KR20090064449A - 신규한 기능식품용 및 약학적 조성물 및 관절 내 연골 분해 또는 연골 손상의 치료, 공동치료 또는 예방을 위한 이의 용도 - Google Patents

신규한 기능식품용 및 약학적 조성물 및 관절 내 연골 분해 또는 연골 손상의 치료, 공동치료 또는 예방을 위한 이의 용도 Download PDF

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다니엘 래더스토르프
괴데 슈엘러
요세프 슈배거
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은, 최소한 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 신규한 기능식품용 및 약학적 조성물뿐만 아니라, 관절 장애의 치료, 공동치료 또는 예방을 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112009021784263-PCT00006
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1 -8-알크(엔)일이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 하이드록시 또는 C1-8-알킬옥시이다.

Description

신규한 기능식품용 및 약학적 조성물 및 관절 내 연골 분해 또는 연골 손상의 치료, 공동치료 또는 예방을 위한 이의 용도{NOVEL NUTRACEUTICAL AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USE THEREOF FOR THE TREATMENT, CO-TREATMENT OR PREVENTION OF CARTILAGE DEGRADATION OR CARTILAGE DAMAGE IN JOINTS}
본 발명은, 최소한 화학식 I의 화합물을 포함하는 기능식품용 및 약학적 조성물뿐만 아니라, 관절 장애를 치료, 공동치료 또는 예방하거나 관절 건강을 유지하기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
상기 조성물은 특히, 관절 내 연골 분해 또는 연골 손상의 치료, 공동치료 또는 예방에 적합하고, 그 자체로, 관절 장애, 예를 들어 퇴행성 연골 장애(예컨대, 골관절염)의 연골 분해 성분의 치료 또는 운동 상해의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 관점에서, 연골 분해는 연골-분해 효소(예컨대, 기질 메탈로프로테아제)의 증가된 생성을 특징으로 하는, 관절 연골의 물질대사 장애로서 정의된다.
골관절염은, 노화 동안 관절의 소모에 의해 진행된 비염증성 기원의 만성 퇴행성 질병이며, 통증 및 저하된 관절 기능을 초래한다. 골관절염의 증상은 통증, 경직 및 하나 이상의 관절의 운동성 상실을 포함한다. 과도한 관절 하중은 골관절염의 위험을 증가시키며, 이에 따라 골관절염은 대체로 체중 지지 관절, 예를 들어 척추, 무릎 및 엉덩이에 영향을 주지만, 또한 엄지 및 손가락 관절에도 영향을 준다. 또한, 관절 장애는 상해, 즉, 마이크로손상 또는 둔기 외상, 골절, 또는 건(tendon), 반월판 또는 인대의 손상으로부터 유래하거나, 과도한 기계적 스트레스 또는 예컨대 상해 또는 비만으로부터 유발된 다른 생물역학적 불안정성의 결과일 수 있다.
연골 분해로 인한 관절 장애는 중장년층의 무능력 및 기능장애의 주요 원인이며, 60세 이상의 인간들의 거의 80%가 이러한 장애의 일부 징후를 나타낸다. 연령, 유전 인자, 근육 불용(disuse) 및 약화, 외상, 비만 및 해부학적 이상은 상기 장애의 발달에 기여한다.
관절 장애는 치료하기 힘들다. 현재까지는, 상기 증상을 주로 비-스테로이드성 비-염증성 약물로 치료하였다. 상기 약물은 통증을 제어하고 부기(swelling)를 억제할 수 있지만, 연골에 대한 손상을 예방하거나 치료하지는 않는다. 심한 연골 손상을 겪는 환자는 종종, 관절 대체 수술을 비롯한 수술을 필요로 한다. 따라서, 연골 손실 및 손상을 치료하고 예방할 수 있는 제제가 매우 요구되고 있으며, 이것은 이제 본 발명에 의해 해결된다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 관절 내 연골 분해 또는 연골 손상의 치료, 공동치료 또는 예방, 연골 재생 또는 연골 유지, 또는 관절 건강의 유지를 위한 기능식품용 또는 약학적 조성물 제조에 있어서의, 최소한 하기 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure 112009021784263-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-8-알크(엔)일이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 하이드록시 또는 C1 -8-알킬옥시이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
[화학식 I]
Figure 112009021784263-PCT00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1 -6-알크(엔)일이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 하이드록시 또는 C1 -6-알킬옥시이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 상기 식에서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 C1 -6-알크(엔)일이고, R3 및 R4가 서로 독립적으로 하이드록시 또는 메톡시인 화합물이다.
본 발명의 문맥에서 사용되는 바와 같이, "알킬"이라는 용어는, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 또는 환형 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 아이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-에틸-헥실, 사이클로헥실 및 옥틸을 지칭한다. 상기 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, 하이드록시 또는 알콕시 기 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 알킬 기가 비치환된다.
"알켄일"이란, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 또는 환형 탄화수소 기, 예를 들어 알릴 또는 아이소프렌일을 지칭한다.
"알킬옥시"란, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 또는 환형 에터 기(-O-알킬), 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 지칭한다.
가장 바람직하게, 화학식 I의 화합물은, 상기 식에서 R1 및 R2가 모두 아이 소프렌일이고, R3 및 R4가 모두 메톡시인 화합물이다(이 화합물을 "α-망고스틴"이라고 부름).
Figure 112009021784263-PCT00003
본 발명의 바람직한 실시양태에서는, R1 내지 R4의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 상기에 주어진 바와 같은 바람직한 화합물이, 조성물/약제 중에 유일하게 존재하는, 가르시니아 망고스타나 엘.(Garcinia mangostana L.)(망고스틴(mangosteen))의 화합물이다.
"화학식 I의 화합물"이라는 용어는 또한, 상기 화학식 I의 화합물을 함유하는 식물의 임의의 재료 또는 추출물을 포함한다. 식물 재료 또는 추출물 중의 화학식 I의 화합물의 양은 중요하지 않다. 바람직하게는, 식물의 재료 또는 추출물이 화학식 I의 화합물을 식물의 재료 또는 추출물의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 50 중량% 이상, 더더욱 바람직하게는 90 중량% 이상 함유한다. 본 발명의 문맥에서 사용되는 "식물의 재료" 및 "식물 재료"라는 용어는, 식물의 임의의 부분을 의미한다.
α-망고스틴(α-mangostin)(1,3,6-트라이하이드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸-2-부텐일)-9H-잔텐-9-온)은 가르시니아 망고스타나와 같은 식물로부터 단리될 수 있지만(문헌[Journal of American Chemical Society 1958, 80, 1691 ff; Phytochemistry 1996, 43(5), 1099-1102] 참조), 이에 한정되지 않는다.
따라서, 이러한 식물의 임의의 재료 또는 추출물, 또는 식물 재료 또는 추출물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 1 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 50 중량% 이상, 더더욱 바람직하게는 90 중량% 이상의 α-망고스틴을 함유하는 임의의 식물 재료 또는 추출물이 상기 표현에 포함된다. "α-망고스틴"은 "천연"(단리됨) 및 "합성"(제조됨) α-망고스틴을 모두 의미한다.
(순수한) α-망고스틴 화합물 외에, 식물 재료/추출물의 총 중량을 기준으로 특히 10 중량% 이상, 바람직하게는 50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이상의 상기 화합물을 함유하는 식물 재료 및 식물 추출물이 바람직하다.
최소한 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 조성물이 특히 매력적이다. 그 이유는, 환자들은 자극성이 적은 효과를 갖고 주요 부작용을 갖지 않는 "천연" 요법으로 간주되는 치료에 특별한 관심을 갖고 있으며, 최소한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 질병 예방을 위해 사용되고 보조 치료제로서 사용될 수 있기 때문이다.
본 발명의 조성물은, 관절 내 연골 분해 또는 연골 손상의 치료, 공동치료 및 예방, 및 관절 장애, 예를 들어 퇴행성 관절 장애(예컨대, 골관절염)의 연골 분해 성분의 치료 또는 운동 상해의 치료에 특히 적합하다. 본 발명의 조성물은 하기 특성 중 하나 이상을 가질 수 있다:
- 관절 건강을 유지하고/하거나 향상시킨다.
- 관절 경직을 예방한다.
- 관절 운동성을 증진시킨다.
- 유연하고/하거나 잘 구부러지는 관절을 제공한다.
- 관절을 매끄럽게 한다.
- 관절염 통증을 경감시킨다.
- 관절 문제를 줄인다.
- 관절 보호를 제공한다.
- 관절 분해를 치료하거나 예방한다.
- 관절 완전성을 제공한다.
- 관절 손상의 진행을 지연시키거나 예방한다.
- 관절 기능을 보조한다.
- 관절 건강 및 기능을 증진시킨다.
- 자연적으로, 활동 개체의 관절 건강 및 운동성을 보조한다.
- 관절의 활성 유연성을 유지한다.
- 관절 유연성을 증진시키고 관절 운동성을 증진시킨다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물 중에 사용되는 화학식 I의 화합물이 α-망고스틴이다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 화학식 I의 화합물은 바람직하게는, 인간을 비롯한 동물에 0.005 mg/kg 체중/일 이상이 투여되도록 하는 농도로 사용된다. 바람직하게, 인간을 비롯한 동물의 1일 소비량은, 순수한 화학식 I의 화합물의 중 량을 기준으로, 0.01 내지 50 mg/kg 체중/일, 가장 바람직하게는 0.1 내지 15 mg/kg 체중/일의 범위이다.
본 발명의 관점에서, 동물은 예컨대 인간을 포함하는 포유동물을 비롯한 모든 동물을 의미한다. 인간 이외에 포유동물의 바람직한 예는 고양이, 개, 단봉 낙타, 낙타, 코끼리 및 말을 비롯한 비-반추 또는 반추 동물이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 최소한 화학식 I의 화합물 및 기능적으로 허용가능한 담체를 포함하는 기능식품용 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "기능식품용 조성물"이란 용어는 식품, 식료품, 식이 보충제, 영양 보충제, 또는 식품 또는 식료품용 보충 조성물을 포함한다.
바람직하게는 기능식품용 조성물이 식이 보충제, 음료수 또는 식품 또는 애완동물 먹이와 같은 동물 사료이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "식품"이란 용어는, 인간 또는 동물에 의해 소비되기 적합한 임의의 식품 또는 사료를 지칭한다. 식품은 조리 및 포장 식품(예를 들어, 마요네즈, 샐러드 드레싱, 빵 또는 치즈 식품) 또는 동물 사료(예를 들어, 압출되고 펠릿화된 동물 사료, 거칠게 혼합된 사료 또는 애완동물 먹이 조성물)일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "식료품"이란 용어는, 인간 또는 동물이 소비하기에 적합한 임의의 물질을 지칭한다. "식이 보충제"라는 용어는, 1회 또는 수회의 투여 단위로 포장된, 인간 또는 동물의 음식물을 보충하기 위한 소량의 화합물을 지칭한다. 일반적으로, 식이 보충제는 충분한 양의 칼로리를 제공하지는 않지만, 다른 미량 영양소(예를 들어, 비타민 또는 미네랄)를 함유할 수 있 다. "영양 보충제"라는 용어는, 칼로리 공급원과 조합된 식이 보충제를 포함하는 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 영양 보충제는 식사 대용품 또는 보충품(예를 들어, 영양 바(bar), 에너지 바(bar), 영양 음료 또는 영양 농축액).
식품 또는 식료품은 예를 들어, 비알코올성 및 알코올성 음료와 같은 음료들뿐만 아니라, 음료수 및 액상 식품에 첨가되는 액체 제제이며, 여기서 비알코올성 음료는 예를 들어 청량 음료, 스포츠 음료, 과일 쥬스(예컨대, 오렌지 쥬스, 사과 쥬스 및 그레이프프루트 쥬스), 레모네이드, 차, 니어 워터(near water) 음료, 우유 및 다른 유제품 음료(예컨대, 요거트 음료), 및 식이 음료이다. 다른 실시양태에서, 식품 또는 식료품은, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 고형 또는 반-고형 식품을 지칭한다. 이러한 형태는 구운 제품(예컨대, 케이크 및 쿠키), 푸딩, 유제품, 과자, 스낵 식품 또는 냉동 과자 또는 식품(예컨대, 아이스크림, 밀크 쉐이크), 조리된 냉동 식사, 사탕, 스낵 식품(예컨대, 칩), 액상 식품(예컨대, 스프), 스프레드, 소스, 샐러드 드레싱, 조리된 고기 제품, 치즈, 요거트 및 다른 지방 또는 오일 함유 식품, 및 식품 재료(예컨대, 밀가루)를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
또한, 식품 또는 식료품이란 용어는, 기능식품용 조성물 식품 및 조리 식품을 포함하며, 이때 후자는 인간의 소비를 위해 승인된 임의의 예비-포장된 식품을 지칭한다.
애완동물 먹이 조성물을 비롯한 동물 사료는 유리하게는, 필수적인 식이 요구량을 공급하도록 의도된 식품뿐만 아니라, 트리트(treat)(예컨대, 개 비스킷) 또 는 다른 식품 보충제를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 동물 사료는 건조 조성물(예컨대, 키블(kibble)), 반습 조성물, 습식 조성물, 또는 이들의 임의의 혼합물의 형태일 수 있다. 이와 다르게 또는 추가적으로, 동물 사료는 보충제, 예를 들어 그레이비(gravy), 음료수, 요거트, 분말, 현탁액, 츄(chew), 트리트(예컨대, 비스킷) 또는 임의의 다른 전달 형태이다.
본 발명의 식이 보충제는 임의의 적합한 형태로 전달될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 식이 보충제는 경구 전달용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 식이 보충제의 성분은 경구 소비를 위한 허용가능한 부형제 및/또는 담체를 함유한다. 상기 담체 및 이에 따른 식이 보충제 자체의 실제적인 형태는 중요하지 않다. 상기 담체는 액체, 겔, 겔캡(gelcap), 캡슐, 분말, 고형 정제(코팅되거나 코팅되지 않음), 차 등과 같은 것일 수 있다. 식이 보충제는 바람직하게는 정제 또는 캡슐의 형태이고, 가장 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐의 형태이다. 적합한 부형제 및/또는 담체는 말토덱스트린, 탄산칼슘, 인산 이칼슘, 인산 삼칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 덱스트로스, 미분(rice flour), 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 나트륨 크로스카멜로스, 나트륨 스타치 글라이콜레이트, 크로스포비돈, 수크로스, 식물성 검, 락토스, 메틸셀룰로스, 포비돈, 카복시메틸셀룰로스, 콘 스타치 등(이들의 혼합물 포함)을 포함한다. 바람직한 담체는 탄산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 말토덱스트린 및 이들의 혼합물을 포함한다. 다양한 성분 및 부형제 및/또는 담제를 혼합하고, 통상적인 기술을 이용하여 목적한 형태로 성형한다. 본 발명의 정제 또는 캡슐은 약 6.0 내지 7.0의 pH에서 용해되는 장용성(entric) 코팅으로 코팅될 수 있다. 위가 아니라 소장에서 용해되는 적합한 장용성 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트이다. 제형화 및 투여 기술에 대한 추가 설명은 문헌[the latest edition of Remington's Pharmaceutical composition Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견할 수 있다.
다른 실시양태에서, 식이 보충제는 소비자가 음식 또는 음료에 첨가하기 적합한 분말 또는 액체로서 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 식이 보충제는 예를 들면 음료에 혼합되거나, 반-고형 식품(예컨대 푸딩, 토핑, 소스, 퓨레, 조리된 시리얼 또는 샐러드 드레싱)으로 교반도입되거나, 또는 다르게 식품에 첨가됨으로써 사용되는 분말의 형태로 개인에게 투여될 수 있다. 특히, 식이 보충제에 의해 식품에 첨가되는 칼로리의 수를 제한하는 것이 바람직할 경우, 식이 보충제는 하나 이상의 비활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 식이 보충제는 임의의 성분, 예를 들어, 허브, 비타민, 미네랄, 증강제(enhancer), 착색제, 감미료, 조미료, 비활성 성분 등을 또한 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 식이 보충제는, 인산 칼슘, 아세트산 칼슘(3염기성); 인산 칼륨(2염기성); 황산 마그네슘 또는 산화 마그네슘; 염(염화 나트륨); 염화 칼륨 또는 아세트산 칼륨; 아스코르브산; 오르쏘인산 제2철; 니아신아마이드; 황산 아연 또는 산화 아연; 판토텐산 칼슘; 글루콘산 구리; 리보플라빈; 베타-카로텐; 염산 피리독신; 티아민 질산염; 엽산; 비오틴; 염화 크롬 또는 피콜린산 크롬; 요오드화 칼륨; 셀렌산 나트륨; 나트륨 몰리브데이트; 필로퀴논; 비타민 D3; 시아노코발아민; 나트륨 셀레나이트; 황산 구리; 비타민 A; 비타민 C; 이노시톨; 요오드 화 칼륨을 비롯한 비타민 및 미네랄을 추가로 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 비타민과 미네랄의 적합한 투여량은 예를 들어 미국 RDA 지침을 참고하여 수득될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 영양 보충제(예를 들어, 에너지 바 또는 식사 대용 바 또는 음료)를 제공한다. 상기 영양 보충제는 식사 또는 스낵 대용품으로서 공급될 수 있으며, 일반적으로 영양 칼로리를 공급한다. 바람직하게는, 상기 영양 보충제가 탄수화물, 단백질 및 잔량의 지방을 제공한다. 상기 영양 보충제는 탄수화물(단순, 중간 쇄 길이 또는 다당류, 또는 이들의 조합)을 추가로 포함할 수 있다. 단순 당은 바람직한 감각 수용 특성을 위해 선택될 수 있다. 비조리된 콘스타치는 복합 탄수화물의 한 예이다. 복합 탄수화물이 고분자량 구조를 유지해야 하는 경우에는, 열이 복합 탄수화물을 단순 탄수화물(단당류 또는 이당류)로 분해시킬 수 있기 때문에, 조리되거나 열가공되지 않은 식품 제형 또는 이의 일부에만 복합 탄수화물이 포함되도록 하는 것이 바람직하다. 하나의 실시양태에서, 상기 영양 보충제는 3가지 수준의 쇄 길이를 갖는 탄수화물 공급원의 조합(단순, 중간 및 복합 탄수화물; 예를 들어, 수크로스, 말토덱스트린 및 비조리된 콘스타치)을 함유한다.
본 발명의 영양 보충제에 혼입되는 단백질 공급원은, 영양 제형에 활용되는 임의의 적합한 단백질일 수 있으며, 유장 단백질, 유장 단백질 농축액, 유장 분말, 계란, 콩가루, 두유, 콩 단백질, 콩 단백질 단리물, 카제인 염(예를 들어, 카제인 나트륨, 카제인 나트륨 칼슘, 카제인 칼슘, 카제인 칼륨), 동물성 및 식물성 단백 질 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 단백질 공급원을 선택할 경우에는, 단백질의 생물가(biological value)를 먼저 고려해야 하며, 가장 높은 생물가는 카제인 염, 유장, 락트알부민, 계란 알부민 및 전란 단백질에서 발견된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 단백질은 유장 단백질 농축액과 카제인 칼슘의 조합이다. 이러한 단백질은 높은 생물가를 갖는다. 즉, 상기 단백질은 높은 분율의 필수 아미노산을 갖는다(문헌[Modern Nutrition in Health and Disease, eighth edition, Lea & Febiger, publishers, 1986, especially Volume 1, pages 30-32] 참조). 또한, 영양 보충제는 다른 성분, 예를 들어 다른 비타민, 미네랄, 항산화제, 섬유질 및 다른 식이 보충제(예컨대, 단백질, 아미노산, 콜린, 레시틴, 오메가-3 지방산) 중 하나 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다. 이들 성분 중에서 하나 또는 여러 개를 선택하는 것은 조성, 설계, 소비자 기호 및 최종 사용자의 문제이다. 본 발명의 식이 보충제에 첨가되는 성분의 양은 당업자에게 용이하게 공지되어 있다. 이러한 양에 대한 지침은, 어린이 및 성인에 대한 미국 RDA 투여량에 의해 제공될 수 있다. 첨가될 수 있는 추가의 비타민 및 미네랄은 인산 칼슘 또는 아세트산 칼슘(3염기성); 인산 칼륨(2염기성); 황산 마그네슘 또는 산화 마그네슘; 염(염화 나트륨); 염화 칼륨 또는 아세트산 칼륨; 아스코르브산; 오르쏘인산 제2철; 니아신아마이드; 황산 아연 또는 산화 아연; 판토텐산 칼슘; 글루콘산 구리; 리보플라빈; 베타-카로텐; 염산 피리독신; 티아민 질산염; 엽산; 비오틴; 염화 크롬 또는 피콜론산 크롬; 요오드화 칼륨; 나트륨 셀레네이트; 나트륨 몰리브데이트; 필로퀴논; 비타민 D3; 시아노코발아민; 나트륨 셀레나이트; 황산 구리; 비타민 A; 비타민 C; 이 노시톨; 요오드화 칼륨을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
영양 보충제는 다양한 형태로, 또한 다양한 제조 방법에 의해 제공될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 식품 바를 제조하기 위해서는, 액상 성분을 조리하고; 교반기에 건조 성분을 액상 성분과 함께 첨가하여 도우(dough) 상이 달성될 때까지 혼합하고; 도우를 압출기에 도입하여 압출하고; 압출된 도우를 적절한 길이로 절단하고; 생성물을 냉각한다. 식품 바는, 본원에서 특별히 열거된 성분들 외에, 다른 영양소, 및 맛을 향상시키기 위한 충전제를 함유할 수 있다.
당업자는 본원에 전술된 성분들에, 영양 보충제의 가공 또는 제조를 위한 다른 성분들, 예를 들어 충전제, 유화제, 보존제 등이 첨가될 수 있음을 이해한다.
추가로, 향료, 착색제, 향신료, 견과류 등이 상기 기능식품용 조성물에 혼입될 수 있다. 상기 향료는, 향미를 갖는 추출물, 휘발성 오일, 초콜릿 향료, 땅콩 버터 향료, 쿠키 조각, 크리스피 라이스, 바닐라 또는 임의의 시판되는 향료의 형태일 수 있다. 유용한 향료의 예는 순수한 아니스 추출물, 인공(imitation) 바나나 추출물, 인공 체리 추출물, 초콜릿 추출물, 순수한 레몬 추출물, 순수한 오렌지 추출물, 순수한 페퍼민트 추출물, 인공 파인애플 추출물, 인공 럼(rum) 추출물, 인공 스트로우베리 추출물, 또는 순수한 바닐라 추출물; 또는 휘발성 오일, 예컨대 밤(balm) 오일, 베이(bay) 오일, 버가몬트 오일, 세다우드 오일, 월넛 오일, 체리 오일, 시나몬 오일, 클로브 오일 또는 페퍼민트 오일; 피넛 버터, 초콜릿 향료, 바닐라 쿠키 조각, 버터스카치 또는 토피(toffee)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 식이 보충제는 코코아 또는 초콜릿을 함유한다.
상기 기능식품용 조성물의 안정성을 위해, 유화제가 첨가될 수 있다. 적합한 유화제의 예는 레시틴(예를 들어, 계란 또는 콩) 및/또는 모노글리세라이드 및 다이글리세라이드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 유화제는 숙련자에게 용이하게 분명하며, 적합한 유화제(들)의 선택은, 부분적으로, 조성 및 최종 제품에 의존할 것이다. 또한, 제품의 저장 수명을 연장시키기 위해, 보존제가 상기 기능식품용 조성물에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 소르브산 칼륨, 소르브산 나트륨, 벤조산 칼륨, 벤조산 나트륨 또는 칼슘 이나트륨 EDTA와 같은 보존제가 사용되지만, 이에 한정되지 않는다.
전술된 탄수화물 외에, 상기 기능식품용 조성물은 천연 또는 인공(바람직하게는, 저칼로리) 감미료, 예를 들어 당류, 사이클라메이트, 아스파타민, 아스파탐, 아세설팜 K 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다. 과체중 또는 비만인 개체 또는 고혈당의 가능성이 높은 유형 II 당료병을 갖는 개체에 의해 상기 영양 보충제가 소비되는 것으로 의도되는 경우에는, 인공 감미료가 바람직할 수 있다.
또한, 일부 식품에서 빠져 있는 적정량의 필수 영양소를 수득하기 위해, 복합-비타민 및 미네랄 보충제가 본 발명의 기능식품용 조성물에 첨가될 수 있다. 또한, 복합-비타민 및 미네랄 보충제는 생활 방식의 패턴으로 인한 영양 손실 및 결핍에 대한 보호 및 질병 예방에 유용할 수 있다.
기능식품용 조성물을 통한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 투여량 및 비율은 물론, 공지된 인자, 예컨대 특정 조합의 생리학적 특성 및 이의 투여 방식 및 경로; 수용자(recipient)의 연령, 건강 및 체중; 증상의 특 성 및 정도; 동시 치료(concurrent treatment)의 종류; 치료의 빈도; 목적한 효과에 의존하며, 당분야의 숙련자가 통상적인 실험을 통해 또는 기능식품용 조성물의 조성에 관한 일반적인 고려를 통해 결정될 수 있다.
1회 투여 당 0.05 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 2.0 mg 내지 300 mg의 최소한 화학식 I의 화합물을 포함하는 기능식품용 조성물이 바람직하다.
다른 양태에서, 본 발명은, 최소한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
당업자는 어떤 담체가 약학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 지 알고 있다. 적합한 약학적 담체는 예를 들어 본 분야의 표준 참고서인 문헌[the latest edition of Remington's Pharmaceutical composition Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)]에 기술된 바와 같다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 경구/비경구/주사 투여에 적합한 무기 및 유기 담체 물질 모두이며, 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 스타치, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물성 오일 등을 포함한다.
상기 약학적 조성물은, 물, 임의의 근원의 젤라틴, 식물성 검, 리그닌설포네이트, 활석, 설탕, 스타치, 아라비아 검, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글라이콜, 향료, 보존제, 안정화제, 유화제, 완충제, 윤활제, 착색제, 습윤제, 충전제 등을 비롯한, 통상적인 약학적 조성물의 첨가제 및 보조제, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 약학적 조성물은 분말, 정제, 캡슐, 겔, 액체 또는 고체 형태이다.
약학적 조성물중의 개별적인 성분의 투여량 및 비율은, 당분야의 숙련자가 일반적인 전임상 및 임상 시험을 통해 또는 약학적 조성물의 조성에 대한 일반적인 고려를 통해 결정될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 순수한 유도체의 중량을 기준으로, 0.005 mg/kg 체중/일 이상의 양으로, 바람직하게는 0.01 내지 50 mg/kg 체중/일의 양으로, 가장 바람직하게는 0.1 내지 15 mg/kg 체중/일의 양으로, 1회 투여 또는 수회 투여 형태로 약학적 조성물을 통해 투여된다. 따라서, 약학적 조성물은 예를 들어 화학식 I의 화합물을 1 mg 내지 500 mg/투여 단위(예컨대, 캡슐 또는 정제), 또는 5 mg 내지 200 mg/(액체 제형의 일일 투여량)의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 기능식품용 및 약학적 조성물은, 인체를 비롯한 동물의 몸에 투여하기 적합한 임의의 생약 형태일 수 있으며, 더욱 특히 경구 투여에 통상적인 임의의 형태, 예를 들어 고체 형태, 예컨대, (첨가제/보충제로서) 식품 또는 사료, 식품 또는 사료의 예비혼합물, 강화 식품 또는 사료, 정제, 알약, 과립, 당의정, 캡슐; 및 비등성(effervescent) 제형, 예컨대 분말 및 정제; 또는 액체 형태, 예컨대 용액, 유탁액 또는 현탁액의 형태, 예를 들면 음료, 페이스트 및 오일성 현탁액일 수 있다. 상기 페이스트는 경질 또는 연질의 캡슐 외피 내에 충전될 수 있으며, 이에 따라 캡슐은, 예를 들어 (생선, 돼지, 가금류, 소) 젤라틴, 식물 단백질 또는 리그닌설포네이트의 매트릭스의 특성을 나타낸다. 다른 적용 형태의 예는 경 피, 비경구, 국소 또는 주사 투여의 형태이다. 기능식품용 및 약학적 조성물은 제어(지연) 방출 제형의 형태일 수 있다. 또한, 약학적 조성물의 예는 국소 적용에 적합한 조성물, 예컨대 크림, 겔, 스프레이, 건식 스틱, 분말 등을 포함한다.
또한, 복합-비타민 및 미네랄 보충제는, 일부 식품에 빠져 있는 적정량의 필수 영양소를 수득하기 위해 본 발명의 기능식품용 조성물에 첨가될 수 있다. 또한, 복합-비타민 및 미네랄 보충제는 생활방식 패턴에 의한 영양소 손실 및 결핍의 보호 및 질병 예방에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은, 관절 내 연골 분해 또는 연골 손상을 치료, 공동치료 또는 예방하거나, 인간을 비롯한 동물의 관절 건강을 유지하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 최소한 하기 화학식 I의 화합물을 효과량으로, 이를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112009021784263-PCT00004
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-8-알크(엔)일이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 하이드록시 또는 C1-8-알킬옥시이고,
바람직하게는, R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-6-알크(엔)일이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 하이드록시 또는 C1-6-알킬옥시이고,
더욱 바람직하게는, R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-6-알크(엔)일이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 하이드록시 또는 메톡시이고,
가장 바람직하게는 α-망고스틴이다.
"본 발명에 따른 조성물의 효과량"이라는 표현은 생리학적 효과를 수득하기 위해 필요한 양을 지칭한다. 생리학적 효과는 1회 투여에 의해 또는 반복 투여에 의해 달성될 수 있다. 물론, 투여량은 공지된 인자, 예컨대 특정 조합의 생리학적 특성 및 이의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 동시 치료의 종류; 치료의 빈도; 및 목적한 효과에 따라 달라질 수 있으며, 당업자에 의해 조정될 수 있다.
α-망고스틴은 예를 들어 미국 뉴저지주 08844 스트리커 레인 힐스보로우 121 소재의 인도파인 케미칼스 캄파니 인코포레이티드(Indofine Chemicals Company, Inc.) 또는 APIN 케미칼스에서 시판된다.
실시예 1: 연질 젤라틴 캡슐
통상적인 절차에 의해, 100 mg/캡슐의 양으로 최소한 화학식 I의 화합물의 투여량을 제공하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다. 적합한 일일 투여량은 1 내지 5 캡슐이다.
기타 성분: 글리세롤, 물, 젤라틴, 식물성 오일.
실시예 2: 경질 젤라틴 캡슐
통상적인 절차에 의해, 순수한 유도체를 기준으로 총 75 mg/캡슐의 양으로 최소한 화학식 I의 화합물의 투여량을 제공하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다. 적합한 일일 투여량은 1 내지 5 캡슐이다.
기타 성분:
충전제: 락토스, 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 충분량.
윤활제: 필요한 경우, 스테아르산 마그네슘(0.5%).
실시예 3: 정제
통상적인 절차에 의해, 활성 성분으로서, 100 mg/정제의 양인 최소한 화학식 I의 화합물, 및 부형제로서, 500 mg이 되기 위한, 미세결정성 셀룰로스, 이산화 규소(SiO2), 스테아르산 마그네슘, 나트륨 크로스카멜로스를 제공하는 정제를 제조하였다.
실시예 4: 청량 음료
화학식 I의 화합물을 함유하는 청량 음료를 하기 성분으로부터 제조하였다.
성분 [g]
A. 쥬스 농축액 및 수용성 향료
60.3° 브릭스, 5.15% 산도 657.99
43.5° 브릭스, 32.7% 산도 95.96
오렌지 향료, 수용성 3.43
아프리코트 향료, 수용성 6.71
물 26.46
B. 착색제
β-카로텐 10% CWS 0.89
물 67.65
C. 산 및 항산화제
아스코르브산 4.11
무수 시트르산 0.69
물 43.18
D. 안정화제
펙틴 0.20
벤조산 나트륨 2.74
물 65.60
E. 유용성 향료
오렌지 향료, 유용성 0.34
증류된 오렌지 오일 0.34
F. 활성 성분
최소한 화학식 I의 화합물 순수한 유도체를 기준으로 총 50 mg을 제공하는 양
공기가 혼입되지 않게, 과일 쥬스 농축액 및 수용성 향료를 혼합하였다. 착색제를 탈이온수에 용해시켰다. 아스코르브산 및 시트르산을 물에 용해시켰다. 벤조산 나트륨을 물에 용해시켰다. 교반 하에 펙틴을 첨가하고, 비등시키면서 용해시켰다. 이 용액을 냉각시켰다. 오렌지 오일 및 유용성 향료를 미리 혼합하였다. F로 언급된 바와 같은 활성 성분을 A의 과일 쥬스 농축액 혼합물에 교반 도입하였다.
청량 음료를 제조하기 위해, A 내지 F의 모든 성분을 함께 혼합하고, 투락스(Turrax) 및 이어서 고압 균질화기(p1=200 bar, p2=50 bar)를 사용하여 균질화하였다.
실시예 5: 연골 생성 및 분해와 관련된 유전자의 발현에 α-망고스틴이 미치는 영향
세포외 기질(ECM)의 비대 및 과도한 분해를 각각 방지하기 위해서는, 관절의 연골에서 동화(생성) 및 이화(분해) 대사간의 미세한 균형이 유지되어야 한다. ECM은 콜라겐, 및 동화 대사 동안 활성화되고 발현되는 콜라겐 유전자(예컨대, 인간 콜라겐 I 및 콜라겐 II 또는 아그레칸(aggrecan) 유전자)의 산물인 프로테오글리칸으로 구성된다.
이화 대사는 유전자, 예컨대, 기질 메탈로프로테이나아제(MMP)(최종적으로, 콜라겐 또는 프로테오글리칸을 파괴함)를 코딩하는 유전자의 발현에 의해 제어된다. MMP 중에서, MMP-1, MMP-3 및 MMP-13이 연골 분해 중 ECM의 파괴에 중요한 역할을 한다.
α-망고스틴은 APIN 화학물질로부터 수득되며, 규격에 따라, 98% 초과의 α-망고스틴을 함유한다. 본 실험에서는, 무릎으로부터의 일반적인 인간 관절 구성 세포(캄브렉스(Cambrex)로부터 입수) 중에서, α-망고스틴(12.5 및 6.25 μM)이 인간 콜라겐 I, II 및 아그레칸뿐만 아니라 인간 MMP-3 및 MMP-13의 발현에 미치는 영향을 시험관 내에서 측정하였다. 기저 수준에 대한 상기 유전자의 발현을 비교하기 위해 α-망고스틴이 없는 대조 실험을 동시에 수행하였다(유전자 발현의 백분율을 100%로 설정함).
연골 파괴를 유발하는 천연 매개체 중 하나이며 골관절염성 연골 조직에서 상당량 감지되는 IL-1β로 세포를 처리하였다. 세포를 IL-1β로 처리하는 것은, 이화 대사에 관련된 유전자(예컨대, MMP)의 발현을 촉발시킨다. 또한, 세포를 IL-1β로 처리하는 것은, 미처리된 세포에 비해 콜라겐 발현 수준을 감소시킨다.
일반적인 인간 관절 세포(캄브렉스로부터 입수)를 제조자로부터 입수한 지시에 따라 세포 배양 매질에서 배양하였다. 실험 처리를 위해, 세포를 6-웰 플레이트로 시딩하고, 거의 포화상태(confluence)에 도달할 때까지 2일 동안 배양하였다. 이어서, 지시량의 α-망고스틴을 갖는 IL-1β(10 ng/mL)로 세포를 활성화시키고, 4시간 동안 배양하였다. 배양된 세포로부터 모든 세포-RNA를 추출하고 문헌[Richard et al. Mol. Nutr. Food Res. 49, 431-442, 2005]에 기술된 바와 같이 역전사시켰다. 또한, 문헌[Richard et al. Mol. Nutr. Food Res. 49, 431-442, 2005]에 기술된 바와 같이, 정량적 실시간 PCR에 의해 개별적인 유전자의 발현 수준을 측정하였다. 본 실험의 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
α-망고스틴이 인간 연골세포(SW1353) 중의 유전자 발현에 미치는 영향
유전자 0 μM α-망고스틴 12.5 μM α-망고스틴 6.25 μM α-망고스틴
인간 MMP-3 100% 73% 78%
인간 MMP-13 100% 77% 73%
인간 콜라겐 I 100% 105% 126%
인간 콜라겐 II 100% 247% 127%
아그레칸 100% 157% 172%
α-망고스틴은, 연골의 분해에 기여하는 유전자(MMP-3 및 MMP-13)의 발현은 급격히 투여량-의존적으로 감소시킨 반면, 연골의 생성과 관련된 일부 유전자(인간 콜라겐 I, 인간 콜라겐 II 및 아그레칸)의 발현은 자극하였다. 이러한 결과는 α-망고스틴이 연골의 분해를 방지할 뿐만 아니라, 연골 조직의 재생을 돕는다는 것을 암시한다.

Claims (10)

  1. 최소한 하기 화학식 I 화합물의, 관절 내 연골 분해 또는 연골 손상의 치료, 공동치료 또는 예방, 연골 재생 또는 연골 유지, 또는 관절 건강 유지를 위한 기능식품용(nutraceutical) 또는 약학적 조성물 제조에 있어서의 용도:
    [화학식 I]
    Figure 112009021784263-PCT00005
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1 -8-알크(엔)일이고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 하이드록시 또는 C1 -8-알킬옥시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1 -6-알크(엔)일이고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 하이드록시 또는 C1 -6-알킬옥시인, 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1 -6-알크(엔)일이고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 하이드록시 또는 메톡시인, 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 α-망고스틴인, 용도.
  5. 최소한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 및 기능적으로 허용가능한 담체를 포함하는 기능식품용 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 조성물이 식이 보충제(dietary supplement), 음료 또는 식품 또는 동물 사료인, 기능식품용 조성물.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 최소한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 양이, 1회 투여 당 0.05 mg 내지 500 mg의 범위, 바람직하게는 2.0 mg 내지 300 mg의 범위인, 기능식품용 조성물.
  8. 최소한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 최소한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을, 이를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에 효과량으로 투여하는 단계를 포함하는, 관절 내 연골 분해 또는 연골 손상을 치료, 공동치료 또는 예방하거나, 연골을 재생 또는 유지하거나, 또는 관절 건강을 유지하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 인간을 비롯한 동물이 인간, 개, 고양이, 말 및 낙타로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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