, THF/헵탄 또는 1,2-디메톡시에탄/헥산의 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물 (92) 를 백색 결정질 고체로 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.90 (d, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 6.41 (d, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 398.08 (M-Na)-.
실시예 84 : 시험관 내에서 프로드러그의 효소적 분리 측정을 위한 표준 방 법
프로드러그의 안정성을 당업계에 공지된 하기 다양한 조직 표본 방법을 사용하여 하나 이상의 시험관 내 시스템에서 평가하였다. pH 2.0, 7.4 및 8.0 의 수성 완충액 내의 프로드러그의 화학적 안정성을 또한 측정하였다. 조직을 시판의 공급원 (예를 들어, Pel-Freez Biologicals, Rogers, AR, 또는 GenTest Corporation, Woburn, MA) 으로부터 수득하였다. 시험관 내 연구에 사용된 실험 조건을 하기 표 1 에 기술한다. 각각의 표본을 시험 화합물과 함께 37℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 분취물 (50 ㎕) 을 0, 30, 및 60 분에서 제거하고, 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산으로 중지시켰다. 그 다음, 샘플을 원심분리하고, LC/MS/MS (하기 실시예 86 의 실험 방법 세부사항 참조) 에 의해 분석하였다. 특정 효소 (예를 들어, 펩티다제 등) 에 대한 프로드러그의 안정성을 또한 정제된 효소와 함께 인큐베이션하여 시험관 내에서 평가하였다 :
판크레아틴 안정성 : 37℃ 에서 60 분 동안 0.5 M NaCl (pH 7.5) 를 함유하는 0.025 M Tris 완충액 중의 1 % (w/v) 판크레아틴 (Sigma, P-1625, 돼지의 췌장으로부터) 과 함께 프로드러그 (5 μM) 를 인큐베이션하여 안정성 연구를 수행하였다. 메탄올 2 부피를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 14,000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리한 후, 상청액을 제거하고, LC/MS/MS 에 의해 분석하였다.
Caco -2 균질물 S9 안정성 : Caco-2 세포를 수확하기 전 21 일 동안 키웠다. 배양 배지를 제거하고, 세포 단일층을 헹구고, 얼음-냉각 10 mM 나트륨 포스페이트/0.15 M 염화칼륨, pH 7.4 내로 긁어내었다. 세포를 프로브 초음파분리기를 사용하여 4℃ 에서 초음파 분리하여 파쇄하였다. 그 다음, 파쇄된 세포를 1.5 mL 원심분리 바이알로 옮기고, 9000 g 에서 4℃ 에서 20 분 동안 원심분리하였다. 수득한 상청액 (Caco-2 세포 균질물 S9 분획) 을 0.5 mL 바이알로 분취하고, 사용할 때까지 -80℃ 에 저장하였다.
안정성 연구를 위해, 프로드러그 (5 μM) 를 37 ℃ 에서 60 분 동안 Caco-2 균질물 S9 분획 (mL 당 0.5 mg 단백질) 내에서 인큐베이션하였다. 손상되지 않은 프로드러그 및 방출된 바클로펜의 농도를 LC/MS/MS 를 사용하여 0 시간 및 60 분째에 측정하였다. 상기 연구로부터의 데이타를 표 2 에 요약한다.
표 1. 시험관 내에서 프로드러그의 대사 연구를 위한 표준 방법
표 2. 다양한 조직 표본에서 60 분 후의, [잔여 프로드러그 % / 바클로펜 프로드러그로부터 방출된 바클로펜 %]
실시예
85 :
프로드러그의
Caco
-2 세포 투과성의
시험관 내
측정
바클로펜 및 바클로펜 유사체의 프로드러그의 상피-통과 세포 투과성을 당업계에 충분히 공지된 표준 방법을 사용하여 시험관 내에서 평가할 수 있다 (예를 들어, Stewart, 등, Pharm . Res ., 1995, 12, 693 참조). 예를 들어, 세포 투과성을 배양된 극성화 세포 단일층 (예를 들어, Caco-2 세포) 을 통과하는 프로드러그의 유동성을 시험함으로서 평가할 수 있다. 연속 배양 (28 회 경과 미만) 으로부터 수득된 Caco-2 세포를 Transwell 폴리카르보네이트 필터 상에 고밀도로 심었다. 실험일까지 세포를 DMEM/10% 소 태아 혈청 + 0.1 mM 불필수 아미노산 + 2 mM L-Gln, 5 % CO2/95 % O2, 37℃ 로 배양하였다. 유출 펌프 저해제 (250 μM MK-571, 250 μM 베라파밀 (Verapamil), 1 mM 오플록사신 (Ofloxacin)) 의 존재 하에 정점으로는 pH 6.5 (1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 3 mM KC1, 1 mM NaH2P04, 5 mM 글루코스를 함유하는 50 mM MES 완충액 내에서) 및 기저외측으로는 pH 7.4 (10 mM HEPES 를 함유하는 Hanks' 평형 염 용액에서) 에서 투과성 연구를 수행하였다. 주입물을 완충액을 함유하는 12 또는 24 웰 플레이트에 넣고, 37℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 프로드러그 (200 μM) 를 정점 또는 기저외측 부분 (공여자) 에 첨가하고, 반대 부분 (수여자) 에서 프로드러그 및/또는 방출된 모재 약물의 농도를, LC/MS/MS 를 사용하여 1 시간 간격으로 측정하였다. 겉보기 투과성 값 (Papp) 을 하기 식을 사용해 계산하였다:
Papp = Vr (dC/dt)//(AC0)
(여기서, Vr 은 수여자 구획의 부피 (mL) 이고; dC/dt 는 수여자 구획에서의 농도 대 시간의 플롯의 기울기로부터 측정된 프로드러그 및 모재 약물의 총 유량 (μM/s) 이고, Co 는 프로드러그의 초기 농도 (μM) 이고; A 는 막의 표면적 (cm2) 이다). 바람직하게는, 충분한 세포통과 투과성을 가진 프로드러그는 Papp 값이 1 X 10-6 cm/s 이상, 더욱 바람직하게는 Papp 값이 1 x 10-5 cm/s 이상, 더욱 더 바람직하게는 Papp 값이 5 x 10-5 cm/s 이상인 것을 나타낸다. 바클로펜 프로드러그에 대해 수득된 전형적인 Papp 값은 하기 표에 나타낸다:
상기 표의 데이타는 본원에 기재된 다수의 프로드러그가 높은 세포 투과성을 가지며, 소장으로부터 잘 흡수될 수 있음을 나타낸다. 화합물 (10) 을 제외하고, 상기 프로드러그의 정단에서-기저외측으로의 투과성은 그의 기저외측에서-정단으로의 투과성을 현저히 초월하며, 이는 상기 화합물이 Caco 세포의 정단막 내에 존재하는 능동 수송 메커니즘에 대한 기질이 될 수 있음을 제시한다 (이러한 세포통과 투과성의 일부분 또한 수동 확산에 의해 매개될 수 있음).
실시예 86 : 래트에서 R- 바클로펜 또는 R- 바클로펜 프로드러그의 결장내 투 여 후 R-바클로펜의 흡수
6 - 24 시간에 걸쳐 서서히 약물을 방출하는 서방성 경구 투여 형태물은 일반적으로 결장 내에서 대부분의 투여량을 방출한다. 따라서, 상기 투여 형태물에 사용하기 적합한 약물은 바람직하게는 우수한 결장 흡수를 나타낸다. 이 시험을 서방성 경구 투여 형태물 내에 사용하기 위한 바클로펜 프로드러그의 적합성을 평가하기 위해 수행하였다.
단계 A :
투여 프로토콜
래트를 시중에서 수득하고, 상행 결장 및 경정맥 둘 다에 미리 캐뉼러 (cannula) 를 꽂았다. 동물은 실험시에 의식이 있었다. 모든 동물을 밤새, 그리고 투여-후 4 시간까지 단식시켰다. R-바클로펜 또는 바클로펜 프로드러그 (10), (12), (23), (25), (27), (32), (33), (40), (51), (92), (100) 및 (104) 를 용액 (물 또는 PEG 400 중) 으로 체중 kg 당 바클로펜 당량 10 mg 에 해당하는 투여량으로 캐뉼러를 통해 결장 내로 직접 투여하였다. 혈액 샘플 (0.5 mL) 을 경 캐뉼러로부터 8 시간 간격으로 수득하고, 프로드러그의 추가 전환을 막기 위해 메탄올을 첨가하여 즉시 중지시켰다. 혈액 샘플을 하기 기술된 바와 같이 분석하였다.
단계 B :
결장의 흡수된 약물에 대한 샘플 제조
1. 래트의 혈액을 상이한 시점에서 수합하고, 혈액 100 ㎕ 를 메탄올 300 ㎕ 를 함유하는 에펜도르프 (eppendorf) 튜브에 첨가하고, 즉시 와동시켜 혼합하였다.
2. p-클로로페닐알라닌 20 ㎕ 를 내부 표준으로서 첨가하였다.
3. 메탄올 300 ㎕ 를 각 튜브에 첨가하고, 이어서 p-클로로페닐알라닌 20 ㎕ 를 첨가하였다. 블랭크 래트 혈액 90 ㎕ 를 각 튜브에 첨가하고, 혼합하였다. 그 다음, 바클로펜 표준 용액 (0.04, 0.2, 1, 5, 25, 100 ㎍/mL) 10 ㎕ 를 첨가하여, 최종 교정 표준 (0.004, 0.02, 0.1, 0.5, 2.5, 10 ㎍/mL) 을 만들었다.
4. 샘플을 와동시키고, 14,000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리시켰다.
5. LC/MS/MS 분석을 위해 상청액을 취하였다.
단계 C :
LC
/
MS
/
MS
분석
Shidmadzu 1OADVp 이중구동 펌프 및 CTC HTS-PAL 자동 시료 주입기가 장치된 API 2000 LC/MS/MS 분광기를 분석에 사용하였다. 분석하는 동안 Phenomenex hydro-RP 4.6 x 50 mm 칼럼을 사용하였다. 상기 이동상은 0.1 % 포름산이 있는 물 (A) 및 0.1 % 포름산이 있는 아세토니트릴 (B) 이었다. 구배 조건은 0.5 분 동안 10% B, 다음 2.5 분 내에 95 % B, 다음 1.5 분 동안 95 % B 로 유지되었다. 이동상을 2 분 동안 10% B 로 되돌렸다. TurboIonSpray 공급원을 API 2000 상에 사용하였다. 양성 이온 모드에서 분석을 수행하고, m/z 214/151 의 MRM 전이를 바클로펜의 분석에 사용하였다 (MRM 전이 (10) 에 대해 m/z 330/240, (12) 에 대해 m/z 392/240, (23) 에 대해 m/z 372/240, (25) 에 대해 m/z 400/240, (27) 에 대해 m/z 400/240, (32) 에 대해 m/z 372/240, (33) 에 대해 m/z 372/240, (40) 에 대해 406/240, (51) 에 대해 454/61, (92) 에 대해 400/240, (100) 에 대해 400/240 및 (104) 에 대해 400/240 이 사용되었음). 샘플 10 ㎕ 를 주입하였다. Analyst 1.2 정량화 소프트웨어를 사용하여 피크를 통합하였다. 프로드러그 (12), (23), (25), (27), (32), (33), (40), (51), (92), (100) 및 (104) 의 대장 투여 후, 바클로펜 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 면적 (AUC) 뿐만 아니라, R-바클로펜의 최대 혈장 농도 (C최대) 는, R-바클로펜 그 자체의 대장 투여로부터 생성되는 것보다 현저히 더 컸다 (> 2-배). 이 데이타는, 상기 화합물이 바클로펜 유사체의 증가된 흡수 및/또는 효과적인 서방성에 적합한 조성물로서 제형화되어, 상기 바클로펜 유사체의 빠른 전신성 제거로 인한 투여 빈도를 최소화할 수 있음을 나타낸다.
실시예 87 : 사이노몰러스 ( Cynomolgus ) 원숭이에 정맥 내 투여 후 R- 바클로 펜의 약동학
R-바클로펜 수화염화물 염을 수용액으로 1.2 mg/kg 의 투여량을 정맥 내 일시 주사하여 복재 정맥 내로 4 마리의 암컷 사이노몰러스 원숭이에 투여하였다. 혈액 샘플을 투여-후 24 시간 간격으로 모든 동물로부터 수득하였다. 혈액을 즉시 4 ℃ 에서 혈장에 대해 처리하였다. 모든 혈장 샘플을 상기 기술된 바와 같은 LC/MS/MS 어세이를 사용하여 R-바클로펜에 대해 연속해서 분석하였다. 평균 R-바클로펜은 AUCjnf = 3.6 h.㎍/mL 를 나타낸다.
실시예 88 : 사이노몰러스 원숭이에서 R- 바클로펜 또는 R- 바클로펜 프로드러 그의 결장내 투여 후 R-바클로펜의 흡수
R-바클로펜 수화염화물 염 및 R-바클로펜 프로드러그 (5 mg 바클로펜-eq/kg) 를 0.5 % 메틸 셀룰로스/ 0.1 % Tween-80 중의 수용액 또는 현탁액으로 유치 캐뉼러를 통해 결장에 직접 일시 주사하여 4 마리의 암컷 사이노몰러스 원숭이 군에 투여하였다. 결장 전달을 위해 유연한 프랑스식 카테터를 각각의 원숭이의 직장 내로 삽입하고, 형광 투시법을 사용해 근결장 까지 (약 16 인치) 연장시켰다. 투여 동안에 Telazol/케타민을 투여해 원숭이를 가볍게 진정시켰다. 치료 사이에 5 내지 7 일 이상의 휴약기 (washout period) 를 두었다. 투여 후, 혈액 샘플을 24 시간 간격으로 수득하고, 즉시 중지시키고, 4 ℃ 에서 혈장에 대해 처리하였다. 모든 혈장 샘플을 상기 기술된 바와 같은 LC/MS/MS 어세이를 사용해 R-바클로펜 및 손상되지 않은 프로드러그에 대해 연속해서 분석하였다. 프로드러그 (12), (22), (25), (40) 및 (51) 의 결장 투여 후, 바클로펜 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 면적 (AUC) 뿐만 아니라, 바클로펜의 최대 혈장 농도 (C최대) 는 R-바클로펜 자체의 결장 투여로부터 생성되는 것보다 현저히 더 컸으며 (> 2-배), 한편 (92), (100) 및 (104) 의 결장 투여는 R-바클로펜 자체의 결장 투여로부터 생성되는 것의 10-배 초과인 R-바클로펜 노출을 생성하였다. 이 데이타는, 상기 화합물이 바클로펜 유사체의 증가된 흡수 및/또는 효과적인 서방성에 적합한 조성물로서 제형화되어, 상기 바클로펜 유사체의 빠른 전신성 제거로 인한 투여 빈도를 최소화할 수 있음을 나타낸다.
실시예 89 : 사이노몰러스 원숭이에 R- 바클로펜 프로드러그의 경구 투여 후 R-바클로펜의 흡수
R-바클로펜 프로드러그 (92) 및 (104) (5 mg 바클로펜-eq/kg) 를 각각 0.5 % 메틸 셀룰로스/ 0.1 % Tween-80 중의 수용액 또는 현탁액으로 4 마리의 암컷 사이노몰러스 원숭이 군에 경구 위관영양법 (gavage) 으로 투여하였다. 투여 후, 혈액 샘플을 24 시간 간격으로 수득하고, 즉시 중지시키고, 4 ℃ 에서 혈장에 대해 처리하였다. 모든 혈장 샘플을 상기 기술된 바와 같은 LC/MS/MS 어세이를 사용해 R-바클로펜 및 손상되지 않은 프로드러그에 대해 연속해서 분석하였다. R-바클로펜으로서 프로드러그 (92) 및 (104) 모두의 경구 생물활성이 80 % 초과인 것으로 측정되었다.
최종적으로, 본원에 포함되는 기재물을 이행하는 대안적인 방법이 있음이 명시되어야만 할 것이다. 따라서, 본 구현예는 제한되는 것이 아니고, 예증되는 것으로 간주되며, 청구항은 본원에 주어진 상세설명에 제한되는 것이 아니라, 그의 범주 및 해당부분 내에서 변형될 수 있다. 본원에 기재된 모든 문헌 및 출원은 그 전체로서 참조로써 본원에 인용된다.
Claims (23)
- 하기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 상기 물질들 중 어느 하나의 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체:
(식중,
R1 은 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고,
또는 임의로, R2 및 R3 은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
R4 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴디알킬실릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 트리알킬실릴이고;
R5 는 4-플루오로페닐임). - 제 1 항에 있어서, R4 가 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬, 치환된 C7 -9 페닐알킬, 트리알킬실릴 또는 아릴디알킬실릴인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R4 가 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 페닐디메틸실릴인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 또는 피리딜인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디에톡시에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 이 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시카르보닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, C7 -9 페닐알킬 또는 피리딜인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2 가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고;
R3 이 수소인 화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2 가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 페닐, 또는 시클로헥실이고;
R3 이 수소인 화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2 가 C1 -4 알킬이고;
R3 이 수소이고;
실질적으로 하나의 부분입체이성질체인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고;
R2 가 수소, 메틸, n-프로필 또는 이소프로필이고;
R3 이 수소이고;
R4 가 수소인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고;
R2 가 메틸이고;
R3 이 수소이고;
R4 가 수소인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고;
R2 가 n-프로필이고;
R3 이 수소이고;
R4 가 수소인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고;
R2 가 이소프로필이고;
R3 이 수소이고;
R4 가 수소인 화합물. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 이 다르고, R2 및 R3 이 결합된 탄소에서의 입체화학이 S-배열이고, 실질적으로 하나의 부분입체이성질체인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 이 다르고, R2 및 R3 이 결합된 탄소에서의 입체화학이 R-배열이고, 실질적으로 하나의 부분입체이성질체인 화합물.
- 하기 화학식 (Ⅱ) 의 화합물:
(식 중,
X 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
또는 임의로, R2 및 R3 은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
R4 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴디알킬실릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 트리알킬실릴이고;
R5 는 4-플루오로페닐임). - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 하기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
경련 또는 경련의 증상, 임의로 상기 경련의 증상은 경직, 불수의 운동 및/또는 경련 연관 통증임; 또는 위-식도 역류 질환; 또는 약물 중독; 또는 알코올 중독 또는 남용; 또는 니코틴 중독 또는 남용; 또는 구토; 또는 기침. - 제 18 항에 있어서, 추가로 양성자 펌프 억제제 또는 H2 길항제를 포함하는 약학 조성물로서, 임의로 상기 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸 나트륨이고; 추가로, 임의로 상기 H2 길항제는 라니티딘, 시메티딘 또는 파모티딘인 약학 조성물.
- 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 서방성 경구 투여 형태인 약학 조성물.
- 제 20 항에 있어서,
투여 형태물이 환자의 장 내강에 도입되기 위해 환자가 삼키도록 조정되고;
투여 형태물은 추가로, 삼킨 후 수시간에 걸쳐 환자의 장 내강에 서서히 방출되도록 조정되며,
임의로 상기 수시간은 약 6 시간, 또는 약 8 시간, 또는 약 12 시간 이상이고;
상기 점진적인 방출은 삼킨 후에 바클로펜 유사체를 화합물로부터 분리되도록 하고 환자의 혈장에서 치료적 농도의 바클로펜 유사체를 제공하고;
임의로 상기 투여 형태물은 0 내지 2 시간 내에 화합물의 0 내지 30 % 를, 2 내지 12 시간 내에 화합물의 20 내지 50 % 를, 3 내지 20 시간 내에 화합물의 50 내지 85 % 를, 5 내지 18 시간 내에 화합물의 75 % 초과를 방출하는 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 질환의 예방 또는 치료용 화합물:
경련 또는 경련의 증상, 임의로 상기 경련의 증상은 경직, 불수의 운동 및/또는 경련 연관 통증임; 또는 위-식도 역류 질환; 또는 약물 중독; 또는 알코올 중독 또는 남용; 또는 니코틴 중독 또는 남용; 또는 구토; 또는 기침. - 하기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도:
경련 또는 경련의 증상, 임의로 상기 경련의 증상은 경직, 불수의 운동 및/또는 경련 연관 통증임; 또는 위-식도 역류 질환; 또는 약물 중독; 또는 알코올 중독 또는 남용; 또는 니코틴 중독 또는 남용; 또는 구토; 또는 기침.
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