ES2640777T3 - Terapia anaplerótica para la enfermedad de Alzheimer - Google Patents

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ES2640777T3 ES10841613.2T ES10841613T ES2640777T3 ES 2640777 T3 ES2640777 T3 ES 2640777T3 ES 10841613 T ES10841613 T ES 10841613T ES 2640777 T3 ES2640777 T3 ES 2640777T3
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Abstract

Una formulación para su uso en el tratamiento de un paciente adulto que sufre de enfermedad de Alzheimer (AD) que comprende la etapa de: administrar la formulación al paciente en una cantidad suficiente para tratar o aliviar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (AD), en donde la formulación comprende triheptanoína.

Description

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DESCRIPCION
Terapia anaplerotica para la enfermedad de Alzheimer Campo tecnico de la invencion
La presente invencion, generalmente, se refiere al campo de los agentes de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer (AD) y al envejecimiento, y mas particularmente al uso de una dieta cetogenica que comprende trigliceridos de cadena impar para mejorar la cognicion, incrementar los cuerpos cetonicos circulantes y para reducir la actividad amiloide-p(Ap) en pacientes con AD.
Antecedentes de la invencion
Sin limitar el alcance de la invencion, su esencia se describe en relacion con el uso de una dieta anaplerotica para el tratamiento y la mitigacion de los smtomas asociados con los estados neurodegenerativos que incluyen la AD.
El documento de la patente de los Estados Unidos num. 6.335.361 concedida para Nathan (2002) describe los metodos para tratar los trastornos de la cognicion, particularmente, los asociados con el envejecimiento. El metodo comprende administrar una combinacion de una carnitina y un oxidante. Preferentemente, el oxidante es el acido tioctico. Preferentemente se administran 0,12 gramos a 3 gramos de carnitina (particularmente ALC) y 0,12 y 1,5 gramos de acido R-a-lipoico. Opcionalmente, se administran la coenzima Q y/o la creatina. Preferentemente se administran de 10 mg a 500 mg/dfa de coenzima Q10 y de 1 a 30 gramos/dfa de creatina. El mismo metodo puede usarse para tratar los deficits cognitivos asociados con la intoxicacion por monoxido de carbono, lesion cerebral traumatica leve, diabetes mellitus tipo 2, trastorno obsesivo-compulsivo, exposicion a toxinas ambientales y otras afecciones.
La solicitud de patente de los Estados Unidos num. 20080287372 (Henderson, 2008) se refiere al campo de los agentes terapeuticos para el tratamiento del deterioro de la memoria asociado con la edad (AAMI). Particularmente, la presente invencion usa composiciones que comprenden al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en un mairnfero (por ejemplo, compuestos cetogenicos), administrados en una cantidad eficaz para el tratamiento o prevencion de la perdida de la funcion cognitiva causada por un metabolismo neuronal reducido en AAMI. En una modalidad, la composicion incluye trigliceridos de cadena media (MCT). En otra modalidad, las composiciones se administran en presencia de carbohidratos. La presente invencion se refiere ademas, a formas de dosificacion oral, particularmente, una bebida nutritiva que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en un mamffero.
La solicitud de patente de los Estados Unidos num. 20090253781 (Veech, 2009) describe las composiciones que comprenden cuerpos cetonicos y/o se proporcionan sus precursores metabolicos que son adecuados para la administracion a seres humanos y animales y que tienen las propiedades de, entre otras, (i) aumentar la eficiencia cardfaca, particularmente, la eficiencia en el empleo de la glucosa, (ii) proporcionar una fuente de energfa, particularmente, en la diabetes y estados resistentes a la insulina y (iii) tratar trastornos causados por el dano a las celulas cerebrales, particularmente, mediante el retraso o prevencion del dano cerebral en las areas cerebrales asociadas a la memoria, tal como las que se encuentran en el Alzheimer y afecciones similares. Estas composiciones pueden asumirse como auxiliares nutritivos, por ejemplo, para atletas, o para el tratamiento de afecciones medicas, particularmente las asociadas con la eficiencia cardfaca pobre, resistencia a la insulina y dano neuronal. La invencion proporciona, ademas, metodos para el tratamiento y nuevos esteres y polfmeros para su inclusion en las composiciones de la invencion.
Resumen de la invencion
En la presente descripcion se describe el uso de una dieta anaplerotica para la terapia de afecciones neurologicas y neurodegenerativas en sujetos humanos incluyendo la AD y el envejecimiento.
De acuerdo con la invencion, se proporciona una formulacion para uso en el tratamiento de un paciente adulto que sufre de la enfermedad de Alzheimer (AD) que comprende las etapas de:
administrar la formulacion al paciente en una cantidad suficiente para tratar de aliviar los smtomas de la enfermedad de Alzheimer (AD), en donde la formulacion comprende triheptanoma.
en donde, las R1, R2 y R3 se esterifican en el cadena principal de glicerol, cada uno de ellos son independientemente acidos grasos que comprenden cadenas de carbono impares que tienen de 5 a 15 atomos de carbono y uno o mas aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste en agentes saborizantes, vitaminas, suplementos minerales, suplementos proteicos, agentes colorantes y conservantes. En un aspecto, las cadenas de carbono R1, R2 y R3 presentan cinco carbonos de longitud seleccionados de pentanoma, pentanoilcarnitina, acido n-pentadecanoico, precursores de acido graso de cinco carbonos y sus derivados. En un aspecto, el triglicerido de cadena impar es tripentanoma. En un aspecto, las cadenas de carbono R1, R2 y R3 tienen siete carbonos de longitud. En otro aspecto, el
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triglicerido de cadena impar es triheptanoma. En otro aspecto, el trastorno neurodegenerativo es la enfermedad de Alzheimer (AD) o envejecimiento.
Aun otra modalidad de la presente invencion es un metodo para tratar a un paciente adulto que sufre de enfermedad de Alzheimer (AD) que comprende las etapas de: identificar el paciente adulto que necesita tratamiento contra la AD; y administrar una formulacion de triheptanoma al paciente por via enteral o parenteral en una cantidad suficiente para tratar o aliviar los smtomas de la AD. En un aspecto, la formulacion comprende uno o mas aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste en agentes saborizantes, vitaminas, suplementos minerales, suplementos de protemas, agentes colorantes y conservantes. En otro aspecto, la composicion se administra a un sujeto y aumenta un nivel de uno o mas los cuerpos cetonicos circulantes en la sangre del sujeto humano.
Otra modalidad de la presente invencion es una composicion dietetica y/o una dieta para proporcionar una dieta de alto contenido en grasas y baja en carbohidratos a un sujeto humano que comprende: uno o mas trigliceridos de cadena impar que tienen la formula general:
HiC — Rj
I
HO-----Rt
I "
II2C — r3
en donde, las R1, R2 y R3 que se esterifican en el esqueleto de glicerol son cada una, independientemente, acidos grasos que comprenden cadenas de carbono impares con 5 a 15 atomos de carbono; y uno o mas aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste en agentes saborizantes, vitaminas, suplementos minerales, suplementos de protemas, agentes colorantes y conservantes. En un aspecto, las cadenas de carbono R1, R2, y R3 son cinco carbonos de longitud seleccionados entre pentanoma, pentanoilcarnitina, acido n-pentadecanoico, precursores de acido graso de cinco carbonos y sus derivados. En otro aspecto, las cadenas de carbono R1, R2 y R3 tienen siete carbonos de longitud. En otro aspecto, el compuesto de acido graso de cadena impar es tripentanoma o triheptanoma. En otro aspecto, el sujeto humano es un sujeto sano o humano. En un aspecto, la formulacion comprende uno o mas aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste en agentes aromatizantes, vitaminas, suplementos minerales, suplementos proteicos, agentes colorantes y conservantes. En otro aspecto, despues de la administracion, la composicion aumenta un nivel de uno o mas cuerpos cetonicos circulantes en la sangre del sujeto humano. En aun otro aspecto, la formulacion se adapta para la administracion parenteral, enteral, intravenosa o intramuscular.
Breve descripcion de los dibujos
Para una comprension mas detallada de las caractensticas y ventajas de la presente invencion, se hace referencia a continuacion a la descripcion detallada de la invencion junto con las figuras adjuntas y en las que:
La Figura 1 es una representacion esquematica del estudio Modelo 1 para determinar la eficacia de C5-TG en un modelo de raton transgenico que sobreexpresa APP y Ap;
La Figura 2 es una representacion esquematica del estudio Modelo 2 para determinar la eficacia de C5-TG en un modelo de raton transgenico que sobreexpresa Tau fosforilada asociado a microtubulos (MAPT) en ausencia de otros factores que incluyen Ap; y
La Figura 3 es una representacion esquematica del estudio Modelo 3 para determinar las funciones cognitivas y la actividad locomotora en ratones envejecidos.
Descripcion detallada de la invencion
Para facilitar la comprension de esta invencion, mas abajo se definen una serie de terminos. Los terminos definidos en la presente descripcion tienen significados que se entienden comunmente por una persona con experiencia en las areas relevantes para la presente invencion. Los terminos tales como "un", "uno" y "el" no pretenden referirse solo a una entidad singular, sino que incluyen la clase general de la cual se puede usar un ejemplo espedfico para ilustracion. La terminologfa de la presente descripcion se usa para describir modalidades espedficas de la invencion, pero su uso no delimita la invencion, excepto como se define en las reivindicaciones.
La presente descripcion describe una terapia de dieta anaplerotica para el tratamiento de la AD y otras afecciones neurodegenerativas. La dieta de alto contenido en grasas, protema adecuada y baja en carbohidratos aumenta los cuerpos cetonicos circulantes, reduce la deposicion de amiloide-p (Ap) en pacientes con AD, mejorando asf las habilidades cognitivas y locomotoras.
Como se usa en la presente descripcion, los terminos "sujeto" o "paciente" pretenden incluir a los organismos vivos que pueden tener una o mas afecciones a las que se hace referencia en la presente descripcion. Ejemplos de sujetos incluyen humanos, monos, caballos, vacas, ovejas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas y sus especies transgenicas.
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Otros ejemplos de sujetos incluyen animales experimentales tales como ratones, ratas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y vacas. Un sujeto puede ser un ser humano que sufre, o se sospecha de tener, contra un trastorno neurologico o neurodegenerativo.
Como se usa en la presente descripcion, las frases "dosificacion terapeuticamente eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto o mezclas de compuestos, tales como los acidos grasos de cadena impar y precursores o sus derivados, que reducen la cantidad de uno o mas smtomas de la afeccion en el sujeto infectado en al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 40%, mas aun al menos aproximadamente 60%, 80% o incluso 100% con respecto a los sujetos no tratados con un trastorno neurologico o neurodegenerativo. Los compuestos activos se administran a una dosis terapeuticamente efectiva suficiente para tratar una afeccion asociada con una afeccion en un sujeto. Por ejemplo, la eficacia de un compuesto puede evaluarse en pacientes o sistemas de modelos animales que pueden ser predictivos de la eficacia para el tratamiento de la enfermedad en seres humanos o animales.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "acidos grasos de cadena impar" se usa para describir grasas y aceites en los alimentos que se componen de unidades basicas denominadas acidos grasos. En el cuerpo, estos viajan tfpicamente en tres como cadenas del acido graso unidas al glicerol, formando un triglicerido. Se describe en la presente descripcion, un acido graso de cadena impar que se une al glicerol como un triglicerido de cadena impar. Se describe en la presente descripcion, tanto el acido graso de cadena impar como el triglicerido de cadena impar y con frecuencia se usan indistintamente. Por ejemplo, al referirse a un acido graso de cadena impar, es posible sustituir con o proporcionarse como, el triglicerido de cadena impar y viceversa.
Basandose en su estructura qrnmica, los acidos grasos se clasifican en tres grandes categonas: grasas monoinsaturadas, poliinsaturadas o saturadas. Los aceites y grasas que las personas y los animales comen casi siempre son mezclas de estos 3 tipos de acidos grasos, predominando uno de ellos. Dos tipos espedficos de acidos grasos poliinsaturados, linoleico y alfa-linoleico, se denominan acidos grasos esenciales. Deben estar presentes en la dieta en cantidades adecuadas porque se consideran necesarios para una nutricion y salud adecuadas. El acido linoleico (LA) es un acido graso omega-6 y se encuentra en muchos aceites, por ejemplo, mafz, cartamo, frijol de soja y girasol, granos enteros y nueces. El acido alfa-linoleico (ALA) es un precursor vegetal del acido docosahexanoico (DHA). Las fuentes de aLa incluyen algas marinas y hojas verdes de plantas (en cantidades muy pequenas), frijoles de soja, nueces, aceites de nuez, algunas semillas (lino, chia, canamo, canola) y los aceites extrafdos de estos alimentos.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "cantidad nutricionalmente efectiva" se usa para significar la cantidad de acidos grasos de cadena impar y/o trigliceridos de cadena impar que proporcionaran un efecto nutricional beneficioso o respuesta en un marnffero. Por ejemplo, al igual que una respuesta nutricional a los suplementos dieteticos que contienen vitaminas y minerales vana de mairnfero a marnffero, debe entenderse que las cantidades nutricionalmente eficaces de los acidos grasos de cadena impar variaran. Por lo tanto, mientras que un mamffero puede requerir un perfil particular de vitaminas y minerales presentes en cantidades definidas, otro mamffero puede requerir el mismo perfil particular de vitaminas y minerales presentes en diferentes cantidades definidas.
Cuando se proporcionan como un suplemento o aditivo dietetico, los acidos grasos de cadena impar y/o trigliceridos de cadena impar se han preparado y administrado a mamfferos en formas de dosificacion de polvo, polvo reconstituible, suspension lfquido-solido, lfquido, capsula, tabletas, comprimido, locion y crema. El tecnico con experiencia en la ciencia de las formulaciones puede usar los acidos grasos de cadena impar descritos en la presente descripcion como un suplemento dietetico que puede formularse apropiadamente para, por ejemplo, la administracion por irrigacion, oftalmica, otica, rectal, sublingual, transdermica, bucal, vaginal o dermica. Por lo tanto, pueden usarse otras formas de dosificacion tales como barra de caramelo masticable, concentrado, gotas, elixir, emulsion, pelfcula, gel, granulo, goma de mascar, jalea, aceite, pasta, pastilla, pfldora, champu, enjuague, jabon, esponja, supositorio, torunda, jarabe, forma de gelatina masticable, tableta masticable y similares.
Debido a dietas variadas entre las personas, los acidos grasos de cadena impar dieteticos pueden administrarse en un amplio intervalo de dosificaciones y formularse en un amplio intervalo de unidades de dosificacion farmaceutica. Debe observarse que la dosificacion del suplemento dietetico puede variar, ademas, de acuerdo con una dolencia o trastorno en particular que un mamffero esta sufriendo al tomar el suplemento. Por ejemplo, una persona que sufre de smdrome de fatiga cronica o fibromialgia, generalmente, requerira una dosis diferente de un atleta que esta deseando obtener un beneficio nutricional u obtener un aumento en el enfoque mental. Una dosis adecuada del suplemento dietetico puede determinarse facilmente mediante el monitoreo de la respuesta del paciente, es decir, la salud general, a dosis particulares del suplemento. Las dosis adecuadas del suplemento y cada uno de los agentes pueden determinarse facilmente de una manera similar mediante el monitoreo de la respuesta del paciente, es decir, la salud general a dosis particulares de cada uno.
Los acidos grasos de cadena impar pueden administrarse simultanea o secuencialmente en una o una combinacion de formas de dosificacion. Si bien es posible e incluso probable que el presente suplemento dietetico proporcionara un beneficio inmediato para la salud en general, tal beneficio puede tardar dfas, semanas o meses en materializarse. Sin embargo, el presente suplemento dietetico de acidos grasos de cadena impar proporcionara una respuesta nutricional beneficiosa en un mamffero que la consume.
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Los acidos grasos de cadena impar pueden administrarse, por ejemplo, mediante la administracion oral o subcutanea, intravenosa, intraperitoneal, etc., (por ejemplo, mediante inyeccion). Dependiendo de la v^a de administracion, el compuesto activo puede neutralizarse, hacerse miscible, al menos parcialmente o completamente soluble en agua o incluso revestirse en un material para proteger los acidos grasos de cadena impar de la accion de las bases, los acidos, las enzimas u otras condiciones naturales que pueden interferir con su efectividad, absorcion o uso metabolico.
Para administrar un compuesto terapeutico mediante la administracion distinta a la parenteral, puede ser necesario revestir el compuesto con, o coadministrar el compuesto con, un material para evitar su inactivacion. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse a un sujeto en un portador adecuado, por ejemplo, emulsionantes, liposomas, o un diluyente. Los diluyentes farmaceuticamente aceptables incluyen las soluciones salinas y reguladoras acuosas. Los acidos grasos de cadena impar terapeuticos pueden dispersarse en glicerol, polietilenglicoles lfquidos y sus mezclas y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las composiciones farmaceuticas que incluyen los acidos grasos de cadena impar de la descripcion adecuadas para el uso inyectable pueden incluir las dispersiones o soluciones acuosas esteriles y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de dispersion o soluciones inyectables esteriles. En todos los casos, la composicion debe ser esteril y fluida hasta el punto que sea facilmente inyectable. Debena ser estable bajo las condiciones de fabricacion y almacenamiento y debena preservarse contra la accion de contaminacion de los microorganismos tales como bacteria y hongos.
Los acidos grasos de cadena impar pueden proporcionarse con un portador en un solvente o medio de dispersion que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol lfquido, y similares), sus mezclas adecuadas, y aceites vegetales. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersion y mediante el uso de tensioactivos. La prevencion de la accion de los microorganismos puede lograrse porvarios agentes antibacterianos y antimicoticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido ascorbico, timerosal, y similares. En muchos casos, sera preferible incluir en la composicion, agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, cloruro de sodio, o polialcoholes tales como manitol y sorbitol. Incluir en la composicion un agente que retrasa la absorcion, por ejemplo, el monoestearato de aluminio o gelatina puede conllevar a una absorcion aproximadamente prolongada de las composiciones inyectables.
Los acidos grasos de cadena impar pueden proporcionarse en uno o mas tamanos y caractensticas controladas con uno o mas polfmeros solubles en agua dependiendo del tamano y requerimientos estructurales del paciente, por ejemplo, las partfculas pueden ser lo suficientemente pequenas para atravesar los vasos sangumeos cuando se suministra por via intravenosa. Pueden usarse polfmeros sinteticos o de origen natural, y aunque no se limitan a este grupo, algunos tipos de polfmeros que pueden usarse son los polisacaridos (por ejemplo, dextrano, ficoll), las protemas (por ejemplo, polilisina), poli(etilenglicol) o poli(metacrilatos). Diferentes polfmeros, debido a su diferente tamano y forma, produciran diferentes caractensticas de difusion para los acidos grasos de cadena impar en el tejido o el organo objetivo.
Las soluciones inyectables esteriles pueden prepararse mediante la incorporacion del compuesto terapeutico en la cantidad requerida en un disolvente adecuado con uno o una combinacion de ingredientes enumerados anteriormente, segun se requiera, seguido por la esterilizacion con filtracion. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporacion del compuesto terapeutico en un portador esteril que contiene un medio de dispersion basico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos esteriles para la preparacion de soluciones inyectables esteriles, los metodos para la preparacion incluyen: secado al vacfo, congelacion por aspersion, liofilizacion y similares, que proporcionan un polvo del ingrediente activo (es decir, el compuesto terapeutico) ademas de cualquier ingrediente adicional deseado a partir de su solucion filtrada previamente esterilizada.
Los acidos grasos de cadena impar pueden administrarse por via oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. El compuesto terapeutico y otros ingredientes pueden incluirse, ademas, en una capsula de gelatina de capa dura o blanda, comprimirse en tabletas, o incorporarse directamente en la dieta del sujeto. Los acidos grasos de cadena impar pueden incorporarse con uno o mas excipientes para uso en, por ejemplo, tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. La cantidad de acidos grasos de cadena impar en las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse en dependencia de, por ejemplo, la edad, el peso, el genero, la afeccion, enfermedad y curso de tratamiento del paciente individual. Probablemente, las dosis pediatricas sean diferentes de las dosis para adultos como sera conocido por el tecnico con experiencia. La cantidad del compuesto terapeutico es tales composiciones terapeuticamente utiles es tal que se obtendra una dosificacion adecuada.
Una unidad de dosificacion para su uso con los acidos grasos de cadena impar descritos en la presente descripcion puede ser un compuesto unico o sus mezclas con otros compuestos, por ejemplo, aminoacidos, acidos nucleicos, vitaminas, minerales, pro-vitaminas y similares. Los compuestos pueden mezclarse entre sf, formar enlaces ionicos o incluso covalentes. Para fines farmaceuticos, los acidos grasos de cadena impar (por ejemplo, C5, C7, C9, C11, C13y/o C15) de la presente descripcion pueden administrarse en forma oral, intravenosa (en bolo o infusion), intraperitoneal,
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subcutanea o intramuscular, todas usando formas de dosificacion bien conocidas para el experto en las tecnicas farmaceuticas. Dependiendo de la localizacion o metodo de suministro en particular, se pueden usar diferentes formas de dosificacion, por ejemplo tabletas, capsulas, pfldoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones para proporcionar los acidos grasos de cadena impar a un paciente que necesita de terapia que incluye una serie de afecciones, por ejemplo, enfermedades de almacenamiento de polisacaridos, fatiga, baja energfa, desgaste y similares. Los acidos grasos de cadena impar pueden administrarse tambien como cualquiera de las formas de sal conocidas.
La cantidad diaria total de acidos grasos de cadena impar variara en dependencia de la afeccion y necesidades de un paciente. Por ejemplo, los acidos grasos de cadena impar pueden proporcionarse como una fuente suplementaria de energfa inmediata, a corto, a medio o largo plazo y pueden proporcionarse en formulaciones de liberacion lenta o prolongada que estan inmediatamente disponibles. La cantidad de dosificacion puede medirse en gramos por dfa, como un por ciento de kcalonas consumidas en un dfa, como un por ciento de la ingesta calorica diaria total, como parte de una dieta fija, modificada o que cambia con el tiempo. Por ejemplo, un paciente puede necesitar una intervencion inmediata que "eleve" la cantidad de acidos grasos de cadena impar para acercarse o alcanzar la cetosis. Estos acidos grasos de cadena impar "cetogenicos" se variaran despues, para no tener otros efectos secundarios, por ejemplo, comenzar con el 40% de la ingesta calorica total al dfa y despues, reducirla en el tiempo segun la afeccion del paciente, smtomas, evolucion clinica y/o mejonas en las condiciones metabolicas. El intervalo de por ciento de ingesta calorica puede variar entre aproximadamente 0,01, 0,1, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 22, 25, 30, 35, 40 o incluso un por ciento mayor, que puede incluir uno o mas de los acidos grasos de cadena impar (por ejemplo, C5, C7, C9, C11, C13 y/o C15 (disponibles de, por ejemplo, Sassol, Alemania). Una forma de medir el efecto y/o la dosificacion de los acidos grasos de cadena impar es medir la cantidad que es detectable en los solidos o fluidos corporales, por ejemplo, biopsias y sangre, respectivamente. Puede detectarse una amplia variedad de metabolitos de acidos grasos de cadena impar a partir de fuentes multiples, por ejemplo, orina, lagrimas, heces, sangre, sudor, respiracion y similares.
Por ejemplo, cuando se usa C7 como fuente de acidos grasos de cadena impar, estos pueden proporcionarse en forma de un triglicerido, por ejemplo, triheptanoma. La triheptanoma de triglicerido se proporciona en una concentracion suficiente para proporcionar un efecto beneficioso que es mas util en este aspecto de la presente invencion. Puede proporcionarse el acido graso de siete carbonos, por ejemplo:
Infantes
1-4 g/kg 35 % kcalonas
Ninos
3-4 g/kg 33-37 % kcalonas
Adolescente
1-2 g/kg 35 % kcalonas
Adultos
0,1-2g/kg 35 % kcalonas
Los objetivos se han establecido usando 4 g/kg (dentro del intervalo de peso corporal ideal (IBW)) para infantes, ninos y algunos adolescentes. Los objetivos se han establecido usando 2 g/kg (dentro del intervalo de IBW) para los adolescentes. Los objetivos se han establecido usando 2 g/kg (dentro del intervalo de IBW) para adultos; pero la tolerancia es de 1 -1,2 g por kg (que es 35 % kcal de las necesidades estimadas).
Los acidos grasos de cadena impar se administran tfpicamente en mezcla con sales, tampones, diluyentes, excipientes, excipientes y/o portadores farmaceuticamente aceptables (denominados colectivamente en la presente descripcion como portador o materiales portadores farmaceuticamente aceptables) seleccionados en base a la forma de administracion prevista y que sea consistente con las practicas farmaceuticas convencionales. En dependencia de la mejor localizacion para administracion, los acidos grasos de cadena impar pueden formularse para proporcionar, por ejemplo, la dosificacion maxima y/o consistente para la forma de administracion particular por via oral, rectal, topica, intravenosa o parenteral. Aunque los acidos grasos de cadena impar pueden administrarse solos o puros, tambien pueden proporcionarse como una forma de sal estable mezclada con un portador farmaceuticamente aceptable. El portador puede ser solido o lfquido, en dependencia del tipo y/o localizacion de la administracion seleccionada.
Las tecnicas y composiciones para preparar las formas de dosificacion utiles se describen en una o mas de las siguientes referencias: Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2da Edicion (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ma ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical DosageForms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.), y similares.
Los acidos grasos de cadena impar pueden administrarse en forma de una emulsion y/o liposomas, por ejemplo, pequenas vesmulas unilamelares, grandes vesmulas unilamelares y vesmulas multilamelares, ya sean cargadas o no
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cargadas. Los liposomas pueden incluir uno o mas: fosfoUpidos (por ejemplo, colesterol), estearilamina y/o fosfatidilcolinas, sus mezclas y similares. Ejemplos de emulsionantes incluyen: Imwitor 370, Imwitor 375, Imwitor 317, Imwitor 380 e Imwitor 829.
Las vesfculas de acidos grasos de cadena impar pueden acoplarse ademas a uno o mas polfmeros solubles, biodegradables, bioaceptables como portadores de farmacos o como un profarmaco. Tales poUmeros pueden incluir: polivinilpirrolidona, copolfmero de pirano, polihidroxilpropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, u oxido de polietileno polilisina sustituido con residuos de palmitoilo, sus mezclas, y similares. Ademas, las vesfculas pueden acoplarse a uno o mas polfmeros biodegradables para lograr la liberacion controlada de los acidos grasos de cadena impar. Los polfmeros biodegradables incluyen, por ejemplo, acido polilactico, acido poliglicolico, copolfmeros del acido polilactico y poliglicolico, caprolactona poliepsilon, acido polihidroxibutmco, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolfmeros de hidrogeles de bloques reticulados o anfipaticos, sus mezclas, y similares.
En una modalidad, las capsulas de gelatina (capsulas de gel) pueden incluir el acido graso de cadena impar en su estado nativo. Para la administracion oral en forma de dosificacion lfquida, los componentes farmacologicos orales pueden combinarse con un cualquier portador inerte farmaceuticamente aceptable oral y no toxico tal como un emulsionante, un diluyente o disolvente (por ejemplo, etanol), glicerol, agua y similares. Ejemplos de formas de dosificacion lfquidas adecuadas incluyen soluciones oleosas o suspensiones en agua, grasas y aceites farmaceuticamente aceptables, alcoholes u otros disolventes organicos, incluyendo esteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes e incluso preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes. Las formas de dosificacion lfquidas de ese tipo pueden contener, por ejemplo, disolventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspension, diluyentes, edulcorantes, espesantes, y agentes de fusion, sus mezclas y similares.
Las formas de dosificacion lfquidas para administracion oral pueden incluir, ademas, agentes colorantes y saborizantes que aumentan la aceptacion del paciente y por lo tanto el cumplimiento con un regimen de dosificacion. Generalmente, pueden usarse agua, un aceite adecuado, solucion salina, dextrosa acuosa (por ejemplo, glucosa, lactosa y soluciones de azucares relacionadas) y glicoles (por ejemplo propilenglicol o polietilenglicoles) como portadores adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para la administracion parenteral incluyen generalmente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sales reguladoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio y/o acido ascorbico, ya sea solos o en combinacion, son agentes estabilizantes adecuados. Pueden incluirse ademas, el acido cftrico y sus sales y EDTA sodico para aumentar la estabilidad. Ademas, las soluciones parenterales pueden incluir conservantes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y/o clorobutanol. Los portadores farmaceuticos apropiados se describen en multiples ediciones de Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estandar en este campo.
Para el suministro directo a los conductos nasales, los senos, la boca, la garganta, el esofago, la traquea, los pulmones y los alveolos, los acidos grasos de cadena impar pueden suministrarse tambien como una forma intranasal mediante el uso de un vetuculo intranasal adecuado. Para el suministro dermico y transdermico, los acidos grasos de cadena impar pueden administrarse usando lociones, cremas, aceites, elixires, sueros, parches cutaneos transdermicos y similares, como son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Las formas parenterales e intravenosas pueden incluir ademas sales farmaceuticamente aceptables y/o minerales y otros materiales para hacerlos compatibles con el tipo de sistema de inyeccion o suministro elegido, por ejemplo, una solucion reguladora, isotonica.
En la medida en que los acidos grasos de cadena impar pueden transformarse en un polvo o forma seca, pueden incluirse en una tableta. Las tabletas, generalmente, incluiran, por ejemplo, aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y/o agentes de fusion. Por ejemplo, la administracion oral puede estar en una forma unitaria de dosificacion de una tableta, capsula de gel, comprimido o capsula, combinandose el componente de farmaco activo con un portador inerte no toxico, farmaceuticamente aceptable, tales como lactosa, gelatina, agar, almidon, sacarosa , glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, sus mezclas y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen: almidon, gelatina, azucares naturales (por ejemplo, glucosa o beta-lactosa), edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas (por ejemplo, acacia, tragacanto, o alginato de sodio), carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes para su uso en la invencion pueden incluir: oleato de sodio, estearato de sodio, estearato magnesico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, sus mezclas y similares. Los desintegrantes pueden incluir: almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, sus mezclas, y similares.
Capsulas. Las capsulas pueden prepararse rellenando capsulas estandar de gelatina dura de dos piezas cada una con 10 a 500 miligramos de ingrediente activo en polvo, 5 a 150 miligramos de lactosa, 5 a 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio.
Capsulas de gelatina blanda. Los acidos grasos de cadena impar pueden disolverse en un aceite, por ejemplo, un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodon o aceite de oliva. Los aceites no digeribles pueden usarse tambien para tener un mejor control sobre la ingesta calorica total proporcionada por el aceite. El ingrediente activo se
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prepara e inyecta usando una bomba de desplazamiento positivo en la gelatina para formar capsulas de gelatina blanda que contienen, por ejemplo, 100-500 miligramos del ingrediente activo. Las capsulas se lavan y se secan.
Tabletas. Se preparan un gran numero de tabletas mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificacion fue de 100-500 miligramos de ingrediente activo, 0,2 miligramos de dioxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 50-275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidon y 98,8 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse revestimientos adecuados para aumentar la palatabilidad o retrasar la absorcion.
Para proporcionar una tableta efervescente, se mezclan cantidades adecuadas de, por ejemplo, citrato monosodico y bicarbonato de sodio y despues se compactan con rodillo, en ausencia de agua, para formar hojuelas que se trituran despues para producir granulados. Los granulados se combinan despues con el ingrediente activo, farmaco y/o su sal, agentes de rebordeado o relleno convencionales y, opcionalmente, edulcorantes, saborizantes y lubricantes.
Solucion inyectable. Una composicion parenteral adecuada para la administracion por inyeccion se prepara por agitacion de suficiente ingrediente activo en agua desionizada y se mezcla con, por ejemplo, hasta 10% en volumen de propilenglicol, sales y/o agua para suministrar una composicion, ya sea en forma concentrada o lista para el uso. Dada la naturaleza de los acidos grasos de cadena impar (unica, parcial o totalmente solubles en agua), la cantidad y la concentracion final de los acidos grasos de cadena impar puede variarse de manera que el lfquido puede proporcionarse intravenosamente usando jeringas y/o lfquidos o fluidos intravenosos estandar. La solucion generalmente se preparara isotonica con cloruro de sodio y se esterilizara usando, por ejemplo, ultrafiltracion.
Suspension. Se prepara una suspension acuosa para la administracion oral de manera que cada 5 ml contenga 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de solucion de sorbitol, U.S.P. y 0,025 ml de vainillina.
Minitabletas. Para las minitabletas, el ingrediente activo se comprime en una dureza en el intervalo de 6 a 12 Kp. La dureza de las tabletas finales esta influenciada por la fuerza de compactacion lineal del rodillo usada en la preparacion de los granulados, que estan influenciados por el tamano de partfcula de, por ejemplo, el hidrogenocarbonato monosodico y el hidrogenocarbonato de sodio. Para tamanos de partfculas mas pequenos, puede usarse una fuerza de compactacion lineal de rodillo de aproximadamente 15 a 20 KN/cm.
Estuches. La presente descripcion incluye ademas, estuches farmaceuticos utiles, por ejemplo, para proporcionar una fuente inmediata de energfa celular alternativa, por ejemplo, antes, durante o despues de la cirugfa. La dosificacion, generalmente, se preparara esteril y lista para usar, por ejemplo, uno o mas contenedores que pueden romperse (por ejemplo, ampollas de vidrio selladas), perforados con unajeringa para administracion inmediata o incluso un contenedor presurizado. Tales estuches pueden incluir ademas, si se desea, uno o mas de varios componentes convencionales del estuche farmaceutico, tales como, por ejemplo, contenedores con uno o mas diluyentes farmaceuticamente aceptables, portadores, contenedores adicionales, etc., como sera facilmente evidente para los expertos en la tecnica. Pueden incluirse ademas en el estuche, las instrucciones impresas, ya sea como insertos o como etiquetas, indicando cantidades de los componentes a administrar, directrices para la administracion y/o directrices para mezclar los componentes.
Formas de dosificacion farmaceutica. Los acidos grasos de cadena impar pueden proporcionarse en forma lfquida o pueden proporcionarse tambien en una capsula, capsula de gel u otra forma encapsulada. Generalmente, se prepara una composicion anadiendo, por ejemplo, la mitad de la arcilla de caolm u otro portador a la mezcla, seguido por la adicion de una primera forma de sal activa, por ejemplo, la forma de sal que es menos soluble en la suspension lfquida final, por ejemplo, una emulsion en agua. Este procedimiento es particularmente adecuado para mezclas muy grandes, por ejemplo 500, 1.000, 3.000 o incluso 5.000 litros.
Un metodo particular de suministro de los acidos grasos de cadena impar se encuentra en una tableta, capsula o capsula de gel que se reviste para el suministro enterico. El revestimiento enterico se refiere a una mezcla de excipientes farmaceuticamente aceptables que se aplica a, se combina con, se mezcla con, o se anade de cualquier otra manera a un portador para suministrar el contenido medicinal, en este caso uno o mas acidos grasos de cadena impar (por ejemplo, C5, C7, C9, C11, C13 y/o C15, mezclas y sus combinaciones) inalterado atraves del estomago para su suministro en los intestinos. El revestimiento puede aplicarse a una tableta comprimida o moldeada o extruida, una capsula de gelatina y/o pfldoras, perlas, granulos o partfculas del portador o composicion. El revestimiento puede aplicarse a traves de una dispersion acuosa o despues disolverse en un disolvente adecuado. Los aditivos adicionales y sus niveles, y la seleccion de un material o materiales de revestimiento primarios dependera de las siguientes propiedades: resistencia a la disolucion y desintegracion en el estomago; impermeabilidad a fluidos gastricos y farmaco/portador/enzima mientras este en el estomago; capacidad para disolverse o desintegrarse rapidamente en el sitio objetivo del intestino; estabilidad ffsica y qrnmica durante el almacenamiento; no toxicidad; facil aplicacion como revestimiento (compatible con el sustrato); y la practicidad economica. Los metodos para el revestimiento enterico son bien conocidos en la tecnica.
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Remington's Pharmaceutical Sciences, describe que el poUmero enterico que porta generalmente incluye grupos carboxilo y grupos hidrofobicos en la molecula y el poKmero enterico se disuelve en un disolvente que tiene un valor de pH espedfico a traves de la disociacion de los grupos carboxilo. Por ejemplo, el succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa comercialmente disponible es un derivado de hidroxipropilmetilcelulosa, que se sustituye con grupos carboxilo (grupos succinilo) y grupos hidrofobicos (grupos acetilo). El acido algmico, alginato de sodio otros materiales naturales ademas pueden usarse para proporcionar un revestimiento enterico.
Pueden anadirse otros aditivos y excipientes a la formulacion de la mezcla de acidos grasos de cadena impar activa del portador parcialmente soluble en agua, por ejemplo, anadiendo Povidona (por ejemplo, Povidona 30), goma Xantana (u otras gomas) y Sorbitol a una mezcla de arcilla de caolm para proporcionar un ejemplo espedfico de una formulacion de la presente descripcion. Como sera evidente para los expertos en la tecnica, la cantidad real de la sal activa soluble parcialmente en el excipiente (por ejemplo, no o parcialmente soluble en agua) puede variarse de acuerdo con las caractensticas de disolucion de la sustancia activa, que puede ser mas variada por adicion de agentes que afectan a la solubilidad y/o disolucion del activo en, por ejemplo, agua. En cuanto a una formulacion pediatrica, la cantidad de activo puede reducirse de acuerdo con la forma de dosificacion aprobada para uso pediatrico.
Un ejemplo de una composicion farmaceutica lfquida de acido(s) graso(s) de cadena impar puede prepararse para uso enteral o parenteral con los siguientes componentes:
Componentes
Peso
Acido(s) graso(s) de cadena impar/triglicerido
1,0 Kg
emulsionante (por ejemplo, Imwitor 375)
100 gr
Agua purificada (USP)
2,0Kg
La formulacion puede incluir ademas, por ejemplo:
Glicerina (USP)
500,0 ml
Solucion de Sorbitol, 70% (USP)
500,0 ml
Sacarina de sodio (USP)
10,0 gr
Acido Cttrico (USP)
10,0 gr
Benzoato de sodio (NF)
6,0 gr
Kollidon 30
330,0 gr
Goma Xantana Malla 200
20,0 gr
Sabor a goma de mascar
11,1 gr
Metilparabeno
1,0 gr
Propilparabeno
100 mg
Propilenglicol
75 ml
ddH2O adicional
Csp 5 litros.
Con aumentos adecuados de lo anterior para aumentar la escala.
Un lote de acidos grasos de cadena impar de liberacion mixta en una preparacion envuelta sobre un portador, por ejemplo, perlas, puede prepararse con los siguientes componentes:
Componentes
Peso
Acidos grasos de cadena impar/trigliceridos emulsionados
8,0mg
Portador
51,7mg
Estearato de calcio
4,0mg
Talco
4,0mg
Glaseado farmaceutico
5,5mg
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Al combinar acidos grasos de cadena impar (C5, C7, C9, C11, C13 y/o C15), estos pueden formularse como sigue. Una capsula para la liberacion prolongada de un primer activo y una liberacion prolongada de un segundo activo en una formulacion envuelta, en una sola capsula:
Primera Perla
Peso Segunda Perla Peso
Acido graso de cadena impar C7
6,0 mg Acido graso de cadena impar C15 2,0 mg
Perla
162,9 mg Perla 108,5 mg
Laca
6 mg Laca 3,3 mg
Talco
12,6 mg Talco 5 mg
Estearato de calcio
12,6 mg Estearato de calcio 5 mg
Capsula
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Al combinar los acidos grasos de cadena impar, estos pueden formularse como sigue. Una capsula para la liberacion prolongada de un primer activo y una liberacion prolongada de un segundo activo en una formulacion envuelta, en una sola capsula:
Primera Perla
Peso Segunda Perla Peso
Acido graso de cadena impar C9
6,0 mg Acido graso de cadena impar C11 2,0 mg
Perla
162,9 mg Perla 108,5 mg
Laca
6 mg Laca 3,3 mg
Talco
12,6mg Talco 5mg
Estearato de calcio
12,6 mg Estearato de calcio 5 mg
Minicapsula
1
Una formulacion para la liberacion prolongada de acidos grasos de cadena impar de un segundo activo en una formulacion envuelta, en un gelcap:
Componente
Peso Componente Peso
Acido graso de cadena impar C13
6,0 mg Acido graso de cadena impar C15 2,0 mg
Perla
162,9 mg Perla 108,5 mg
Laca
6 mg Laca 3,3 mg
Talco
12,6mg Talco 5 mg
Estearato de calcio
12,6 mg Estearato de calcio 5 mg
Gelcap
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Una formulacion para la liberacion rectal de acidos grasos de cadena impar en un supositorio:
Componente
Peso
Acidos grasos de cadena impar
100 mg
Portador
10 mg
Talco
12,6 mg
Estearato de calcio
12,6 mg
Cera de abejas/glicerol
1-2 gr
Se prepara una capsula de gelatina blanda con revestimiento enterico que incluye los acidos grasos de cadena impar (con o sin emulsionante) revistiendo los acidos grasos de cadena impar con un material lipofflico para obtener granulos,
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mezclando los granulos obtenidos en la etapa con una matriz oleosa, antioxidantes y conservantes para formar una suspension de l^pidos, mezclando la suspension de l^pidos dentro de una pelfcula de gelatina blanda y revistiendo la peKcula de gelatina blanda para obtener una capsula de gelatina blanda con revestimiento enterico.
El o los acidos grasos de cadena impar, el acido estearico y la trietanolamina se calientan y se mezclan para formar un fluido emulsionado. El fluido emulsionado resultante se mezcla bien mediante un homogeneizador para obtener una suspension emulsionada y recubierta entericamente. Los ejemplos de formulaciones incluyen:
Componente
Peso
Acidos grasos de cadena impar
360,0 g
Acido estearico
78,6 g
Etanolamina
21,4 g
Componente
Peso
Acidos grasos de cadena impar
360,0 g
Acido estearico
30,0 g
Trietanolamina
20,0 g
Componente
Peso
Acidos grasos de cadena impar
400,0 g
Acido estearico
77,0 g
Etanolamina
23,0 g
Alcohol cetilico
50,0 g
Componente
Peso
Acidos grasos de cadena impar
245,0 g
Acido estearico
38,5 g
Etanolamina
11,5 g
Alcohol cetilico
50,0 g
Carboximetilcelulosa
25,0 g
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la mas comun de muchos tipos de demencia y se caracteriza clmicamente por deterioro cognitivo severo, perdida de memoria, anomalfa, apraxia y cambios de personalidad. La AD ademas se caracteriza por dos cambios neuropatologicos importantes que solo pueden determinarse mediante el examen post mortem. El primero es placas difusas que consisten en agregados de un peptido llamado p amiloide (Ap)[12]. Estas placas AP se encuentran en regiones espedficas del cerebro y se producen como depositos extracelulares. El segundo es los agregados de una forma fosforilada de la protema Tau que forman ovillos neurofibrilares, que se acumulan intraneuronalmente [34]. Otros cambios en el cerebro con AD, que incluyen las respuestas inflamatorias y el estres oxidativo ademas puede resultar y el efecto combinado es la disfuncion neuronal severa y sinaptica. La hipotesis de la cascada amiloide se propuso por primera vez por Hardy e Higgins en 1992 [5]y postula que AP desencadena el desarrollo de la AD y otros cambios fenotfpicos, que incluyen la patologfa de Tau. Esta hipotesis se apoya por estudios que muestran que en la AD familiar todas las mutaciones resultan en un aumento de la acumulacion de AP. En la AD esporadica otras causas subyacentes de origen desconocido resultan en esa misma cascada de eventos. La mayor proporcion de todos los casos de AD (90-95%) son de aparicion tardfa y de origen esporadico.
Las estadfsticas sobre la prevalencia de la AD en la poblacion envejecida son alarmantes. Cada 72 segundos alguien en los Estados Unidos desarrolla esta enfermedad. Un estimado de 5,1 millones de estadounidenses tuvieron una AD en 2007 (Alzheimer's Report Facts and Figures, 2007). Este numero incluye 200.000 personas por debajo de 65 anos con AD de aparicion temprana. La proporcion de estadounidenses con aD es la siguiente: 2% entre los 65 - 74 anos de edad; 19% entre los 75 - 84 anos de edad; y 42% en edades de 85 anos y por encima. Aun mas escalofriante es la prediccion de que en 2050 el numero de individuos de 65 anos y mas con AD podna oscilar entre 11 y 16 millones. El Alzheimer es la quinta causa de muerte en personas mayores de 65 anos. De 2000 - 2004, las muertes por AD
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aumentaron en 32,8%, mientras que para otros trastornos importantes tales como las enfermedades del corazon disminuyeron en 8% (CDC, National Vital Statistics Reports). Estas estadfsticas son la realizacion de que a pesar de una enorme cantidad de investigacion que ha avanzado nuestro conocimiento de los factores de riesgo y los mecanismos bioqmmicos implicados en la etiologfa de la AD todavfa no existe actualmente ninguna terapia modificadora de la enfermedad. En el mejor de los casos, los farmacos aprobados por la FDAtemporalmente retrasan el empeoramiento de los smtomas de aproximadamente 6-12 meses en aproximadamente la mitad de los que los toman, y las terapias actuales se dirigen a mejorar la calidad de vida.
La identificacion del iniciador de la cascada fisiopatologica es crucial para encontrar un tratamiento eficaz. Se han propuesto varias teonas que incluyen una mayor deposicion de Ap, fosforilacion de Tau, estres oxidativo, desregulacion de iones metalicos e inflamacion. A pesar de que estos aspectos se asocian y casi sin duda juegan un papel en la AD, ninguna de estas teonas puede explicar el espectro de anormalidades en esta enfermedad. Sin embargo, la desregulacion del metabolismo energetico mitocondrial puede ser un iniciador de los principales eventos neuropatologicos conocidos. El cerebro humano es uno de los organos mas activos metabolicamente en el cuerpo. Deriva su energfa en forma de ATP de la glucosa para la cual es en gran parte dependiente de la absorcion de la circulacion. Solo existe una pequena cantidad de glucogeno almacenado en el cerebro y se estima que esto es suficiente para solo proporcionar suficiente glucosa durante aproximadamente 5 minutos de funcion normal [6]. Un hallazgo reproducible y consistente es que la velocidad metabolica cerebral (CMRglc) se disminuye en el cerebro con AD en 17-24% [7]. Ademas, se ha demostrado que la CMRgIc baja es espedfica de la region y se correlaciona con las puntuaciones cognitivas. Ademas se conoce que la CMRgIc baja aparece temprano en la enfermedad mucho antes de que se desarrollen grandes cantidades de Ap. Esto ha llevado a la especulacion de que los deficits en el metabolismo energetico preceden a la cascada de eventos iniciados por Ap. Curiosamente, la inhibicion de la produccion de energfa en un modelo de cultivo celular resulto en un aumento de 80 veces de la protema precursora de amiloide (APP) que puede formar Ap [8]. Se indujo la privacion de energfa en ratones silvestres tratados con insulina y 2-desoxiglucosa y esto resulto en un aumento en la actividad de 13-secretasa (BACE), la etapa limitante de la velocidad para la formacion de AU [9]. Este efecto duro 7 dfas y resulto en un aumento de 2 veces en los niveles de Ap. En la AD la causa del deficit de energfa en el cerebro no esta clara.
De especial interes es la reciente demostracion de que las mutaciones en los genes que conducen al aumento de Ap y la protema Tau fosforilada en modelos de ratones transgenicos se asocian con la disfuncion mitocondrial que conduce a la disfuncion sinaptica y la muerte celular por apoptosis que sugiere un deficit responsable de energfa secundaria. La disfuncion mitocondrial incluye deterioro de la fosforilacion oxidativa mitocondrial (complejos I, III, y IV), y la reduccion de las actividades de citocromo c oxidasa, piruvato deshidrogenasa (PDH), isocitrato deshidrogenasa (mICDH), y a- cetoglutarato deshidrogenasa (aKGDH) todo asociado con una disminucion de los niveles de ATP. Este compromiso del metabolismo energetico se ha demostrado en muchos estudios de cultivos neuronales expuestos al fragmento amiloide p 1-42 producido por la accion de p-secretasa. El compromiso de la energfa energetica mitocondrial en las neuronas conducina claramente a la disfuncion sinaptica y la muerte celular asociada con la progresion de la enfermedad.
En resumen, un deficit temprano de energfa puede iniciar la cascada amiloide que conduce a la deposicion de Ap y protemas Tau fosforiladas. Estas protemas pueden a su vez actuar para inhibir las enzimas implicadas en el metabolismo energetico que resulta en la privacion de energfa que es perjudicial para las neuronas y pueden contribuir a la fisiopatologfa de la AD. La mejora del metabolismo energetico puede ser de gran beneficio en el paciente con AD.
El uso de dietas cetogenicas: Las dietas cetogenicas se han usado para proporcionar una fuente alternativa de energfa al cerebro. Proporcionar al cuerpo una dieta alta en grasas, protemas adecuadas y baja en carbohidratos imita aspectos de inanicion y obliga al cuerpo a quemar grasa en lugar de carbohidratos. Esto resulta en un aumento de los cuerpos cetonicos circulantes (KB), que se absorben por el cerebro. Esto resulta en un aumento de los cuerpos cetonicos circulantes (KB: p-hidroxibutirato [BHB] y acetoacetato [AcAc]), que se absorben por el cerebro para el metabolismo energetico a traves del ciclo del acido cftrico y la produccion de ATP consecuente a traves de la cadena respiratoria. Las dietas cetogenicas se han usado para tratar una variedad de trastornos neurologicos. Ademas es una terapia potencial para la AD y se ha usado en un modelo de animal transgenico de AD. Van der Auwera y colaboradores [10]trataron ratones que sobreexpresan APP y Ap con una dieta cetogenica durante 43 dfas. Estos ratones desarrollan depositos de Ap en el cerebro ya en 3 meses y tienen deposicion extensa durante 12 a 14 meses. La dieta cetogenica condujo a un aumento sustancial de la BHB serica y a una reduccion significativa del 25% en los niveles de Ap en el cerebro. A pesar de estos resultados preclmicos alentadores los estudios de las dietas cetogenicas en la AD son deficientes. Solo un estudio se ha publicado sobre el uso de trigliceridos de cadena media (MCT) en los sujetos con probable AD [11]. Veinte sujetos con aD se les dio una dosis unica de 40 g de MCT y esto resulto en la mejora significativa en las puntuaciones de la cognicion (ADAS-cog) despues de 90 minutos y un aumento de 10 veces en la concentracion en suero de BHB [11]. Los autores concluyen que los niveles factibles de cetosis pueden ser beneficiosos para el paciente con AD.
Un medio alternativo y mas eficiente de proporcionar una fuente de energfa al cerebro es mediante la suplementacion con triheptanoma (C7TG) como se describe en la presente descripcion. Cuando se administra de forma enteral, este triglicerido se convierte primero en un mol de glicerol y 3 moles de heptanoato (C7) que se suministran al hngado a traves de la circulacion portal. El heptanoato entra en la mitocondria donde C7 se convierte en C5-CoA (pentanoil-CoA), despues 3-ceto-pentanoil-CoA (BKPCoA). El BKP-CoA se metaboliza despues ademas a traves de la escision en acetil- CoA y propionilCoA alimentando asf directamente el CAC en el hngado, pero ademas el BKP-CoA entra en la via HMG
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produciendo los cuerpos cetonicos C5 (3-hidroxipentanoato y 3-cetopentanoato) que son exportados a otros sistemas de organos, que incluyen el cerebro, donde se convierten de nuevo en propionilo y acetil-CoA proporcionando el sustrato necesario para el CAC [12] y la generacion de ATP mejorada. C7TG se ha usado con exito para tratar a los pacientes con trastornos de la grasa y el metabolismo del glucogeno heredado, as^ como la deficiencia de piruvato carboxilasa con efectos positivos sobre las medidas indirectas del metabolismo energetico en el cerebro y los organos perifericos, como el musculo y el corazon [13,14]. La correccion temprana de un deficit de energfa en la AD es clave para una terapia modificadora de la enfermedad exitosa. Esta claro que la intervencion temprana es crucial para prevenir la cascada de eventos desencadenados por Ap. Una vez que las placas amiloideas se han depositado y Tau fosforilada se ha desarrollado en los ovillos neurofibrilares en el tejido cerebral, tiene lugar el dano irreversible a la neurona y la sinapsis. El aumento del metabolismo energetico en una fase presintomatica de la AD puede prevenir el desarrollo de la patologfa completa.
Beneficios previos y mecanismo de accion para la triheptanoma dietetica: Los beneficios de C7-TG se entienden ahora como resultado de ensayos clmicos tanto en animales como en seres humanos. La hipotesis del tratamiento se basa en la probabilidad de que el metabolismo energetico se compromete seriamente por la incapacidad de alimentar adecuadamente el ciclo del acido cftrico (CAC) en sujetos con estos trastornos hereditarios. Para una funcion efectiva del CAC, enlazado a la cadena respiratoria para la produccion de ATP, oxaloacetato adecuado junto con acetil-CoA es necesario para la reaccion citrato sintasa. Dado que la glucosa y los acidos grasos de cadena media (C8 y CIO) solo pueden proporcionar acetil-CoA, el efecto de C7-Tg es una fuente superior tanto de acetil-CoA como de oxaloacetato (derivado del resto propionil-CoA) producido dentro de la mitocondria y proporcionar los sustratos necesarios para alimentar el CAC. Cuando se administra por via enteral, el heptanoato (C7) derivado de C7-TG se absorbe casi totalmente por el tugado. C7 no requiere CPT I, carnitina-acilcamitina translocasa o CPT II para la entrada en la mitocondria. Parece que se activa a heptanoil-CoA por la sintetasa acil-CoA de cadena media. Despues de un ciclo de p-oxidacion se producen acetil-CoA y pentanoil-CoA. Este ultimo se oxida despues a p-cetopentanoil-CoA que puede sufrir escision tiolftica para producir otra porcion acetil-CoA y propionil-CoA. Los dos acetil-CoA producidos se pueden convertir en acetoacetil-CoA. Acetoacetil-CoA y p-cetopentanoil-CoA pueden proceder a traves de la via HMG-CoA formando cuerpos cetonicos que contienen 4 (acetoacetato y p-hidroxibutirato) y 5 carbonos (p-cetopentanoato [BKP] y p-hidroxipentanoato [BHP]). Cuando se exporta desde el tugado todos los organos perifericos que incluyen el cerebro aceptan ambos conjuntos de cuerpos cetonicos. Al igual que con el acetoacetato y el p-hidroxibutirato, la cetona que utiliza enzimas en las mitocondrias de otros organos activa tanto BKP como BHP a los tioesteres CoA. El BHP-CoA se convierte en BKP-CoA que se escinde tanto a acetilCoA como a propionil-CoA. Propionil-CoA entra en el CAC a nivel de succinil-CoA y se convierte en oxaloacetato. Ambos acetil-CoA y oxaloacetato estan disponibles para la reaccion citrato sintasa en el CAC. El resultado es una mayor formacion de ATP a traves de la cadena respiratoria que puede corregir el deficit energetico. Esta es la base del abastecimiento directo de la terapia "anaplerotica" del CAC proporcionando el sustrato necesario.
Ademas de los beneficios de la insuficiencia cardiaca congestiva, se han observado cardiomiopatfas hipertroficas y dilatadas, insuficiencia hepatica y trastornos asociados con rabdomiolisis recurrente e hipoglucemia, respuestas rapidas y dependientes de la dosis en varios deficits del SNC. Estos han incluido ajustes que de cualquier otra manera senan etiquetados como "autismo", y demencias similares al Alzheimer. La perdida progresiva del recuerdo del nombre, la capacidad de centrarse y concentrarse para leer, "saber" que decir, pero las palabras no vendran, y la repeticion de conversaciones sin conocimiento de que se dijo solo 5 minutos antes, son todos los deficits cognitivos asociados con la aparicion temprana en la enfermedad de Alzheimer. C7-TG y otros compuestos de acidos grasos de cadena impar, como se describe en la presente descripcion, pueden usarse para tratar sujetos mas viejos con demencia senil y enfermedad de Alzheimer temprana en un intento de compensar o retrasar los posibles efectos metabolicos que operan en la senectud.
Justificacion del uso de Tripentanoma (gliceril-tripentanoato-CSTG): Como se ha descrito anteriormente, el pentanoil- CoA es un intermedio de la oxidacion hepatica de heptanoato derivado de C7TG. El metabolismo adicional del pentanoil-CoA es identico al del heptanoato pero requiere menos etapas para lograr el mismo resultado final de proporcionar acetilCoA y propionil-CoA para la produccion de energfa del tugado y ademas los cuerpos cetonicos de 5 carbonos (BKP y BHP) para exportacion a los otros sistemas de organos. Mientras que el heptanoato dona 2 moles de acetil-CoA y 1 mol de propionil-CoA, el pentanoato proporciona solo un mol de cada uno. Esto reduce la produccion de cuerpos cetonicos de 4 carbonos (BHB y AcAc), al tiempo que favorece la produccion de cuerpos cetonicos de 5 carbonos (BKP y BHP). Esto elimina la competencia para la utilizacion de BKP y BHP proporcionando asf una anaplerosis mas efectiva a partir de pentanoato. Se ha demostrado claramente que la anaplerosis mejorada a partir de pentanoato (estimulacion del CAC y produccion de energfa) en el cerebro de raton a continuacion de la infusion de precursores de propionil-CoA es superior al heptanoato, BKP o propionato[15]. Por las razones anteriores, la presente invencion utiliza tripentanoma enteral para proporcionar anaplerosis optima al cerebro de estos modelos de raton.
Existe una alteracion en el inicio de la vida que cambia la degradacion de AbPP de la via no amiloidea a la via amiloidogenica, posiblemente relacionada con mutaciones o modificacion de las actividades de los complejos a- y p- secretasa. Esto ademas puede estar relacionado con el impacto insidioso de beta amiloide en la funcion mitocondrial en el metabolismo energetico. La disfuncion mitocondrial previamente demostrada en la enfermedad de Alzheimer puede asociarse con un deficit de sustratos para el CAC que puede causar un deficit de ATP, asf como una alteracion redox intramitocondrial que conduce a disfuncion sinaptica y muerte celular. Debido a que estudios previos muestran el mismo
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problema de degradacion de AbPP (plaquetas, etc.) y la posibilidad de que los organos perifericos tengan las mismas acumulaciones de beta amiloide, existe evidencia creciente de que el beta amiloide ademas puede provenir del metabolismo de organos perifericos al cerebro e incorporarse intracelularmente donde afecta a la funcion mitocondrial que conduce a la muerte celular neuronal. La tripentanoma (C5-TG), a traves de su oxidacion hepatica, puede producir suficientes cuerpos de "cetona de carbono S" para proporcionar al cerebro un sustrato adecuado que pueda compensar el deficit energetico en esta enfermedad. El tratamiento tanto de los organos "perifericos" como del CNS parece importante para aliviar los efectos de la beta amiloide o su produccion mejorada en las neuronas implicadas en la enfermedad de Alzheimer y posiblemente en otras situaciones de aparicion de demencia de los ancianos que pueden ser el resultado de la produccion deteriorada de energfa en la cerebro. Una nueva variacion de la dieta "cetogenica" - que alimenta el ciclo del acido dtrico directamente tanto con acetil-CoA como propionil-CoA. El resultado deseado sena la normalizacion de las anormalidades redox, el funcionamiento normal de PDH, mICDH y uKGDH, y el aumento de la produccion de ATP. La descripcion esboza estudios dirigidos a estudiar el efecto de C5TG en modelos animales transgenicos que recapitulan algunos de los cambios neuropatologicos que se producen en el cerebro con AD.
La presente descripcion describe estudios dirigidos hacia: (i) determinar el efecto de C5-TG sobre la funcion cognitiva, la actividad locomotora y el comportamiento de campo abierto en un raton transgenico doble con AD que sobreexpresa la APP humana mutante y la presenilina, (ii) determinar el efecto de C5-TG sobre la funcion cognitiva, la actividad locomotora y el comportamiento de campo abierto en un raton transgenico en la sobreexpresion de Tau fosforilada asociada a microtubulos (MAPT) en ausencia de otros factores que incluyen AP, (iii) determinar el efecto de C5-TG sobre la funcion cognitiva, la actividad locomotora y el comportamiento de campo abierto en ratones C57BL16 y de 22 meses, y (iv) evaluar cambios neuroqmmicos y metabolicos en la AD y en modelos de raton envejecidos tratados con C5-TG. El analisis cuantitativo en tejido cerebral regional incluye: Los fragmentos AP 1-40 y 1-42, Tau fosforilada, compuestos de fosfato de alta energfa (AMP/ADP/ATP), Acetilcolina (Ach), dopamina (DA), serotonina (5HT), gammahidroxibutirato (GABA) y analisis completo de aminoacidos. Ademas se determinan aminoacidos de plasma, acil- carnitinas, aminoacidos y acidos organicos de orina.
Justificacion de los modelos de raton: La eficacia de C5-TG se prueba en dos modelos de AD transgenicos y en un modelo de raton envejecido. Es evidente en el Modelo 1 (Figura 1) los ratones que sobreexpresan APP y AP a los 6 meses con una deposicion extensa a los 12 meses. Los deterioros cognitivos ademas son evidentes ya en los 6 meses y se hacen mas pronunciados con la edad. En el Modelo 2 (Figura 2) se estudio el raton transgenico que sobreexpresa Tau fosforilada asociada a microtubulos (MAPT) en ausencia de otros factores que incluyen AP. Esta Tau patogena se acumula en los cuerpos celulares y dendritas de las neuronas en una distribucion temporalmente espacial relevante. En el Modelo 3 (Figura 3) se estudian ratones envejecidos. Los ratones envejecidos se han caracterizado previamente en el Instituto Baylor de Enfermedades Metabolicas. A los 22 meses de edad existe una disminucion significativa en la actividad locomotora y la funcion cognitiva evaluada por el Laberinto acuatico de Morris, en comparacion con ratones de 3 meses de la misma cepa. Este modelo se usa para examinar el efecto de C5-TG en el deterioro cognitivo relacionado con la edad. En los seres humanos esto es equivalente a un deterioro cognitivo leve (MCI) de los cuales aproximadamente el 40% de los pacientes progresa a la AD. Estos modelos y disponibilidad se describen en detalle mas abajo.
Modelo 1: Raton transgenico con AD: Los ratones transgenicos dobles de Jackson Laboratories (Numero de inventario 004462), Nombre de la Cepa: B6C3-Tg(APPswe,PSENldE9)85Dbo/J, expresan una protema quimerica precursora de amiloide humano/raton (Mo/HuAPP695swe) y una presenilina humana mutante 1 (PS 1-dE9) ambas dirigidas a las neuronas del CNS. Ambas mutaciones se asocian con la enfermedad de Alzheimer de aparicion temprana. El transgen Mo/HuAPP695swe "humanizado" permite a los ratones secretar un peptido A-beta humano. Tanto el peptido transgenico como la holoprotema pueden detectarse por anticuerpos espedficos para la secuencia humana dentro de esta region (anticuerpo monoclonal 6E10 de Signet Laboratories). Las mutaciones suecas incluidas (K595N/M596L) elevan la cantidad de A-beta producida a partir del transgen, favoreciendo el procesamiento a traves de la via de la beta-secretasa. Esta protema "humanizada" Mo/HuAPP695swese inmunodetecta en homogeneizados de protemas cerebrales enteras. La protema de presenilina humana mutante transgenica (PS1-dE9), que en altos niveles desplaza la protema de raton endogena detectable, ademas se inmunodetecta en homogeneizados de protemas cerebrales enteras. Estos ratones transgenicos desarrollan depositos beta amiloides en el cerebro por seis a siete meses de edad y deterioro en la funcion cognitiva. Estos ratones pueden ser utiles en estudios de trastornos neurologicos del cerebro, espedficamente enfermedad de Alzheimer, formacion de placa amiloide y envejecimiento.
Modelo 2: Raton transgenico con AD: Los ratones transgenicos de Jackson Laboratories (Numero de inventario: 05491), Nombre de la Cepa: B6.Cg_Maplml(EGFP)Klt Tg(MAPT)8cPdav/J que son homocigoticos para el alelo objetivo y hemicigotico para el gen trans son viables y fertiles. Aunque no se detecta MAPT de raton endogeno, se expresan las seis isoformas (que incluyen las formas 3R y 4R) de MAPT humano. MAPT hiperfosforilada se detecta en los cuerpos celulares y en las dendritas a los tres meses de edad. Los filamentos helicoidales pareados de MAPT insoluble agregada pueden aislarse del tejido cerebral desde los dos meses de edad. Estos ratones mutantes pueden ser utiles en estudios que examinan la relacion entre la MAPT humana y la patogenesis de la enfermedad de Alzheimer
Modelo 3: Envejecimiento del raton: NIH/NIA (mantenida en Charles River Labs), Cepa: C57BL16 NIA mantiene colonias de ratas y ratones envejecidos para su uso por la comunidad cientffica para la investigacion directamente relacionada con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Los animales se alojan detras de
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barreras espedficas libres de patogenos y controlados para la pureza genetica y el estado de salud, y un informe de salud acompana cada envm de animales. A los 22 meses de edad existe una disminucion significativa en la actividad locomotora y funcion cognitiva, evaluadas por las pruebas del Rotarod y el laberinto acuatico de Morris, en comparacion con ratones de 3 meses de edad de la misma cepa.
Diseno del estudio: Los ratones se alojan en la instalacion de animales en el Instituto Baylor de enfermedades metabolicas. Las dietas de la prueba que contienen C5-TG y dietas de control se preparan especialmente a partir de una dieta purificada de casema estandar (Harland Teklad, mN). En la dieta de prueba el 41% del requerimiento calorico total se suministra por C5-TG. En los Modelos 1 y 2 (Tg AD)(Figuras 1y2) los ratones se exponen a las dietas que comienzan a las 4 semanas de edad y se mantienen durante un penodo de 6, 12 o 15 meses. Se requieren grupos separados de animales para las pruebas conductuales, neuroqmmicas y metabolicas a intervalos de 3 meses. El objetivo del estudio fue iniciar el tratamiento con C5-TG en ratones antes de cualquier cambio neuropatogenico y evaluar la funcion cognitiva. En otra serie de estudios, los ratones se exponen a las dietas de ensayo de C5-TG empezando a los 6 o 12 meses de edad. Los ratones se evaluaron a intervalos de 3 meses hasta los 18 meses de edad. El objetivo de este estudio es determinar el efecto de C5-TG en la modificacion de la progresion de la enfermedad despues de que se han establecido cambios neuropatogenicos en el cerebro.
En el Modelo 3 (Figura 3) los ratones se exponen a las dietas C5-TG y de control a los 12 meses de edad y se evaluan los cambios conductuales y neuroqmmicos a los 18 y 24 meses de edad. El objetivo de este estudio es determinar el efecto de C5-TG en el deterioro cognitivo relacionado con la edad en ausencia de cualquier AP anormalmente expresada o protema Tau fosforilada.
Metodos conductuales: Los siguientes metodos conductuales se establecieron y validaron en el laboratorio de Neurofarmacologfa en el Instituto Baylor de Enfermedades Metabolicas.
1. Prueba de laberinto acuatico de Morris para la funcion de memoria temporal espacial.
2. Prueba de rendimiento en el RotaRod para la coordinacion motora.
3. Pruebas de comportamiento en campo abierto en arenas activadas por haces de luz para evaluar el comportamiento exploratorio, la actividad locomotora y la ansiedad.
4. Prueba de la fuerza de agarre de las patas posteriores y traseras.
Metodos neuroqmmicos: Los siguientes metodos neuroqmmicos se establecieron y validaron en el laboratorio de Neurofarmacologfa.
1. Los fragmentos p amiloide 1-40 y 1-42 en homogeneizados cerebrales se midieron usando estuches de prueba ELISA.
2. La protema fosfo-Tau en homogeneizados cerebrales se determina usando estuches de prueba ELISA.
3. Mediciones de AMP/ADP/ATP cerebral en tejidos cerebrales regionales se midieron por HPLC con deteccion UV. Sacrificandose los ratones requeridos por fijacion de microondas para inactivar las enzimas y prevenir cambios postmortem.
4. Las mediciones cerebrales de acetilcolina (Ach) en tejidos cerebrales regionales se midieron por HPLC con deteccion electroqmmica. Sacrificandose los ratones requeridos por fijacion de microondas para inactivar las enzimas y prevenir cambios post-mortem.
5. Se midieron los tejidos cerebrales regionales de dopamina, serotonina y norepinefrina mediante HPLC con deteccion electroqmmica.
6. El perfil completo de aminoacidos cuantitativos en plasma y tejido cerebral se realizo por HPLC con deteccion UV. GABAy otros aminoacidos excitatorios e inhibidores se determinaron en el tejido cerebral.
7. Los acidos organicos de la orina y las acil-carnitinas sangmneas se determinaron mediante GC-MS.
El uso de la palabra "un" o "una" cuando se usa en conjunto con el termino "que comprende" en las reivindicaciones y/o la especificacion puede significar "uno," pero es consistente ademas con el significado de "uno o mas," "al menos uno," y "uno o mas de uno." El uso del termino “o” en las reivindicaciones se usa para referirse a “y/o” a menos que se indique explfcitamente para referirse solo a las alternativas o las alternativas se excluyen mutuamente, aunque la descripcion apoya una definicion que se refiere solo a las alternativas y a “y/o.” A lo largo de esta solicitud, el termino "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye la variacion inherente de error para el dispositivo, el metodo que se emplea para determinar el valor o la variacion que existe entre los sujetos del estudio.
Como se usa en esta especificacion y reivindicaciones , las palabras “que comprende” (y cualquier forma de que comprende, tal como, “comprender” y “comprende”), “que tiene” (y cualquier forma de que tiene, tal como “tener” y “tiene”), “que incluyen” (y cualquier forma de que incluyen, tal como “incluye” e “incluir”), o “que contiene” (y cualquier forma de que contiene, tal como “contiene” y “contener”) son inclusivos o abiertos y no excluyen elementos no mencionados o etapas del metodo adicionales.
El termino "o sus combinaciones" como se usa en la presente descripcion se refiere a todas las permutaciones y combinaciones de los artmulos enumerados que preceden al termino. Por ejemplo, se pretende que "A, B, C o sus combinaciones incluyan al menos uno de: A, B, C, AB, AC, BC, o ABC, y si el orden es importante en un contexto
particular, ademas BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, o CAB. Continuando con este ejemplo, se incluyen expresamente combinaciones que contienen repeticiones de uno o mas artfculo o termino, tales como BB, AAA, MB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB, y asf sucesivamente. El experto entendera que tipicamente no existe lfmite en el numero de artfculos o terminos en ninguna combinacion, a menos que aparezca de cualquier otra manera del 5 contexto.
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Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    Reivindicaciones
    1. Una formulacion para su uso en el tratamiento de un paciente adulto que sufre de enfermedad de Alzheimer (AD) que comprende la etapa de:
    administrar la formulacion al paciente en una cantidad suficiente para tratar o aliviar los smtomas de la enfermedad de Alzheimer (AD), en donde la formulacion comprende triheptanoma.
  2. 2. La formulacion para el uso de conformidad con la reivindicacion 1, en donde la formulacion comprende uno o mas aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste en agentes saborizantes, vitaminas, suplementos minerales, suplementos de protemas, agentes colorantes y conservantes.
  3. 3. La formulacion para el uso de conformidad con la reivindicacion 1, en donde, tras la administracion, la formulacion aumenta el nivel de uno o mas cuerpos cetonicos circulantes en la sangre del sujeto humano.
  4. 4. La formulacion para el uso de conformidad con la reivindicacion 1, en donde la formulacion se adapta para la administracion parenteral, enteral, intravenosa o intramuscular.
  5. 5. La formulacion para el uso de conformidad con la reivindicacion 1, en donde la triheptanoma se proporciona en una cantidad adecuada para proporcionar 35 % de kcalonas del requerimiento calorico dietetico diario para adultos.
  6. 6. La formulacion para el uso de conformidad con la reivindicacion 1, en donde la triheptanoma se proporciona en una cantidad adecuada para la administracion de 0,1-2 g/kg de peso corporal de adultos.
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