DE2938807C2 - Intravenös verabreichbare Fettemulsion - Google Patents

Intravenös verabreichbare Fettemulsion

Info

Publication number
DE2938807C2
DE2938807C2 DE2938807A DE2938807A DE2938807C2 DE 2938807 C2 DE2938807 C2 DE 2938807C2 DE 2938807 A DE2938807 A DE 2938807A DE 2938807 A DE2938807 A DE 2938807A DE 2938807 C2 DE2938807 C2 DE 2938807C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
fat
emulsions
egg yolk
emulsion
cholesterol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2938807A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2938807A1 (de
Inventor
Hiroyuki Akashi Okamoto
Yoshio Kyoto Tsuda
Kazumasa Toyonaka Yokoyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Green Cross Corp Japan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Green Cross Corp Japan filed Critical Green Cross Corp Japan
Publication of DE2938807A1 publication Critical patent/DE2938807A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2938807C2 publication Critical patent/DE2938807C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Description

Die Erfindung betrifft dem im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand.
Bei der Herstellung üblicher FeUemulsionen werden Emulgatoren, wie nichtionische oberflächenaktive Verbindungen, Eigelb-Phospholipide und Sojabohnen-Phospholipide eingesetzt. Naturgemäß hängen die Eigenschaften einer Emulsion von der Art des eingesetzten Emulgators oder der Emulgierhilfe ab. Bei Emulsionen, die Nährinfusionen darstellen, ist es wünschenswert, daß sie rasch nach ihrer Verabfolgung als Energiequelle in vivo verbraucht werden. Damit intravenös verabfolgtes Fett rasch durch Verbrennung im Körper abgebaut werden kann, ist es notwendig, daß das Fett nicht über eine längere Zeit im Blut verbleibt und daß es im Rahmen des Stoffwechsels ohne Ablagerung und Anreicherung in Geweben oder in Organen, wie Leber oder Milz, abgebaut wird.
In der DE-AS 24 06 621 ist eine Infusionslösung beschrieben, die aus zwei Komponenten besteht, nämlich einer Fettemulsion und einer Aminosäure-Infusionslösung. Die Teilchengröße dieser Infusionslösung liegt bei 0,3 μ. Die Lagerfähigkeit dieser Fettemulsion ist jedoch begrenzt.
Aus den vorstehend genannten Gründen stellte sich die Aufgabe, Emulsionen zu entwickeln, bei denen die Teilchen gleichzeitig fein und ausreichend stabil sind. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß es durch Zugabe bestimmter Emulgatoren und Emulgierhilfen in bestimmten Zusammensetzungen zu einer üblichen Fettemulsion zur intravenösen Verabfolgung, die Sojabohnenöl, Wasser ufid Eigelb-Phospholipide enthält, und durch anschließendes Homogenisieren möglich ist, Fettemulsionen zu schaffen, die, verglichen mit bekannten Emulsionen, weitaus feinere Teilchen enthalten und gleichzeitig stabiler sind und sich zudem rascher als Energiequelle in vivo verwenden lassen. Diese Vorteile werden durch die erfindungsgemäßen Fettemulsionen bewirkt.
Der Ausdruck (G/Y) für die Proziintwerte kennzeichnet das Gewicht einer gelösten oder dispergierlen Phase pro Volumeneinheit der Emulsion.
Das in den erfindungsgemäßen Fettemulsionen eingesetzte Sojabohnenöl stellt ein hochgereinigtes Sojabohnenöl dar, das beispielsweise durch Wasserdampfdestillation aus raffiniertem Sojabohnenöl (H. J. Lips, J. Am. Oil Chemist. Soc, 27, 422-423 (1950)) hergestellt wird. Die Reinheit dieses hochgereinigten Sojabohnenöls beträgt mindestens 99,9%, und zwar als Triglycerid-, Diglycerid- und Monoglycerid-Gehalt
Das Gewichtsverhältnis von Sojabohnenöl zu Wasser unterliegt keiner besonderen Beschränkung und beträgt im allgemeinen 0,05 bis 0,43, vorzugsweise 0,05 bis 0,2.
Die in den erfindungsgemäßen FeUemulsionen enthaltenen Eigelb-Phospholipide können mittels üblicher Fraktionierverfahren mit einem organischen Lösungsmittel wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 130 g rohen Eigelb-Phospholipiden in einem gekühlten Gemisch von 200 ml η-Hexan und 100 ml Aceton wird nach und nach mit 1170 ml kaltem Aceton versetzt, wobei gerührt wird. Anschließend werden ungelöste Bestandteile abfiltriert und erneut in einem kalten Gemisch von 260 ml η-Hexan und 130 ml Aceton gelöst Die Lösung wird gerührt und mit 1170 ml kaltem Aceton versetzt Die ungelösten Bestandteile werden abfiltriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 60 g einer getrockneten Verbindung, die 70 bis 80% Phosphatidylcholin, 12 bis 25% Phosphaüuyiäihanoiamin sowie weitere Phospholipide, wie Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Sphingomyelin und Lycophosphatidylcholin, enthält
(D. J. Hanahan et al, J. Biol. Chem„ 192, 623-628 (1951)).
Die in den erfindungsgemäßen Fettemuisionen enthaltenen Fettsäuren sind vorzugsweise freie Fettsäuren mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, die in Arzneimit-
jo teln Anwendung finden, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Spezielle Beispiele sind Stearinsäure, ölsäure, Linolsäure, Palmitinsäure und Linolensäure sowie deren Kalium- oder Natriumsalze. Die Endkonzentration in den erfindungsgemäßen Emulsionen beträgt 0,01 bis 0,30%, vorzugsweise 0,04 bis 0,07% (G/V).
Als Cholesterinderivate in den erfindungsgemäßen Fettemuisionen können solche eingesetzt werden, die sich bei der medizinischen Behandlung intravenös
4i) verabfolgen lassen; vorzugsweise wird Cholesterin eingesetzt. Die Endkonzentration in den erfindungsgemäßen Emulsionen beträgt 0,005 bis 0,50% (G/V).
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Emulsionen kann das Homogenisieren in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Ultraschall oder Druckzerstäubung. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Emulsionen mittels Durchleiten des flüssigen Gemisches (zehnmal)durch einen Manton-Gaulin-Homogenisierapparat unter Anwendung eines Drucks von 500 kg/cm2 hergestellt werden (R. P. Geyer <:t al., J. Am. Oil Chem. Soc, 32,365 - 370 (1955)).
Die erfindungsgemäßen Emulsionen enthalten weiterhin Glycerin oder Glucose, damit sie isotonisch werden.
Verglichen mit den bekannten Fettemuisionen, bei denen Sojabohnen-Phospholipide, nichtionische oberflächenaktive Mittel und Eigelb-Phospholipide als Emulgatoren verwendet werden, weisen die erfindungsgemäßen intravenös injizierbaren Fettemulsionen eine
mi verbesserte physiko-chemische Stabilität auf und verursachen eine geringere Anzahl von Nebenwirkungen.
Die erfindungsgemäßen Fettemulsionen enthalten dispergierte öltröpfchen mit einem durchschnittlichen
6Ί Teilchendurchmesser von 0,1 μ oder weniger. Keines der dispergierten Teilchen in den erfindungsgemäßen Fettemulsionen weist einen Teilchendurchmesser von mehr als I u auf, wobei der Zustand der feinen
Dispersion während einer langen Zeitdauer unverändert bleibt.
Die LDäo-Werte bei Ratten betragen bei einer lOprozentigen Fettemulsion gemäß der Erfindung mindestens 200 ml pro kg Körpergewicht und bei einer 20prozentigen Fettemulsion gemäß der Erfindung mindestens 150 ml pro kg Körpergewicht. Bei normaler Zutropfgeschwindigkeit wird keine Hämolyse beobachtet
Anweisung zur Verabfolgung der erfindungsgemäßen ι ο Fettemulsion: Eine Dosis von 300 bis 1000 ml einer lOprozentigen Fettemulsion gemäß der Erfindung wird einmal pro Tag durch intravenöses Zutropfen verabfolgt. Die Dosis wird dem Körpergewicht und den Symptomen angepaßt Die Menge des intravenös verabfolgten Fettes beträgt höchstens 2 g (20 ml der obigen Emulsion) pro Tag pro kg Körpergewicht
Die Beispiele und die Vergleichsversuche erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
20,0 g gereinigtes Sojabohnenöi werden mit 2,4 g gereinigten Eigelb-Phospholipiden, 0,05 g Natriumoleat und 0,04 g Cholesterin versetzt. Das Gemisch wird zur Bildung einer Lösung auf 65 bis 75°C erhitzt. Die entstandene Lösung wird mit 5,0 g Glycerin und 173 ml eines zur Injektion geeigneten destillierten Wassers, das auf 65 bis 75° C erwärmt wurde, versetzt Das entstandene Gemisch wird mittels eines Homogenisiermischers grob emulgiert Die entstandene Emulsion w wird anschließend durch lOfaches Durchleiten durch einen Manton-Giuiin-Homogenisierapparat fein emulgiert. Hierbei beträgt der Druck; in der ersten Stufe 120 kg/cm2 und der Gesamtdruck beträgt 500 kg/cm2. Man erhält eine homogenisiert^ und sehr fein a dispergierte Fettemulsion.
Beispiel 2
40,0 g gereinigtes Sojabohnenöi werden mit 2,4 g gereinigten Eigelb-Phospholipiden, 0,05 g Natriumoleat ·»<> und 0,04 g Cholesterin versetzt Das Gemisch wird zur Bildung einer Lösung auf 65 bis 75°C erwärmt. Die
Tabelle I
Teilchendurchmesser der Emulsion und Lagcrfahigkeit entstandene Lösung wird mit 5,0 g Glycerin und 173 ml eines zur Injektion geeigneten destillierten Wassers, das auf 65 bis 75° C erwärmt wurde, versetzt. Das entstandene Gemisch wird mit einem Homogenisiermischer grob emulgiert Die entstandene Emulsion wird durch zehnfaches Hindurchleiten durch einen Manton-Gaulin-Homogenisierapparat fein emulgiert. Hierbei beträgt der Druck in der ersten Stufe 120 kg/cm2 und der Gesamtdruck beträgi: 500 kg/cm2. Man erhält eine einheitliche und feindispergierte Fettemulsion.
Vergleichsversuch 1
Der Versuch dient dem Vergleich der Beziehung zv/ischen der Stabilität der Emulsion und der Zusammensetzung des Emulgators. Die Emulsionsproben v. erden gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei vier verschiedene Emulgatorsysteme eingesetzt werden: Gereinigte Eigelb-Phospholipide allein, eine Kombination von gereinigten Eigelb-Phospholipiden und Cholesterin, eine Kombination von gereinigten Eigelb-Phospholipiden und einer Freien Fettsäure oder eine (erfindungsgeiBäße) Kombination von gereinigten Eigelb-Phospholipiden, Cholesterin und einer freien Fettsäure.
Die Teilchengröße jeder einzelnen Emulsion wird mit Hilfe eines Elektronenmikroskops unmittelbar nach der Zubereitung gemessen, sedann nach ein^r 24monatigen Lagerung bei 4°C. Uas verwendete Elektronenmikroskop ist ein Modell JEM-TS7 der Firma Nippon Denshi Co.
Der durchschnittliche Teilchendurchmesser wird durch Auswertung der aufgenommenen Photographic mit Hilfe der Carbon-Replica-Technik bestimmt
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Fettemulsion, die gereinigte Eigelb-Phospholipide, eine freie Fettsäure sowie Cholesterin enthält, eine einheitliche Beschaffenheit aufweist und feine Teilchen enthält, die ohne merkliche Verschlechterung über eine lange Zeitdauer hindurch stabil bleiben. Deshalb zeichnet sich die erfindungsgemäße Feltemulsion, verglichen mit den weiteren drei Fettemulsionen aus der nachstehenden Tabelle I, durch die besten Eigenschaften aus.
Probe- Emulgator
Nr.
Teilchendurchmesser
in der r-'cttcrmilsion
Tcilchendurchmesser
in der Fettem ulsion nach 24 Monaten Lagerung
bei 4"C (μ)
I Gereinigte Eigelb-Phospholipide 0.15 + 0.03
II Gereinigte Eigelb-Phospholipide und Cholesterin 0.13 + 0.03
III Cicreinigte Eigelb-Phospholipide und Fettsäure 0.09 + 0.02
IV Ciereinigte Eigelb-Phospholipide. Cholesterin und
Fettsäure (gemäß der Erfindung) 0.08 + 0.02
0.25 ± 0.06
0,20 ± 0.03
0,13 ± 0.03
0.1 I ± 0.03
Vergleichsversuch 2
Gemäß Vergleichsversuch 1 werden vier Fettemulsionen hergestellt, jedoch enthalten die Emulsionen ein Sojabohnenöi mit einer 14C markierten Linolsäure.
An vier Gruppen von männlichen Wistar-Ratten (150 g Körpergewicht pro Ratte), denen zuvor 16 Stunden keine Nahrung zugeführt wurde, werden durch die Schwanzvenen jeweils die vorstehend erwähnten Emulsionen in einer Dosis von 20 ml pro kg Körpergewicht verabfolgt (d. h. 2 g Sojabohnenöi pro kg Körpergewicht). Nach erfolgter Injektion wird die μ ausgeatmete Luft jeder Ratte kontinuierlich über 6 Stunden gesammelt und ihre Radioaktivität gemessen, um einen Vergleich der einzelnen Emulsionen mit Fett als Energiequelle hinsichtlich der Geschwindigkeit des Fettstoffwechsels zu erhalten. Nach Durchführung des ei vorstehenden Versuches werden die Ratten getötet und es wird eine Laparotcimie zur Bestimmung der verbliebenen Radioaktivität im Plasma, der Leber, Milz und Lunge durchgeführt
In einem weiteren Versuchsansatz werden die vorstehenden Emulsionen in gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben, Ratten in die Schwanzvenen injiziert. Aus dem Augenhintergrund jeder Ratte werden nach 10,15,20,30, 60,90,120 und 180 Minuten nach erfolgter Injektion Blutproben entnommen. Der
Tabelle II
neutrale Fettgehalt des durch Zentrifugieren abgetrennten Plasmas wird nach der Acetylaceton-Methode gemessen, um die Halbwertszeit (T'h} des neutralen Fetts im Plasma zu bestimmen. Die Ergebnisse des Vergleichsversuchs 2 sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefaßt
Probe- Halbwerts Nacheewiesene Radioaktivität Verteilung der Radioaktivität, 6 Stunden nach der Verabfolgung
Nr. zeit (Π) in der während 6 Stunden nach
im Plasma Verabfolgung ausgeatmeten Luft
(Min) ( % bezogen auf eingesetzte Dosis) Plasma Leber Milz Lunge
I 18,5 20,1 ±2,5*
II 28,3 25,3 ±2,1
III 34,4 27.6 ±3.1
IV 35,2 25,7 + 2.6
0,4 ± 0,05*) 46,1 ±6,4*) 5,2 ± i.o *) 2,3 + Ο,ί
1,3 ± 0,2 31,5 + 2,8 2,4 + 0,4 1,8 + 0,2
1.6 ± 0,2 30,1 +5,8 1,8 + 0.3 1,5 ± 0,1
1.5 ± 0,1 33,6 + 4,9 2,2 + 0,5 1.8 ± 0,03
Anmerkung: ♦) Merklicher Unterschied gegenüber den Werten von Probe 'V.
Wie die vorstehenden Ergebnisse zeigen, enthalten die erfindungsgemäßen Fettemulsionen, in denen eine freie Fettsäure und Cholesterin als Emulgierhilfen, zusammen mit Eigelb-Phospholipiden enthalten sind, verglichen mit Fettemulsionen, in denen gereinigte Eigelb-Phospholipide allein als Emulgatoren enthalten sind, weitaus feiner dispergierte .Teilchen, die während einer langen Zeitdauer einheitlich bleiben und die rascher in vivo als Energiequelle verwendet werden können. Daraus ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Emulsionen diesbezüglich den bekannten Fettemulsionen überlegen sind.
Vergleichsversuche
Als Ausgangsmaterial werden 20 g gereinigtes Sojabohnenöl und 2,4 g gereinigtes Eigelb-Phospholipid verwendet. Nach Vermischen des Ausgangsmaterials mit den verschiedenen Zusätzen wird das Gemisch durch Erhitzen auf 65 bis 75° C in Lösung gebracht. Diese Lösung wird mit 5,0 g Glycerin oder Glucose als isotonisches Mittel sowie 173 ml zur Injektion geeignetem destilliertem Wasser, das auf 65 bis 75°C erwärmt wurde, versetzt. Dieses Gemisch wird in einem Homogenisiermischer grob emu.giert und die entstandene Emulsion anschließend durch lOfaches Durchleiten durch einen Manton-Gaulin-Homogenisierapparat fein emulgiert. Hierbei beträgt der Druck in der ersten Stufe 120 kg/cm2 und der Gesamtdruck 500 kg/cm2. Es wird eine homogenisierte, fein dispergierte Fettemulsion erhalten.
Die so erhaltenen Fettemulsionen verschiedener Zusammensetzung wurden in Vergleichsversuchen auf ihre Stabilität hin untersucht. Alle Zusammensetzungen sind in der Tabelle III aufgeführt Versuche 1 und 2 sind Vergleichsversuche zu Versuchen 3 und 4, die mit der erfindungsgemäßen Zusammense'zung durchgeführt wurden. Versuche 5 und 6 wurden mit in der DE-AS 24 06 621 beschriebenen Zusammensetzungen durchgeführt
Die Teilchengröße jeder einzelnen Emulsion wird mit Hilfe eines Elektronenmikroskops unmittelbar nach der Zubereitung gemessen. Nach 12minütiger erfolgter Hitzesterilisierung bei 115° C und nach einmonatiger und sechsmonatiger Lagerung bei 40C wird die Messung wiederholt Das verwendetp EleHronenmi-
w kroskop ist ein Modell JEM Ts7 der Firma Nippon Denshi Co.
Der durchschnittliche Teilchendurchmesser wird durch Auswertung der aufgenommenen Photographie mit Hilfe der Carbon-Replica-Technik bestimmt. Die
-t5 Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengefaßt.
Aus den Ergebnissen in Tabelle ΠΙ geht hervor, daß sich mit Hilfe eines Emulgatorsystems aus gereinigtem Eigelb-Phospholipid, einer Fettsäure und Cholesterin hinsichtlich einheitlich feiner Teilchen und Lagerung
■jo über einen langen Zeitraum, außerordentlich gute Ergebnisse erzielen lassen.
r. s

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Intravenös verabreichbare Fettemulsion mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser der emulgierten Teilchen von höchstens 0,1 μ, enthaltend
    (a) 5 bis 50% (G/V) Sojabohnenöl,
    (b) Eigelbphospholipide in einem Gewichtsverhältnis von 'Λ bis V25, bezogen auf das Sojabohnenöl,
    (c) 0,01 bis 030% (GAO einer Fettsäure mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ihr Salz,
    (d) 0,005 bis 0,50% (G/V) Cholesterin oder ein Cholesterinderivat,
    (e) Rest Wasser und
    (f) Glycerin oder Glucose zum isotomischen Ausgleich.
DE2938807A 1979-05-07 1979-09-25 Intravenös verabreichbare Fettemulsion Expired DE2938807C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP54055476A JPS6030652B2 (ja) 1979-05-07 1979-05-07 静脈注射用脂肪乳剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2938807A1 DE2938807A1 (de) 1980-11-13
DE2938807C2 true DE2938807C2 (de) 1982-07-01

Family

ID=12999653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2938807A Expired DE2938807C2 (de) 1979-05-07 1979-09-25 Intravenös verabreichbare Fettemulsion

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4280996A (de)
JP (1) JPS6030652B2 (de)
AU (1) AU518087B2 (de)
BE (1) BE885844A (de)
CA (1) CA1142089A (de)
CH (1) CH643735A5 (de)
DE (1) DE2938807C2 (de)
FI (1) FI70137C (de)
FR (1) FR2455888A1 (de)
GB (1) GB2050799B (de)
HK (1) HK66685A (de)
IT (1) IT1146936B (de)
NL (1) NL189899C (de)
SU (1) SU1311604A3 (de)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0220152A1 (de) * 1985-10-25 1987-04-29 KabiVitrum AB Fettemulsion
EP0406162A2 (de) * 1989-06-26 1991-01-02 Hans Georg Prof. Dr. Weder Verfahren zur Herstellung einer Nanoemulsion von Oelpartikeln in einer wässrigen Phase
US6634576B2 (en) 2000-08-31 2003-10-21 Rtp Pharma Inc. Milled particles
US6682761B2 (en) 2000-04-20 2004-01-27 Rtp Pharma, Inc. Water-insoluble drug particle process
US7939105B2 (en) 1998-11-20 2011-05-10 Jagotec Ag Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form
US8206746B2 (en) 1996-08-22 2012-06-26 Jagotec Ag Microparticles of water-insoluble substances
US8415329B1 (en) 1998-05-29 2013-04-09 Jagotec Ag Thermoprotected compositions and process for terminal steam sterilization of microparticle preparations
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS609726B2 (ja) * 1980-05-15 1985-03-12 株式会社 ミドリ十字 ステロイド製剤
JPS5924132B2 (ja) * 1980-12-02 1984-06-07 株式会社 林原生物化学研究所 栄養補給用乳剤の製法
DE3131460A1 (de) * 1981-08-08 1983-02-24 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Fettemsulsion fuer parenterale ernaehrung
FR2520253A1 (fr) * 1982-01-28 1983-07-29 Oreal Nouveau systeme emulsionnant a base d'un condensat de proteines, d'un sterol polyoxyethylene et de phosphatide et son utilisation en cosmetique
JPS58222014A (ja) * 1982-06-18 1983-12-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジンｅ↓１脂肪乳剤
DE3228629A1 (de) * 1982-07-31 1984-02-02 Reifenrath, Rainer Richard Otto, Dr., 3104 Unterlüß Pharmazeutisches erzeugnis zur behandlung der atemwege und verfahren zu seiner herstellung
DE3230103A1 (de) * 1982-08-13 1984-02-16 Mletzko, Armin von, Dr., 4520 Melle Diaetetikum
JPS59152348A (ja) * 1983-02-19 1984-08-31 Kaken Pharmaceut Co Ltd ビフエニリルプロピオン酸エステル誘導体およびその製造法
FR2539324B1 (fr) * 1983-01-19 1989-11-17 Oreal Nouveau systeme emulsionnant a base d'un acide gras, de sterol polyoxyethylene et de phosphatide et son utilisation pour l'obtention de compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
JPS59141518A (ja) * 1983-02-03 1984-08-14 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン脂肪乳剤
JPS59216820A (ja) * 1983-05-20 1984-12-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン脂肪乳剤
JPS601122A (ja) * 1983-06-20 1985-01-07 Green Cross Corp:The ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤
US4551449A (en) * 1983-11-16 1985-11-05 The Regents Of The University Of California Avoidance of the immunosuppressive and antiproliferative effects of lipid emulsions
JPS60130519A (ja) * 1983-12-16 1985-07-12 Terumo Corp 脂肪輸液剤
JPH0818989B2 (ja) * 1984-01-12 1996-02-28 株式会社ミドリ十字 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法
CA1257131A (en) * 1984-07-27 1989-07-11 John Y. Park Total parenteral and enteral nutrition composition
US4874795A (en) * 1985-04-02 1989-10-17 Yesair David W Composition for delivery of orally administered drugs and other substances
AU594066B2 (en) * 1985-07-26 1990-03-01 Yeda Research And Development Co. Ltd. A special lipid mixture for membrane fluidization
IL78929A0 (en) * 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US4760096A (en) * 1985-09-27 1988-07-26 Schering Corporation Moisturizing skin preparation
US5461037A (en) * 1985-10-15 1995-10-24 Clintec Nutrition Company Lipid emulsion
US4678808A (en) * 1985-10-15 1987-07-07 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Rapid acting intravenous emulsions of omega-3 fatty acid esters
DE3873684T2 (de) * 1987-04-22 1993-04-01 Baxter Int Lipidemulsion und verfahren zur intravenoesen infusion.
JPS6431072A (en) * 1987-07-27 1989-02-01 Nec Corp Microwave landing system ground apparatus having monitor check function
US5807572A (en) * 1988-02-18 1998-09-15 Depotech Corporation Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
KR900004323A (ko) * 1988-09-29 1990-04-12 후쿠하라 요시하루 유화 조성물
AU614465B2 (en) † 1989-04-05 1991-08-29 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
US5221535A (en) * 1989-11-13 1993-06-22 Nova Pharmaceutical Corporation Sustained release formulations of insect repellent
IE904098A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-22 Nova Pharm Corp Lipospheres for controlled delivery of substances
US5227165A (en) * 1989-11-13 1993-07-13 Nova Pharmaceutical Corporation Liposphere delivery systems for local anesthetics
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
US5089268A (en) * 1990-05-02 1992-02-18 Katz David P Egg phosphatide lipid emulsions altered for a specific therapeutic fatty acid composition
WO1992003121A1 (en) * 1990-08-13 1992-03-05 Yesair David W Mixed lipid-bicarbonate colloidal particles for delivering drugs or calories
US5891466A (en) * 1990-08-13 1999-04-06 Yesair; David W. Mixed Liped-Bicarbonate colloidal particles for delivering drugs or calories
US5571517A (en) * 1990-08-13 1996-11-05 Yesair; David W. Mixed lipid-bicarbonate colloidal particles for delivering drugs or calories
SE470086B (sv) * 1991-04-23 1993-11-08 Kabi Pharmacia Ab Organspecifik emulsion
US5817646A (en) * 1991-11-15 1998-10-06 Laboratoires Inocosm Polar lipid composition of plant origin
US5785976A (en) * 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US5885486A (en) * 1993-03-05 1999-03-23 Pharmaciaand Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US5310556A (en) * 1993-06-09 1994-05-10 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic composition
US5554379A (en) * 1994-06-20 1996-09-10 Kv Pharmaceutical Company Long acting GI and esophageal protectant
US5670163A (en) * 1994-06-20 1997-09-23 Kv Pharmaceuticals Company Long acting GI and esophageal protectant
US5554380A (en) * 1994-08-04 1996-09-10 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive pharmaceutical delivery system
US5635536A (en) * 1994-12-07 1997-06-03 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Emulsion suitable for administering a sphingolipid
US5616342A (en) * 1995-04-11 1997-04-01 Pdt, Inc. Emulsioin suitable for administering a poorly water-soluble photosensitizing compound and use thereof
CA2234957C (en) * 1995-10-17 2006-12-19 Inge B. Henriksen Insoluble drug delivery
EP1054678B1 (de) * 1998-02-11 2003-05-28 RTP Pharma Corporation Ungesättigte fettsäure und steroide enthaltende kombinationspräparate zur behandlung von entzündungen
WO1999043301A1 (en) * 1998-02-24 1999-09-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Lipid emulsions in the treatment of systemic poisoning
WO2000010531A1 (en) 1998-08-19 2000-03-02 Rtp Pharma Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
EP0988857B8 (de) * 1998-08-31 2006-05-03 Nipro Corporation Nährstoffinfusionspräparat
US7261903B1 (en) * 1999-02-22 2007-08-28 Guy Weinberg Lipid emulsions in the treatment of systemic poisoning
JP3589904B2 (ja) * 1999-06-17 2004-11-17 花王株式会社 酸性水中油型乳化組成物
EP1361867B1 (de) * 2001-02-22 2007-03-21 Jagotec AG Fibrat-statin kombinationen mit verminderten von der nahrungsaufnahme abhängigen auswirkungen
ES2657686T3 (es) * 2009-06-24 2018-03-06 Lipoid Gmbh Composición para aplicaciones cosméticas, farmacéuticas o dietéticas
CN105682684A (zh) * 2013-12-11 2016-06-15 健永生技股份有限公司 类胡萝卜素的医药组合物
CN104368852B (zh) * 2014-11-04 2016-08-24 重庆和剑机械制造有限公司 一种倒挡拨叉双平面一体加工设备
CN111417380A (zh) 2017-10-27 2020-07-14 嘉吉公司 个人护理产品

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA615342A (en) * 1961-02-28 Armour And Company Soybean phosphatide emulsifier
US1939166A (en) * 1930-07-21 1933-12-12 Monsanto Chemicals Treatment of intestinal tract
US2185969A (en) * 1935-05-24 1940-01-02 Winthrop Chem Co Inc Clear aqueous solutions of lipins and process of preparing the same
US3004892A (en) * 1959-03-27 1961-10-17 Baxter Don Inc Fat emulsion and process of producing same
CA725596A (en) * 1960-08-26 1966-01-11 J. Wretlind Arvid Method of preparing intravenously injectable fat emulsions free from side reactions or complications
FR8014M (de) * 1968-01-09 1970-07-27
JPS537492B2 (de) * 1973-02-12 1978-03-18
CH588887A5 (de) * 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0220152A1 (de) * 1985-10-25 1987-04-29 KabiVitrum AB Fettemulsion
EP0406162A2 (de) * 1989-06-26 1991-01-02 Hans Georg Prof. Dr. Weder Verfahren zur Herstellung einer Nanoemulsion von Oelpartikeln in einer wässrigen Phase
EP0406162A3 (en) * 1989-06-26 1991-03-20 Hans Georg Prof. Dr. Weder Process for the preparation of a nanoemulsion of oilparticles in an aqueous phase
US8206746B2 (en) 1996-08-22 2012-06-26 Jagotec Ag Microparticles of water-insoluble substances
US8415329B1 (en) 1998-05-29 2013-04-09 Jagotec Ag Thermoprotected compositions and process for terminal steam sterilization of microparticle preparations
US7939105B2 (en) 1998-11-20 2011-05-10 Jagotec Ag Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form
US7939106B2 (en) 1998-11-20 2011-05-10 Jagotec Ag Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form
US6682761B2 (en) 2000-04-20 2004-01-27 Rtp Pharma, Inc. Water-insoluble drug particle process
US6634576B2 (en) 2000-08-31 2003-10-21 Rtp Pharma Inc. Milled particles
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US8703202B2 (en) 2000-09-20 2014-04-22 Jagotec Ag Coated tablets

Also Published As

Publication number Publication date
JPS55147228A (en) 1980-11-17
DE2938807A1 (de) 1980-11-13
NL189899B (nl) 1993-04-01
HK66685A (en) 1985-09-13
FI801336A (fi) 1980-11-08
CH643735A5 (fr) 1984-06-29
SU1311604A3 (ru) 1987-05-15
JPS6030652B2 (ja) 1985-07-17
US4280996A (en) 1981-07-28
FR2455888A1 (fr) 1980-12-05
FI70137C (fi) 1990-12-28
GB2050799A (en) 1981-01-14
NL189899C (nl) 1993-09-01
GB2050799B (en) 1983-07-20
AU5780980A (en) 1980-11-13
FR2455888B1 (de) 1983-07-29
FI70137B (fi) 1986-02-28
NL8005797A (nl) 1982-05-17
CA1142089A (en) 1983-03-01
IT1146936B (it) 1986-11-19
IT8048587A0 (it) 1980-05-05
BE885844A (fr) 1981-02-16
AU518087B2 (en) 1981-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2938807C2 (de) Intravenös verabreichbare Fettemulsion
DE2404564C3 (de) Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete wässrige Emulsion und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2629100C3 (de) Dispersion von Kügelchen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0607231B1 (de) Verwendung einer emulsion, zur herstellung eines arzneimittels zur i.v.-verabreichung zur behandlung von hauterkrankungen
DE3008082A1 (de) Carcinostatisches und die immunreaktion stimulierendes mittel, enthaltend lysophospholipid und phospholipid, und verfahren zur herstellung desselben
EP0711557A1 (de) Pharmazeutische Formulierungsgrundlage
DE2630586C2 (de) Wäßrige Emulsion auf Basis Perfluorkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit
DE69625616T3 (de) Lipidemulsionen mit optimierter hydrolyse sowie deren verwendung
DE2406621A1 (de) Naehr-fettemulsion
DE4116004C2 (de) Nährstoffzubereitung
EP0071995B1 (de) Fettemulsion für parenterale Ernährung
EP0211204B1 (de) Verfahren zur Herstellung einer stabilen, wässrigen Fettemulsion und deren Verwendung in parenteral zu verabreichenden Gesamtnährlösungen
DE3303116C2 (de)
EP0406732B1 (de) Niedrig-viskose, hochkonzentrierte Surfactant-Suspension
EP0470437B1 (de) Wässriges Liposomensystem
DE3032300C2 (de)
CH658051A5 (de) Perfluorocycloamine und praeparat aus einer perfluorocycloamin-emulsion.
DE2935195A1 (de) Neues leberkontrastmittel und verfahren zu dessen herstellung
DE4308121A1 (de) Wäßriges Liposomensystem sowie Verfahren zur Herstellung eines derartigen Liposomensystems
DE4111939C2 (de)
WO1993001811A1 (de) Verfahren zur herstellung einer sterilfiltrierbaren wirkstofflösung
DE3309076A1 (de) Liposome und verfahren zu ihrer herstellung
DE2526986C2 (de)
DE2554444C2 (de) Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete Emulsion
DE4126873A1 (de) Parenteral verabreichbare, hitzesterilisierbare o/w-fluorkohlenstoffemulsion und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
8110 Request for examination paragraph 44
8126 Change of the secondary classification

Ipc: A61K 9/10

D2 Grant after examination
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee