TWI547278B - 阿茲海默症及老化腦部之補缺（ａｎａｐｌｅｒｏｔｉｃ）療法 - Google Patents

阿茲海默症及老化腦部之補缺（ａｎａｐｌｅｒｏｔｉｃ）療法 Download PDF

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Description

阿茲海默症及老化腦部之補缺(ANAPLEROTIC)療法
本發明大體上係關於阿茲海默症(Alzheimer's disease；AD)及老化之治療藥劑之領域，更特定言之，本發明係關於一種含奇數鏈三酸甘油酯之生酮性膳食的用途，其係用於為AD患者改善認知、增加循環酮體、及用於減少類澱粉肽-β(Aβ)沉積。
不受限於本發明之範圍，本發明先前技術係與治療及緩解與神經退化性病症(包括AD)相關症狀之補缺(anaplerotic)膳食的用途有關。
Nathan之美國專利案第6,335,361號(2002)揭示一種治療認知病症之方法，特定言之彼等病症係與老化相關者。該方法包括組合投與肉鹼(carnitine)及抗氧化劑。抗氧化劑較佳為硫辛酸。較佳投與0.12公克至3公克肉鹼(特定言之ALC)及0.12公克及1.5公克R-α-硫辛酸。視需要亦可投與輔酶Q及/或肌酸。較佳投與10毫克至500毫克/日之輔酶Q10及1公克至30公克/日之肌酸。可採用相同方法來治療與如下病症相關之認知缺陷：一氧化碳中毒、輕度創傷性腦損傷、2型糖尿病、強迫症、環境毒素曝露、及其他病症。
美國專利申請案第20080287372號(Henderson,2008)係關於用於治療與年齡相關之記憶受損(Age-Associated Memory Impairment，AAMI)之治療藥劑的領域。特定言之，該方法使用一種包含至少一種能夠增加哺乳動物中酮體濃度的化合物(例如，生酮性化合物)之組合物，投與量係可有效用以治療或預防AAMI中因神經元代謝減少所導致之認知功能喪失。於一項實施例中，該組合物包含中鏈三酸甘油酯(medium chain triglycerides，MCT)。於另一項實施例中，該組合物係於碳水化合物存在下投與。該方法亦關於一種口服劑型，特定言之是一種營養飲品，其包含至少一種能夠增加哺乳動物中酮體濃度的化合物。
美國專利申請案第20090253781號(Veech,2009)揭示一種適合投與人類及動物之包括酮體及/或其代謝前驅體的組合物，且尤其具有如下性質：(i)增加心臟效率，尤其是葡萄糖利用效率，(ii)提供能量，尤其是糖尿病及胰島素抵抗狀態下，及(iii)治療因腦細胞受損所導致之病症，尤其是藉由延緩或預防與記憶相關之大腦區域(諸如，阿茲海默症及類似病症所發現之區域)所出現的腦損傷。該等組合物可作為(例如)運動員，或治療醫學病症(尤其是與心臟效率不良、胰島素抵抗及神經元受損相關者)之營養助劑。該方法另外提供一種治療方法，及該發明組合物所含之新穎酯類及聚合物。
本發明闡述一種補缺膳食之用途，其係用於治療人類個體神經性及神經退化性病症(包括AD及老化)。
本發明一項實施例為一種治療需要對抗神經性或神經退化性病症治療法之成年患者的方法，其包括如下步驟：鑑別出該患者需要對抗神經性或神經退化性病症之治療；並以經腸或非經腸方式投與該成年患者生理上有效量之調配物，其中該調配物包含一或多種具有如下通式之奇數鏈三酸甘油酯：
其中，與甘油主鏈形成酯之R1、R2、及R3分別相互獨立地為脂肪酸，該等脂肪酸包含具有5至15個碳原子之奇數碳主鏈，且該調配物包含一或多種視需要選自如下所組成之群之添加劑：調味劑、維生素、礦物質補充劑、蛋白質補充劑、著色劑、及防腐劑。於一態樣中，碳鏈長度為5個碳原子R1、R2、及R3係選自戊酸甘油酯(pentanoin)、戊醯基肉鹼、正十五烷酸、五碳脂肪酸前驅體、及其衍生物。於一態樣中，奇數鏈三酸甘油酯為三戊酸甘油酯。於一態樣中，R1、R2、及R3碳鏈之長度為7個碳原子。於另一態樣中，奇數鏈三酸甘油酯為三庚酸甘油酯。於另一態樣中，神經退化性病症為阿茲海默症(AD)或老化。
本發明另一實施例為一種治療罹患阿茲海默症(AD)成年患者之方法，其包括如下步驟：鑑別出需要抗AD治療之成年患者；及以經腸或非經腸方式投與患者劑量足以治療或緩解患者AD症狀之三庚酸甘油酯調配物。於一態樣中，該調配物包含一或多種視需要選擇之添加劑，其係選自如下所組成之群：調味劑、維生素、礦物質補充劑、蛋白質補充劑、著色劑、及防腐劑。於另一態樣中，投與個體該組合物，並增加該人類個體血液中一或多種循環酮體之含量。
本發明另一實施例為一種提供人類個體高脂低碳水化合物膳食之膳食組合物及/或膳食，其包含：一或多種具如下通式之奇數鏈三酸甘油酯：
其中，與甘油主鏈形成酯之R1、R2、及R3分別獨立地為包含碳原子數為5至15個之奇數碳鏈的脂肪酸；且該膳食包含一或多種視需要選自由如下所組成之群之添加劑：調味劑、維生素、礦物質補充劑、蛋白質補充劑、著色劑、及防腐劑。於一態樣中，R1、R2、及R3碳鏈之長度為5個碳原子，其係選自戊酸甘油酯、戊醯基肉鹼、正十五烷酸、五碳脂肪酸前驅體、及其衍生物。於另一態樣中，R1、R2、及R3碳鏈之長度為7個碳原子。於另一態樣中，奇數鏈脂肪酸化合物為三戊酸甘油酯或三庚酸甘油酯。於另一態樣中，人類個體是健康人類個體或罹患一或多種選自由如下組成之群之神經性病症的人類個體：阿茲海默症(AD)、早老性癡呆、血管性癡呆、皮克氏症(Pick's disease)、庫茲德--賈克氏病(Creutzfeldt-Jacobs disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、及老化。於另一態樣中，人類個體罹患AD。於另一態樣中，投與該組合物之後可增加人類個體血液中一或多種循環酮體之含量。
本發明另一實施例為一種適於人類食用之膳食調配物，其包含中鏈三酸甘油酯、自由5、7、及15碳脂肪酸中選出之奇數碳鏈脂肪酸、及其三酸甘油酯或該等二者。於一態樣中，脂肪酸為戊酸。於另一態樣中，脂肪酸為庚酸。於另一態樣中，奇數鏈三酸甘油酯為三戊酸甘油酯或三庚酸甘油酯。於另一態樣中，該組合物適於治療或緩解與如下病症相關之症狀：神經退化性病症、阿茲海默症(AD)、早老性癡呆、血管性癡呆、皮克氏症、庫茲德--賈克氏病、帕金森氏症、及老化。於另一態樣中，該組合物適於治療AD。於另一態樣中，該組合物適合以經腸方式提供。
本發明另一實施例為一種可提供人類個體高脂低碳水化合物膳食之膳食組合物，其包含經分離及經純化之選自如下脂肪酸之短鏈脂肪酸：戊酸甘油酯、三庚酸甘油酯、戊醯基肉鹼、正十五烷酸、五碳脂肪酸前驅體、及其衍生物，其係含於選自如下所組成之群之感官載劑及一或多種視需要選擇之添加劑中：調味劑、維生素、礦物質補充劑、蛋白質補充劑、著色劑、及防腐劑。於一態樣中，該組合物適合投與疑似罹患一或多種選自如下所組成之群之神經性病症之人類個體：阿茲海默症(AD)、早老性癡呆、血管性癡呆、皮克氏症、庫茲德--賈克氏病、帕金森氏症、及老化。於另一態樣中，投與該組合物之後可增加人類個體血液中一或多種循環酮體之含量。於另一態樣中，投與該組合物可增加血清中乙醯基-CoA含量。
本發明另一實施例為一種治療罹患阿茲海默症(AD)成年患者之方法，其包括如下步驟：鑑別出需要抗AD治療之成年患者；並投與該患者劑量足以治療或緩解AD症狀的包含C5、C7、C9、C11、C13、C15中之至少一種鏈長的奇數鏈脂肪酸、或其三酸甘油酯之調配物。於一態樣中，該調配物包含一或多種視需要選自如下所組成之群之添加劑：調味劑、維生素、礦物質補充劑、蛋白質補充劑、著色劑、及防腐劑。於另一態樣中，投與該組合物可增加人類個體血液中一或多種循環酮體之含量。於另一態樣中，該調配物適合以非經腸、經腸、經靜脈內、或經肌內方式投與。
為了更清楚地瞭解本發明之特徵及優點，現參照實施方式及隨附之圖式。
雖然下文詳細論述製造及使用本發明之多項實施例，但應瞭解，本發明提供許多可於多種特定情形中實施之應用性發明概念。文中所論述之特定實施例僅用於闡述製造及使用本發明之特定方式，但並不限制本發明之範圍。
為了方便瞭解本發明，下文定義許多術語。文中所定義之術語具有為本發明相關領域中之一般技術者所普遍瞭解之含意。諸如「一」(「a」、「an」)及「該」(「the」)無意於僅指單數，而是包括所闡述之特定實例之大類。文中所用之術語係用於闡述本發明之特定實施例，但除非於專利申請範圍中列出，否則其使用並不限制本發明。
本發明闡述一種用於治療AD及其他神經退化性病症的補缺膳食療法。本發明高脂、充足蛋白質及低碳水化合物膳食可增加AD患者中循環酮體、減少類澱粉肽-β(Aβ)沉積，藉此改善認知及運動能力。
如文中所用，術語「個體」或「患者」意欲包括可能罹患文中所述之一或多種病症之活體生物。個體實例包括人類、猴、馬、牛、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠及其轉殖基因物種。其他個體實例包括實驗動物，諸如小鼠、大鼠、狗、貓、山羊、綿羊、豬、及牛。個體可為罹患或疑似罹患神經性或神經退化性病症之人類。
如文中所用，短語「治療有效劑量」或「治療有效量」係指(諸如)奇數鏈脂肪酸及其前驅體或衍生物化合物或化合物混合物之含量，可使接受治療個體病症一或多種症狀相對於未接受治療之神經性或神經退化性病症患者減輕至少約20%、至少約40%、甚至更多，至少約60%、80%或甚至100%。活性化合物係以足以用於個體治療與病症相關病狀的治療有效劑量加以投與。例如，化合物效力係在患者或動物模式系統中進行評估，此可用於預測人類或動物中治療病症的效力。
如文中所用，術語「奇數鏈脂肪酸」係用於闡述食物中由所謂脂肪酸之基本單元所組成之脂肪及油脂。於體內，其通常係以3個脂肪酸鏈為一組附接至甘油而形成三酸甘油酯之形式移動。附接至甘油之奇數鏈脂肪酸在文中稱為奇數鏈三酸甘油酯。奇數鏈脂肪酸及奇數鏈三酸甘油酯皆為本發明一部分，且通常可互換使用。例如，當指稱奇數鏈脂肪酸時，可能係以奇數鏈三酸甘油酯代替，或以奇數鏈三酸甘油酯表示，反之亦然。
基於脂肪酸之化學結構，脂肪酸可分成三大類：單不飽和、多不飽和、或飽和脂肪。人類及動物所食用之脂肪及油脂幾乎都是該等三類脂肪酸之混合物，而其中一種類型的脂肪酸會佔絕大多數。兩種特定類別之多不飽和脂肪酸(亞油酸及α-亞油酸)稱為必須脂肪酸，該等在膳食中必須足量，因為該等被認為是適度營養及健康所必須的。亞油酸(LA)為ω-6脂肪酸，且存在於許多油脂中，例如，玉米、紅花、大豆及葵花、全穀物及核桃。α-亞油酸(ALA)為植物中二十二碳六烯酸(DHA)之前驅體，ALA來源包括海藻及植物之綠葉(極少量)、大豆、核桃、奶油瓜(butternut)、一些種子(亞麻、野鼠尾草(chia)、大麻、芥花)、及自該等食物提取之油肪。
如文中所用，術語「營養有效量」用於意指奇數鏈脂肪酸及/或奇數鏈三酸甘油酯之含量會在哺乳動物中產生有益之營養效用或反應。例如，由於不同哺乳動物對含維生素及礦物質之膳食補充物的營養反應不同，因此應瞭解，奇數鏈脂肪酸之營養有效量會有不同。因此，雖然某一哺乳動物可能需要存在一定量以維持維生素及礦物質概況(profile)，但另一哺乳動物則可能需要存在不同量以維持維生素及礦物質維持相同概況(profile)。
當本發明奇數鏈脂肪酸及/或奇數鏈三酸甘油酯係以膳食補充物或添加劑提供時，其可以如下劑型製得並投與哺乳動物：粉劑、可復水粉劑、液-固懸浮液、液體、膠囊、錠劑、糖衣锭、乳液及霜劑型。熟習調配物科學技術者可將文中所揭示之奇數鏈脂肪酸調配成可以適合下列投與途徑之膳食補充物：例如，灌注、經眼、經耳、經直腸、經舌下、經穿皮、口含、經陰道、或經真皮投與。因此，其他劑型亦可採用，諸如，可嚼糖果棒(chewable candy bar)、濃縮物、滴液、酏劑、乳液、薄膜、凝膠、丸粒、口香糖、果凍、油、膏藥、香錠、顆粒、洗髮精、洗滌劑、肥皂、泡沫(sponge)、栓劑、擦拭棒、糖漿、可嚼明膠形式、可嚼錠劑等。
由於人的膳食不同，本發明膳食奇數鏈脂肪酸所投與的劑量範圍極廣，並可調配成極廣範圍的劑量單位濃度。應注意的是，當攝取時，膳食補充物之劑量亦會根據哺乳動物所罹患特定病痛或失調症而有所變化。例如，罹患慢性疲勞症候群或肌纖維痛之個人所需的劑量不同於需要獲得營養益處或需要使精神注意力增加的運動員。膳食補充物之適宜劑量可很容易藉由監測患者對於補充物特定劑量之反應(亦即一般健康狀況)而確定。補充物及各藥劑之適宜劑量可很容易依類似方式確定，亦即藉由監測患者對於其特定劑量之反應(亦即一般健康狀況)。
該奇數鏈脂肪酸可以一種劑型或多種劑型之組合同時或先後投與。雖然本發明膳食補充物可能且極可能可以即刻提供整體健康效益，然而該效益可能需數天、數週、或數月方才能具體呈現。無論如何，本發明膳食奇數鏈脂肪酸補充物可提供食用該補充物之哺乳動物有效益的營養反應。
本發明奇數鏈脂肪酸可以(例如)經口、經皮下、經靜脈內、經腹膜內等方式投與(例如，藉由注射)。根據投與途徑，該活性化合物係經中和的、可混溶、至少部分或完全水溶性或甚至包覆於用於可保護該奇數鏈脂肪酸不會被鹼、酸、酶或其他可能影響該奇數鏈脂肪酸效力、吸收或代謝用途的營養條件相互作用的物質中。
為了以非經腸投與途徑以外之途徑方式投與該治療用化合物，該化合物可能必須包覆於防止使其失活之材料中、或與該材料共同投與。例如，對個體投與含於適宜載劑(例如，乳化劑、脂質體、或稀釋劑)中之治療用化合物。醫藥上可接受之稀釋劑包括生理食鹽水及水性緩衝溶液。治療用奇數鏈脂肪酸可分散於甘油、液態聚乙二醇、及其混合物及油脂中。於一般貯藏及使用條件下，該等製劑可含有用於防止微生物生長之防腐劑。
適用於注射用之包含本發明奇數鏈脂肪酸之醫藥組合物可包含無菌水性溶液、分散液及供臨時配製無菌注射用溶液或分散液之無菌粉劑。於所有情形中，該組合物必須無菌，且必須是流動程度可很容易藉由注射器注射之流體。該組合物在製造及貯藏條件下必須是安定的，且必須防止諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。
所提供之奇數鏈脂肪酸可與載劑一起含於溶劑或分散介質中，溶劑或分散介質含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、及液態聚乙二醇等)、及其適宜混合物、及植物油。適度流動性之維持方法為(例如)藉由使用諸如卵磷脂之包衣、若為分散液則藉由維持所需之粒徑、及藉由使用界面活性劑。預防微生物作用之方法為藉由使用多種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及類似物。於許多情形中，該組合物較佳包含等滲劑，(例如)糖、氯化鈉、或多元醇(諸如甘露醇及山梨醇)。該組合物包含(例如)單硬脂酸鋁或明膠之可延遲吸收藥劑可延長吸收注射用組合物。
根據患者身型及構造條件，與一或多種水溶性聚合物一起提供之奇數鏈脂肪酸可具有一或多種經控制大小及特徵，例如，當經靜脈內投與時，顆粒可小至能夠穿過血管。不論是合成性聚合物或天然存在聚合物均可使用，但不限制此群組，某些可使用類型之聚合物為多醣(例如葡聚糖、聚蔗糖)、蛋白質(例如多聚離胺酸)、聚乙二醇、或聚(甲基丙烯酸酯)。由於不同聚合物具有不同尺寸及外形，因此會使奇數鏈脂肪酸在標靶組織或器官中之擴散特性不同。
藉由將溶於適當溶劑中之所需量治療用化合物併入含有上述成分中一種或其組合中，依需要，隨後進行過濾除菌，以製備出無菌注射溶液。一般而言，分散液係藉由將治療用化合物併入至無菌載劑中製備而成，該載劑含有基本分散介質及上述所需之其他成分。以用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑之情形而言，製備方法包括：真空乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥及類似技術，其可產生含有活性成分(亦即治療用化合物)、及來自其先前經無菌過濾溶液中任一額外所需成分之粉劑。
該奇數鏈脂肪酸可(例如)與惰性稀釋劑或可吸收可食載劑一起經口投與。治療用化合物及其他成分亦可封裝於硬式或軟式外殼明膠膠囊中、壓縮成錠劑、或直接併入至個體膳食中。奇數鏈脂肪酸亦可與一或多種賦形劑併入(例如)可攝取錠劑、口含錠劑、含錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及類似物中使用。組合物及製劑中奇數鏈脂肪酸含量可當然視(例如)個別患者之年齡、體重、性別、病症、疾病及療程而變化。如熟習此項技術者所知，兒童劑量可能與成人劑量不同。在此等治療上可用組合物中之治療用化合物含量是以適宜劑量者獲得。
適用於文中所揭示之奇數鏈脂肪酸的劑量單位為單一化合物或是該單一化合物與(例如)胺基酸、核酸、維生素、礦物質、維生素前驅體及類似物之其他化合物的混合物。該化合物可混合在一起，形成離子鍵或甚至共價鍵。為了醫藥目的，本發明奇數鏈脂肪酸(例如C5、C7、C9、C11、C13及/或C15)可以經口、經靜脈內(快速注射或輸液)、經腹膜內、經皮下、或經肌內方式投與，所有採用劑型均為醫藥技術中一般技術者熟知。根據特定位置或遞送方式，不同劑型(例如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、丸粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿、及乳液)可用來提供給需要治療之罹患許多病症(例如，多醣貯存疾病、疲勞、低能量狀態、消耗病等)患者根據本發明奇數鏈脂肪酸。該奇數鏈脂肪酸亦可以任一種已知之鹽類型式投與。
該奇數鏈脂肪酸之每日總量視患者病症及需求而有所不同。例如，該奇數鏈脂肪酸可以即刻、短期、中期或長期之能量補充源提供，且係以含於可即刻獲得、緩釋或延長釋放之調配物方式提供。劑量之測量形式可為每日公克數、占每日消費千卡數之百分比、占每日熱量攝入總數百分比、占固定膳食或改變或隨時間變化之膳食中百分比。例如，患者可能需要即刻介入干預，以「阻止」奇數鏈脂肪酸之含量接近或達到酮症之水平。隨後將該等「生酮性」奇數鏈脂肪酸變化至不會產生其他副作用之水平，例如開始占每日攝取熱量總量的40%，且在隨後一段時間內隨著患者病症、症狀、臨床過程及/或代謝條件之改善而減少。熱量攝取量中所占百分比可在如下範圍變化：占約0.01、0.1、1、2、5、10、15、20、22、25、30、35、40或甚至更高之百分比，其可包括一或多種奇數鏈脂肪酸(例如C5、C7、C9、C11、C13及/或C15(購自例如德國Sassol))。用以測定奇數鏈脂肪酸之效力及/或劑量之一種方法是測定身體固形物或體液(分別例如活體組織及血液)中可測得之含量。可從(例如)尿液、眼淚、糞便、血液、汗液、呼氣及類似物之多種來源測得廣泛各式奇數鏈脂肪酸代謝物。
例如，當使用C7作為奇數鏈脂肪酸來源時，其可以三酸甘油酯(例如三庚酸甘油酯)之形式提供。足以提供效益之三酸甘油酯(三庚酸甘油酯)濃度最適用於本發明之態樣。七碳脂肪酸係提供，例如：
計畫對嬰兒、兒童及一些青少年採用4 g/kg(屬於理想體重(IBW)範圍)。計畫對青少年採用2 g/kg(屬於IBW範圍)。計畫對成年人採用2 g/kg(屬於IBW範圍)；但耐受量為1至1.2 g/kg(為預估所需kcal數之35%)。
該奇數鏈脂肪酸通常係與適宜之醫藥鹽、緩衝液、稀釋劑、填充劑、賦形劑及/或載劑(於文中統稱為醫藥上可接受之載劑或載劑材料)混合投與，該等係根據計畫投與形式並符合習知醫藥實務而選擇的。根據最佳投與位置，該奇數鏈脂肪酸係經調配成可提供(例如)用於經口、經直腸、經外部、經靜脈內注射或非經腸投與之特定形式的最大及/或相容劑量。雖然該奇數鏈脂肪酸可單獨投與或不攙雜外物投與，但該等亦可以與醫藥上可接受之載劑混合的安定鹽型來提供。該載體可為固體或液體，端視選擇的投藥類型及/或位置而定。
用以製造應用本發明之適用劑型的技術及組合物闡述於一或多篇下列參照案中，其相關部份係以引用的形式併入文中：Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第二版(1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(Mack出版公司,Easton,Pa.,1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton,Trevor Jones編輯，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences第7卷(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity編輯，1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences，系列36(James McGinity編輯，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第61卷(Alain Rolland編輯，1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology；J. G. Hardy、S. S. Davis、Clive G. Wilson編輯)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第40卷(Gilbert S. Banker,Christopher T. Rhodes編輯)等。
奇數鏈脂肪酸可以乳液及/或脂質體的形式投與，例如帶電或不帶電之小型單層微脂粒、大型單層微脂粒及多薄片層微脂粒。脂質體可包括一或多種之：磷脂(例如，膽固醇)、硬脂基胺及/或磷酯醯膽鹼、其混合物及類似物。用於本發明之乳化劑實例包括：Imwitor 370、Imwitor 375、Imwitor 377、Imwitor 380及Imwitor 829。
該奇數鏈脂肪酸媒劑亦可偶合至一或多種可溶性、生物可降解、生物上可接受之聚合物，以作為藥物載體或作為前藥。該等聚合物可包括：聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚、或經棕櫚醯基取代之聚環氧乙烷-聚離胺酸、其混合物，及類似物。更進一步，媒劑可與一或多種生物可降解聚合物偶合，以使奇數鏈脂肪酸在控制下釋放。用於本發明之生物可降解聚合物包括例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己酸內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛類、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯、及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物、其混合物，及類似物。
於一項實施例中，明膠膠囊(gelatin capsules，gelcaps)可包含天然狀態之奇數鏈脂肪酸。為了以液態劑型經口投與，該經口藥物組分可與諸如乳化劑、稀釋劑或溶劑(例如乙醇)、甘油、水及類似物中任一可經口、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑合併。適宜之液態劑型實例包括油性溶液或含於水、醫藥上可接受油脂、醇或其他有機溶劑(包括酯)中之懸浮液；乳液；糖漿或酏劑；懸浮液；自不起泡顆粒經復水所得之溶液及/或懸浮液；及甚至為自起泡顆粒經復水所得之起泡製劑。該等液態劑型可含有例如適宜溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、增稠劑、及熔融劑、其混合物及類似物。
用於經口投與之液態劑型亦可包含著色劑及調味劑，其可增加患者之接受度，且因此增加對投藥計畫之遵從性。通常可採用水、適宜油類、生理食鹽水、葡萄糖水溶液(例如葡萄糖、乳糖及相關糖溶液)及二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)作為非經腸溶液之適宜載劑。用於非經腸投與之溶液通常包含活性成分之水溶性鹽、適宜安定劑、及若需要則包含緩衝鹽。單獨或組合之(諸如)亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及/或抗壞血酸之抗氧化劑是適宜的安定劑。亦可包含檸檬酸及其鹽及EDTA鈉鹽，以增加安定性。此外，非經腸溶液可包含醫藥上可接受之防腐劑，例如氯化苄二甲烴銨、對羥基苯甲酸甲酯或-丙酯及/或氯丁醇。適宜的醫藥載劑闡述於多種版本之Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack出版公司)中，其係該領域之標準參照資料，且其相關部份係以引用的方式併入文中。
為了直接遞送至鼻腔、鼻竇、口腔、喉部、食道、氣管、肺部及肺泡，該奇數鏈脂肪酸亦可使用適當的經鼻內媒劑以經鼻內形式遞送。如一般技術者所熟知，為了經真皮及經穿皮遞送，該奇數鏈脂肪酸之遞送形式可呈洗液、乳霜、油、酏劑、精華液、穿皮膏藥及類似者。非經腸及經靜脈內形式亦可包含醫藥上可接受之鹽及/或礦物質及其他用於使其與所選之注射或遞送系統類型相容之其他物質，例如經緩衝之等滲溶液。
該奇數鏈脂肪酸若可製成乾粉劑或形式，則可包含於錠劑中。錠劑通常可包含例如適宜的黏合劑、潤滑劑、崩散劑、著色劑、調味劑、流動引發劑及/或熔融劑。例如，經口投與之劑量單位形式可為：錠劑、明膠膠囊、膜衣錠或膠囊，活性藥物組分係與諸如如下無毒性醫藥上可接受之惰性載劑組合：乳糖、明膠、瓊脂、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇、其混合物及類似物。適用於本發明之黏合劑包括：澱粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然或合成性膠質(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類及類似物。適用於本發明之潤滑劑包括：油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、其混合物及類似物。崩散劑包括：澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠、其混合物及類似物。
膠囊。膠囊是藉由將標準兩半式硬式明膠膠囊之每一半填充10至500毫克粉末化活性成分、5至150毫克乳糖、5至50毫克纖維素及6毫克硬脂酸鎂製備而成。
軟式明膠膠囊。將奇數鏈脂肪酸溶解於油脂中，例如可消化之油脂，諸如大豆油、棉籽油或橄欖油。亦可使用不可消化之油脂，以更好地控制由油脂提供之總熱量攝取量。製備活性成分，並利用正排量泵將活性成分注射至軟式明膠膠囊中，使膠囊含有(例如)100至500毫克活性成分。洗滌並乾燥膠囊。
錠劑。藉由習知製程製備大量錠劑，其劑量單位為100至500毫克活性成分、0.2毫克膠態二氧化矽、5毫克硬脂酸鎂、50至275毫克微結晶纖維素、11毫克澱粉及98.8毫克乳糖。可應用適當的塗層以增加可口性或延遲吸收。
為了提供起泡錠劑，摻合入適量之(例如)檸檬酸單鈉與碳酸氫鈉，隨後於無水情況下，滾軸壓實，形成薄片，其隨後經壓碎而產生顆粒。隨後使顆粒與如下組分組合：活性成分、藥物及/或其鹽、習知之製粒劑或填充劑、及視需要選擇之甜味劑、調味劑及潤滑劑。
注射用溶液。適用於經注射投與之非經腸組合物的製法為：於去離子水中攪拌足量之活性成分，並與(例如)至多10體積%丙二醇、鹽及/或水混合，產生組合物，其可為濃縮形式或即用形式。取決於該奇數鏈脂肪酸之性質(不溶於、部分溶於或完全溶於水中)，該奇數鏈脂肪酸之含量及最終濃度可不同，如此使得液體可利用注射器及/或呈標準經靜脈內液體或流體，經靜脈內提供。通常利用氯化鈉使溶液等滲，並利用(例如)超濾術使溶液無菌。
懸浮液。製備用於經口投與之水性懸浮液，使每5毫升懸浮液中含100毫克分散性良好之活性成分、200毫克羧甲基纖維素鈉、5毫克苯甲酸鈉、1.0公克山梨醇鈉(美國藥典規格)及0.025毫升香草醛。
小型錠劑。為了製得小型錠劑，將活性成分擠壓至硬度為6至12 Kp。最終錠劑之硬度的影響因素為：用於製備顆粒之線性滾軸壓實強度、及(例如)碳酸氫鈉及碳酸氫鈉之粒徑。為了獲得更小粒徑，可採用之線性滾軸壓實強度為約15至20 KN/公分。
套組。本發明亦包括適用於(例如)手術前、手術期間或手術後，提供即刻性替代性細胞能量來源之醫藥套組。該藥劑通常係製備成無菌且可即刻使用，例如，含於可破之一或多個容器(例如，經密封之玻璃安瓶)、可以注射器穿刺而立即投與之一或多個容器，或甚至於高壓容器中。如彼等熟習此項技術者咸瞭解，若有需要，該等套組可另外包含一或多種各式習知醫藥套組之組件，諸如，例如，含有一或多種醫藥上可接受稀釋劑、載劑之容器、附加容器等。套組中亦可包含以插頁或標示方式之印刷說明書，該說明書說明需投與組分之量、投藥指導、及/或混合各組分之指導。應瞭解，雖然所述材料及條件對操作本發明而言是重要的，但是未敘述之材料及條件並未排除在外，只要該等不妨礙本發明之益處實現。
醫藥劑型。本發明奇數鏈脂肪酸之提供形式可為液體形式、或亦可為膠囊、凝膠膠囊或其他囊封形式。本發明一種組合物之製法通常為：添加(例如)半量高嶺土或其他載劑混合，隨後添加第一活性鹽型(例如，在最終液態懸浮液中溶解度較低，例如，在水中呈乳液之鹽型)。該方法特別適用於極大量混合物，例如500、1,000、3,000或甚至5,000公升。
遞送本發明奇數鏈脂肪酸之一種特定方法為使其含於經包覆在用於經腸遞送之錠劑、膠囊或凝膠膠囊中。腸溶性塗層係一種關於醫藥上可接受之賦形劑之混合物，其可被覆至載劑、與載劑合併、與載劑混合或添加至載劑中，用以使醫藥內容物(本案例中為一或多種奇數鏈脂肪酸(例如C5、C7、C9、C11、C13及/或C15、其混合物及其組合))透過胃而能未經改變地遞送至小腸中。該塗層可施用至經壓實或經模製、或經擠壓之錠劑、明膠膠囊、及/或顆粒、小珠、丸粒或載劑或組合物粒子之上。該塗層可經由水性懸浮液施用，或在溶於適當溶劑之後施用。其他添加劑及其含量、所選擇之主要塗層材料或材料將取決於下列性質：於胃中抗溶解及崩散之性質；當處於胃部中時，不會被胃液及藥物/載劑/觸媒滲透之性質；於標靶小腸位置快速溶解或崩散之能力；於貯藏期間之物理及化學安定性；無毒性；容易作為塗層被覆(基材親和性)；及經濟上之可行性。於相關技術中已熟知腸溶性塗層之方法。
Remington's Pharmaceutical Sciences揭示，腸溶性聚合物載劑分子中通常包含羧基及疏水性基團，且腸溶性聚合物係透過羥基之解離而溶解於具有特定pH值之溶劑中。例如，經濟上可行之羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯為羥丙基甲基纖維素之衍生物，其係經羧基(琥珀醯基)及疏水性基團(乙醯基)取代。海藻酸、海藻酸鈉、及其他天然物質亦可作為腸溶性塗層之用。
其他添加劑及賦形劑可隨後添加至部分水溶性載劑-活性奇數鏈脂肪酸混合物中，例如將帕維酮(Povidone)(例如帕維酮30)、三仙膠(或其他膠類)及山梨醇(Sorbitol)添加至高嶺土混合物中，產生一種本發明調配物特定實例。如熟習此項技術者咸瞭解，部分可溶於賦形劑(例如不溶於水或部分溶於水)之活性鹽的實際含量會根據活性成分之溶解性而變化，其進一步會因為添加了可影響活性成分在(例如)水中之溶解度及/或溶解性的藥劑而變化。關於小兒調配物，活性成分含量會根據核准用於小兒之劑型而減少。
以下列組分製備經腸或非經腸使用之液態奇數鏈脂肪酸醫藥組合物之一個實例：
當擴大規模時，適宜地增加上述物質之含量。
利用下列組分製備一批混合釋放之位於例如小珠之載體上之奇數鏈脂肪酸經封裝製劑：
當要合併奇數鏈脂肪酸(C5、C7、C9、C11、C13及/或C15)時，可依如下方式進行調配。用以緩釋第一活性成分及緩釋第二活性成分於經封裝調配物中，其係以單一膠囊呈現：
當要合併奇數鏈脂肪酸時，可依如下方式進行調配。用以緩釋第一活性成分及緩釋第二活性成分於經封裝調配物中，其係以單一膠囊呈現：
用於延遲釋放第二活性成分中之奇數鏈脂肪酸的調配物，活性成分係含於經封裝調配物中，其係呈凝膠膠囊：
用於在直腸中釋放奇數鏈脂肪酸之調配物，其係以栓劑呈現：
依下列所述製備含有奇數鏈脂肪酸之腸溶性塗層軟式明膠膠囊(有或無乳化劑)：以親脂性材料塗覆奇數鏈脂肪酸，以獲得顆粒，將獲自該步驟之顆粒與油脂基材、抗氧化劑及防腐劑混合，形成液態懸浮液，在軟式明膠薄膜內混合該液態懸浮液，並塗覆該軟式明膠薄膜，以獲得腸溶性塗層之軟式明膠膠囊。
將該奇數鏈脂肪酸、硬脂酸及三乙醇胺加熱並混合，以形成乳化流體。藉由均質器將所得乳化流體充分混合，以獲得乳化懸浮液，並經腸溶性塗層塗覆。調配物實例包含：
阿茲海默症(AD)是眾多類型癡呆症中最常見者，且其臨床特徵為：嚴重認知受損、記憶缺失、失語症、運動失能症及性格改變。AD亦具有僅可藉由死後檢查才能確定之兩種主要神經性病變的特徵。第一者係由所謂類澱粉肽-β(Aβ)之肽之凝集物組成之彌漫性斑塊[1,2]。該等AP斑塊發現於特定腦區域並以胞外沉積物存在。第二者是組成神經原纖維纏結之磷酸化形式τ蛋白的凝集物，其會累積於神經元內[3,4]。AD腦部中亦會發生其他包括發炎性反應及氧化壓力之變化，及經合併的效應是嚴重神經元及突觸功能障礙。類澱粉肽系列反應假說首先由Hardy及Higgins於1992年提出[5]，其認為AP會引發AD發展及其他表型變化，包括Tau病變。該假說經過在家族性AD所有突變均會導致AP累積增加之研究得到證實。偶發性AD中，其他未知根本原因之潛在原因導致相同不良事件之系列反應。所有AD病例中有最大比例患者(90至95%)是遲發性及偶發性的。
老年族群中AD盛行率的統計結果是驚人的。在美國，每72秒就有人發展出該病症。2007年估計有510萬美國人罹患AD(Alzheimer's Report Facts and Figures,2007)。該數字包括20萬罹患早發性AD之65歲以下個體。罹患AD之美國人比例如下：年齡介於65至74歲間占2%；年齡介於75至84歲間占19%；及年齡為85歲及以上者站42%。更驚人的是，預測在2050年，65歲及以上者罹患AD之個體數目將達到1100萬至1600萬。阿茲海默症是65歲以上人群第五大主要死因。自2000至2004年，因AD死亡增加了32.8%，而諸如心臟病症之其他主要病症則減少了8%(CDC,National Vital Statistics Reports)。該等統計數據說明，雖然極多研究已促進我們對於AD病原學之風險因子及所涉及之生化機轉的瞭解，但迄今仍無可改變病症之療法。最好情況是FDA所核准藥物可暫時性減緩約半數接受該等藥物之患者的症狀惡化約6至12個月，而本發明療法係針對改善生活品質。
鑑別出病理生理學系列反應中的引發因素對於找出有效之治療法而言是非常重要的。數種理論已被提出，包括Aβ累積增加、Tau磷酸化、氧化壓力、金屬離子失調、及發炎。雖然該等觀點與AD具有相關性且幾乎確定在AD中扮演一個角色，但該等理論中沒有單一理論能夠解釋該病症全部異常表現。然而，粒線體能量代謝失調可能係大部分已知神經病理學不良事件之引發因素。人類腦部是身體中代謝最活躍的器官之一，腦部從葡萄糖取得其ATP能量形式，而葡萄糖主要是依賴自循環中所攝取者。腦部僅貯存少量糖原，且估計其量僅足供約5分鐘之正常功能的葡萄糖[6]。一項具有再現性且一致性的研究發現，AD腦部中大腦代謝速率(CMRgIc)會減低17至24%[7]。更進一步，低CMRgIc業經證明具有區域特異性，且與認知分數有關。咸亦知，低CMRgIc會出現於病症早期，其遠遠在發展出大量Aβ之前。該等研究成果推測，能量代謝缺陷早於由Aβ所引發之不良事件系列反應。值得注意的是，在細胞培養模式中抑制能量產生會導致可形成Aβ之類澱粉肽前驅體蛋白質(APP)增加80倍[8]。以胰島素及2-去氧葡萄糖處理野生型小鼠會誘導出能量剝奪(Energy deprivation)，而此會導致β-分泌酶(BACE)活性增加，其係Aβ形成過程之速率限制步驟[9]。該效應持續7天，並導致Aβ含量增加2倍。關於AD之腦部能量缺陷之原因不明。
尤其值得注意的是，最近證實在轉殖基因小鼠模式中，導致Aβ及磷酸化τ蛋白增加之基因突變係與導致突觸功能障礙之粒線體功能障礙、及推測存在二級能量缺陷之細胞凋亡相關。粒線體功能障礙包括粒線體氧化磷酸化受損(複合體I、III、及IV)、及細胞色素c氧化酶、丙酮酸脫氫酶(PDH)、異檸檬酸脫氫酶(mICDH)、及a-酮戊二酸脫氫酶(aKGDH)活性降低，該等酶均係與ATP含量減少有關。該種能量代謝受損已在許多研究中得到證實，於該等研究中係將神經元培養物暴露於由β-分泌酶作用而產生之類澱粉肽β1-42片段中。神經元中粒線體能量激導受損會明顯導致與病症惡化相關之突觸功能障礙及細胞死亡。
總之，早期能量缺陷會引發類澱粉肽級聯反應，導致Aβ及磷酸化τ蛋白質累積。該等蛋白質繼而可能抑制參與能量代謝之酶，導致對神經元有害之能量剝奪，且可能係AD之生理病理學原因。改善能量代謝對AD患者非常有益。
生酮性膳食之用途：生酮性膳食已用作為提供腦部之替代性能量來源。提供身體高脂、適度蛋白質、及低碳水化合物之膳食來模擬飢餓態樣，並驅使身體燃燒脂肪而非碳水化合物。此會導致循環酮體(KB)增加，酮體被腦部攝取。此會導致循環酮體(KB：β-羥丁酸鹽[BHB]及乙醯乙酸鹽[AcAc])增加，酮體經檸檬酸循環及隨後經呼吸鏈產生ATP，而被腦部攝取作為能量代謝。生酮性膳食已用於治療多種神經性病症，其亦為AD之可能療法，且已用於一種AD轉殖基因動物模式中。Van der Auwera及其工作夥伴[10]以生酮性膳食處理過量表現APP及Aβ之小鼠43天，該等小鼠早在第三個月即於腦中發展出Aβ沉積物，且至第12至14個月大量累積。生酮性膳食會導致血清中BHB大量增加，且腦中Aβ含量顯著減少25%。雖然該等臨床前結果令人鼓舞，但生酮性膳食在AD中之研究仍然缺乏。僅有一項是關於中鏈三酸甘油酯(MCT)對可能AD個體之用途的研究[11]。對20名AD個體提供單一劑量40公克MCT，在90分鐘後，其會導致認知(ADAS-cog)分數顯著改善且血清中BHB濃度增加10倍[11]。該作者推論，可達到的酮症程度可能對AD患者有益。
提供腦部能量來源之一種替代性且更有效之方式是藉由補充如文中所揭示之三庚酸甘油酯(C7TG)。當以經腸方式提供時，該三酸甘油酯經門靜脈循環遞送至肝臟，先轉化成一莫耳甘油及三莫耳庚酸鹽(C7)。庚酸鹽進入粒線體，於粒線體中，C7轉化成C5-CoA(戊醯基-CoA)，隨後轉化成3-酮基-戊醯基-CoA(BKPCoA)。BKP-CoA隨後於肝臟中經過裂解，進一步代謝成乙醯基-CoA及丙醯基-CoA，且隨後直接進入CAC；但亦有BKP-CoA進入HMG途徑，產生C5-酮體(3-羥基戊酸鹽及3-酮基戊酸鹽)，其被轉運至包括腦部之其他器官系統，於其中再次轉化成丙醯基-及乙醯基-CoA，為CAC提供所需受質[12]，並增強ATP產生。C7-TG已成功用於治療罹患遺傳性肥胖症、及遺傳性糖原代謝症、及遺傳性丙酮酸羧化酶缺少症，對於腦及諸如肌肉及心臟之周邊器官之能量代謝的間接測量值具有正面效應[13,14]。早期矯正AD能量缺陷是改善病症療法成功之關鍵。咸已明確的是，早期介入對於防止由Aβ引發之不良事件系列反應而言是重要的。腦組織中一旦已沉積類澱粉肽生成性斑塊，且磷酸化-Tau已發展成神經原纖維纏結，就會對神經元及突觸造成不可逆性損害。在AD症狀前階段增加能量代謝可以預防全面啟動之病變發展。
膳食三庚酸甘油酯之早期益處及作用機轉：根據動物及人類臨床試驗之結果，現已明瞭C7-TG之益處。治療假說是基於：在罹患該等遺傳性病症之個體中，能量代謝可能是因不足以啟動檸檬酸循環(citric acid cycle，CAC)而嚴重受損。為了使與呼吸鏈連接以用於製造ATP之CAC有效發揮作用，需要為檸檬酸酯合成酶反應提供足量的草醯乙酸及乙醯基-CoA。由於葡萄糖及中鏈脂肪酸(C8及C10)僅可提供乙醯基-CoA，因此C7-TG的作用係作為乙醯基-CoA及草醯乙酸(源自丙醯基-CoA部分)之主要來源，該兩種物質皆係於粒線體內部產生，並為啟動CAC提供必要基質。當以經腸方式提供時，源自C7-TG之庚酸鹽(C7)幾乎全被肝臟攝取。C7不需要CPT I(肉鹼-醯基肉鹹轉位酶)或CPT II用來進入粒線體，似乎其係由中鏈醯基-CoA合成酶活化成庚醯基-CoA，經一個β-氧化循環後會產生乙醯基-CoA及戊醯基-CoA。後者再氧化成β-酮基戊醯基-CoA，其可經歷硫醇裂解過程而產生另一種乙醯基-CoA部分及丙醯基-CoA。所產生之兩個乙醯基-CoA可轉化成乙醯乙醯基-CoA。乙醯乙醯基-CoA及β-酮基戊醯基-CoA皆可經由HMG-CoA途徑形成含有4個碳之酮體(乙醯乙酸鹽及β-羥丁酸鹽)、及含有5個碳之酮體(β-酮基戊酸鹽[BKP]及β-羥基戊酸鹽[BHP])。當自肝臟運出時，包括腦部之所有周邊器官均攝取該等兩種酮體。就乙醯乙酸鹽及β-羥丁酸鹽而言，其他器官中粒線體中的酮體利用酶將BKP及BHP活化成CoA硫酯。BHP-CoA轉化成BKP-CoA，其又裂解成乙醯基-CoA及丙醯基-CoA。丙醯基-CoA進入處於琥珀醯-CoA階段之CAC，並轉化成草醯乙酸。這樣一來可使CAC中檸檬酸合成酶反應獲得乙醯基-CoA及草醯乙酸。該結果是藉由呼吸鏈使ATP形成增加，此可潛在地矯正能量缺陷。此係「補缺」療法之基礎-藉由提供所需基質，直接啟動CAC。
除了對於充血性心臟衰竭、擴張型及肥厚性心肌症、肝衰竭、及與復發性橫紋肌溶解症及低血糖症相關之病症有益處外，在一些CNS缺陷症中已觀察到快速及劑量依賴性的反應。該等病症包括或被稱為「孤獨症」、及類似於阿茲海默症之癡呆症病症。漸進性不能回憶起對方姓名；不能集中注意力閱讀；「知道」要說什麼，但卻說不出詞彙；及不知僅在5分鐘前剛說過之重複性對話，均為與早發性阿茲海默症相關之認知缺陷。如文中所揭示之C7-TG及其他奇數鏈脂肪酸化合物可用於治療罹患早老性癡呆及早期阿茲海默症之老年個體，以阻止或延遲可能相關認知功能之代謝作用。
三戊酸甘油酯(Glyceryl-tripentanoate-CSTG)之用途之基本原理：如上所述，戊醯基-CoA是衍生自C7TG之庚酸鹽進行肝臟氧化時之中間體。戊醯基-CoA其他代謝作用係與庚酸鹽相同，但僅需較少步驟即可獲得相同之最終結果：提供乙醯基-CoA及丙醯基-CoA以用於肝臟能量產生，及亦提供5C酮(BKP及BHP)用於運送至其他器官系統。庚酸鹽提供2莫耳乙醯基-CoA及1莫耳丙醯基-CoA，而戊酸鹽僅各提供一莫耳。其減少4C酮體(BHB及AcAc)產生，而更易於產生5C酮體(BKP及BHP)。其消除了利用BKP與BHP之競爭，由此提供更有效之自戊酸鹽開始之補缺。已明確證實，於輸注丙醯基-CoA前驅體之後，小鼠腦部中自戊酸鹽開始之補缺作用(刺激CAC及能量產生)會加強，且其效應高於庚酸鹽、BKP、或丙酸鹽[15]。基於上述原因，本發明經腸方式使用三戊酸甘油酯可為該等小鼠模式之腦部提供較佳之補缺作用。
AbPP降解作用在晚年時期的改變(從非類澱粉肽生成性途徑轉變為類澱粉肽生成性途徑)可能係與α-及β-分泌酶複合物活性突變或改變有關。此可能亦與能量代謝中β類澱粉肽對粒線體功能之潛在影響有關。先前已證實，阿茲海默症之粒線體功能障礙可能係與缺少CAC基質有關，其導致缺少ATP、及粒線體內氧化還原作用改變，繼而導致突觸功能障礙及細胞死亡。由於先前之研究顯示存在關於AbPP降解之相同問題(血小板等)，且周邊器官可能同樣會累積β類澱粉肽，有越來越多的證據證實，腦中β類澱粉肽亦可能來自周邊器官之代謝作用，並併入細胞內，於其中影響粒線體功能，繼而導致神經元細胞死亡。三戊酸甘油酯(C5-TG)係經肝臟氧化作用產生足量「5C酮」體，以提供腦部充足的基質，其可補償該病症中的能量缺陷。同時治療「周邊」器官及CNS似乎對於緩解阿茲海默症及其他可能由於腦中能量產生受損而導致之老年作用癡呆症情形中β類澱粉肽之效應或其在神經元中產量增加而言重是要的。一種「生酮性」膳食療法之新穎改變係以乙醯基-CoA及丙醯基-CoA直接啟動檸檬酸循環。所希望的結果是使異常的氧化還原作用正常、使PDH、mICDH、及uKGDH功能正常、並增加ATP的產生。本揭示案所出示之研究係探討C5TG在具有某些出現於AD腦部之神經病變的轉殖基因動物模式中的效應。
本揭示案所闡述之研究係關於：(i)於過度表現人類APP突變種及早衰蛋白之AD雙基因轉殖小鼠中，確定C5-TG對於認知功能、移動活力及開放空間行為之效應；(ii)於不存在包括AP之其他因素下，於過度表現與磷酸化Tau相關之微管(MAPT)的轉殖基因小鼠中，確定C5-TG對於認知功能、移動活力及開放空間行為之效應；(iii)於22月齡之C57BL16小鼠中，確定C5-TG對於認知功能、移動活力及開放空間行為之效應；及(iv)於接受C5-TG治療之AD及老年小鼠模式中，評估神經化學及代謝變化。對於區域性腦組織之定量分析包括：AP片段1-40及1-42、磷酸化-Tau、高能磷酸鹽化合物(AMP/ADP/ATP)、乙醯膽鹼(Ach)、多巴胺(DA)、血清素(5HT)、γ羥丁酸鹽(GABA)及完整胺基酸分析。亦測定血漿胺基酸、醯基肉鹼、胺基酸，及尿液有機酸。
小鼠模式之基本原理：在兩種AD轉殖基因模式及老年小鼠模式中測試C5-TG或其他奇數鏈脂肪酸之效應。於模式1中(圖1)，在6個月時證實小鼠會過度表現APP及AP，而在12個月時會大量累積。亦早在6個月時即證實存在認知受損，且隨時間進一步加重。於模式2中(圖2)，研究在不存在包括AP其他因素下，過度表現與磷酸化Tau相關之微管(MAPT)的轉殖基因小鼠。此病理性Tau會依與時空相關之分佈方式累積於神經元細胞體及樹突中。於模式3中(圖3)，係針對老年小鼠進行研究。於22月齡時，藉由莫里斯水迷宮測試(Morris Water Maze)測得其移動活力及認知功能比同一品系之3月齡之小鼠顯著降低。該結果在人類中相當於輕度認知受損(MCI)，其中有約40%患者會發展成AD。該等模式及有效性詳細闡述於下文中。
模式1：AD轉殖基因小鼠：Jackson實驗室(庫藏編號004462)，品系名稱：B6C3-Tg(APPswe,PSENldE9)85Dbo/J。該雙基因轉殖小鼠可表現兩種與CNS神經元有關之嵌合型小鼠/人類類澱粉肽前驅體蛋白質(Mo/HuAPP695swe)及突變型人類早衰蛋白1(PS 1-dE9)。兩種突變係與早發性阿茲海默症有關。經轉殖之「人類化」Mo/HuAPP695swe基因會使小鼠分泌出人類A-β肽。轉殖基因肽及全蛋白皆可藉由特異性針對該區域中之人類序列的抗體(Signet實驗室之單株抗體6E10)測得。所包含之Swedish突變(K595N/M596L)藉由有利於透過β-分泌酶途徑加工處理而增加從轉殖基因所產生之A-β含量。該「人類化」Mo/HuAPP695swe蛋白質在全腦蛋白質勻漿中是可以藉由免疫學方法測得。高濃度經轉殖突變型人類早衰蛋白(PS1-dE9)會取代內源性可測得之小鼠蛋白質，且其亦可在全腦蛋白質勻漿中藉由免疫學方法測得。該等經轉殖基因小鼠於第六至七個月時於腦中發展出β-類澱粉肽沉積物，並發展出認知功能受損。該等小鼠可適用於研究腦部神經性病症，特定言之阿茲海默症、類澱粉肽斑塊形成、及老化。
模式2：AD轉基因小鼠：Jackson實驗室(庫藏編號：05491)、品系名稱：B6.Cg_Maplml(EGFP)Klt Tg(MAPT)8cPdav/J老鼠對標靶等位基因而言為同型合子，對轉殖基因而言為是半純合子，該等小鼠是具有生命力及繁殖力。雖然未檢測到內源性小鼠MAPT，但檢測到其表現出全部6種人類MAPT同功異型物(包括3R及4R形式)。於三個月月齡時，於細胞體及樹突中檢測出高度磷酸化的MAPT。早在兩個月月齡時，即可於腦組織中分離出由經凝集不溶性MAPT所組成之成對螺旋長絲。該等突變小鼠可適用於研究人類MAPT與導致罹患阿茲海默症之間的關係。
模式3：老年小鼠：NIH/NIA(飼養於Charles River實驗室)，品系：C57BL16。NIA飼養多種品系之老年大鼠及小鼠，提供給科學團體用於研究老化及與年齡相關之病症。這些動物飼養於無特異病原體之圍欄中，並監控其基因純淨度及健康狀況，且每一批次動物均附有健康報告。於22個月月齡時，藉由滾輪運動測試(Rotarod testing)及莫里斯水迷宮測試測得，其移動活力及認知功能比相同品系之3個月月齡之小鼠顯著下降。
研究設計：小鼠飼養於貝勒代謝疾病研究所(Baylor Institute of Metabolic disease)之動物中心。含有C5-TG之待測膳食及對照膳食是特別從標準酪蛋白純化膳食(Harland Teklad,MN)製備而成。於測試膳食中，41%之熱量需求是由C5-TG提供。於模式1及2(Tg AD)(圖1及2)中，在第4週時開始餵飼該等膳食，並持續6、12或15個月。每隔3個月，需對不同組動物進行行為、神經化學、及代謝測試。該研究目的是在出現任何神經病變之前，先以C5-TG處理小鼠，並評估認知功能。於另一系列研究中，可於6個月或12個月月齡時開始餵飼C5-TG測試膳食。每隔3個月評估小鼠，直至第18個月。該研究目的是在經確定腦中出現神經病變後，測定C5-TG對改變病症進程之效應。該療法之效應是以圖1及2中評估標準為基礎加以確定。
於模式3(圖3)中，於第12個月餵飼C5-TG及對照膳食，並於第18及24個月評估行為及神經化學變化。該研究目的是在不存在任何異常表現之AP或磷酸化τ蛋白下，確定C5-TG對於與年齡相關之認知能力下降的效應。該療法之效應是以圖3中評估標準為基礎加以確定。
行為學方法：可利用下列行為學方法測定。
1.莫里斯水迷宮測試，用於測定時間空間記憶功能。
2.滾輪運動測試，用於測定運動協調性。
3.於光線活動場地(photobeam activated arenas)中之開放空間行為測試，用於評估探索行為、移動活力及焦慮。
4.針對後腿之握力測試(Grip strength testing)。
可利用下列神經化學物質：
1.腦部勻漿中類澱粉肽β片段1-40及1-42--可利用ELISA測試套組測定。
2.腦部勻漿中磷酸化-Tau蛋白--可利用ELISA測試套組測定。
3.區域性腦組織中腦部AMP/ADP/ATP--可以HPLC及UV偵測測定。需要藉由微波固定法(microwave fixation)處死小鼠，以使酵素失活並防止於死後發生變化。
4.區域性腦組織中腦部乙醯膽鹼(Ach)--可以HPLC及電化學偵測測定。一種固定腦檢體之方法是微波固定法，以使酵素失活，並防止於死後發生變化。
5.局部腦組織中腦部多巴胺、血清素、正腎上腺素--可以HPLC及電化學偵測測定。
6.血漿及腦組織中完整定量胺基酸曲線--可以HPLC及UV偵測測定。測定腦組織中GABA及其他興奮性及抑制性胺基酸。
7.尿液有機酸及血液醯基肉鹼--可以GC-MS測定。
應瞭解，於本說明書中所論述之任一實施例可利用任一本發明方法、套組、試劑或組合物實現，反之亦然。更進一步，本發明組合物可用於實現本發明方法。
應瞭解，文中所述特定實施例係以闡述方法顯示，且並不限制本發明。於不脫離本發明範圍下，本發明主要特徵可應用於多項實施例。彼等熟習此項技術者應瞭解、或能夠確定可在文中所述之特定步驟中使用一般實驗法、數量當量。認為該等當量屬於本發明之範圍，且包括在技術方案中。
本說明書中所提及之所有公開案及專利申請案為熟習本發明相關技術者之指導。所有公開案及專利申請案係以引用的方式併入文中，其程度就好像各公開案或專利申請案特定地且個別地以引用的方式併入。
於專利申請範圍及/或說明部份中，與術語「包括」一起使用字詞「一」時，其可意指「一個」，但亦係與「一或多個」、「至少一個」、及「一個或一個以上」之含意相一致。除非特別指出僅指替代物或替代項互斥，否則於專利申請範圍中使用術語「或」係意指「及/或」，雖然本揭示案支持僅指替代物及「及/或」之定義。於申請案全文中，術語「約」意指該數值包括用於測定該數值之器件、方法中之固有誤差、或研究者之間之誤差。
如說明部份及專利申請範圍中所用，字詞「包括」(「comprising」)(及其任一形式，諸如「comprise」及「comprises」)、「具有」(「having」)(及其任一形式，諸如「have」及「has」)、「包含」(「including」)(及其任一形式，諸如「includes」及「include」)或「含有」(「containing」)(及其任一形式，諸如「contains」及「contain」)為包括性或開放性，且並不排除其他未說明之元件或方法步驟。
如文中所用，術語「或其組合」係指該術語之前所列實體之所有排列組合。例如「A、B、C或其組合」意欲包括以下至少一者：A、B、C、AB、AC、BC、或ABC，且若順序在特定內容中重要，則亦包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC、或CAB。繼續使用該實例，所包括之組合包含一或多個實體之重複，諸如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB、等。熟習此項技術者咸瞭解，除非於上下文中顯示，否則於任一組合中之實體數量通常並無限制。
於本揭示案之範圍內，文中所揭示及主張專利權之所有組合物及/或方法可在無過度實驗之情形下製得及實現。雖然已依較佳實施例之形式闡述本發明組合物及方法，但彼等熟習此項技術者咸瞭解，可在不脫離本發明概念、精神及範圍下，改變組合物及/或方法、及步驟或步驟之順序。所有彼等熟習此項技術者所知之該等類似之替代及改變屬於如隨附之專利申請範圍所定義之本發明的精神、範圍、及概念。
參照案
美國專利案第6,335,361號：Method of treating benign forgetfulness。
美國專利申請案第20080287372號：Use of Ketogenic Compounds for Treatment of Age-Associated Memory Impairment。
美國專利申請案第20090253781號：Therapeutic compositions。
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15. Xiao Wang,Guofang Zhang,Michelle A. Puchowicz,Takhar Kasumov,Frederick Allen Jr,Adam J. Rubin,Ming Lu,Xin Yu,Charles R. Roe,and Henri Brunengraber: Fatty acid oxidation and anaplerosis from (Intravenous) propionylCoA precursors in normal and the very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficient mouse brain. J. BioI. Chern. In Press 2009。
圖1概述模式1研究，其測定C5-TG對於過度表現APP及Aβ之轉殖基因小鼠模式之效力；
圖2概述模式2研究，其測定於不存在包括Aβ之其他因子下，C5-TG對過度表現與磷酸化Tau相關之微管(MAPT)的轉殖基因小鼠模式的效力；及
圖3概述模式3研究，其測定老年小鼠之認知功能及移動活力。
(無元件符號說明)

Claims (24)

  1. 一種調配物之用途，其係用以製備用於治療阿茲海默症(AD)之藥物，其中該調配物包含三庚酸甘油酯(triheptanoin)及/或含有正庚酸之三酸甘油酯，及一或多種視需要選自由一或多種調味劑、維生素、礦物質補充劑、蛋白質補充劑、著色劑及防腐劑所組成之群之添加劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於治療成年患者。
  3. 如請求項1之用途，其中該調配物包含三庚酸甘油酯。
  4. 如請求項1之用途，其中該調配物係以經腸、非經腸、經肌內、經口或經靜脈內方式提供。
  5. 一種含庚酸、三庚酸甘油酯或其組合的調配物之用途，其係用以製備用於治療罹患阿茲海默症(AD)之成年患者之藥物。
  6. 如請求項5之用途，其中在投與該調配物之後會增加該人類個體血液中一或多種循環酮體含量。
  7. 如請求項5之用途，其中該調配物係以經腸、非經腸、經肌內、經口或經靜脈內方式提供。
  8. 如請求項5之用途，其中該調配物係與高脂、低碳水化合物膳食結合提供。
  9. 如請求項2或5之用途，其中該三庚酸甘油酯或含有正庚酸之三酸甘油酯係以約成人每日膳食熱量需求之35%千卡提供。
  10. 如請求項2或5之用途，其中該三庚酸甘油酯或含有正庚 酸之三酸甘油酯係以約成人患者之0.1-2g/kg體重提供。
  11. 一種提供給人類個體低碳水化合物膳食之感官膳食組合物，其包含三庚酸甘油酯及/或含有正庚酸之三酸甘油酯，及一或多種視需要選自由如下所組成之群之添加劑：一或多種調味劑、感官調節劑、維生素、礦物質補充劑、蛋白質補充劑、著色劑或防腐劑，其中該組合物適於投與疑似罹患罹患阿茲海默症(AD)之人類個體。
  12. 如請求項11之組合物，其中該人類個體是罹患阿茲海默症(AD)之人類個體。
  13. 如請求項11之組合物，其中投與該組合物可增加該人類個體血液中一或多種循環酮體含量。
  14. 如請求項11之組合物，其中該膳食組合物另外包含高脂肪含量及低碳水化合物含量。
  15. 如請求項11之組合物，其中該調配物適合以經腸、非經腸、經肌內、經口或經靜脈內方式投與。
  16. 一種適用於人類之調配物，其包含三庚酸甘油酯及/或含有正庚酸之三酸甘油酯，其適於以經腸或非經腸方式投與足以減輕阿茲海默症(AD)症狀之含量。
  17. 如請求項16之調配物，其中該調配物包含三庚酸甘油酯。
  18. 如請求項16之調配物，其中該調配物適於遞送至AD患者。
  19. 如請求項16之調配物，其中該調配物適於以經腸、非經腸、經肌內、經口或經靜脈內方式投與。
  20. 一種提供人類個體低碳水化合物膳食之膳食組合物，其包含含於感官載體中之三庚酸甘油酯及/或含有正庚酸之三酸甘油酯，及一或多種視需要選自由如下所組成之群之添加劑：調味劑、維生素、礦物質補充劑、蛋白質補充劑、著色劑及防腐劑，其中該組合物適於投與疑似罹患罹患阿茲海默症(AD)之人類個體。
  21. 如請求項20之組合物，其中該組合物在投與後會增加該人類個體血液中一或多種循環酮體含量。
  22. 如請求項20之組合物，其中該膳食進一步定義為具高脂肪含量。
  23. 如請求項20之組合物，其中該調配物適合以經腸、非經腸、經肌內、經口或經靜脈內方式投與。
  24. 一種調配物之用途，其係用以製備用於減輕阿茲海默症(AD)之症狀的藥物，其中該調配物包含三庚酸甘油酯及/或含有正庚酸之三酸甘油酯，及一或多種視需要選自由一或多種調味劑、維生素、礦物質補充劑、蛋白質補充劑、著色劑及防腐劑所組成之群之添加劑。
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