KR20160111013A

KR20160111013A - 신경질환의 치료를 위한 바클로펜, 아캄프로세이트 및 중쇄 트리-글리세리드의 조합

Info

Publication number: KR20160111013A
Application number: KR1020167025118A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 코헨; 일리야 추마코프; 세르게이 나비로츠킨; 로돌프 하즈
Original assignee: 파넥스트
Priority date: 2014-02-11
Filing date: 2015-02-10
Publication date: 2016-09-23
Also published as: CN106456583A; WO2015121218A1; IL246856A0; AU2015217796A1; CN106456583B; JP6619744B2; US20160354335A1; EP3104850A1; AU2015217796B2; EA201691602A1; MX2016010409A; JP2017505786A; SG11201606275WA; US10905672B2; CA2938361A1

Abstract

본 발명은 신경질환 관련 아밀로이드 베타 독성 및/또는 신경세포사 및/또는 포도당 손상된 신경물질 대사의 치료를 위한 조합 및 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 트리글리세리드에 기반한 알츠하이머병, 알츠하이머병 관련 질환, 측두엽 치매, 파킨슨병, 루이소체 치매, 헌팅톤병, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 척수 손상, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈의 새로운 조합 치료에 관한 것이다.

Description

신경질환의 치료를 위한 바클로펜, 아캄프로세이트 및 중쇄 트리-글리세리드의 조합{COMBINATION OF BACLOFEN, ACAMPROSATE AND MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS}

본 발명은 신경계 질병 및 질환의 치료를 위한 새로운 조합 및 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 바클로펜(baclofen), 아캄프로세이트(acamprosate) 및 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드(들) 조합에 기반한, 신경질환의 새로운 조합 치료에 관한 것이다.

알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD)은 현재 대뇌피질 관련 영역(cortical association areas)의 관여로 인하여 부전실어증(dysphasia)(대화 및 대화의 이해에 손상이 있는 언어 장애), 통합운동장애(dyspraxia)(운동 또는 감각 손상의 부재시 특정 목적의 움직임 및 동작을 조직하고 수행하는 장애) 및 인지불능(agnosia)(개체, 사람, 소리, 모양, 또는 냄새를 인식하는 능력)과 함께 기억 결함으로 특징지어지는 전형적인 대뇌피질의 치매(dementia)이다. 강직성 반신마비(spastic paraparesis)(하지(lower extremities)에 영향을 미치는 쇄약)와 같은 구체적인 증상이 포함될 수 있다.

AD의 발생은 나이에 따라 극적으로 증가한다. AD는 치매의 존재하는 가장 흔한 원인이다. 이는 임상적으로 서서히 진행하며 침대에 붙어 지내는, 요실금 및 보호 간호에 의존하는 말기 환자 및 전반적 인지기능 감소에 의해 특징지어진다. 죽음은 평균적으로 진단 후 9년 뒤에 발생한다. 유엔(United Nation)의 인구 전망은 80세 이상의 인구 수가 2050년에 37,000만명에 접근할 것으로 추정한다. 현재, 85세 이상의 고령의 노인 중 50%가 AD를 앓고 있는 것으로 추정된다. 따라서, 전세계의 10,000만명 이상이 50년 안에 치매를 앓게 될 것이다. 지속적인 치료 및 다른 서비스를 필요로 하는 사람의 방대한 수는 의료, 금융, 인적 자원에 심각한 영향을 미치게 될 것이다.

기억 손상은 질병의 초기 특징이며 사건적 기억(매일 일어나는 일들에 대한 기억)을 포함한다. 의미적(semantic) 기억(언어 및 시각적 의미에 대한 기억)은 후에 질병에 참여한다. 대조적으로, 작업 기억(일시적으로 정보를 저장하고 조작하기 위하여 사용되는 구조 및 공정을 포함하는 단기 기억) 및 절차 기억(기술 및 절차의 장기 기억인 무의식적 기억)은 늦게까지 보존된다. 질병이 진행됨에 따라, 언어 장애, 시각적 지각 및 공간 지각 불능, 인지불능(agnosias) 및 운동 불능(apraxias)의 추가적 특징이 발생한다.

AD의 전형적인 모습은 대략 80%의 경우에 식별이 가능하므로 충분한 특징이다. 그럼에도 불구하고, 임상 관리에 중요할뿐만 아니라 기능적으로 다른 형태에 대한 특정 약물 치료의 추가적 영향을 제공하는 임상적 이질성(clinical heterogeneity)이 발생한다.

AD의 병리학적 특징은 베타-아밀로이드(Abeta)를 포함하는 아밀로이드 플라크, 타우 및 신경세포를 포함하는 신경세포 엉킴(neurofibrillary tangles) 및 시냅스 기능 장애 및 손실을 포함한다. 지난 10년 동안, AD의 원인에 대한 2개의 가설이 제안되었다: "아밀로이드 폭포 가설(amyloid cascade hypothesis)", 이는 신경퇴행성 과정이 아밀로이드 전구 단백질(Amyloid Precursor Protein; APP)의 비정상적 진행에 의해 촉발된 일련의 사건들이라고 말하며, "신경세포 골격 변성 가설(neuronal cytoskeletal degeneration hypothesis)", 이는 골격적 변화가 사건들을 촉발하는 것임을 제안한다. AD 진행을 설명하는 가장 널리 받아들여지는 이론은 아밀로이드 폭포 가설이며 AD 연구자들은 Abeta 단백질과 관련된 독성을 기본으로 메커니즘을 판단하는 것에 주요 초점을 맞추고 있다. 미세혈관 투과성 및 재합성, 비정상적인 혈관형성 및 혈액 뇌 장벽의 붕괴는 아밀로이드 폭포에서 APP 독성에 기여하는 주요 사건으로 확인되었다. 반대로, 타우 단백질은 근본적이고 현실적인 우려로 인하여 아밀로이드보다 제약 산업에서 더 적은 관심을 받았다. 또한, 시냅스 밀도 변화는 2개의 다른 것들보다 인지장애와 가장 관련이 있는 병리학적 병변이다. 연구는 아밀로이드 병리학이 콜린성 말단이 가장 연약함을 나타내며, 글루타메이트성 말단(glutamatergic terminals) 및 최종적으로 GABA성 말단(GABAergic terminals)이 그 뒤를 잇는, 신경전달물질-특정 방식으로 진행되는 것을 밝혔다. 글루타메이트는 포유류의 신경계에서 가장 풍부한 흥분성 신경 전달 물질이다. 병리 조건 하에서, 시냅스 틈(cleft) 내 이의 비정상적 축적은 병리학적 진행의 결과인 글루타메이트 수용체의 과사용으로 이어지고, 이는 최종적으로 신경세포사로 이어진다. 흥분독성으로 명명된 이 공정은 급성 및 만성 신경질환 중 신경세포 조직에서 일반적으로 발견된다.

AD의 또다른 주요 기능적 특징은 미토콘드리아 기능 장애로 특징지어지는 일반적인 에너지 대사의 감소 및 감소된 포도당 흡수 및, 최종적으로, 시냅스 붕괴로 이어지는 인슐린 저항 상태의 발달이다. 손상된 뇌물질 대사는 종종 노인성 치매에서 인지기능 저하의 주요 병원으로서 제시되며, AD의 경우, 악순환 메커니즘에 있어서 포도당 흡수를 억제할 수 있는 Abeta 플라크 침착 전, 동시에 수행되거나 또는 이로 인해 유발될 수 있다.

알려진 것 중, 대부분의 국가에서 승인된 오직 5개의 약물이 해당하는 두 종류의 의약품은 일부 아세틸콜린에스테라아제 조절제 및 NMDA 글루타메이트 수용체(NMDA glutamate 수용체; NMDAR)의 차단제에 의한 것으로 AD의 증상을 개선시키거나 느리게 하기 위하여 사용된다.

도나페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 타크린(tacrine) 및 갈란타민(galantamine)과 같은 아세티콜린 에스테라아제 억제제는 현재 시중에서 구매 가능하며 인지, 기능 및 행동 증상에 유익한 효과를 가지며 증상 완화에 효율적이다(Aliabadi에서).

이 수용체의 다양한 위치를 표적하는 NMDAR 길항제는 흥분독성을 중화하도록 시험되었다. 비길항적인 NMDAR 길항제는 이온 채널 기공을 표적하므로, 따라서 시냅스 후 신경세포에 칼슘 진입을 감소시킨다. 오직 이들 중 메만틴으로 명명된 하나가 심각한 AD를 온화한 상태로 도달하도록 한다. 그러나 이 분자는 오직 온화한 증상을 나타내는 효과만을 가지며 가벼운 알츠하이머병에서 추가적인 유의미한 효과를 나타내지 않으므로, 대부분의 AD 환자에게 이점을 제한한다. 또한 임의의 다른 NMDAR 길항제는 여러 신경퇴행성 질환의 개선된 임상적 시도에 실패하였다. 또다른 흥분독성을 제한하는 접근방식은 글루타메이트의 시냅스 전 방출을 억제하는 것으로 구성된다.

WO2009/133128, WO2009/133141, WO2009/133142, WO2011/054759, 및 WO2012/117076는 AD의 치료에 사용되기에 적합한 약물 조합을 개시한다. WO2012/117076는 특히 글루타메이트 독성 및/또는 Abeta 독성의 보호를 포함하는 AD 내 바클로펜-아캄프로세이트 조합의 치료적 효능을 개시한다.

이 분야의 활발한 연구에도 불구하고, 신경질환, 특히, 신경세포 내 글루타메이트 및/또는 Abeta 독성 및/또는 손상된 포도당 대사와 관련된 신경질환을 위한 대안적이고 개선된 효율적인 치료의 필요성이 여전히 존재한다.

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본 발명은 신경질환, 구체적으로 신경세포사 및 인지기능 저하와 관련된 신경질환을 치료하는데 적합한 새로운 치료 방법 및 조성물을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 바클로펜, 아캄프로세이트, 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드를 포함하는 조성물, 및 글루타메이트 흥분독성(excitotoxicity) 및/또는 아밀로이드 베타(Abeta) 독성 및/또는 손상된 포도당 뇌물질 대사 관련 신경질환을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 무엇보다도 발명자들에 의해, 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드의 조합이 알츠하이머병(AD)이 있는 환자에게 실질적이고 예상치 못한 혜택을 제공한다는 예상치 못한 발견으로부터 기인한다. 특히, 발명자들은 놀랍게도 이러한 조합이 신경세포의 강한 보호의 결과로서 생체내 AD 모델에서 인지기능의 실질적이고 예상치 못한 개선을 제공한다는 것을 발견하였다.

따라서, 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드의 조합은, 신경질환에 걸린, 걸리기 쉬운, 또는 걸린 것으로 의심되는 환자의 효율적인 치료를 구성한다.

따라서 본 발명의 목적은 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 트리글리세리드(MCT)(의 조합)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드는 하기 화학식을 갖는다:

여기서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 중쇄 지방산(C6-C12) 또는 히드록실기이고, 1 이상의 R1, R2 및 R3은 중쇄 지방산(C6-C12)이다.

더욱 특정 구현예에서, R1, R2 및 R3은 중쇄 지방산(트리-글리세리드)이고, 더욱 바람직하게는 R1, R2 및 R3은 동일한 중쇄 지방산이다.

중쇄 지방산은 더욱 바람직하게는, 카프로산(caproic acid)(C6), 카프릴산(caprylic acid)(C8), 카프릭산(capric acid)(C10) 및/또는 라우르산(lauric acid)(C12)과 같은 6 내지 12 탄소 원자를 갖는 임의의 지방산으로부터 선택될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 사용에 바람직한 MCT는 카프로익 트리글리세리드, 카프릴릭 트리글리세리드, 카프릭 트리글리세리드 및 라우릭 트리글리세리드이다.

본 출원에 더 개시될 바와 같이, 본 발명의 조성물 내 화합물 또는 조합은 분리되어 또는 함께 제형화될 수 있다. 또한, 이들은 동시에, 분리되어, 순차적으로 및/또는 반복하여 개체에 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 일반적으로 하나 또는 여러개의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 더 포함한다. 또한, 본 발명에 사용되는 화합물은 염, 수화물, 에스테르, 에테르, 산, 아미드, 라세미체, 이성질체, 거울상이성질적으로(enantiomerically) 순수한 조성물 또는 컨쥬게이트의 형태일 수 있다. 이들은 또한 서방성(sustained-release) 제형의 형태일 수 있다. 화합물의 전구약물 또는 유도체도 사용될 수 있다.

바람직한 구현예에서, 화합물은 염, 수화물, 에스테르, 에테르로서 또는 이들의 형태 또는 이들의 서방성 형태와 같이 사용된다. 구체적으로 본 발명에서 사용되는 바람직한 염은 아캄프로세이트 칼슘이다.

또다른 바람직한 구현예에서, 전구약물 또는 유도체가 사용된다.

본 발명의 또다른 목적은 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 내에서 바클로펜, 아캄프로세이트, 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드를 혼합하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 이 방법은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 내에서 바클로펜, 아캄프로세이트, 및 1 이상의 MCT를 혼합하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또다른 목적은 신경질환, 구체적으로 알츠하이머병(AD), AD 관련 장애, 측두엽 치매(frontotemporal dementia; FTD), 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 헌팅톤병(Huntington's disease; HD), 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 다발성 경화증(multiple sclerosis; MS), 말초신경병증(peripheral neuropathies), 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, 척수 손상(spinal cord injury; SCI), 간질(epilepsy), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury) 또는 뇌허혈(brain ischemic event)의 치료에 사용되기 위한 상기에 정의된 조성물 또는 조합에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 이를 필요로 하는 포유류 개체, 바람직하게는 이를 필요로 하는 인간 개체의 신경질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기에 정의된 조성물 또는 조합의 유효량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또다른 목적은 이를 필요로 하는 포유류 개체, 바람직하게는 이를 필요로 하는 인간 개체의 AD 또는 AD 관련 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기에 정의된 조성물 또는 조합의 유효량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 바람직한 목적은 이를 필요로 하는 포유류 개체, 바람직하게는 이를 필요로 하는 인간 개체의 신경질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드의 유효량을 상기 개체에 연속하여, 분리하여 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다.

더욱 바람직하게는, 이 방법은 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 MCT의 유효량을 상기 개체에 연속하여, 분리하여 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 더욱 바람직한 목적은 이를 필요로 하는 포유류 개체, 바람직하게는 이를 필요로 하는 인간 개체의 AD 또는 AD 관련 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드의 유효량을 상기 개체에 연속하여, 분리하여 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 상기 방법은 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 MCT의 유효량을 상기 개체에 연속하여, 분리하여 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다.

더욱 바람직하게는, 상기 방법은 바클로펜, 아캄프로세이트 및 카프릴릭 트리글리세리드, 카프로익 트리글리세리드, 카프릭 트리글리세리드 및 라우릭 트리글리세리드, 또는 이들의 혼합물으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 MCT 화합물의 유효량을 상기 개체에 연속하여, 분리하여 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 포유류 개체, 바람직하게는 임의의 인간 개체의 신경질환을 질병의 임의의 단계에서 치료하는데 사용될 수 있다. 실시예에서 개시될 바와 같이, 본 발명의 조성물은 상기 개체의 병리 상태를 개선시킬 수 있다.

도 1: Y-미로 자발적 교대 시험(Spontaneous alternation test)에 의해 정의된, Abeta에 취한 마우스의 행동 및 인지적 활동에 아캄프로세이트, 바클로펜 및 중쇄 트리글리세리드(MCT) 조합 치료가 미치는 영향. 아밀로이드 펩타이드 Abeta 25-35(검은색 막대)는 교대의 백분율에 의해 측정된 대조군(scr Aβ; 스크램블된 Abeta 25-35, 흰색 막대)과 비교하여 작업 기억의 유의미한 감소를 생성한다. 1-A: C8 MCT 투여는 사용된 투여량에 관계없이 Abeta 25-35 취한 동물과 비교하여 작업 기억을 개선시키지 않는다(C8MCT 0.555: 0.555 g/kg/d, 연회색 막대; C8MCT 1.66: 1.66 g/kg/d, 진회색 막대; C8MCT 5: 5g/kg/d, 점무늬 막대). 1-B: 바클로펜(BCL 480: 480 μg/kg/bid, 세로줄무늬 막대) 또는 아캄프로세이트(ACP 32: 32 μg/kg/bid, 가로줄무늬 막대) 단독은 Abeta 25-35에 취한 동물과 비교하여 작업 기억을 개선시키지 않는다. 1-C: 작업 기억은 Abeta 25-35에 취한 동물과 비교하여 본 발명의 조성물의 사용에 의해 유의미하게 개선된다. BCL 480, ACP 32 및 C8MCT 0.555(연회색 사각형-패턴의 막대)의 조합은 Abeta 25-35에 취한 동물에 비하여 40%의 통계적으로 유의미한 인지 개선을 제공한다. 중간 농도의 C8 MCT(C8MCT 1.66, 단독 투여시 비-효율적인 용량)와 혼합된 저농도의 바클로펜(BCL 192: 192 μg/kg/bid) 및 아캄프로세이트(ACP 12.8: 12.8 μg/kg/bid)의 사용 또한 Abeta 25-35에 취한 동물에 비하여 47%의 통계적으로 유의미한 보호를 제공한다(진회색 큰 사각형-패턴의 막대). 조합에 있어 이들 화합물 사이의 시너지 효과는 통계적으로 증명되었다(P < 0.005); *: P < 0.05, Abeta 25-35 마취(type 3 student bilateral test)와 유의미하게 다르다; ns: 유의미한 차이가 없다.
도 2: 수동 회피 시험(스텝 스루 지연 시간(step through latency))에 의해 정의된 바와 같이, 마우스에서 Abeta로 인해 야기된 기억 결함에 있어 바클로펜, 아캄프로세이트 및 MCT 조합 치료의 효과. 아밀로이드 펩타이드 Abeta 25-35(검은색 막대)는 스텝 스루 지연 시간에 의해 측정된 바와 같이 대조군(흰색 막대)과 비교하여 기억 행동에서 유의미한 감소를 유발한다. 2-A: C8 MCT 투여는 사용된 투여량에 관계없이, Abeta 25-35에 취한 동물과 비교하여 Abeta에 의해 유발된 기억 결함에 있어서 임의의 통계적으로 유의미한 효과를 제공하지 않는다(C8MCT 0.555, C8MCT 1.66 및 C8MCT 5). 2-B: BCL 480 또는 ACP 32 단일치료는 Abeta 25-35에 취한 동물과 비교하여 어떠한 개선도 제공하지 않는다. 2-C: Abeta에 의해 야기된 기억 결함은 본 발명의 약물조합의 사용에 의해 유의미하게 반전된다(BCL 480, ACP 32 및 C8MCT 0.555, 또는 BCL 192, ACP 12.8 및 C8MCT 1.66). 화합물 간의 시너지 효과는 통계적으로 증명되었다(P < 0.001); *: P < 0.05, Abeta 25-35 마취(type 3 student bilateral test)와 유의미하게 다르다; ns: 유의미한 차이가 없다; 도 1의 범례 참조.

본 발명은 신경질환을 치료하기 위한 새로운 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 이러한 질병을 효율적으로 고치며 임의의 포유류 개체에서 사용될 수 있는 새로운 활성 화합물 조합을 개시한다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 글리세리드를 포함하는 새로운 조성물을 제공한다. 실시예에서 설명하는 바와 같이, 중쇄 글리세리드의 존재는 놀랍게도 체내 바클로펜-아캄프로세이트 조합의 성능을 증가시킨다. 본 발명은 따라서 임의의 신경질환, 구체적으로 신경퇴행성 질병과 같은 신경 및/또는 신경세포 손상, 베타-아밀로이드, 글루타메이트 흥분독성 및/또는 손상된 포도당 대사를 포함하는 질환의 치료에 적합하다.

따라서 본 발명의 목적은 하기를 포함하는 조성물이다:

- 바클로펜, 또는 임의의 화학적 순도의, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 유도체, 이성질체, 라세미체, 또는 전구약물;

- 아캄프로세이트, 또는 임의의 화학적 순도의, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 유도체, 이성질체, 라세미체, 또는 전구약물; 및

- 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드.

본 발명의 문맥 내에서, 특정 약물 또는 화합물의 지정은 구체적으로 명명된 분자뿐만 아니라, 임의의 화학적 순도의, 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 유도체, 이성질체, 라세미체, 거울상이성질적으로 순수한 조성물, 컨쥬게이트, 또는 전구약물을 포함하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "전구약물(prodrug)"은 생체계에 투여시, 예를 들어, 자발적 화학적 반응(들), 효소 촉매화된 화학적 반응(들), 및/또는 대사적 화학적 반응(들)의 결과로서 상기 화합물을 생성하는 본 발명의 화합물의 임의의 기능적 유도체(또는 전구체)를 말한다. 전구약물은 일반적으로 구조 X-약물을 가지고, 여기서 X는 불활성 담체 잔기(moiety)이며 약물은 활성 화합물이다. 일반적으로, 전구약물은 활성이 없거나 또는 약물보다 활성이 낮으며 약물은 체내에서 담체로부터 방출된다. 전구약물은 일반적으로 비활성이거나 또는 결과로 얻어진 약물보다 활성이 낮으며, 예를 들어, 약물의 물리화학적 특성을 개선시기 위하여, 특정 조직에 대하여 약물을 표적시키기 위하여, 약물의 약동학 및 약력학적 특성을 개선시키기 위하여 및/또는 바람직하지 않은 부작용을 줄이기 위하여 사용될 수 있다. 전구약물 설계에 이용될 수 있는 일반적 작용기의 일부는 카복실(carboxylic), 히드록실((hydroxyl), 아민(amine), 포스페이트(phosphate)/포스포네이트(phosphonate) 및 카보닐(carbonyl)기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이들 작용기의 변경을 통해 생성된 전구약물은 일반적으로 에스테르(esters), 카보네이트(carbonates), 카바메이트(carbamates), 아마이드(amides) 및 포스페이트(phosphates)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 전구약물의 선택을 위한 특정 기술적 지침은 일반적인 상식이다. 또한, 전구약물의 제조는 당업자에 의해 공지된 종래의 방법에 따라 수행될 수 있다. 다른 전구약물의 합성을 위해 사용될 수 있는 방법은 개체에 대한 수많은 리뷰에서 설명된다. 예를 들어, 아르바클로펜 플라카빌(arbaclofen placarbil)은 ChemID 플러스 어드밴스 데이터베이스(website: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/)에 나열되어 있으며 아르바클로펜 플라카빌은 바클로펜의 잘-알려진 전구약물이다.

용어 화합물의 "유도체(derivative)"는 이러한 화합물의 산, 아미드, 에스테르, 에테르, 아세틸화된 변이체, 히드록실화된 변이체, 또는 알킬화된(C1-C6) 변이체와 같은 상기 화합물과 기능적으로 및/또는 구조적으로 관련된 임의의 분자를 포함한다. 용어 유도체는 또한 상기에 나열된 바와 같이 1 이상의 치환기를 잃은 구조적으로 관련된 화합물을 포함한다. 예를 들어, 호모타우린(homotaurine)은 아캄프로세이트의 디아세틸화된 유도체이다. 화합물의 바람직한 유도체는 공지된 방법에 의해 판단된 바와 같이 상기 화합물과 상당한 정도의 유사성을 갖는 분자이다. 모분자에 대해 유사성 지수를 갖는 유사한 화합물은 PubChem(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/) 또는 약물은행(http://www.drugbank.ca/)과 같은 수많은 데이터베이스에서 찾을 수 있다. 더욱 바람직한 구현예에서, 유도체는 모 화합물과 0.4 초과, 바람직하게는 0.5 초과, 더욱 바람직하게는 0.6 초과, 더더욱 바람직하게는 0.7 초과의 타니모토(Tanimoto) 유사성 지수를 가져야 한다. 타니모토 유사성 지수는 두 분자 사이의 구조적 유사성 정도를 측정하기 위하여 널리 사용된다. 타니모토 유사성 지수는 온라인에서 접근 가능한 Small Molecule Subgraph Detector(http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)와 같은 소프트웨어를 이용해 계산될 수 있다. 바람직한 유도체는 모 화합물과 구조적으로 및 기능적으로 관련되어야 한다, 즉, 이들은 또한 모 약물의 활성의 최소한 일부를 유지하여야 하며, 더욱 바람직하게는 이들은 Abeta 독성에 대하여 보호적 활성을 가져야 한다.

용어 "유도체"는 또한 약물의 대사물, 예를 들어, 일반적으로 구체화된 효소 시스템을 통하여, 유기체에 투여한 후 상기 약물의 (생화학적) 변형(들) 또는 처리의 결과로 얻어지며 약물의 생물학적 활성을 나타내거나 유지하는 분자를 포함한다. 대사물은 모 약물의 치료적 작용에 많은 부분을 담당하는 것으로 개시되어 있다. 특정 구현예에서, 본원에 사용된 "대사물(metabolite)"은 모 약물의 활성의 최소한 일부를 유지하는, 바람직하게는 Abeta 독성에 대하여 보호적 활성을 갖는, 변경되거나 처리된 약물을 가리킨다.

용어 "염(salt)"는 약학적으로 허용가능하며 상대적으로 무-독성인, 본 발명의 화합물의 무기산 또는 유기산 부가염을 말한다. 약학적 염 형성은 약물의 염 버전을 생성하는 반대 이온을 갖는 산성, 염기성 또는 양쪽이온성 약물 분자 쌍으로 구성된다. 매우 다양한 화학적 종이 중화반응에 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 염, 예를 들어, 아세트산, 질산, 타타르산, 염산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄퍼 설폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 또는 시트르산의 염을 형성하기 위한 무기 또는 유기산과, 염기로서 기능하는 주요 화합물의 반응에 의해 수득하는 것들을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 산으로서 기능하며, 예를 들어, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 또는 콜린 염을 형성하기 위하여 적절한 염기와 반응하는 주요 화합물에 해당한다. 주어진 활성 유효 성분 중 대부분의 염이 생물학적으로 동등함에도 불구하고, 일부는, 무엇보다도, 증가된 가용성 또는 생물학적 이용가능성 특성을 갖는다. 염 선택은 그들의 안내서에서 Stahl 및 Wermuth으로부터 배운 약물 개발의 공정상 일반적인 표준 작업이다.

바람직한 구현예에서, 화합물의 지정은 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 이성질체, 라세미체, 이성질체, 거울상이성질적으로 순수한 조성물, 에스테르 또는 에테르뿐만 아니라 화합물 그 자체를 가리키는 것을 의미한다.

더욱 바람직한 구현예에서, 화합물의 지정은 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 구체적으로 가리키는 화합물 그 자체를 가리키는 것을 의미한다.

특정 구현예에서, 화합물의 서방성 제형이 사용된다.

바클로펜 및 아캄프로세이트 및 구체적인 MCT의 예시적 CAS 번호는 하기 표 1에서 제공된다. 표 1은 또한, 비-제한적인 방식으로 본 발명에 따른 화합물의 일반적인 염, 라세미체, 이성질체, 거울상이성질적으로 순수한 조성물, 전구약물, 대사물 또는 유도체를 인용한다.

약물	CAS 번호	등급 또는 타니모토 유사성 지수
아캄프로세이트 및 관련 화합물
아캄프로세이트	77337-76-9 ; 77337-73-6	NA
호모타우린	3687-18-1	0.73
에틸 디메틸 암모니오 프로판 설포네이트(Ethyl dimethyl ammonio propane sulfonate)	160255-06-1	0.77
타우린	107-35-7	0.5
바클로펜 및 관련 화합물
바클로펜	1134-47-0; 66514-99-6; 69308-37-8; 70206-22-3; 63701-56-4; 63701-55-3	NA
3-(클로로페닐)-4-히드록시부티르산(3-(p-chlorophenyl)-4-hydroxybutyric acid)	52977-95-4	대사물
아르바클로펜 플라카빌	847353-30-4	전구약물
MCT
카프릴릭 트리글리세리드	538-23-8	NA
카프로익 트리글리세리드	621-70-5	NA
카프릭 트리글리세리드	621-71-6	NA
라우릭 트리글리세리드	538-24-9	NA

바클로펜의 전구약물의 구체적인 예시는 Hanafi에, 구체적으로, CNS 표적에 특히 관심이 있는 바클로펜 에스테르 및 바클로펜 에스테르 카바메이트로 주어진다. 따라서 이러한 전구약물은 본 발명의 조성물에 특히 적합하다. 상기에 언급한 바와 같이 아르바클로펜 플라카빌은 또한 잘-알려진 전구약물이며 따라서 본 발명의 조성물에서 바클로펜 대신 사용될 수 있다. 바클로펜의 다른 전구약물은 하기 특허 출원에서 찾을 수 있다: WO2010102071, US2009197958, WO2009096985, WO2009061934, WO2008086492, US2009216037, WO2005066122, US2011021571, WO2003077902 및 WO2010120370, 이는 본 발명의 조성물에서 바클로펜 대신 사용될 수 있다.

아캄프로세이트의 판토산 에스테르 네오펜틸 설포닐 에스테르, 네오펜틸 설포닐 에스테르 전구약물 또는 차폐된 카복실레이트 네오펜틸 설포닐 에스테르 전구약물과 같은 아캄프로세이트에 대한 유용한 전구약물은 특히 WO2009033069, WO2009033061, WO2009033054 WO2009052191, WO2009033079, US 2009/0099253, US 2009/0069419, US 2009/0082464, US 2009/0082440 및 US 2009/0076147에 나열되어 있으며, 이는 본 발명의 조성물에서 아캄프로세이트 대신 사용될 수 있다.

용어 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드는 화학식 I의 임의의 화합물을 포함하기 위한 것이다:

여기서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 중쇄 지방산(C6 내지 C12) 또는 히드록실기이고, 1 이상의 R1, R2 및 R3은 중쇄 지방산(C6-C12)이다.

특정 구현예에서, R1, R2 및 R3 중 둘은 동일하거나 다른 중쇄 지방산이다(다-글리세리드).

바람직한 구현예에서, R1, R2 및 R3은 모두 동일하거나 다른, 더욱 바람직하게는 동일한 중쇄 지방산인 중쇄 지방산(트리-글리세리드)을 나타낸다.

중쇄 지방산은 6 내지 12 탄소 원자를 포함하는 탄소 사슬 길이를 갖는 임의의 지방산일 수 있다. 이러한 지방산의 바람직한 예시는 카프로산(C6), 카프릴산(C8), 카프릭산(C10) 및 라우르산(C12)을 포함한다.

바람직한 구현예에서 R1, R2 및 R3은 카프로산(C6), 카프릴산(C8), 카프릭산(C10) 및 라우르산(C12)으로부터 선택된 동일한 중쇄 지방산에 해당한다.

더욱 바람직한 구현예에서, R1, R2 및 R3은 카프릴산(C8)이다.

중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드는 전술한 바와 같이 하나의 분자 종 또는 몇몇 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드의 혼합물을 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 전술한 바와 같이 하나의 MCT 또는 몇몇 MCT의 혼합물을 포함할 수 있다.

중쇄 글리세리드(들)는 합성, 반(semi)-합성 및/또는 천연 원료에 포함 또는 이로부터 정제될 수 있다.

MCT는 화학적 합성과 같은 해당 기술분야에서 공지된 방법 그 자체로 제조될 수 있다. 또한, 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드는 코코넛 및 팜핵유에 자연적으로 존재한다. 이들 오일은 글리세롤로부터 이들의 지방산을 유리시키기 위하여 종래의 방법을 이용하여 가수분해될 수 있고 지방산은 그 후 분별 증류를 통해 정제될 수 있다. 순수한 MCT 제조는 글리세롤 상에서 정제된 중쇄 지방산(MCFA)의 재-에스테르화 반응을 통해 제조될 수 있다. 에스테르화 반응 전, 다른 MCFA는 또한 다양한 비율로 혼합될 수 있다.

MCT는 또한 코코넛 및 팜핵유보다 덜 이용되는 매우 다양한 다른 채소에도 존재한다. 예를 들어, 쿠페아(Cuphea) 속의 종자는 다양한 MCFA로 구성된 오일을 생성하는 것으로 나타났다. 또한, 특정 종에 의해 제조되는 오일은 대부분 하나의 MCT로 구성되어 있다. C. pulcherrima에서, 총 종자유 조성물의 94%는 카프릴릭 트리글리세리드이며 C. schumannii에서, 94%는 카프릭산이다.

따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 정제 또는 반합성 MCTs를 활용한다. 대안적으로, 본 발명은 불순물이 섞인 트리글리세리드 조성물, 구체적으로 코코넛, 팜핵유, 또는 쿠페아(Cuphea)와 같은 식물성 제품, 더욱 구체적으로 C. pulcherrima 추출 오일, 또는 이들의 추출물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 바람직한 조성물은 결합, 분리 또는 순차 투여를 위한 하기 약물 조합 중 하나를 포함한다:

- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 카프릴릭 트리글리세리드(C8),

- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 카프로익 트리글리세리드(C6),

- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 카프릭 트리글리세리드(C10),

- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 라우릭 트리글리세리드(C12).

전술한 바와 같이, 본 발명의 약물 조합은 신경질환과 관련된 몇몇 생물학적 공정에 강한 예상치 못한 효과를 미친다. 이들 새로운 조성물은 연속하여, 시너지 방식으로, Abeta 독성을 감소시키고, 방해된 글루타메이트 신호를 재-설정하며 신경세포에서 발생하는 대사적 기능 장애를 감소시킬 수 있다.

특히, 본 출원은 실험 부분에서, 본 발명의 조합 치료가 신경질환으로 고통 받는 환자의 상태를 실질적으로 개선시킬 수 있음을 나타낸다. 특히, 발명자는 놀랍게도 바클로펜, 아캄프로세이트 및 MCT 조합이 베타-아밀로이드 취한 동물에서 발견되는 인지장애를 개선시키는데 강한 예상치 못한 효과를 가지며, AD에 대한 새로운 치료적 접근을 나타낸다. 또한, 실시예는 본 발명의 조합 치료에서, 바클로펜, 아캄프로세이트 및 MCT가 낮은 용량 및/또는 투여량으로 사용되는 경우에도, Abeta 마취로 인한 인지장애를 효율적으로 바로잡으므로, 따라서 가능한 부작용을 피할 수 있음을 나타낸다.

따라서 이들 약물 조합은 AD 및 AD 관련 질환, 측두엽 치매, MS, ALS, PD, 루이소체 치매, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈과 같은 신경질환을 치료하기 위한 새로운 접근을 나타낸다.

본 발명은 따라서 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드 조성물에 기반하여, 신경질환의 새로운 치료를 제안한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 바클로펜, 아캄프로세이트 및 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드(들) 조합에 기반하여, AD 및 AD 관련 질환, 측두엽 치매, MS, ALS, PD, 루이소체 치매, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈의 새로운 치료를 제안한다.

이와 관련하여, 특정 구현예에서, 본 발명은 AD, AD 관련 질환, 측두엽 치매, MS, PD, 루이소체 치매, ALS, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈의 치료에 사용되기 위한 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

추가적 구현예에서, 본 발명은 AD, AD 관련 질환, 측두엽 치매, MS, PD, 루이소체 치매, ALS, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈 치료용 의약의 제조를 위한 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 MCT의 사용에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 개체에서 AD 또는 AD 관련 장애의 치료를 위한 이들 조합의 사용에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 개체에서 측두엽 치매, MS, PD, ALS, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈의 치료를 위한 이들 조합의 사용에 관한 것이다.

실시예에 개시된 바와 같이, 최소한 바클로펜, 아캄프로세이트 및 MCT을 포함하는 본 발명의 조성물 치료는, AD 모델에서 체내 신경계 질병의 기억 및 인지 증상을 바로잡기 위한 매우 효율적인 능력을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 이들 조성물은 효율적으로 Abeta 펩타이드에 의해 유발된 체내 몇몇 인지 증상을 개선시킨다. 따라서 이들 조합은 AD 및 AD 관련 질환, 측두엽 치매, MS, ALS, PD, 루이소체 치매, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈과 같은 신경질환과 관련된 인지 증상을 치료하기 위하여 이러한 질환의 치료를 위한 새로운 접근을 나타낸다.

실험 부분은 본 발명의 조성물이 또한 신경계 질병에서 신경세포사와 관련된 인지장애로부터 동물을 시너지 작용에 의해 보호하는데 효율적이라는 것을 더 나타낸다.

시너지 효과는 다른 방법, 예를 들어, 각각의 화합물 단독 및 이들의 조합의 용량-효과 곡선으로부터 조합 지수를 계산 및/또는 요인들 간의 상호작용이 유의미한지 여부를 나타내는, 요인들로 처리하는 요인 ANOVA 시험을 이용함으로써 증명될 수 있다. 시너지 효과는 당업자에게 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다.

실험 부분에 개시된 바와 같이, 본 발명의 조합 치료는 인간 개체에서 AD 또는 AD 관련 질환을 개선시키기 위하여 실질적인 치료적 및 생물학적 효과를 제공한다. 이는 AD의 모델에서 체내 행동적 성능으로 나타낸 바와 같이 신경계 질병의 기억 및 인지 증상의 강한 개선을 유도한다. 이들의 사용은 따라서 AD 및 AD 관련 질환을 앓고 있는 개체, 더욱 구체적으로 인간 개체에서 특히 중요하다.

또한, 나타낸 결과는 또한 상기 조합 치료가 Abeta 독성과 관련있는 인지장애에 대하여 중요한 시너지 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.

이들 조성물은 효율적으로 체내 모델에서 Abeta 단백질 또는 펩타이드의 독성 효과를 방지하며 따라서 AD의 일부 생리학적 특징을 공유하는 AD, AD 관련 질환 및 다른 질환을 치료하는 새롭고 유력한 방법을 나타낸다.

따라서 본 발명의 목적은 또한 AD, AD 관련 질환, 측두엽 치매, MS, PD, 루이소체 치매, ALS, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈과 같은 신경질환을 치료하기 위하여 상기에 정의된 조성물에 존재한다.

더욱 구체적으로, 실시예는 본 발명의 조성물이 구체적으로 체내 단기 기억뿐만 아니라 장기 기억을 보호하는데 효율적이라는 것을 나타낸다.

결과적으로, 본 발명의 목적은 AD, AD 관련 질환, 측두엽 치매, PD, 루이소체 치매, HD, ALS, MS, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈을 앓고 있는 개체에서 단기 기억 및/또는 장기 기억을 개선시키기 위한 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드의 사용이다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 조합 치료시, 화합물 또는 약물은 함께 또는 분리되어 제형화될 수 있고, 함께, 분리하여 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 추가적 목적은 AD, AD 관련 질환, 측두엽 치매, MS, PD, 루이소체 치매, ALS, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈과 같은 신경질환 치료용 의약의 제조를 위하여 상기에 정의된 조성물의 사용에 존재한다.

본 발명은 추가적으로 상기에 개시된 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 AD, AD 관련 질환, 측두엽 치매, MS, PD, 루이소체 치매, ALS, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈과 같은 신경질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가적 목적은 AD, AD 관련 질환, 측두엽 치매, MS, PD, 루이소체 치매, ALS, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈과 같은 신경질환을 치료하는 방법으로, 상기 방법은 상기에 개시된 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 연속하여, 분리하여 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드의 유효량을 개체에 연속하여, 분리하여 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 AD, AD 관련 질환, 측두엽 치매, MS, PD, 루이소체 치매, ALS, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈과 같은 신경질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명은 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 MCT의 유효량을 개체에 연속하여, 분리하여 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 AD, AD 관련 질환, 측두엽 치매, MS, PD, 루이소체 치매, ALS, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈과 같은 신경질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

신경퇴행성 질환은 기능의 점진적인 손실 및 신경세포사를 포함하는 알츠하이머병(AD) 및 AD 관련 질환, 측두엽 치매(FTD), 근위축성 측삭경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 파킨슨병(PD), 루이소체 치매, 헌팅톤병(HD), 척수 손상(SCI), 뇌허혈, 또는 간질과 같은 질병을 말한다.

본 발명은 구체적으로 AD 및 AD 관련 질환을 치료하는데 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "AD 관련 질환(AD related disorder)"은 AD형(SDAT) 노인성 치매, 혈관성 치매, 경도 인지장애(MCI) 및 노인성 기억 손상(AAMI)을 포함한다.

본원에 사용된, 용어 "치료(treatment)"는 치료, 방지, 예방, 상기 질병 또는 질환에 의해 유발되는 증상 및 원인의 지연 또는 감소를 포함한다. 용어 치료는 특히 질병의 진행 및 관련 증상의 조절을 포함한다. 용어 치료는 구체적으로 i) 베타 아밀로이드(Abeta)에 의해 유발되는 독성에 대한 보호, 또는 상기 독성의 감소 또는 지연, 및/또는 ii) 글루타메이트 흥분독성에 대한 보호, 또는 상기 독성의 감소 또는 지연, 및/또는 iii) 치료된 개체의 신경세포의 개선된 에너지 대사를 포함한다. 용어 치료는 또한 인지 증상의 개선 또는 신경세포의 보호를 가리킨다.

용어 "조합(combination) 또는 조합적(combinatorial) 치료(treating)/치료(therapy)"는 치료(treatment)를 가리키며, 여기서 최소한 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드는 생물학적 효과를 유발하기 위해 개체에 함께-투여된다. 본 발명에 따른 조합 치료는 최소한 3개의 화합물이 함께 또는 분리되어, 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 최소한 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드는 다른 경로 및 프로토콜을 통해 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 일반적으로 하나 또는 여러개의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 또한, 본 발명의 사용에 있어서, 약물 또는 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체과 혼합된다.

이와 관련하여, 본 발명의 추가적 목적은 약학적 조성물을 제조하는 방법이며, 상기 방법은 적절한 부형제 또는 담체 내 상기 화합물을 혼합하는 단계를 포함한다.

특정 구현예에서, 방법은 적절한 부형제 또는 담체 내 바클로펜, 아캄프로세이트 및 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드를 혼합하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 1 이상의 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드는 1 이상의 MCT이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따라서, 상기에 나타낸 바와 같이, 화합물은 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 유도체로서 또는 이러한 형태, 또는 이들의 서방성/지효성 방출 제형으로 사용된다.

체내에서 매우 효과적임에도 불구하고, 개체 또는 특정 조건에 따라, 본 발명의 조합 치료는 추가적으로 개체에서 치료되는 신경학적 상태에 유리한 추가적 약물 또는 치료와 함께 결합 또는 연계 또는 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약물(들) 또는 약물(들) 조합(들)과 결합하여 사용되는 다른 치료는, AD, AD 관련 질환, 측두엽 치매, MS, PD, 루이소체 치매, ALS, HD, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 약물 남용의 신경학적 증상 또는 약물 남용 금단현상, SCI, 간질, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈의 증상을 개선하는 1 이상의 약물(들), 또는 이들 질환의 완화(palliative) 치료를 위하여 사용될 수 있는 약물(들)을 포함할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 조합과 사용될 수 있는 예시적 치료는 AD 및 AD 관련 질환을 위한 타크린(tacrine)(CAS: 321-64-2), 도네페질(donepezil)(CAS: 120014-06-4), 갈란타민(galantamine)(CAS: 357-70-0; 1953-04-4), 리바스티그민(rivastigmine)(CAS: 123441-03-2) 또는 메만틴(memantine)(CAS: 19982-08-2), 또는 PD를 위한 리슈라이드(lisuride)(CAS: 140387-89-9, 1189731-50-7, 14611-52-0, 14611-51-9), 라사질린(rasagiline)(CAS: 136236-51-6), 톨카폰(tolcapone)(CAS: 134308-13-7), 엔타카폰(entacapone)(CAS: 130929-57-6), 클로자핀(clozapine)(CAS: 5786-21-0), 데시프라민(desipramine)(CAS: 50-47-5), 시탈로프람(citalopram)(CAS: 59729-33-8), 노르트립틸린(nortriptyline)(CAS: 72-69-5), 파록세틴(paroxetine)(CAS: 61869-08-7), 아토목세틴(atomoxetine)(CAS: 82248-59-7), 벤라팍신(venlafaxine)(CAS: 93413-69-5), 아만타딘(amantadine)(CAS: 768-94-5), 도네페질(donepezil)(CAS: 120014-06-4), 리바스티그민(rivastigmine)(CAS: 123441-03-2), 메만틴(memantine)(CAS: 19982-08-2), 레보도파(levodopa)(CAS: 59-92-7), 브로모크립틴(bromocriptine)(CAS: 25614-03-3), 카베르골린(cabergoline)(CAS: 81409-90-7), 페르골리드(pergolide)(CAS: 66104-22-1), 프라미펙솔(pramipexole)(CAS: 104632-26-0), 로피니롤(ropinirole)(CAS: 91374-21-9), 로티고틴(rotigotine)(CAS: 99755-59-6, 92206-54-7), 아포모르핀(apomorphine)(CAS: 58-00-4), 카르비도파(carbidopa)(CAS: 28860-95-9), 벤세라지드(benserazide)(CAS: 322-35-0), 셀리질린(selegiline)(CAS: 14611-51-9), 오미가필(omigapil)(CAS: 181296-84-4), CEP-1347(CAS: 156177-65-0), 이스라디핀(isradipine)(CAS: 75695-93-1) 또는 DOPA(CAS: 59-92-7), 또는 ALS를 위한 리튬(lithium) 또는 릴루졸(riluzole)(CAS: 1744-22-5), 또는 간질을 위한 레비티라세탐(levetiracetam)(CAS: 102767-28-2), 에조가빈(ezogabine)(CAS: 150812-12-7), 프레가발린(pregabalin)(CAS: 148553-50-8), 루피나미드(rufinamide)(CAS: 106308-44-5), 펠바메이트(felbamate)(CAS: 25451-15-4), 카바마제핀(carbamazepine)(CAS: 298-46-4), 발프로에이트(valproate)(CAS: 99-66-1), 소듐 발프로에이트(sodium valproate)(CAS: 1069-66-5), 라모트리진(lamotrigine)(CAS: 84057-84-1), 페니토인(phenytoin)(CAS: 57-41-0), 옥스카바제핀(oxcarbazepine)(CAS: 28721-07-5), 에토숙시미드(ethosuximide)(CAS: 77-67-8, 39122-19-5, 39122-20-8), 가바펜틴(gabapentin)(CAS: 60142-96-3), 티아가빈(tiagabine)(CAS: 115103-54-3), 토피라메이트(topiramate)(CAS: 97240-79-4), 비가파트린(vigabatrin)(CAS: 60643-86-9), 페노바르비탈(phenobarbital)(CAS: 50-06-6), 프리미돈(primidone)(CAS: 125-33-7) 및 클로나제팜(clonazepam)(CAS: 1622-61-3), 또는 MS를 위한 인터페론 베타-1a(CAS: 145258-61-3), 인터페론 베타-1b(CAS: 145155-23-3), 미톡산트론(mitoxantrone)(CAS: 65271-80-9), 나탈리주맙(natalizumab)(CAS: 189261-10-7), 핑골리모드(fingolimod)(CAS: 162359-55-9), 나탈리주맙(natalizumab)(CAS: 189261-10-7), 테리플루노미드(teriflunomide)(CAS: 108605-62-5), 디메틸 푸마레이트(dimethyl fumarate)(CAS: 624-49-7, 23057-98-9) 또는 글라티라머(glatiramer)(CAS: 28704-27-0; 147245-92-9)이다.

본 발명에 따른 치료는 집, 의사의 사무실, 진료소, 병원의 외래, 또는 병원에서 제공될 수 있으므로, 치료의 효과를 밀접하게 관찰하고 필요한 임의의 조정을 할 수 있다.

치료의 기간은 치료될 질병의 단계, 환자의 연령 및 상태, 및 환자가 치료에 어떻게 반응하는지에 따라 달라진다. 조합의 각각의 성분의 투여량, 빈도 및 방식은 독립적으로 조절될 수 있다. 예를 들어, 하나의 화합물은 경구 투여되고 두번째 화합물은 근육 내 투여될 수 있다. 조합 치료는 환자의 몸이 아직까지 예상치 못한 임의의 부작용을 회복하기 위한 기회를 갖도록 휴식 기간을 포함한 단속적인(on-and-off) 주기로 주어질 수 있다. 화합물은 또한 한번의 투여로 모든 약물을 전달하도록 함께 제형화될 수 있다.

조합의 각 화합물의 투여는 다른 성분(들)과 결합된, 환자의 상태를 개선시키고 및/또는 효율적으로 질병 또는 장애를 치료할 수 있는 화합물의 농도를 초래하는 임의의 적합한 수단에 의할 수 있다.

조합의 화합물은 순수한 화합물로서 투여되는 것이 가능하지만 약학적 제형으로 본 문맥에서 언급된 약학적 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 가능한 조성물은 경구, 직장, 국소(경피, 구강 및 설하를 포함), 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다.

더욱 일반적으로 이들 약학적 제형은 환자에게 단일 포장, 일반적으로 블리스터 팩(blister pack)으로 별개의 치료기간 동안 사용을 위해 계량된 단위 투여량의 투여를 위한 많은 투여 단위 또는 다른 수단을 포함하는 "환자 팩(patient packs)"으로 처방된다. 환자 팩은 약사가 대량의 공급량으로부터 환자의 약학적 공급량으로 분할하여, 환자는 항상 종래의 처방에서 일반적으로 누락되는, 환자 팩에 포함된 포장 삽입물로 접근하는 경우 종래의 처방에 대해 이점을 갖는다. 포장 삽입물의 포함은 의사의 지시에 대한 환자의 순응도를 개선시키는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 추가적으로 상기 제형에 적합한 포장 재료와 함께 조합으로 본원에 전술된 약학적 제형을 포함한다. 이러한 환자 팩에 있어 조합 치료를 위한 제형의 의도된 사용은 치료에 가장 적합한 제형을 사용하는데 도움이 되는 장치, 설비, 규정, 개조 및/또는 다른 수단에 의해 추측될 수 있다. 이러한 측정은 환자 팩이 본 발명의 조합과 함께 치료를 위하여 사용되기에 특히 적합하고 개조되도록 할 수 있다.

화합물(들)은 임의의 적합한 담체 물질에 임의의 적절한 양으로 포함될 수 있다. 화합물(들)은 조성물의 총 중량 대비 중량이 99%까지의 양으로 존재할 수 있다. 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내), 직장, 피부, 비강, 질, 흡입, 피부(패치), 또는 안구 투여 경로에 적합한 투여 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 조성물은 예를 들어, 정제(tablets), 캡슐(capsules), 환제(pills), 분말(powders), 과립(granulates), 현탁액(suspensions), 에멀젼(emulsions), 용액(solutions), 하이드로겔(hydrogels)을 포함하는 겔(gels), 페이스트(pastes), 연고(ointments), 크림(creams), 고약(plasters), 물약(drenches), 삼투성 전달장치(osmotic delivery devices), 좌약(suppositories), 관장제(enemas), 주사제(injectables), 임플란트(implants), 스프레이(sprays), 또는 에어로졸(aerosols)의 형태일 수 있다.

약학적 조성물은 종래의 약학적 관행(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 참조)에 따라 제형화될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 투여 후 실질적으로 즉시 또는 투여 후 임의의 미리 판단된 시간 또는 시간 후에 활성 화합물(들)을 방출시키도록 제형화될 수 있다.

서방성/지효성 방출 제형은 (i) 연장된 기간에 걸쳐 체내 화합물의 실질적으로 일정한 농도를 만드는 제형; (ii) 미리 판단된 지연 시간 후 연장된 기간에 걸쳐 체내 화합물의 실질적으로 일정한 농도를 만드는 제형; (iii) 활성 약물 물질의 혈장 수치의 변동과 관련하여 바람직하지 않은 부작용의 최소화와 함께 체내 비교적, 일정한, 효과적인 약물 수치를 유지함으로써 미리 판단된 기간 동안 화합물의 작용을 유지하는 제형; (iv) 예를 들어, 병든 조직 또는 기관에 인접 또는 내의 지효성 방출 조성물의 공간 배치에 의해 화합물의 작용을 국소화하는 제형; 및 (v) 세포 유형을 특정 표적하기 위하여 약물을 전달하는 담체 또는 화학적 유도체를 이용함으로써 화합물의 작용을 표적하는 제형을 포함한다.

서방성/지효성 방출 제형 형태의 약물의 투여는 약물이 (i) 좁은 치료 지수(즉, 해로운 부작용 또는 독성 반응으로 이어지는 혈장 농도 및 치료적 효과로 이어지는 혈장 농도간의 차이가 작다; 일반적으로, 치료 지수, TI는 반수 유효량(median effective dose　; ED50)에 대한 반수 치사량(median lethal dose; LD50)의 비율로서 정의된다); (ii) 위장관 내 좁은 흡수창; 또는 (iii) 치료적 수준의 혈장 수치를 유지하기 위하여 하루 중 빈번한 투여가 요구되도록 매우 짧은 생물학적 반감기를 갖는 경우 특히 바람직하다.

임의의 많은 전략은 방출 속도가 해당 화합물의 대사 비율을 능가하는 서방성/지효성 방출 제형을 얻기 위해 추구될 수 있다. 지효성 방출은 예를 들어, 다양한 유형의 지효성 방출 조성물 및 코팅을 포함하는, 다양한 제형 파라미터 및 성분의 적절한 선택에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 화합물은 투여시, 통제된 방식(단일 또는 복합 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노입자, 패치 및 리포좀)으로 약물을 방출하는 약학적 조성물로 적절한 부형제와 함께 제형화된다.

경구용 고체 투여 형태(Solid Dosage Forms for Oral Use)

경구용 제형은 비-독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 본 발명의 조성물을 포함하는 정제를 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 충전제(예를 들어, 수크로오스, 미결정 셀룰로오스, 감자 전분을 포함하는 전분, 칼슘 카보네이트, 소듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 또는 소듐 포스페이트); 과립 및 붕해제(예를 들어, 미결정 셀룰로오스, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium), 알지네이트, 또는 알긴산을 포함하는 셀룰로오스 유도체); 결합제(예를 들어, 아카시아, 알긴산, 소듐 알지네이트, 젤라틴, 전분, 호화 전분(pregelatinized starch), 미결정 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 활택제(glidants), 및 부착방지제(예를 들어, 스테아르산, 실리카, 또는 탈크)일 수 있다. 다른 약학적으로 허용가능한 부형제는 착색제, 향미제, 가소제, 습윤제, 완충제 등일 수 있다.

정제는 코팅되지 않거나, 선택적으로 분해를 지연시키고 위장관에서 흡수되도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있으며, 이로써 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 코팅은 미리 판단된 패턴으로 활성 화합물 물질이 방출되도록 구성되거나(예를 들어, 지효성 방출 제형이 달성되기 위하여) 또는 위장(장용성 코팅)의 관 이후까지 활성 화합물 물질이 방출되지 않도록 구성될 수 있다. 코팅은 당 코팅, 필름 코팅(예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 메틸 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 아크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈에 기반), 또는 장용성 코팅(예를 들어, 메타아크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락(shellac), 및/또는 에틸셀룰로오스에 기반)일 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.

고체 정제 조성물은 원치 않는 화학적 변화(예를 들어, 활성 약물 물질의 방출 전 화학적 분해)로부터 조성물을 보호하도록 코팅을 포함할 수 있다. 코팅은 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology에서 설명된 바와 같이 유사한 방식으로 고체 투여 형태에 적용될 수 있다.

약물/화합물은 정제에 함께 혼합되거나, 분할될 수 있다. 예를 들어, 제2 화합물의 상당 부분이 제1 화합물의 방출 전 방출되도록, 제1 화합물은 정제의 내부에 포함되고, 제2 화합물은 외부에 있다.

경구용 제형은 또한 씹을 수 있는 정제로서, 또는 활성 성분이 불활성 고체 희석제(예를 들어, 감자 전분, 미결정 셀룰로오스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린(kaolin))와 함께 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다. 분말 및 과립은 종래의 방식으로 정제 및 캡슐 하에서 상기 언급된 성분을 이용하여 제조될 수 있다.

경구용 지효성 방출 조성물은, 예를 들어, 활성 약물 물질의 용해 및/또는 확산을 조절함으로써 활성 약물이 방출되도록 구성될 수 있다.

용해 또는 확산 지효성 방출은 약물의 정제, 캡슐, 펠릿(pellet), 또는 과립 제형의 적절한 코팅, 또는 적절한 매트릭스로 약물의 혼입을 통해 달성될 수 있다. 지효성 방출 코팅은 상기 언급된 1 이상의 코팅 물질 및/또는, 예를 들어, 셸락, 밀랍(beeswax), 글리코왁스(glycowax), 파마자 왁스(castor wax), 카나우바 왁스(carnauba wax), 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로오스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리딘, 폴리에틸렌, 폴리메타아크릴레이트, 메틸메타아크릴레이트, 2-히드록시메타아크릴레이트, 메타아크릴레이트 하이드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타아크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 지효성 방출 매트릭스 제형에 있어서, 매트릭스 물질은 또한, 예를 들어, 수화된 메틸셀룰로오스, 카나우바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타아크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 플루오로탄소를 포함할 수 있다.

청구된 조합의 1 이상의 약물을 포함하는 지효성 방출 조성물은 또한 부유(buoyant) 정제 또는 캡슐(즉, 정제 또는 캡슐이 경구 투여시, 특정 기간 동안 위(gastric) 내용물의 상단에 떠있는다)의 형태일 수 있다. 약물(들)의 부유 정제 제형은 부형제 및 20-75% w/w의 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 친수성 콜로이드(hydrocolloids)와 함께 약물(들)의 혼합물을 과립화함으로써 제조될 수 있다. 수득한 과립은 그 후 정제로 압축될 수 있다. 위액과의 접촉시, 정제는 실질적으로 이의 표면 주의 물-불투과성 겔 장벽을 형성한다. 이 겔 장벽은 1 미만의 밀도를 유지함으로써, 정제가 위액 내에서 부유하도록 하는데 참여한다 .

경구 투여용 액체(Liquids for Oral Administration)

물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분말, 분산성 분말, 또는 과립은 경구 투여에 편리한 투여 형태이다. 현탁액으로서 제형은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 1 이상의 보존제와 함께 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 현탁화제는, 예를 들어, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소듐 알지네이트 등이다.

비경구 조성물(Parenteral Compositions)

약학적 조성물(들)은 또한 투여 형태, 제형으로, 또는 종래의, 비-독성 약학적으로 허용가능한 담체 및 에쥬번트를 포함하는 적합한 전달 장치 또는 임플란트를 통해 주입, 투입 또는 이식(정맥내, 근육내, 피하 등)에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제형 및 제조는 약학적 제형의 당업자에게 잘 알려져 있다.

비경구용 조성물은 단위 투여 형태(예를 들어, 단일-투여 앰플)로, 또는 여러 투여량을 함유하며 적합한 보존제가 첨가될 수 있는 바이알(하기 참조)로 제공될 수 있다. 조성물은 이식을 위한 용액, 현탁액, 에멀젼, 투입 장치, 또는 전달 장치의 형태일 수 있거나 이는 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클과 재구성되어야 하는 건조 분말의 형태로 존재할 수 있다. 활성 화합물(들)과 별개로, 조성물은 적합한 비경구적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 활성 화합물(들)은 지효성 방출을 위하여 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 나노입자, 리포좀 등에 혼입될 수 있다. 조성물은 현탁화제, 가용화제, 안정화제, pH-조절제, 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 멸균 주입에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위하여, 적합한 활성 화합물(들)은 비경구적으로 허용가능한 액체 비히클 내에 용해되거나 현탁된다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중 최고는 물이며, 물은 적절한 양의 염산, 수산화나트륨 또는 적합한 완충액, 1,3-부탄디올, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액의 첨가에 의해 적합한 pH로 조절된다. 수성 제형은 또한 1 이상의 보존제(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트)를 포함할 수 있다. 화합물(들)이 단지 물에서 조금 또는 아주 조금 가용성인 경우, 용해 촉진제 또는 가용화제가 첨가되거나, 또는 용매는 10-60% w/w의 프로필렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.

지효성 방출 비경구 조성물은 수성 현탁액, 마이크로스피어, 마이크로스캡슐, 자기 마이크로스피어, 오일 용액, 오일 현탁액, 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물(들)은 생체 적합한 담체, 리포좀, 나노입자, 임플란트, 또는 투입 장치에 혼입될 수 있다. 마이크로스피어 및/또는 마이크로스캡슐의 제조시 사용되는 물질은, 예를 들어, 폴리갈락틴, 폴리-(이소부틸 시아노아크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸-L-글루타민)과 같은 생분해성/생침식성 고분자이다. 지효성 방출 비경구 제형을 제형화할 때 사용될 수 있는 생체적합한 담체는 탄수화물(예를 들어, 덱스트란), 단백질(예를 들어, 알부민), 지질단백질, 또는 항체이다. 임플란트에 사용되는 물질은 비-생분해성(예를 들어, 폴리디메틸 실록산) 또는 생분해성(예를 들어, 폴리(카프로락톤), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(오르토 에스테르))일 수 있다.

대체 경로(Alternative routes)

덜 바람직하고 덜 편리한, 다른 투여 경로에도 불구하고, 따라서 다른 제형이 고려될 수 있다. 이와 관련하여, 직장에 적용시, 조성물의 적합한 투여 형태는 좌약(suppositories)(에멀젼 또는 현탁액 유형), 및 직장 젤라틴 캡슐(용액 또는 현탁액)을 포함한다. 일반적인 좌약 제형에 있어서, 활성 화합물(들)은 코코아 버터, 에스테르화된 지방산, 글리세린화된 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다양한 수용성 또는 분산성 염기 등과 같은 적절한 약학적으로 허용가능한 좌약 염기와 결합된다. 다양한 첨가제, 강화제, 또는 계면활성제가 혼입될 수 있다.

약학적 조성물은 또한 종래의 비-독성 약학적 허용가능한 담체 및 마이크로스피어 및 리포좀을 포함하는 부형제를 포함하는 투여 형태 또는 제형으로 경피 흡수를 위하여 피부에 국소적으로 투여될 수 있다. 제형은 크림, 연고, 로션, 외용제, 겔, 하이드로겔, 용액, 현탁액, 스틱, 스프레이, 페이스트, 석고, 및 다른 종류의 경피 약물 전달 시스템을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 에멀젼화제, 산화방지제, 완충제, 보존제, 습윤제, 침투 촉진제, 킬레이트제, 겔 형성제, 연고베이스, 향료, 및 피부 보호제를 포함할 수 있다.

보존제, 습윤제, 침투 촉진제는 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 벤잘코늄 클로라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 우레아 등과 같은 파라벤일 수 있다.

피부상에 국소 투여를 위하여 전술한 약학적 조성물은 또한 치료될 신체의 일부분에 또는 이에 가까이 국소 투여와 결합하여 사용될 수 있다. 조성물은 드레싱 또는 대안적으로 석고, 패드, 스펀지, 스트립, 또는 다른 형태의 적합한 신축성 있는 물질과 같은 특별한 약물 전달 장치를 이용하여 직접 적용 또는 적용되도록 구성될 수 있다.

서방성 제형(Slow release formulations)

본 발명의 조합 치료의 임의의 화합물은 서방성 제형으로 사용되거나, 및/또는 조직 분포 또는 생체이용성을 변화시키는 제제로 제형화될 수 있다. 더욱 구체적으로, 적용 가능한 경우, 본 발명의 치료의 1 이상의 화합물(들)은 조직 분포 또는 생체이용성을 변화시키기 위하여 경구 또는 비경구 또는 경막내 투여를 위한 약물 용출 고분자 또는 생체분자 또는 마이셀 또는 리포좀-형성 지질 또는 수중유(oil in water) 에멀젼, 또는 페길화된 또는 고체 나노입자 또는 마이크로입자로 제형화된다. 이러한 제형화제의 특정 예시는 PGA, PLGA, 시클로덱스트란, 알부민 또는 단백질 담체, 나노 및 마이크로입자, 리포좀, 에멀젼, 및 PEG를 포함한다.

컨쥬게이트(Conjugates)

본 발명의 조합 치료에 있어서, 화합물은 다른 방식으로 약학적 조성물과 관련될 수 있다. 이들은 독립된 개체로 함께 혼합될 수 있다. 이들은 분리되어 제형화될 수 있다. 이들은 또한 결합제(linker)의 존재 또는 비존재하에서 공유결합 또는 비-공유결합으로 결합될 수 있다. 특정 구현예에서, 바람직하게는 분해성 또는 비-분해성 결합제를 통하여 최소한 2개의 화합물이 결합된다.

투여량 및 치료 기간(Dosages and duration of the treatment)

조합(들)의 약물/화합물은 동일하거나 다른 약학적 제형으로 병용하여 또는 순차적으로 투여될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 만일 순차적으로 투여되는 경우, 활성 성분의 조합의 효과적인 효과의 이점을 상실하도록 제2(또는 추가적) 활성 성분 투여의 지연이 있어서는 안된다. 본 명세서에 따른 조합의 최소 요건은 조합이 활성 성분의 조합의 효과적인 효과의 이점을 갖는 결합된 사용을 하여야 한다는 것이다. 본 발명에 따른 조합의 사용에 도움이 되는 시설, 규정, 개조 및/또는 다른 수단에 의해 추측될 수 있다.

본 발명의 조합 내 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, AD 증상을 감소시키고, 질병이 임상적으로 나타나게 되면 진행을 중지 또는 느리게하고, 또는 질병의 발병의 위험을 방지 또는 감소시키기에 효과적인 양을 포함한다.

본 발명의 활성 약물이 분할 용량으로 투여될 수 있을지라도, 예를 들어 하루에 두번 또는 세번의 조합 내 각 화합물의 단일 일일 투여량이 바람직하고, 단일 약학적 조성물(단위 용량 형태) 내 모든 약물의 단일 일일 투여량이 가장 바람직하다.

투여는 며칠 내지 몇 년 동안 하루에 한번 내지 여러번일 수 있으며, 환자의 삶을 위한 것일 수 있다. 만성 또는 최소한 주기적으로 반복되는 장기 투여는 대부분의 경우에 권고된다.

용어 "단위 용량 형태(unit dosage form)"는 인간 개체의 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위(캡슐, 정제, 담지된 주사기 실린더, 진탕컵, 앰플과 같은)를 말하며, 각 단위는 요구되는 약학적 담체와 관련하여 바람직한 치료적 효과를 생성하기 위해 계산된 미리 판단된 양의 활성 물질 또는 물질들을 포함한다.

바람직한 단위 용량 조성물에서 각 약물의 양은 투여 방법, 체중 및 환자의 연령, 질병의 단계, 치료받는 사람의 일반적인 건강상태를 고려한 가능한 부작용의 위험을 포함하는 몇가지 요인에 따라 달라진다. 추가적으로, 특정 환자에 대한 약물유전체(치료의 약동학적, 약력학적 또는 효능 프로파일 상의 유전자형의 효과) 정보는 사용된 용량에 영향을 미칠 수 있다.

특히 손상에 반응하는 경우를 제외하고, 더 높은 용량이 요구되는 경우, 조합 내 각 약물의 바람직한 투여량은 장기 유지 치료를 위해 일반적으로 정해진 또는 제3 임상 시험에서 안전한 것으로 입증된 상기 투여량이 아닌 투여량의 범위 내에 있을 것이다.

본 발명의 하나의 주목할만한 장점은 조합 내에서, 환자에게 실질적 임상적 이익이 생성되지만 조합 치료시 각 화합물이 낮은 투여량으로 사용될 수 있다는 것이다. 조합 치료는 화합물이 개별적으로 효과가 낮거나 전혀 없는 투여량에서도 효과적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 특별한 장점은 각 화합물의 차선의 투여량, 즉, 일반적으로 정해진 치료적 투여량보다 낮은, 바람직하게는 치료적 투여량의 1/2, 더욱 바람직하게는 치료적 투여량의 1/3, 1/4, 1/5, 1/6, 1/7, 1/8, 1/9 또는 더더욱 바람직하게는 1/10인 투여량을 사용하기 위한 능력이다. 특정 실시예는, 치료적 투여량의 1/20, 1/30, 1/50, 1/100만큼 낮은, 또는 이보다 낮은 투여량이 사용된다.

이러한 서브-치료적 투여량에서, 본 발명에 따른 조합(들)이 AD를 치료하기에 충분히 효과적인 동안 화합물은 어떠한 부작용도 나타내지 않을 것이다.

바람직한 투여량은 장기 유지 치료를 위하여 일반적으로 정해진 것들의 1% 내지 50%의 양에 해당한다.

가장 바람직한 투여량은 장기 유지 치료를 위하여 일반적으로 정해진 것들의 1% 내지 10%의 양에 해당한다.

본 발명에서 사용되기 위한 화합물의 투여량의 특정 예시는 하기에 제공된다:

- 아캄프로세이트 0.1 내지 1000 mg/일, 바람직하게는 400 mg/일 미만, 바람직하게는 200 mg/일 미만, 더 바람직하게는 100 mg/일 미만, 더더욱 바람직하게는 50 mg/일 미만이며, 이러한 투여 용량은 구체적으로 경구 투여에 적합하다.

- 바클로펜 0.01 내지 150 mg/일, 바람직하게는 100 mg/일 미만, 더 바람직하게는 50 mg/일 미만, 더더욱 바람직하게는 25 mg/일 미만이며, 이러한 투여 용량은 구체적으로 경구 투여에 적합하다.

- 경구 투여에 의한 카프릴릭 트리글리세리드 0.1 내지 15 g/일, 바람직하게는 10 g/일 미만.

본 발명의 조성물에 있어서, 바클로펜 및 아캄프로세이트는 다른 비율, 예를 들어, 0.05 내지 1000(w/w), 바람직하게는 0.05 내지 100(w/w), 더 바람직하게는 0.05 내지 50(w/w)으로 포함되는 아캄프로세이트/바클로펜 질량 비율로 사용될 수 있다.

화합물의 양은 치료되는 상태 또는 상태들을 포함하는 관련 상황에 비추어, 의사에 따라 실제로 결정할 것이며, 정확한 조성물은 투여되는 환자의 연령, 체중, 및 반응 환자의 증상의 중증도, 및 투여의 선택된 경로에 따라 투여된다고 인식될 것이다. 따라서, 상기 투여량 범위는 일반적 지침을 제공하며 본원의 지시를 뒷받침하고자 하는 것이고, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

하기 실시예는 예시의 목적이며 제한을 목적으로 하지 않는다.

실시예

실험뿐만 아니라 동물의 관리 및 사육은 I.A.S.P.의 연구와 윤리 문제 (1983)에 대한 위원회의 지침에 따라 수행된다.

바클로펜 - 아캄프로세이트 및 MCT 조합 치료는 인간의 체내에서 Abeta 25-35의 독성을 방지한다.

동물

수컷 스위스 마우스가 연구에 사용된다. 동물은 행동 실험을 제외하고는 실험 사료와 물에 자유롭게 접근할 수 있는 플라스틱 우리안에 보관하며, 12 시간의 명/암 주기(오전 8:00시에 빛) 하에서, 조절된 환경에서 보관된다. 실험은 마우스가 각 실험 전 최소한 30분의 적응 시간을 갖도록 하여 방음 및 공기-조절된 실험실에서 수행된다.

조합 치료

약물(들)은 가바주(gavage)(경구로; per OS)로 매일 투여된다. Abeta 25-35 펩타이드 및 스크램블된 Abeta 25-35 펩타이드(대조군)를 멸균 증류수에 용해시키고, 사용될 때까지 -20℃에서 보관하였다. Abeta 펩타이드는 그 후 뇌실내(intracerebroventricularly; icv) 투여된다. 간략하게, 각각의 마우스를 에테르로 가볍게 마취하고, 게이지(gauge) 스테인리스강 바늘을 각 눈으로부터 동일한 거리이고, 눈과 귀 사이의 동일한 거리이며, 두개골의 평면에 수직인, 중심점의 우측에 1 mm 치우치도록 삽입한다. 펩타이드 또는 비히클은 대략 3초 이내에 점진적으로 전달된다. 마우스는 주입 후 1분 이내에 정상적인 행동을 나타낸다. 투여 위치는 예비 실험에서 먹물(Indian ink)을 주입하여 확인한다. 바늘의 삽입, 및 비히클의 주입은 생존, 행동 반응 또는 인지기능에 유의미한 영향을 미치지 않는다.

약물(들) 치료

1일 전, 즉 Abeta 25-35 펩타이드 주입 24시간 전, 약물, 후보 조합, 바클로펜 아캄프로세이트 혼합물, 또는 비히클 용액을 가바주로 경구로 하루 두번(오전 8:00시 및 오후 6:00시) 투여되며, 카프릴릭 트리글리세리드는 가바주로 경구로 하루 한번(오전 8:00시) 투여된다.

0일째(오전 10:00), 마우스는 Abeta 25-35 펩타이드 또는 스크램블된 Abeta 25-35 펩타이드(대조군)가 3 μL(3 mM)의 최종 부피로 icv 주입된다.

0일 내지 7일 사이에, 약물, 약물 조합 또는 비히클 용액은 가바주로 경구로 하루 한번 또는 두번 (오전 8:00시에 카프릴릭 트리글리세리드 또는 오전 8:00시 및 오후 6:00시에 바클로펜 및 아캄프로세이트) 투여된다. 양성 대조군으로서, 하나의 동물군은 가바주로 경구로 도네페질(donepezil)(기준 화합물 - 1 mg/kg/일)을 단일 주입(오전 8:00시)으로 투여받는다. 약물은 물에 용해되고 각 가바주 투여 바로 전 제조된다.

7일 째, 모든 동물은 Y-미로(Y-maze) 시험에서 자발적 교대 행동, 공간 작업 기억(단기 기억)의 지수를 시험한다.

8일 및 9일 째, 동물의 맥락과 관련된 장기 기억은 스텝-스루 유형의 수동 회피 절차를 이용하여 평가된다.

9일 째, 동물은 희생된다. 혈액 시료(혈장)는 추가적 분석을 위해 수집된다.

화합물의 시험된 투여량은 하기 표 2에 주어져 있다.

	R/S 바클로펜 g/kg/bid	아캄프로세이트 g/kg/bid	카프릴릭 트리글리세리드 g/kg/d
투여 1	192	12.8	0.555
투여 2	480	32	1.66
투여 3	1200	80	5

카프릴릭 트리글리세리드의 투여 1 및 투여 2는 각각 일반적으로 정해진 투여량의 1/6 미만 및 1/2 미만이다.

조합은 Abeta 25-35에 취한 동물의 행동 및 인지적 활동을 향상시킨다

자발적 교대 행동-Y Maze 시험

7일 째, 모든 동물은 Y-미로의 자발적 교대 행동, 공간 작업 기억의 지수를 시험한다. Y-미로는 회색의 폴리비닐클로라이드로 이루어진다. 각 팔은 40 cm 길이, 13 cm 높이, 3 cm 바닥 너비, 10 cm 상단 너비이며, 동일한 각도로 수렴한다. 각 마우스는 하나의 팔의 끝에 위치하며 8분 세션 동안 미로를 통하여 자유롭게 움직일 수 있다. 동일한 팔로 돌아올 수 있는 팔 방문(entries)의 시리즈는, 시각적으로 확인된다. 교대는 연속적인 경우 모든 3개의 팔의 진입으로 정의된다. 따라서 최대 교대 수는 팔 방문의 총 수에서 두개를 뺀 것이며 교대의 백분율은 (실제 교대 / 최대 교대) x 100으로 계산된다. 파라미터는 교대의 백분율(기억 지수) 및 팔 방문의 총 수(탐색 지수(exploration index))를 포함한다. 극단적인 행동(교대 백분율 < 25% 또는 > 85% 또는 팔 방문의 수 < 10)을 보이는 동물은 제외한다. 일반적으로, 이는 동물의 0-5%를 차지한다. 이 시험은 부수적으로 Abeta 25-35 주입에 의해 마우스에서 유도되는 충격 및 기억 상실 효과를 행동 수치로 분석하는 역할을 한다.

수동 회피 시험(Passive avoidance test)

이 기구는 흰색 폴리비닐클로라이드 벽으로 밝게된 하나의 구획과 검은색 폴리비닐클로라이드 벽 및 격자 바닥으로 어둡게된 다른 구획을 갖는 두개의 구획(15 x 20 x 15 cm 높이) 상자이다. 길로틴 문(guillotine door)은 각 구획을 분리한다. 기구 40 cm 위에 위치하는 60 W 램프는 실험 중 흰색 구획을 밝힌다. 스크램블된 사지충격(footshocks)(3초 동안 0.3 mA)은 충격 생성기 스크램블러(shock generator scrambler; Lafayette Instruments, Lafayette, USA)를 이용하여 격자 바닥으로 전달될 수 있다. 길로틴 문은 초기 트레이닝 세션 동안 닫혀있다. 각 마우스는 흰색 구획에 위치한다. 5초 후, 문이 올라간다. 마우스가 어두운 구획으로 들어가고 격자 바닥에 마우스의 모든 발이 위치할 때, 문은 닫히고 사지충격이 3초 동안 전달된다. 어두운 구획으로 들어가는데 소요되는 지연인 스텝-스루 지연 시간, 및 발성(vocalizations)의 수가 기록된다. 트레이닝 24시간 후 수행된 보존 시험은 장기 기억에 대한 지수로 구성된다. 각 마우스는 흰색 구획에 다시 위치한다. 5초 후 문이 올라가고, 스텝-스루 지연 시간 및 탈출 지연 시간, 즉 흰색 구획으로 돌아오는데 소요되는 시간은 300초까지 기록된다.

본 발명의 조합을 투여 받은 동물에 대한 두 가지 시험에서 행동 및 인지적 활동의 긍정적인 결과가 관찰되었다.

본 발명의 조성물은 도 1 및 2에서 나타낸 바와 같이 Abeta 25-35에 취한 동물의 행동 및 인지적 활동에 유의미한 보호적 효과를 유도한다.

도 1에서, Abeta 25-35에 취한 마우스(검은색 막대)는 대조군(흰색 막대)과 비교하여 강하게 손상된 공간 작업 기억을 나타낸다. 카프릴릭 트리글리세리드가 단독으로 사용되는 경우, 사용된 투여량(도 1-A: C8MCT 0.555: 0.555g/kg/d, C8MCT 1.66: 1.66 g/kg/d, C8MCT 5: 5g/kg/d)에 관계없이 유의미한 효과가 관찰되지 않는다. 인간에 대하여 동등한 투여량으로 변환되는 투여 3(5 g/kg/d)은 현재 시중에서 의료용 식품 내 정해진 용량의 범위라는 것을 인지하여야 한다.

단독치료(도 1-B)로서 바클로펜(BCL 480: 480 μg/kg/bid) 또는 아캄프로세이트(ACP 32: 32 μg/kg/bid)의 사용은 모두 유의미한 효과를 달성하지 않는다. 그러나, Abeta 25-35에 취한 마우스와 비교하여 40%를 초과하는 이들의 교대의 개선으로, 다른 투여량의 본 발명의 조성물(BCL 480, ACP 32 및 C8MCT 0.555; BCL 192, ACP 12.8 및 C8MCT 1.66)은 본 발명의 조성물의 예상치 못한 효과를 증명하는 손상의 통계적으로 유의미한 방지(도 1-C)를 유발한다.

고용량의 바클로펜(BCL 1200: 1200 μg/kg/bid) 및 아캄프로세이트(ACP 80: 80 μg/kg/bid)의 조합은 질병에 걸린 동물의 인지적 활동을 개선시키는 이 약물 조합의 효율성을 확인한다(도 1-C, 대각선 줄무늬 막대). BCL 480 - ACP 32 - C8MCT 0.555 및 BCL 192 - ACP 12.8 - C8MCT 1.66 혼합물의 사용으로 달성되는 개선은 바클로펜 및 아캄프로세이트의 투여량이 2.5이고 6배 이상으로 낮음에도 불구하고 BCL 1200 - ACP 80 혼합물에서 관찰되는 것과 같은 정도이다(즉, 교대의 백분율 간의 통계적으로 유의미한 차이가 없다, bilateral type 3 student test, P > 0.05). 통계적으로 유의미한 시너지 효과는 BCL 480 - ACP 32 - C8MCT 0.555 혼합물(F = 3.53, P < 0.001) 및 BCL 192 - ACP 12.8 - C8MCT 1.66 혼합물(F = 3.11, P < 0.005)의 화합물 사이에서 ANOVA에 의해 계산되었다.

본 발명의 조성물의 효과는 장기 기억 상에서 더 확인되었다(도 2; A: 카프릴릭 트리글리세리드 3번 투여; B: 바클로펜 또는 아캄프로세이트; C: 카프릴릭 트리글리세리드와 함께/없이, 바클로펜, 아캄프로세이트 조합의 결합 투여). 수득한 결과는 취한 동물이 스텝-스루 지연 시험에서 이들의 점수에 따라 손상된 행동 및 인지적 활동을 나타내며, 본 발명의 조성물(BCL 480 - ACP 32 - C8MCT 0.555; BCL 192 - ACP 12.8 - C8MCT 1.66)은 이러한 손상의 감소(F = 3.51, P < 0.001)에 있어 예상치 못한 시너지 효과를 유도한다는 것을 나타낸다.

기억 손상은 알츠하이머병의 초기 특징이며 신경세포 및 시냅스 손상의 증상이다; 이들 결과는 행동 및 인지적 활동(기억을 포함)시 아밀로이드 펩타이드의 독성 효과가 본 발명의 조성물에 의해 유의미하게 방지될 수 있음을 분명히 나타낸다.

Claims

바클로펜 및 아캄프로세이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 유도체, 이성질체, 라세미체, 거울상이성질적으로(enantiomerically) 순수한 조성물, 컨쥬게이트, 또는 전구약물; 및 하기 식의 1 이상의 중쇄 트리글리세리드를 포함하는 조성물:

여기서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 중쇄 지방산(C6-C12)이다.
제1항에 있어서, 상기 R1, R2 및 R3은 동일한 중쇄 지방산인 것인, 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 카프로산(caproic acid)(C6), 카프릴산(caprylic acid)(C8), 카프릭산(capric acid)(C10) 및/또는 라우르산(lauric acid)(C12)으로부터 선택된 것인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 1 이상의 중쇄 트리글리세리드는 카프로익 트리글리세리드(C6), 카프릴릭 트리글리세리드(C8), 카프릭 트리글리세리드(C10) 및 라우릭 트리글리세리드(C12)로부터 선택된 것인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 1 이상의 중쇄 트리글리세리드는 코코넛, 팜 핵유(palm kernel), 및/또는 쿠페아속(Cuphea genus) 종자유, 또는 이들의 추출물 (들)로부터 선택된 것인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 1 이상의 중쇄 트리글리세리드는 쿠페아 풀체리마(Cuphea pulcherrima ) 종자유, 또는 이들의 추출물로부터 선택된 것인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 1 이상의 하기 화합물의 조합을 포함하는 것인, 조성물:
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 카프릴릭 트리글리세리드,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 카프로익 트리글리세리드,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 카프릭 트리글리세리드, 또는
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 라우릭 트리글리세리드,
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 유도체, 이성질체, 라세미체, 거울상이성질적으로 순수한 조성물, 컨쥬게이트, 또는 전구약물.
제1항에 있어서, 단지 활성 제제로서 바클로펜, 아캄프로세이트 및 카프릴릭 트리글리세리드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 유도체, 이성질체, 라세미체, 거울상이성질적으로 순수한 조성물, 컨쥬게이트, 또는 전구약물을 포함하는 것인, 조성물.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는 것인, 조성물.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 이를 필요로하는 개체의 신경질환을 치료하는데 사용되는 것인, 조성물.
제10항에 있어서, 상기 신경질환은 알츠하이머병, 알츠하이머병 관련 장애, 측두엽 치매, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 간질(epilepsy), 척수 손상(spinal cord injury), 말초신경병증(peripheral neuropathy), 뇌허혈(brain ischemic event), 파키슨병(Parkinson's disease), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 헌팅톤병(Huntington's disease), 약물 남용의 신경학적 증상, 및 약물 남용 금단현상으로부터 선택된 것인, 조성물.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 신경질환은 AD형 노인성 치매, 혈관성 치매, 경도 인지장애(mild cognitive impairment) 및 노인성 기억 손상으로부터 선택된 알츠하이머병 관련 장애인 것인, 조성물.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 신경질환은 알츠하이머병인 것인, 조성물.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내 상기 화합물은 혼합하여 함께 제형화되는 것인, 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내 상기 화합물은 분리되어 제형화되는 것인, 조성물.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내 상기 화합물은 함께, 분리하여 또는 순차적으로 투여되는 것인, 조성물.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 개체에 반복하여 투여되는 것인, 조성물.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아캄프로세이트/바클로펜 비율(w/w)은 0.05 내지 1000로 구성되는 것인, 조성물.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바클로펜의 투여량은 100 mg/일 미만인 것인, 조성물.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아캄프로세이트의 투여량은 100 mg/일 미만인 것인, 조성물.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 아캄프로세이트의 칼슘 염을 포함하는 것인, 조성물.
이를 필요로 하는 개체의 신경질환을 치료하는 방법에 있어서, 제1항 내지 제9항, 제14항, 제15항, 또는 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제22항에 있어서, 상기 신경질환은 알츠하이머병, 알츠하이머병 관련 장애, 측두엽 치매, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 간질, 척수 손상, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 외상성 뇌손상(traumatic brain injury) 또는 뇌허혈, 파키슨병, 루이소체 치매, 헌팅톤병, 약물 남용의 신경학적 증상, 및 약물 남용 금단현상으로부터 선택된 것인, 방법.
알츠하이머병, 알츠하이머병 관련 장애, 측두엽 치매, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 간질, 척수 손상, 말초신경병증, 알코올 중독 또는 알코올 금단현상, 외상성 뇌손상 또는 뇌허혈, 파키슨병, 루이소체 치매, 헌팅톤병, 약물 남용의 신경학적 증상, 및 약물 남용 금단현상으로부터 선택된 신경질환의 치료를 위한 의약의 제조시 제1항 내지 제9항, 제14항, 제15항 또는 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.