DE3032300A1

DE3032300A1 - Mittel zur parenteralen ernaehrung

Info

Publication number: DE3032300A1
Application number: DE19803032300
Authority: DE
Inventors: Alfred Ing. Wien Lohninger
Original assignee: Individual
Current assignee: Leopold Pharma Gesmbh Graz At
Priority date: 1980-08-27
Filing date: 1980-08-27
Publication date: 1982-04-01
Also published as: DE3032300C2

Description

Die Erfindung betrifft eine neues Mittel für eine komplette paren-
terale Ernährung, das speziell für Patienten in schwerem Katabolen Stadium vorgesehen ist.
Das katabole Stadium tritt besonders im postoperativen und posttraumatischen Geschehen auf und ist vorwiegend durch eine negative Stickstoffbilianz charakterisiert.
Auch bei den so gefürchteten posttraumatischen Lungenkomplikationen ist dieses neue Mittel für den Lungenstoffwechsel von Bedeutung.
Bis vor kurzem war die komplette parenterale Ernährung begrenzt auf die Verwendung von Kohlenhydrat- und Aminosäurelösungen, sowie auf Emulsionen von Glyceriden mit Fettsäureestern mit gerader Anzahl an Kohlenstoffatomen. Aus den DE-OSen 2 921 312 und 2 921 331 sind Mittel zur parenteralen Ernährung bekannt, die aus Triglyceriden, wie Sojabohnenöl, Carnitin, vorzugsweise L-Carnitin, oder einem Acylcarnitin der allgemeinen Formel in der R eine Acetyl -, Propionyl-, Butyryl-, Hydroxybutyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Decanoyl-, Palmitoyl-, Stearoyl-, Acetoacetyl-, Succinyl-, Isovaleryl- oder Crotonyl-Gruppe bedeutet, Eigelbphospholipiden als Emulgator und einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie destilliertes Wasser, bestehen. Die Triglyceride enthalten Fettsäurereste mit einer geraden Anzahl an Kohlenstoffatomen, wie sie im Sojabohnenöl vorliegen.
Die vorliegende Erfindung geht von den vorstehend beschriebenen Mitteln zur parenteralen Ernährung aus und ist dadurch gekennzeichtne, daß dieses Mittel zusätzlich zu den Triglyceriden, die Fettsäuren mit einer geraden Anzahl an Kohlenstoffatomen enthalten, solche Triglyceride enthält, die mit Fettsäuren verestert sind, die eine ungerade Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweisen.
Da Fettsäuren, die eine gerade Anzahl an Kohlenstoffatomen besitzen bei einer gesteigerten ß-Oxidation häufig zu einer stark erhöhten Ketonkörperbildung in der Leber führen, kann durch die dadurch bedingte metabolische Acidose für den Patienten eine bedrohliche Situation entstehen. Bei einer erhöhten Oxidation von Fettsäuren, die eine ungerade Anzahl an Kohlenstoffatomen besitzen, entsteht vermehrt Propionat, wobei Propionat nicht nur hemmend auf die Ketonkörpersynthese wirkt, sondern auch in die Gluconeogenese eingeschleust wird.
Das vermehrte Angebot von C-3-Bruchstücken für die Gluconeogenese reduziert auch die Einschleusung von Aminosäuren in den Stoffwechselweg zur Glucosesynthese.
Durch das erhöhte Angebot an Glycerin im Fettemulsionskonzentrat wird zusammen mit Carnitin ein günstiger Effekt auf die Lezithinsynthese und damit auch auf die Surfactantsynthese im Lungengewebe erreicht.
Die Alveolen der Lunge sind mit einem oberflächenaktiven Material ausgekleidet, welches ein Kollabieren der Alveolen in der Exspirationsphase verhindert.
Dieses oberflächenaktive Material, auch Surfactant genannt; besteht aus Lipiden, Proteinen und Kohlenhydraten. Dipalmitoyllezithin (DPL) ist mit über 70 % der wichtigste Surfactantbestandteil.
Bei traumatisierten Patienten oder nach schweren Operationen kommt es häufig zu Lungenkomplikationen, die nicht zuletzt auf einen reduzierten Surfactantgehalt zurückzuführen sind. Außerdem ist durch die Verwendung von Carnitin eine günstiger Einfluß auf die Oxidation der gewebeständigen freien Fettsäuren gegeben.
Es wurde gefunden, daß durch eine vermehrte Carnitinkonzentration das durch eine Anhäufung von Acyl-Coenzym A gehemmte Adeninnucleotid-Translokase-System der Mitochondrien wieder reaktiviert wird.
Dadurch wird es möglich, die ß-Oxidation wieder in Gang zu setzen.
Es wurde ferner gefunden, daß durch die gleichzeitige Verabreichung von Fettsäuren, die eine ungerade Anzahl an Kohlenstoffatomen besitzen, in Form von Triglyceriden und freiem Carnitin oder Acylcarnitin die stoffwechselbedingte Verarmung von Carnitin in der Skelettmuskulatur und im Myocard verhindert wird.
In der Leber fällt durch die Oxidation der Fettsäuren, die eine ungerade Anzahl an Kohlenstoffatomen besitzen, vermehrt Propionat an, das nicht nur einer starken Erhöhung der Ketogenese entgegenwirkt, sondern auch als Ausgangssubstrat für die Gluconeogenese dient. Auf diese Weise wird beikatabolen Patienten ein höherer Blutglucose-, ein hörer Leberglycogenspiegel und eine verminderte Proteolyse im Muskel erreicht.
Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von tierexperimentellen Untersuchungen näher erläutert.
Tierversuch: 60 männliche Wistar-Ratten wurden randomisiert in vier Versuchsgruppen unterteilt.
Die Versuchstiere wurden nach der Methode von Nobel traumatisiert und über sieben Tage parenteral ernährt: Alle Tiere erhielten eine entsprechende Menge an Elektrolyten, Spurenelementen, sowie fett- und wasserlöslichen Vitaminen.
Die vier Versuchsgruppen unterschieden sich durch die Zufuhr verschiedener Kalorienträger: Gruppe 1: Glucose Gruppe 2: Glucose + Carnitin R Gruppe 3: Glucose + Carnitin + Fettemulsion (IntralipidR) bestehend aus 200 g/i Sojaöl, 12 g/l. Eiphosphatiden und 25 g/l Glycerin Gruppe 4: Glucose + Carnitin + Fettemulsion, bestehend aus 160 g/l Sojabohnenöl, 40 g/l Triundecanoylglycerol, 12 g/l Eigelbphospholipiden und 22 g/l Glycerin Schließlich wurden die folgenden chemischen Bestimmungen durchgeführt: (1) Im Serum: Phospholipide, Triglyceride - Fettsäuremuster " , - - quantitativ Glucose - quantitativ (2) In Lunge, Leber, Herz, Niere und Fettgewebe: Phospholipide, Triglyceride - Fettsäuremuster II - quantitativ Dipalmitoyllezithin - quantitativ Verteilung der Lezithinspezies- qualitativ (3) Im Muskel: Glycogen - quantitativ Gesamtcarnitin - quantitativ energiereiche Phosphate - quantitativ (4) Im Harn: Stickstoff - quantitativ Gesamtcarnitin - quantitativ Bei den Versuchstieren der Gruppe 4 wurden die höchsten Werte für Blutglucose, Leberglycogen und Muskelglycogen gefunden.
Zusammen mit einer deutlichen Verbesserung der Stickstoffbilanz in Gruppe 4 gegenüber den anderen Versuchsgruppen sind diese Ergebnisse als eine Verbesserung des posttraumatischen katabolen Zustands zu werten.
Besonders hervorzuheben ist, daß auch ein deutlicher Unterschied bei diesen Parametern zu Gruppe 3 festzustellen war, obwohl bei Gruppe 3 auch Carnitin gegeben wurde. Die besseren Ergebnisse von Gruppe 4 in Bezug auf die oben beschriebenen Parameter des Kohlenhydrat- und Prdteinstoffwechsels sind in erster Linie auf die Zufuhr von Fettsäuren, die eine ungerade Anzahl an Kohlenstoffatome besitzen, in Ko:binationmit Carnitin, das mit einer Fettsäure verestert ist, die eine ungerade Anzahl an Kohlenstoffatomen besitzt, zurückzuführen.
Dem DPL-Gehalt des Lungengewebes (und damit dem Surfactantgehalt) wurde bei diesen Untersuchungen besondere Bedeutung beigemessen: Überraschend war, daß der DPL-Gehalt der Lungen der Versuchstiere der Gruppe 4 mit 18 mg/g Trockengewicht signifikant höher war als bei den anderen drei Versuchs gruppen und annähernd Kontrollwerte erreicht hatte.
Diesem Ergebnis kommt wegen der häufingen Lungenkomplikationen von Patienten im posttraumatischen Geschehen besondere Bedeutung zu.
Durch die Bestimmung des Fettsäuremusters der Phospholipide und Triglyceride in Lunge, Leber, Herz und Niere konnte bestätigt werden, daß die durch. das Fettemulsionskonzentrat zugeführte Undecansäure als Fettsäure mittlerer Kettenlänge nicht in wesentlichen Mengen in Phospholipide und somit in Membranbestandteile eingebaut wird.
Dies ist auch ein weiterer Beweis dafür,daß die Undecansäure in erster Linie der ß-Oxidation unterliegt und damit als Endprodukt auch Propionat liefert.
Durch die Verwendung der oben - in Gruppe 4 - beschriebenen Fettemulsion in Kombination mit Carnitin oder einem in Anspruch 1 angeführten Acylcarnitin wurden in Bezug auf den Glycogengehalt von Leber und Muskel gegenüber einer Sojabohenenfettemulsion (IntralipidR) in Kombination mit Carnitin - wie in Gruppe 3 - wesentlich hörere Werte erhalten.
Auch der DPL-Gehalt des Lungengewebes war in der Gruppe 4 überraschend hoch gegenüber den anderen Versuchsgruppen.
Durch die Bestimmung der Fettsäuremuster von Phospholipiden und Triglyceriden konnte bestätigt werden, daß die zugeführte Undecansäure in erster Linie der ß-Oxidation unterliegt.
Der wesentliche Unterschied der Mittel der Erfindung zu c?eil in den DE-OSen 2 921 331 und 2 921 312 beschriebenen Mitteln besteht in dem Zusatz von Glyceriden mit Fettsäuren mit einer ungeraden Anzahl an Kohlenstoffatomen. Durch die Verwendung einer Fettemulsion, die, wie in Anspruch 1 beschrieben, zusammengesetzt ist, werden die Risiken für den Patienten, die bei einer Anwendung der bekannten Mittel zur parenteralen Ernährung bestehen, nahezu vollkommen ausgeschlossen.
Die Gefahren bei der Anwendung der bekannten Mittel zur parenteralen Ernährung von traumatisierten Patienten bestehen darin, daß durch die erhöhte Fettsäureoxidation - wie sie in der DE-OS 2 921 331 beschrieben wird - bei traumatisierten Patienten häufig zu einer stark gesteigerten Ketonkörperproduktion führt. Die daraus resultierende metabolische Acidose kann für den Patienten eine lebensbedrohliche Situation bedeuten.
Durch die erhöhte Oxidation von Fettsäuren, die eine ungerade Anzahl an Kohlenstoffatomen besitzen, entsteht vermehrt Propionat das antiketogen wirkt, da es nicht zur Synthese von Ketonkörpern verwendet wird. Außerdem wird Propionat in der Leber in die Gluconeogenese eingeschleust, was eine Verminderung des Aminosäureabbaus für die Glucosesynthese bewirkt.
Dic bei der therapeutischen Anwendung wichtige Verbesserung der Mittel der Erfindung gegenüber den bekannten Mitteln besteht darin, daß nicht nur eine lebensbedrohliche Situation - wie oben bescWieben und begründet - für den Patienten ausgeschlossen werden kann, sondern auch eine für den Patienten günstige, deutliche Verminderung der Aminosäurekatabolie erreicht wird, d.h. eine Verbesserung der negativen Stickstoffbilanz.
Zur Behandlung von Patienten wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von 1000 ml einer10%igen bzw. 500 ml einer20%igen Lösung ausreichen.
Die Carnitin- bzw. Acylcarnitindosis (ein Acylcarnitin, wie in Anspruch 1 beschrieben, ist bei Abgabe einer Tagesmenge von 30 bis 50 mq/kg Ws (KörpergewicHt)' bereits wirksam; bei Bedarf können größere Dosen gefahrlos verabreich-t werden, da die Toxizität von Carnitin:extrem niedrig ist: Die LD50-Dosis liegt für Ratten bei intravenöser Verabreichung bei 1000 mg/kg KGW.

Claims

Mittel zur Parenteralen Ernährung PATENTANSPRUCHE 1. Mittel zur parenteralen Ernährung, bestehend aus Triglyceriden, wobei 10 - 40 % der veresterten Fettsäuren eine ungerade Anzahl an Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 bis 19 Kohlenstoffatome besitzen und der Rest der veresterten Fettsäuren eine gerade Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweist, Glyceriden in einer Menge von 20 - 50 g/Liter, Carnitin oder einem Acylcarnitin der allgemeinen Formel in der R eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Hydroxybutyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Decanoyl-. ,. Lauroyl-, Myristoyl-, Acetoacetyl-, Succinyl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Heptanoyl-, Nonanoyl- oder Undecanoyl-Gruppe bedeutet, oder dessen pharmazeutisch verträglichem Salz, Eigelbphospholipiden und/oder synthetischen Phospholipiden und einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es besteht aus Sojabohnenöl 40 - 400 g/l Triglyceriden, die mit Fettsäuren verestert sind, die eine ungerade Anzahl an Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 oder 19 Kohlenstoffatome besitzen 10 - 100 g/l Eigelbphospholipiden und/oder synthetischen Phospholipiden 10 - 25 g/l Glycerin 20 - 50 g/l Carnitin oder Acylcarnitin der Formel (1) oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz 1 - 30 g/l Natriumhydroxid ausreichende Menge, zur Einstellung des pH Wertes auf 5,5-9 destilliertes Wasser ad 1 Liter
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Carnitin oder Acylcarnitin, L-Carnitin oder L-Acylcarnitin ist.