CN116546981A - 使用至少一种甘氨酸或其衍生物和/或至少一种n-乙酰半胱氨酸或其衍生物以及至少一种百里酚和/或香芹酚的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开整体涉及可治疗或预防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎和/或肝脂肪变性(脂肪肝)的组合物和方法。更具体地，本公开涉及以有效减少肝脂肪变性的量施用包含至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N‑乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物与至少一种百里酚和/或香芹酚的组合的制剂。该制剂可同时减少肝损伤，特别是在患有NAFLD的患者中观察到的那些肝损伤。

Description

使用至少一种甘氨酸或其衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱 氨酸或其衍生物以及至少一种百里酚和/或香芹酚的组合物 和方法
背景技术
本公开整体涉及可治疗或预防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝脂肪变性(脂肪肝)的组合物和方法。更具体地，本公开涉及以有效减少肝脂肪变性的量施用包含至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物与至少一种百里酚和/或香芹酚的组合的制剂。该制剂可同时减少肝损伤，特别是在患有NAFLD的患者中观察到的那些肝损伤。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是西方国家中最常见的肝病，并且被定义为在不存在次级原因诸如大量饮酒、长期使用脂肪生成药物或单基因遗传性障碍的情况下发生肝脂肪变性的证据。NAFLD目前影响约25％的世界人口，并且缺乏治疗。
NAFLD是指其中在饮用很少或不饮用酒精的人的肝脏中存在过量脂肪累积的一组病症。NAFLD包括广谱肝损伤，范围从单纯的大泡性脂肪变性到脂肪性肝炎、晚期纤维化和肝硬化(Sumida等人，2018，Journal of gastroenterology，第53卷，第362-376页)。NAFLD的最常见形式是称为脂肪肝的非严重病症。在脂肪肝中，脂肪在肝细胞中累积。大多数患有NAFLD的个体没有症状并且检查正常。
在少数患有脂肪肝的人中，脂肪的累积可导致肝细胞损伤和炎症。这被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。肝脏炎症继而可导致肝组织的纤维化和瘢痕形成，这可能损害肝脏的功能能力(NAFLD相关肝硬化)。随着时间的推移，肝硬化可导致肝衰竭，这可能需要肝脏移植。
NAFLD与胰岛素抵抗和代谢综合征相关，并且与2型糖尿病和高脂血症以及肥胖症相关。NAFLD影响约25％至30％的世界人口和约80％的肥胖人群。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的最极端形式，并且被认为是不明原因的肝硬化的主要原因，并且可导致终末期肝脏疾病的发展和原发性肝癌。约2％至8％的世界人口患有NASH。NASH通常与代谢综合征(肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗)相关。疾病的进一步发展可能是由慢性炎症和活性氧物质形成而导致的。代谢诱导的肝脏炎症募集另外的炎性成分并且导致NASH。回顾性群组研究推断，肝衰竭是NASH相关肝硬化中发病率和死亡率的主要原因。
对NAFLD/NASH症状的治疗包括饮食干预、维生素E、降脂药物和胰岛素增敏药物。它还可包括降低总胆固醇水平、减轻体重、控制任何潜在的糖尿病、减少或消除饮酒，以及常规锻炼。然而，目前没有药物被批准用于预防或治疗NAFLD或NASH。
仍然缺乏为NAFLD患者提供适当治疗和充足营养的有效措施。
发明内容
旨在治疗NAFLD的疗法应理想地针对导致以下疾病的一种或几种病理过程：肝脂肪累积、线粒体功能障碍和氧化应激、炎症、肝纤维化和肠道微生态失调。本发明人惊讶地发现，本文所公开的化合物的不同组合在肝人源化小鼠中引起肝脂肪变性和NASH的明显减少，这与循环肝酶AST和ALT的伴随减少相关，表明肝损伤减少。此外，使用甘氨酸、NAC和百里酚的组合治疗减少了肝甘油三酯。
因此，在一般实施方案中，本公开提供了一种用于在有需要的个体中治疗、预防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性(脂肪肝)和/或相关肝损伤或者控制其进展的组合物，该组合物包含有效量的至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物与至少一种百里酚和/或香芹酚的组合。
本发明还提供了一种制备治疗组合物的方法，该方法包括将至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物与至少一种百里酚和/或香芹酚的组合添加到基础组合物中以形成治疗组合物，该治疗组合物每份包含有效减少有需要的个体中的肝甘油三酯和/或循环AST和ALT酶的量的组合。基础组合物可被配制成通过选自口服、肠内、肠外和静脉内注射的至少一种途径施用。
本公开提供的一个或多个实施方案的优点是改善患有肝脏疾病(例如NAFLD、NASH、肝炎)或胃肠道病症(诸如炎症，例如Crown氏病、粘膜炎或肠道微生态失调)或处于发展此类病症的风险中的个体的病症。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是预防或治疗肝脂肪累积和肝损伤。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是一种组合物，该组合物可例如作为水性液体组合物肠外或肠内施用给个体或危重患者。
本文描述了额外的特征和优点，并且根据下文的具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
图1.肝人源化小鼠中的肝脏重量和肝脏甘油三酯水平
在用所示化合物处理8周后，肝人源化小鼠中的肝脏重量(占总体重的％)和肝脏甘油三酯水平(nmol/mg组织)。数据表示为平均值±SEM(每组n＝4至8)。T-student*p＜0.05，**p＜0.01。
图2.肝人源化小鼠中的肝组织学评价
在用所示化合物处理8周后，肝人源化小鼠中的NAFLD活性评分(NAS)。数据表示为平均值±SEM(每组n＝7至8)。T-student*p＜0.05。
图3.肝人源化小鼠中的血浆AST和ALT水平
在用所示化合物处理8周后，肝人源化小鼠中的血浆天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平(U/L)。数据表示为平均值±SEM(每组n＝7至8)。T-student*p＜0.05。
具体实施方式
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的″实施方案″部分，并且以上标题″定义″并不表示″实施方案″部分中的此类公开不是定义。
所有百分数均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。类似地，所有比率均按重量计，除非另有表示。当提及pH时，其值对应于利用标准设备在25℃下测量的pH。如本文所用，″约″、″大约″和″基本上″应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。
此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如本文及所附权利要求所用，除非上下文另外明确规定，否则词语的单数形式包括复数。因此，提及″一个″、″一种″和″该″通常包括相应术语的复数形式。例如，提及″成分″或″方法″包括提及多种此类成分或方法。在″X和/或Y″的上下文中采用的术语″和/或″应被解释为″X″或″Y″或″X和Y″。类似地，″X或Y中的至少一者″应被解释为″X″或″Y″或″X和Y两者″。
与此类似，词语″包括/包含/含有(comprise)″、″包括/包含/含有(comprises)″和″包括/包含/含有(comprising)″都用于包含性而非排他性地解释。同样地，术语″包括/包含″和″或″都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本公开提供的实施方案可能不合本文未明确公开的任何要素。因此，采用术语″包括/包含/含有″限定的一个实施方案的公开内容，也是″基本上由所公开的组分组成″和″由所公开的组分组成″的多个实施方案的公开内容。″基本上由...组成″意指该实施方案包含超过50重量％的所识别组分，优选至少75重量％的所识别组分，更优选至少85重量％的所识别组分，最优选至少95重量％的所识别组分，例如至少99重量％的所识别组分。
本文采用的术语″示例″(尤其后跟一列术语时)，仅用于举例说明，而不应当被视为排他性的或全面的。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其他实施方案结合，除非另有明确指示。
″动物″包括但不限于哺乳动物，哺乳动物包括但不限于啮齿动物；水栖哺乳动物；家养动物，诸如狗和猫；农场动物，诸如羊、猪、牛和马；以及人类。在采用″动物″、″哺乳动物″或它们的复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物，例如能够自噬的动物。如本文所用，术语″患者″应被理解为包括接受或意欲接受本文所定义的治疗的动物，例如哺乳动物，并且优选为人类。虽然本文中常用术语″个体″和″患者″来指人，但本公开并非限制于此。
因此，术语″个体″和″患者″是指可受益于本文所公开的方法和组合物的任何动物、哺乳动物或人类。实际上，非人类动物经历类似人类病症的长期危重疾病。这些危重动物经历与人类对应物相同的代谢、免疫和内分泌干扰以及器官衰竭和肌肉消耗的发展。此外，动物也经历老龄的效应。
在人的上下文中，术语″老年″是指自出生起的年龄为至少55岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人的上下文中，术语″中老年″或″老龄个体″是指自出生起的年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上，并且包括老年个体。
对于其他动物，″中老年″或″老龄个体″是指已超过其特定物种和/或物种内品种的平均寿命的50％。如果动物超过平均预期寿命的66％，则将其视为″老年″，优选超过平均预期寿命的75％，更优选超过平均预期寿命的80％。老龄猫或狗自出生起的年龄为至少约5岁。老年猫或狗自出生起的年龄为至少约7岁。
术语″NAFLD″(营养过度脂肪肝病)是指其中在饮用很少或不饮用酒精的人的肝脏中存在过量脂肪累积的一组病症。NAFLD包括广谱肝损伤，范围从单纯的大泡性脂肪变性到脂肪性肝炎、晚期纤维化和肝硬化。大多数患有NAFLD的个体没有症状并且检查正常。儿童可能表现出诸如腹痛的症状，腹痛可能位于腹部的中心或右上部分，并且有时感到疲劳。在许多患者中，NAFLD与代谢风险因素诸如肥胖症、糖尿病和血脂异常相关。
非酒精性脂肪肝被定义为存在肝脂肪变性，其中没有肝细胞呈气球样形式的肝细胞损伤的证据。
术语″NASH″(非酒精性脂肪性肝炎)是指NAFLD的最极端形式，并且被认为是不明原因的肝硬化的主要原因，并且可导致终末期肝脏疾病的发展和原发性肝癌。NASH被定义为存在肝脂肪变性和伴有肝细胞损伤(气球样)的炎症，伴有或不伴有纤维化。
术语″肝脏毒性″是指损伤或肝损伤。其可能是由暴露于毒物和药物引起，也可能是由有毒脂质种类在肝中的累积引起。肝损伤可分为肝细胞性、胆汁淤积性和混合性，由丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶比正常上限升高引起。
术语″治疗(treatment/treating)″包括导致病症或障碍改善，例如减轻、减少、调节或消除病症或障碍的任何效果。该术语不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。″治疗″病症或障碍的非限制性示例包括：(1)抑制病症或障碍，即阻止病症或障碍或其临床症状的发展，以及(2)缓解病症或障碍，即，使病症或障碍或其临床症状暂时或永久地消退。治疗可为患者相关的或医生相关的。
术语″预防(prevention/preventing)″是指使得所提及的病症或障碍的临床症状不在可能暴露于或易患上该病症或障碍但尚未经历或表现出该病症或障碍的症状的个体中发展。术语″病症″和″障碍″意指任何疾病、病症、症状或适应症。
术语″食物″、″食物产品″和″食物组合物″意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的基本要素和限制，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何其他或可选的成分、组分或限制。
如本文所用，″完全营养″包含种类全面、含量充足的常量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)和微量营养素，其对于施用该组合物的动物而言足以作为唯一营养源。从这类完全营养组合物中，个体可得到其100％的营养需求。
如本文所用，术语″危重患者″是经历急性危及生命的发作或被诊断为即将处于此类发作的危险中的个体。危重患者身体状况不稳定，如果不治疗，可能会死亡(例如，＞50％的死亡几率)。危重患者的非限制性示例包括由于疾病或受伤而患有持续急性危及生命的单器官或多器官系统衰竭或存在其风险的患者、正在接受手术并且随后发生并发症的患者，以及在上一周内进行重要器官手术或在上一周内经受过大手术的患者。危重患者的更具体的非限制性示例包括由于疾病或受伤而具有持续急性危及生命的单器官或多器官系统衰竭或存在其风险的患者，以及正在接受手术并且随后发生并发症的患者。危重患者的另外具体非限制性示例包括：对接收心脏手术、脑手术、胸部手术、腹部手术、血管手术或移植中的一种或多种有需要的患者；以及患有以下中的一种或多种的患者：神经疾病、脑创伤、呼吸功能不全、腹部腹膜炎、多重创伤、严重烧伤或危重病多发性神经病。
术语″肠内施用″涵盖口服施用(包括管饲法施用)以及经直肠施用，但优选口服施用。术语″肠外施用″是指经除消化道之外的途径递送给定物质，并且涵盖多种施用途径，诸如静脉内、动脉内、肌内、脑室内、骨内、皮内、鞘内以及腹膜内施用、膀胱内输注和海绵体内注射。
优选的肠外施用是静脉内施用。肠外施用的具体形式是通过静脉内施用营养物质来递送。当其他途径不提供食物时，肠外营养是″完全肠外营养″。″肠外营养″优选为等渗或高渗水溶液(或待溶解的固体组合物或待稀释的液体浓缩物以获得等渗或高渗溶液)，其包含糖类诸如葡萄糖并且还包含脂质、氨基酸和维生素中的一者或多者。
实施方案
因此，在一般实施方案中，本公开提供了一种用于在有需要的个体中治疗、预防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性(脂肪肝)和/或相关肝损伤或者控制其进展的组合物，该组合物包含有效量的至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物与至少一种百里酚和/或香芹酚的组合。该组合物进一步预防肝脏毒性。
成分-主要生物活性化合物
至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物的组合可由美国专利8,362,080、8,802,730和9,084,760(各自名称为″Increasingglutathione levels for therapy″)以及美国专利申请公布2018/0161297(名称为″Benefits of Supplementation with N-Acetylcysteine and Glycine to ImproveGlutathione Levels″)公开的组合物中的任一种提供，这些专利各自全文以引用方式并入本文。
根据本发明的N-乙酰半胱氨酸的″功能性衍生物″的非限制性示例选自N-({2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}磺酰基)-L-丙氨酸、N-乙酰基-S-(1Z)-丙烯基-半胱氨酸-亚砜、S-(5-乙酰氨基-2-羟基苯基)半胱氨酸、S-2-氯乙基半胱氨酸)、D-半胱氨酸衍生物、L-半胱氨酸衍生物、磺基丙氨酸、半胱氨酰-氨基酸、胱氨酸、γ-谷氨酰半胱氨酰谷氨酸、grixazone B、hawkinsin、肽基-半胱氨酸、异二戊烯基半胱氨酸、S-乙酰氨基甲基半胱氨酸、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽形式(脂质体GSH)。
甘氨酸的″功能性衍生物″的非限制性示例选自L-甘氨酸、L-甘氨酸乙酯、D-烯丙基甘氨酸；N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯；Boc-烯丙基-甘氨酸(二环己基铵)盐；Boc-D-环己基甘氨酸；Boc-L-环己基甘氨酸；(R)-N-Boc-(2′-氯苯基)甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸v(R)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸；Boc-D-炔丙基甘氨酸；Boc-(S)-3-噻吩基甘氨酸；Boc-(R)-3-噻吩基甘氨酸；D-a-环己基甘氨酸；L-a-环丙基甘氨酸；N-(2-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；N-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；Fmoc-N-(2，4-二甲氧基苄基)-甘氨酸；N-(2-糠酰基)甘氨酸；L-a-新戊基甘氨酸；D-炔丙基甘氨酸；肌氨酸；Z-a-膦酰基甘氨酸三甲酯、以及它们的混合物。
甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸或L-半胱氨酸或功能性衍生物可以特定比率配制。在一些实施方案中，制剂可以下列示例性比率包含这些组分：1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶12、1∶15、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶85、1∶90、1∶95、1∶100、1∶150、1∶200、1∶300、1∶400、1∶500、1∶600、1∶750、1∶1000、和1∶10,000，并且这些比率中的每一者在一些实施方案中可为GLY∶NAC，而在其他实施方案中可为NAC∶GLY。例如，在具体实施方案中，制剂可以下列重量百分比包含这些组分(甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸两者的重量百分比相同或各不同)：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％。
N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物可以每千克(kg)受试者体重约0.1毫克至100毫克(mg)N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其功能性衍生物的量施用。
甘氨酸(GLY)或其功能性衍生物可以每千克(kg)受试者体重约0.1毫克-100毫克(mg)甘氨酸或其功能性衍生物的量施用。在一些实施方案中，这些量至少部分地由包含N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物和甘氨酸或其功能性衍生物两者的二肽提供。
在另一个实施方案中，胶原和胶原肽可用作甘氨酸源。另外，乳清蛋白富含甘氨酸和半胱氨酸，使得在另一个实施方案中，甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸由乳清蛋白提供。一些基于植物的蛋白质源也可提供甘氨酸源。
在具体的非限制性示例中，60kg受试者的日剂量可如下：
NAC或其功能性衍生物：6mg/天至6,000mg/天
GLY或其功能性衍生物：6mg/天至6,000mg/天
该组合物包含有效量的百里酚和/或香芹酚。百里酚(10％至64％)是百里香(Thymus vulgaris L.，Lamiaceae)和皮萨草(牛至)的精油的主要组分之一。香芹酚存在于皮萨草(牛至)精油、百里香油、得自胡椒草的油和野生香柠檬中。百里香亚种的精油包含介于5％和75％之间的香芹酚，而香薄荷(有香味的)亚种具有介于1％至45％之间的含量。马郁兰(牛至属植物)和白藓牛至富含香芹酚，分别包含50％和60％至80％。因此，组合物的一些实施方案包含此类植物和/或富集的植物提取物、精油或级分，它们在组合物中提供百里酚和/或香芹酚的至少一部分，具体地来自百里香和牛至。
在另一个实施方案中，百里酚和/或香芹酚以化学合成的化合物的形式提供。
在一个实施方案中，百里酚和/或香芹酚可以0.05mg/kg体重至1g/kg体重、优选1mg/kg体重至200mg/kg体重、更优选5mg/kg体重至150mg/kg体重、甚至更优选10mg/kg体重至120mg/kg体重、或最优选40mg/kg体重至80mg/kg体重的重量范围每天施用。在水性液体组合物中，浓度优选地在水性液体组合物的约0.05重量％至约4重量％、或约0.5重量％至约2重量％、或约1.0重量％至约1.5重量％的范围内。
通常，将介于50μg至10g之间的百里酚以每天一份或多份施用给个体。
在一个实施方案中，至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物以及至少一种百里酚和/或香芹酚以相同的组合物施用。
在另一个实施方案中，至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物以及至少一种百里酚和/或香芹酚以相对于该组合的其余部分不同的组合物施用。
在一些实施方案中，将该组合物以单一剂型施用给个体，即所有化合物均存在于一种产品中，该产品将与膳食组合提供给个体。在其他实施方案中，将组合物以单独的剂型共同施用，例如至少一种组分与组合物的其他组分中的一种或多种组分分开。
该组合物可每周施用至少一天，优选地每周至少两天，更优选地每周至少三天或四天(例如，每隔一天)，最优选地至少每周五天、每周六天或每周七天。施用时间段可为至少一周，优选地至少一个月，更优选地至少两个月，最优选地至少三个月，例如至少四个月。在一个实施方案中，投配是至少每天进行的；例如，受试者可每天接受一次或多次剂量。在一些实施方案中，施用持续达个体的剩余寿命。在其他实施方案中，施用发生直到没有医学病症的可检测症状保留。在具体的实施方案中，施用发生直到至少一种症状的可检测的改善发生，并且在另外的情况下继续保持改善。
成分-另外的生物活性化合物
根据本发明的用途的组合物还可包含至少一种选自抗氧化剂、抗炎化合物、糖胺聚糖、益生元、纤维、益生菌、脂肪酸、酶、矿物质、痕量元素和/或维生素的另外的生物活性化合物。
在本申请的上下文中，术语″生物活性″意指除了满足基本营养需要之外，该化合物有助于个体的健康，或对人体有作用。
至少一种另外的生物活性化合物可来自于天然来源。因此，该化合物可来自于植物、动物、鱼类、真菌、藻类、微生物发酵的提取物。矿物质被认为来自天然来源，也在该定义内。
营养组合物
根据本发明的用途的组合物可以为营养组合物或药物组合物，并且可以用于人类或兽医用途。
因此，在优选的实施方案中，根据本发明的用途的组合物是营养组合物。在本申请的上下文中，″营养组合物″意指作为个体营养来源的组合物。
本发明的营养产品或组合物可以是完全营养来源，或可以是不完全营养来源。
如本文所用，″完全营养″包括包含对于被施用给动物而言足以作为唯一营养源的种类全面、含量充足的大量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)和微量营养素的营养产品和组合物。患者能够从这类完全营养组合物中得到他们100％的营养需求。
如本文所用，″不完全营养″包括未包含对于被施用给动物而言足以作为唯一营养源的含量充足的大量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)或微量营养素的营养产品和组合物。部分或不完全营养组合物可用作营养补充剂。
成分的组合可以适用于人和/或动物食用的任何组合物形式施用。在一个优选的实施方案中，其以口服方式或肠内(例如管饲)施用。例如，其可以饮料、食物产品、胶囊、片剂、粉末或混悬剂形式施用于个体。
合适的组合物的非限制性示例包括食物组合物、膳食补充剂、膳食补充剂(例如，液体ONS)、完全营养组合物、饮料、药品、口服营养补充剂、医疗食物、营养品、特殊医学用途食品(FSMP)、在食用前用水或乳重构的粉末状营养产品、食品添加剂、药物、饮品、宠物食品、以及它们的组合。
营养组合物成分
蛋白质源
在一个实施方案中，根据本发明的用途的组合物包括蛋白质来源。蛋白质源可以是膳食蛋白质，包括但不限于动物蛋白质(诸如，乳蛋白、肉蛋白或卵蛋白)、植物蛋白质(诸如，大豆蛋白、小麦蛋白、大米蛋白和豌豆蛋白)或它们的组合。在一个实施方案中，该蛋白质选自乳清、鸡肉、玉米、酪蛋白酸盐、小麦、亚麻、大豆、角豆、豌豆，或它们的组合。
碳水化合物源
在一个实施方案中，组合物包含碳水化合物来源。任何合适的碳水化合物都可用于本发明组合物中，包括但不限于淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固形物、麦芽糖糊精、改性淀粉、直链淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉、木糖醇、山梨糖醇或它们的组合。
脂肪源
在一个实施方案中，组合物包含脂肪来源。脂肪来源可包括任何合适的脂肪或脂肪混合物。例如，脂肪源可包括但不限于植物脂肪(诸如，橄榄油、玉米油、葵花油、高油酸葵花油、油菜籽油、低芥酸菜籽油、榛子油、大豆油、棕榈油、椰子油、黑加仑籽油、琉璃苣油、卵磷脂等)、动物脂肪(诸如，乳脂肪)或它们的组合。脂肪来源也可以是以上所列的脂肪的较少精炼形式(例如，含有多酚的橄榄油)。
调味剂等
此外，根据本发明的用途的组合物还可包含天然或人工调味剂，例如水果调味剂如香蕉、橙、桃、菠萝或树莓或其他植物调味剂如香草、可可、咖啡等。
营养组合物形式
除主要的生物活性组分和任何另外的生物活性组分以及任选地蛋白质、碳水化合物和脂肪源中的一种或多种之外，该营养组合物还可包含任何数量的任选的附加食品成分，包括常规(合成的或天然的)食品添加剂，例如一种或多种酸化剂、附加的增稠剂、缓冲剂或用于pH调节的试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂和/或维生素。可以按任何合适的量添加任选的成分。
该营养组合物可以任何合适的形式提供。其中可提供根据本发明的用途的组合物的营养组合物形式的示例包括溶液、即食型组合物(例如即饮型组合物或速溶饮料)、液体食物、软饮料、果汁、运动饮料、乳饮料、奶昔、酸乳饮料、汤等。在其他实施方案中，营养组合物可以浓缩物、粉末或颗粒(例如泡腾颗粒)的形式提供，其用水或其他液体(诸如牛奶或果汁)稀释，以产生即食型组合物。
其他的营养组合物形式包括烘焙产品、乳制品、甜品、糖果产品、谷物棒和早餐谷物。乳制品的示例包括乳和乳饮品、酸奶和其他酸乳产品、冰淇淋和奶酪。烘焙产品的示例包括面包、饼干和蛋糕。
在一个实施方案中，根据本发明的用途的组合物还可以被设计成动物食品(具体地讲用于狗或猫的动物食品)的多种形式，无论是湿形式、半湿形式还是干燥形式获得，具体地讲以饼干形式获得。
施用途径
本公开的营养组合物可以通过适用于人类施用的任何方式施用，并且具体地讲在胃肠道的任何部分中施用。肠内施用、口服施用以及通过管或导管施用均被本发明涵盖。该营养组合物还可通过选自口服、直肠、舌下、唇下、口腔内、局部等的方式施用。
该营养组合物可以任何已知的形式施用，包括例如方便剂型的片剂、胶囊剂、液体剂、咀嚼片、软凝胶、药囊、散剂、糖浆剂、液体悬浮剂、乳剂和溶液剂。在软胶囊剂中，活性成分优选地溶解或悬浮在合适的液体中，诸如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇。可任选地添加稳定剂。
如果该营养组合物通过管饲施用，则该营养组合物可用于短期或长期的管饲。
制造本发明的营养组合物的方法
在另一个方面，本发明涉及用于制造根据本发明的用途的营养组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
提供营养组合物的一种或多种成分、至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物以及至少一种百里酚和/或香芹酚，并且混合。
供使用的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在有需要的个体中治疗或预防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎、肝脂肪变性(脂肪肝)和/或相关肝损伤的组合物。
药物组合物意指不是营养组合物的组合物，其中物质用于身体上或体内以在医学上预防、诊断、缓解、治疗或治愈人类或动物的疾病。
该药物可供人使用。另选地，其可以是兽医用组合物，例如适用于狗、猫或马，具体地讲纯种马。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物与至少一种百里酚和/或香芹酚的组合。
本发明还涉及根据本发明的药物的用途，如本文所述的本发明组合物的用途。
根据本发明的用途的药物组合物包含至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物以及至少一种百里酚和/或香芹酚与至少一种赋形剂的组合，该至少一种赋形剂选自药学上可接受的赋形剂。用于制备根据本发明的药物组合物的程序可以容易地由本领域技术人员例如在《雷明顿制药科学手册》，美国宾夕法尼亚州伊斯顿市，麦克米兰出版公司(the handbook Remington′s PharmaceuticalSciences，Mid.Publishing Co，Easton，Pa.，USA)中找到。生理学上可接受的赋形剂、媒介物和佐剂也描述于名称为″药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)″(第二版，美国制药协会，1994年)的手册中。为了配制根据本发明的药物组合物，本领域技术人员将有利地能够参考欧洲药典或美国药典(USP)的最新版。具体地讲，本领域技术人员能够有利地参考欧洲药典的第四版″2002″或还参考美国药典的USP 25-NF 20版。
有利地，如上定义的药物组合物适用于口服、肠外或静脉内施用。当根据本发明的用途的药物组合物包含至少一种药学上或生理学上可接受的赋形剂时，其具体地讲是适用于通过口服途径施用该组合物的赋形剂或适用于通过肠外途径施用该组合物的赋形剂。
根据本发明的用途的药物组合物可以无区别地以固体或液体形式获得。对于口服施用，将优选呈片剂、胶囊剂或明胶胶囊形式的固体药物组合物。
在液体形式中，将优选呈水性或非水性的悬浮剂形式，或者还优选呈油包水或水包油的乳剂形式的药物组合物。
固体药物剂型可包含作为媒介物、佐剂或赋形剂的至少一种稀释剂、一种调味剂、一种增溶剂、一种润滑剂、一种悬浮剂、一种粘合剂、一种崩解剂和一种包封剂。此类化合物例如为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素材料、可可油等。液体形式的组合物还可以包含水，可能作为与丙二醇或聚乙二醇的混合物，并且还可能包含着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。
治疗方法和目标组
根据本发明的组合物用于在有需要的个体中治疗、预防或控制非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性(脂肪肝)、肝炎和/或相关肝损伤。该组合物包含有效量的至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物与至少一种百里酚和/或香芹酚的组合。
如本文所用，″有效量″是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、控制疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。
实现治疗效果所需的根据本发明的组合物的有效量当然将随着特定组合物、施用途径、接受者的年龄和状况以及受治的特定障碍或疾病而变化。
升高的甘油三酯水平可引起脂肪肝疾病和胰腺炎。高甘油三酯水平还可与糖尿病、肾脏疾病以及一些药物的使用相关。本发明人已经发现甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸与百里酚的组合显著降低肝脏中的甘油三酯水平并且在组织学水平(NAS)改善NASH。
因此，在本发明的一方面，该组合物减少肝脏甘油三酯。
此外，根据本发明的用途的组合物已经显示减少循环肝酶。天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)主要在肝脏中发现，在其他器官诸如肾和肌肉中也有较低程度。在正常情况下，血液中的AST和ALT水平低。高水平的循环AST和ALT被认为是肝损伤的标志物，并且通常与其他参数组合用于诊断NAFLD和其他肝病、评价肝脏疾病(包括NAFLD)的进展以及对治疗的反应。
因此，本发明涉及预防肝损伤(特别是与NAFLD相关的肝损伤)的组合物。
在另一个实施方案中，本发明还提供了预防或治疗肝脏毒性和/或肝损伤的方法，如循环ALT/AST水平的降低所证明的。
有需要的个体可以是患有肝脏疾病(例如NAFLD、NASH、肝炎)或胃肠道病症(诸如肠道炎症，诸如溃疡性结肠炎、Crown氏病、粘膜炎和肠道微生态失调)的个体或处于发展这种病症的风险中的个体。
有需要的个体可能是危重患者。可将根据本发明的组合物以治疗有效剂量施用给个体，诸如人，例如老龄个体或危重个体。该治疗有效剂量可以由本领域的技术人员确定，并且将取决于本领域的技术人员已知的许多因素，诸如病症的严重程度和个体的体重以及一般状况。
公开内容的结合
应当注意，在本发明的其中一个方面的上下文中描述的实施方案和特征也适用于本发明的其他方面。
根据本发明的用途的组合物在本文中以不同参数描述，诸如成分、营养组合物形式、用途、目标群体等。应当注意，除非另外明确说明，否则在根据本发明的用途的组合物的参数之一的上下文中描述的实施方案和特征也可以与在另一参数的上下文中描述的其他实施方案和特征组合。
本申请所引用的所有专利和非专利参考文献均据此全文以引用方式并入。
现将在以下非限制性实施例中进一步详细描述本发明。
实施例
实施例1：肝人源化小鼠研究
NAFLD的当前临床前啮齿动物模型不足以预测人对特定干预的应答方面，部分是因为它们未显示出人体疾病的全部病理学。为了评价细胞营养物在NAFLD中的作用，我们利用了称为人源化肝脏小鼠的新型肝人源化小鼠模型，该模型与人肝脏代谢和脂蛋白谱高度相似(Azuma等人，2007年，Robust expansion of human hepatocytes inFah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/-mice.Nat Biotechnol，第25卷，第903-910页；Minniti等人，2020年，Insights From Liver-Humanized Mice on Cholesterol LipoproteinMetabolism and LXR-Agonist Pharmacodynamics in Humans.Hepatology，第72卷，第656-670页.)。
材料和方法
雄性Fah-/-；Rag2-/-；将NOD背景上的Il2rg-/-KO小鼠(小鼠)移植来自rs738409负链上G等位基因纯合的供体的人肝细胞。这种PNPLA3基因的突变与人体中NASH发展的高风险显著相关(Trépo等人，2016年，PNPLA3 gene in liver diseases.JHepatol，第65卷，第399-412页)。
在Yecuris公司(Tualatin，Oregon，USA)的测试设施处进行小鼠的繁殖和饲养、测试制品的施用以及用于分析的样品的收集。在小鼠的饮用水中每隔一周施用预防性抗生素磺胺甲噁唑和甲氧苄啶(SMX/TMP，分别为640μg/mL/128μg/mL)，并且每月三天施用保护性药物2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮(尼替西农，NTBC，8mg/L)。移植人体肝细胞12周后，肝人源化小鼠要么继续对照普通饲料饮食(高能量小鼠饮食，5LJ5chow)，要么采食富含脂肪、果糖和胆固醇的饮食(Research Diets Inc.，目录号A16091202)以诱导肝脂肪变性(因此称为高脂肪饮食(HFD))。在HFD饮食的第一个8周后，经由管饲法给小鼠每天施用表1中所述的测试制品或对照制品，持续8周以上，并保持它们的相应饮食。
表1.处理
每天经由管饲法对小鼠施用测试制品或对照制品(媒介物)8周。缩写：N-乙酰半胱氨酸(NAC)；DMSO，二甲基亚砜。
在8周处理期结束时，处死小鼠进行器官和血浆收集。根据小鼠体重(12.5μL/g)施用鼠用混合物(氯胺酮/赛拉嗪)。一旦小鼠被完全麻醉，就打开腹膜和胸腔并经由心脏穿刺收集全部血液。将血液样品立即转移到预先冷却的K2EDTA管中，储存在冰上。通过在4℃以1600xg离心20分钟来分离血浆。分离肝脏，称重，立即快速冷冻或固定在PFA中，以用于组织学评价。
使用Triglyceride-GloTMAssay(Promega)和甘油标准品，根据制造商的说明从大约50mg的一片肝脏中测量肝脏甘油三酯。肝脏甘油三酯浓度通过用于定量的肝脏组织的重量来标准化。
使用来自NASH-CRN的NAFLD活性评分(NAS)系统(Kleiner等人，2005年，Designand validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liverdisease，Hepatology，第41卷第6期：第1313-1321页)，由盲法临床病理学家对H&E染色的肝脏样品进行组织学评分。该评分包括脂肪变性等级(0∶＜5％、1∶5％至33％、2∶＞33％至66％和3∶＞66％)、小叶炎症(0∶无病灶、1∶＜2个病灶/200x视野、2∶2至4个病灶、3∶＞4个病灶)和气球样变性(0∶无、1∶少量气球样细胞、2∶许多细胞/显著气球样)的评分，这些评分用于产生总评分(NAS，从0至8)。
使用来自Abbot Laboratories的商业试剂盒(分别为REF#8L92-22和8L91-21，Abbott Laboratories，Chicago，Illinois，USA)和自动生化分析仪Architect Ci4100(Abbott Laboratories)，根据制造商的说明，将处死小鼠时收集的血浆样品用于测定血浆丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)活性。
结果
维持HFD 16周的肝人源化小鼠如预期那样发生肝脂肪变性，这通过与处于对照饮食的小鼠相比，肝脏重量和肝脏甘油三酯的增加证明了这一点(图1)。用甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸(GlyNAC)处理8周的HFD小鼠显示出肝脏甘油三酯呈现减少的趋势，但是当与媒介物处理组比较时，没有统计意义上的显著性(p＝0.09)。相反，对于相同的处理持续时间，GlyNAC+百里香酚的组合导致肝脏重量的显著降低和肝脏甘油三酯的显著减少，这与处于普通饲料饮食的小鼠的甘油三酯水平相当(图1)。
伴随着观察到的肝脏甘油三酯的减少，用GlyNAC+麝香草酚处理在组织学水平上显著改善了NASH，如通过NAFLD活性评分显著降低所证明的，这是目前最广泛使用的NAFLD分级的量度(图2)。
天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)主要在肝脏中发现，在其他器官诸如肾和肌肉中也有较低程度。在正常情况下，血液中的AST和ALT水平低。高水平的循环AST和ALT被认为是肝损伤的标志物，并且通常与其他参数组合用于诊断和监测NAFLD的进展。当与媒介物处理的HFD对照相比时，用GlyNAC处理8周降低了AST和ALT水平(图3)，但仅发现ALT水平的降低具有统计意义上的显著性。用GlyNAC和百里香酚处理8周，进一步降低了饲喂HFD的小鼠中的循环AST和ALT水平，表明肝损伤的改善，这与观察到的肝脏甘油三酯的减少和NASH的改善相关(图1和图2)。
在饲喂HFD的肝人源化小鼠中，用GlyNAC和麝香草酚处理使得肝脂肪变性显著减少，这与NASH(NAS)的改善和循环肝酶(ALT、AST)的减少相关，表明肝损伤的减少。单独用GlyNAC处理也减少了肝脏甘油三酯，但程度较低。GlyNAC减少了循环肝酶，尽管仅发现ALT水平的降低具有统计意义上的显著性。
本文所述的主题的各方面在以下编号的条款中列出：
1.一种用于在有需要的个体中治疗、预防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性(脂肪肝)和/或相关肝损伤或者控制其进展的组合物，所述组合物包含有效量的至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物与至少一种百里酚和/或香芹酚的组合。
2.根据条款1用于所述用途的组合物，其中所述组合为有效减少肝脏甘油三酯和/或循环AST和ALT酶的量。
3.根据条款1或2用于所述用途的组合物，所述组合物进一步预防肝脏毒性。
4.根据条款1至3中任一项用于所述用途的组合物，其中所述至少一种甘氨酸或其功能性衍生物选自L-甘氨酸、L-甘氨酸乙酯、D-烯丙基甘氨酸；N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯；Boc-烯丙基-甘氨酸(二环己基铵)盐；Boc-D-环己基甘氨酸；Boc-L-环己基甘氨酸；(R)-N-Boc-(2′-氯苯基)甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；(R)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸；Boc-D-炔丙基甘氨酸；Boc-(S)-3-噻吩基甘氨酸；Boc-(R)-3-噻吩基甘氨酸；D-a-环己基甘氨酸；L-a-环丙基甘氨酸；N-(2-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；N-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰基甘氨酸；Fmoc-N-(2，4-二甲氧基苄基)-甘氨酸；N-(2-糠酰基)甘氨酸；L-a-新戊基甘氨酸；D-炔丙基甘氨酸；肌氨酸；Z-a-膦酰基甘氨酸三甲酯、以及它们的混合物。
5.根据条款1至4中任一项用于所述用途的组合物，其中所述至少一种N-乙酰半胱氨酸功能性衍生物选自N-({2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}磺酰基)-L-丙氨酸、N-乙酰基-S-(1Z)-丙烯基-半胱氨酸-亚砜、S-(5-乙酰氨基-2-羟基苯基)半胱氨酸、S-2-氯乙基半胱氨酸)、D-半胱氨酸衍生物、L-半胱氨酸衍生物、磺基丙氨酸、半胱氨酰-氨基酸、胱氨酸、γ-谷氨酰半胱氨酰谷氨酸、grixazone B、hawkinsin、肽基-半胱氨酸、异二戊烯基半胱氨酸、S-乙酰氨基甲基半胱氨酸、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽形式(脂质体GSH)。
6.根据条款1至5中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合物还包含至少一种选自以下项的化合物：抗氧化剂、抗炎化合物、糖胺聚糖、益生元、纤维、益生菌、脂肪酸、酶、矿物质、痕量元素和/或维生素。
7.根据条款1至6中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合物选自食物组合物、膳食补充剂、营养组合物、口服营养补充剂、医疗食品、营养品、饮料、在食用前用水或乳重构的粉末状营养产品、食物添加剂、特殊医疗用途食品(FSMP)、药物、饮品、宠物食品以及它们的组合。
8.根据条款1至7中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合物呈固体粉末、粉末状棒、胶囊或溶液的形式。
9.根据前述条款中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合物口服或肠内施用。
10.根据前述条款中任一项所述的组合物，其中所述个体患有肝脏疾病例如NAFLD、NASH，或胃肠道病症诸如肠道炎症，诸如溃疡性结肠炎，例如Crown氏病、粘膜炎和肠道微生态失调。或处于发展此类病症的风险中。
11.根据前述条款中任一项所述的组合物，其中所述个体是危重的。
12.一种制造根据前述条款中任一项用于所述用途的营养组合物的方法，所述方法包括以下步骤：提供营养组合物的一种或多种成分、至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物以及至少一种百里酚和/或香芹酚，并且混合。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (12)

1.一种用于在有需要的个体中治疗、预防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎、肝脂肪变性(脂肪肝)和/或相关肝损伤或者控制其进展的组合物，所述组合物包含有效量的至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物与至少一种百里酚和/或香芹酚的组合。
2.一种用于预防肝脏毒性和/或肝损伤的组合物，所述组合物包含有效量的至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物与至少一种百里酚和/或香芹酚的组合。
3.根据权利要求1或2用于所述用途的组合物，其中所述组合为有效减少肝脏甘油三酯和/或循环AST和ALT酶的量。
4.根据权利要求1至3中任一项用于所述用途的组合物，其中所述至少一种甘氨酸或其功能性衍生物选自L-甘氨酸、L-甘氨酸乙酯、D-烯丙基甘氨酸；N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯；Boc-烯丙基-甘氨酸(二环己基铵)盐；Boc-D-环己基甘氨酸；Boc-L-环己基甘氨酸；(R)-N-Boc-(2′-氯苯基)甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；(R)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸；Boc-D-炔丙基甘氨酸；Boc-(S)-3-噻吩基甘氨酸；Boc-(R)-3-噻吩基甘氨酸；D-a-环己基甘氨酸；L-a-环丙基甘氨酸；N-(2-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；N-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；Fmoc-N-(2，4-二甲氧基苄基)-甘氨酸；N-(2-糠酰基)甘氨酸；L-a-新戊基甘氨酸；D-炔丙基甘氨酸；肌氨酸；Z-a-膦酰基甘氨酸三甲酯、以及它们的混合物。
5.根据权利要求1至4中任一项用于所述用途的组合物，其中所述至少一种N-乙酰半胱氨酸功能性衍生物选自N-({2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}磺酰基)-L-丙氨酸、N-乙酰基-S-(1Z)-丙烯基-半胱氨酸-亚砜、S-(5-乙酰氨基-2-羟基苯基)半胱氨酸、S-2-氯乙基半胱氨酸)、D-半胱氨酸衍生物、L-半胱氨酸衍生物、磺基丙氨酸、半胱氨酰-氨基酸、胱氨酸、γ-谷氨酰半胱氨酰谷氨酸、grixazone B、hawkinsin、肽基-半胱氨酸、异二戊烯基半胱氨酸、S-乙酰氨基甲基半胱氨酸、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽形式(脂质体GSH)。
6.根据权利要求1至5中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合物还包含至少一种选自以下项的化合物：抗氧化剂、抗炎化合物、糖胺聚糖、益生元、纤维、益生菌、脂肪酸、酶、矿物质、痕量元素和/或维生素。
7.根据权利要求1至6中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合物选自食物组合物、膳食补充剂、营养组合物、口服营养补充剂、医疗食品、营养品、饮料、在食用前用水或乳重构的粉末状营养产品、食物添加剂、特殊医疗用途食品(FSMP)、药物、饮品、宠物食品以及它们的组合。
8.根据权利要求1至7中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合物呈固体粉末、粉末状棒、胶囊或溶液的形式。
9.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合物口服或肠内施用。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述个体患有肝脏疾病例如NAFLD、NASH、肝炎，或胃肠道病症诸如肠道炎症，诸如溃疡性结肠炎、Crown氏病、粘膜炎和肠道微生态失调，或处于发展此类病症的风险中。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述个体是危重的。
12.一种制造根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物的方法，所述方法包括以下步骤：提供营养组合物的一种或多种成分、至少一种甘氨酸或其功能性衍生物和/或至少一种N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物以及至少一种百里酚和/或香芹酚，并且混合。
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