DE2526986C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft wäßrige Arzneipräparate, welche als wesentlichen Wirkstoff "Rafoxanid" [3,5-Dÿod-3′-chlor-4′- (p-chlorphenoxy)-salicylanilid] enthalten.

"Rafoxanid" ist ein Vertreter einer Gruppe von Salicylaniliden, deren kennzeichnendes Merkmal ein über ein oder mehrere nicht- metallische Atome an den Anilidanteil gebundener aromatischer Ring ist und die sich als für die Behandlung von parasitären Erkrankungen in der Veterinärmedizin geeignet erwiesen haben. "Rafoxanid" ist in der US-PS 37 98 258 und der DE-OS 18 10 821 beschrieben und kann leicht nach den ausführlich darin beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Verbindung ist besonders gut für die Behandlung von Tieren mit Leberegelbefall geeignet. Aufgrund ihrer extremen Unlöslichkeit in Wasser war jedoch die Formulierung von Arzneipräparaten, bei deren Verabreichung ein ausgeprägter Wirkstoffspiegel im Blut erzielt wird, stets auf Schwierigkeiten gestoßen. Die Wasserunlöslichkeit von "Rafoxanid" hat es insbesondere bisher vereitelt, für die intravenöse Injektion geeignete wäßrige, keine Reizwirkung aufweisende Rafoxanidpräparate herzustellen.

Aus AT-PS 2 61 293 ist die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als Lösungsvermittler für 3,5-Dinitro-o-toluamid bekannt. Es ist auch seit langem bekannt, daß bestimmte chemische Sub­ stanzen einschließlich einiger Arzneistoffe dazu befähigt sind, mit hochselektiven polymeren Materialien, wie Polyvinylpyrrolidon (vgl. z. B. die US-PS 36 73 163) feste Lösungen zu bilden, und daß derartige Präparate häufig eine höhere Wasserlöslichkeit als die reine Verbindung aufweisen. So sind in der Deutschen Apotheker-Zeitung, 112. Jahrgang, Nr. 20 (1972), S. 769-770 feste Lösungen von schwerlöslichen Arzneistoffen unter anderem in Polyvinylpyrrolidon beschrieben, die zu einer beschleunigten Wasserlöslichkeit des Arzneistoffs führen. Auch in der DD-PS 92 776 werden feste Lösungen von Arzneistoffen in Polyvinylpyrrolidon erläutert, bei deren Herstellung Urethan hinzugesetzt wird. Bekannt ist ferner, daß verschiedene oberflächenaktive Mittel, und zwar kationaktive, anionaktive und nicht-ionogene Substanzen, dazu in der Lage sind, bestimmte chemische Substanzen durch Bildung von Mizellen löslich zu machen (vgl. z. B. "Solubilization by Surface Active Agents", Elworthy, Florence and McFarlane, Chapman and Hall Limited, London, 1968). So sind in der DE-PS 10 89 510 wasserlösliche Salze von Gallensäuren als Lösungsvermittler für 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N,N-diethylamid erwähnt. Die Erhöhung der Wasserlöslichkeit ist jedoch zumeist begrenzt und reicht nicht dafür aus, daß handelsfähige Arzneipräparate hergestellt werden können.

Versuche, die herkömmlichen Methoden zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von "Rafoxanid" anzuwenden, führten zu keinem befriedigenden Ergebnis. Die Löslichkeit von "Rafoxanid" in Wasser von 25°C beträgt etwa 0,00005 g/ml (0,005%), d. h., die Verbindung ist nahezu wasserunlöslich. Die Wasserlöslichkeit einer festen "Rafoxanid"/Polyvinylpyrrolidon-Lösung unter denselben Bedingungen beträgt 0,000007 g/ml (0,0007%), d. h., auch die feste Lösung ist im wesentlichen wasserunlöslich; die Löslichkeit ist sogar geringer als jene des reinen Wirkstoffs. In 1-prozentiger wäßriger Seifenlösung besitzt "Rafoxanid" eine Löslichkeit von 0,0014 g/ml (0,14%). Obwohl die Löslichkeit in der Seifenlösung somit deutlich höher ist, ist sie immer noch weitaus zu gering, um die Zubereitung zufriedenstellender wäßriger Arzneipräparate zu gestatten.

Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, stabile wäßrige Rafoxanidpräparate bereitzustellen, welche sich für die orale und parenterale Verabreichung einschließlich der intravenösen, subkutanen und intramuskulären Injektion eignen.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß, wenn eine feste Lösung von "Rafoxanid" und Polyvinylpyrrolidon mit einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen Alkalihydroxids, eines Alkalisalzes einer langkettigen Fettsäure und/oder eines Alkalisalzes einer Gallensäure vereinigt wird, die Wasserlöslichtkeit von "Rafoxanid" deutlich erhöht und dadurch die Zubereitung stabiler, wäßriger "Rafoxanid"-lösungen mit einem "Rafoxanid"-gehalt von 7,5% oder mehr ermöglicht wird. Obwohl die genaue Ursache für die durch die erfindungsgemäßen Formulierungen erzielte Erhöhung der Wasserlöslichkeit von "Rafoxanid" nicht aufgeklärt ist, besitzt die Kombination aus der festen "Rafoxanid"/Polyvinylpyrrolidon- Lösung und der wäßrigen Alkalilösung offensichtlich eine deutlich stärkere die Wasserlöslichkeit erhöhende Wirkung als jede der beiden Komponenten allein.

Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte Arzneipräparat. Im Patentanspruch 2 ist eine bevorzugte Form des erfindungsgemäßen Arzneipräparats wieder­ gegeben.

Bei dem erfindungsgemäßen Präparat ist eine feste Lösung (Mischkristall) von "Rafoxanid" und Polyvinylpyrrolidon in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen Alkalihydroxids, eines wasserlöslichen Alkalisalzes einer langkettigen Fettsäure und/oder eines wasserlöslichen Alkalisalzes einer Gallensäure gelöst.

Die einen notwendigen Bestandteil der erfindungsgemäßen Präparate bildende feste Lösung besteht im wesentlichen aus einem Kopräzipitat von Polyvinylpyrrolidon und "Rafoxanid". Das Gewichtsverhältnis Polyvinylpyrrolidon/"Rafoxanid" kann bei einer solchen festen Lösung im Bereich von 1 : 1 bis 5 : 1 liegen. Bevorzugt wird ein Polyvinylpyrrolidon/"Rafoxanid"- Gewichtsverhältnis von 3 : 1. Zur Herstellung der festen Lösung kann jede handelsübliche, für pharmazeutische Zwecke geeignete Polyvinylpyrrolidonqualität eingesetzt werden. Die Molekulargewichte derartiger Polyvinylpyrrolidone liegen innerhalb eines breiten Bereichs, d. h. von etwa 10 000 bis etwa 360 000. Das "Rafoxanid" stellt entweder ein Handelsprodukt dar oder läßt sich leicht nach den im herkömmlichen Schrifttum eingehend beschriebenen Methoden herstellen.

Die feste Lösung kann zweckmäßig dadurch erzeugt werden, daß man "Rafoxanid" und das Polyvinylpyrrolidon in einem geeigneten flüchtigen, inerten Lösungsmittel löst und letzteres anschließend (vorzugsweise im Vakuum) abdampft. Die Art des zur Herstellung der festen Lösung verwendeten Lösungsmittels ist nicht ausschlaggebend. Man kann jedes beliebige inerte flüchtige Lösungsmittel oder Mischungen davon einsetzen. Typische inerte, flüchtige Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat, Äther, Chloroform und Methylendichlorid. Äthylactat, Methanol, Äthanol, Isopropanol und Mischungen davon stellen bevorzugte Lösungsmittel dar.

Als wasserlösliches Alkalihydroxid können z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxid eingesetzt werden. Als wasserlösliche Alkalisalze langkettiger Fettsäuren mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen können sowohl Salze von gesättigten als auch von ungesättigten Fettsäuren verwendet werden, wie von Laurin-, Myristin-, Palmitolein-, Palmitin-, Stearin-, Isostearin-, Öl-, Linol-, Linolen-, Arachin- und Behensäure. Typische wasserlösliche Alkalisalze von Gallensäuren sind beispielsweise Salze von Chol-, Desoxychol-, Chenodesoxychol-, Lithochol-, Hyodesoxychol- und Hyocholsäure sowie Epimeren von Hyocholsäure. Die bevorzugt verwendeten alkalischen Substanzen sind Natriumhydroxid und die Natriumsalze von Chol-, Desoxychol-, Stearin- und Isostearinsäure; besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid und das Natriumsalz von Isostearinsäure eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen wäßrigen Rafoxanidpräparate können leicht dadurch hergestellt werden, daß man die in der vorstehend beschriebenen Weise erzeugte feste Lösung unter Rühren mit einer wäßrigen Lösung der jeweiligen alkalischen Substanz versetzt. Wenn die alkalische Substanz das Alkalisalz einer Fett- oder Gallensäure darstellt, kann man das vorab erzeugte Salz als solches einsetzen oder aber das Salz erzeugen, indem man die freie Säure mindestens der stöchiometrischen Menge eines wäßrigen Alkalihydroxids zusetzt. Das erhaltene Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung gerührt und auf etwa 40 bis etwa 70°C erhitzt. Anschließend kühlt man die Lösung unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur ab. Danach fügt man weiteres Wasser hinzu, um die Lösung auf das gewünschte Volumen aufzufüllen und die Rafoxanidkonzentration auf den angestrebten Wert einzustellen. Hierauf werden jegliche Spuren von ungelösten Substanzen von der Lösung abfiltriert.

Nach einer Alternativmethode wird das wäßrige Rafoxanidpräparat der Erfindung durch direkte Einverleibung der alkalischen Substanz in die feste Lösung hergestellt. In diesem Falle werden das "Rafoxanid", das Polyvinylpyrrolidon und die alkalische Substanz in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und dieses wird anschließend abgedampft, wobei man eine die drei Komponenten enthaltene feste Lösung erhält. Dabei muß man lediglich die feste Lösung mit Wasser versetzen, um eine vollständige Lösung zu erreichen und das gewünschte Volumen und die angestrebte Wirkstoffkonzentration einzustellen. Die Aufarbeitung erfolgt in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben.

Damit eine möglichst hohe Stabilität des "Rafoxanids" in den erfindungsgemäßen Präparaten erzielt wird, soll der pH-Wert der Lösung im Bereich von 7,5 bis 9, vorzugsweise von 8 bis 8,5, gehalten werden. Die Einstellung des pH-Werts des Präparats kann durch Verdünnung und/oder Zusatz einer geeigneten wäßrigen Phosphatpufferlösung erfolgen.

Die erfindungsgemäßen wäßrigen Rafoxanidpräparate eignen sich zur Behandlung von Tieren, welche von Leberegeln befallen sind. Man kann die Präparate sowohl oral als auch parenteral entweder mit oder ohne Zusatz von herkömmlichen, nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Hilfsstoffen verabreichen. Der Begriff "parenteral" umfaßt hier die intravenöse, intramuskuläre und subkutane Injektion. Die spezielle Dosis für jedes bestimmte Tier kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie dem Verabfolgungsweg, dem Alter, Gewicht und allgemeinen Gesundheitszustand des Tieres und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, stark schwanken. Im allgemeinen wird jedoch bei Einzeldosen von etwa 1 bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht eine ausreichende Wirkung gegenüber Leberegeln erzielt. Diese Dosen können nach Bedarf in beliebiger Weise unterteilt werden, wenn eine entsprechende Verabreichung zweckmäßig erscheint.

Das in den erfindungsgemäßen Präparaten eingesetzte "Rafoxanid" kann wie folgt hergestellt werden:

3,5-Dÿod-3′-chlor-4′-(p-chlorphenoxy-)salicylanilid

Ein Gemisch von 31 g 4-Amino-2,4′-dichlorbiphenyläther, 47,4 g 3,5-Dÿodsalicylsäure und 4,3 ml Phosphortrichlorid in 235 ml Chlorbenzol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die heiße Lösung von einer gewissen Menge unlöslicher Rückstände abdekantiert. Das Rohprodukt scheidet sich beim Abkühlen auf Raumtemperatur aus der Lösung ab. Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man 27,5 g 3,5-Dÿod-3′-chlor-4′-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid vom Fp. 168 bis 170°C.

Beispiel 1

Verfahren

Man löst "Rafoxanid" und Polyvinylpyrrolidon unter mäßigem Rühren in einer zur vollständigen Lösung ausreichenden Lösungsmittelmenge (d. h. einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthylacetat und Äthanol). Anschließend dampft man das Lösungsmittel durch Erhitzen im Vakuum ab; dabei erhält man eine feste Lösung. Ferner stellt man eine wäßrige Alkalilösung her, indem man Isostearinsäure in vorbereitete wäßrige Natronlauge einträgt und bis zur Auflösung gründlich mischt. Die Alkalilösung wird sodann unter Rühren der festen Lösung einverleibt und das entstehende Gemisch so lange auf etwa 40 bis 70°C erhitzt, bis die Lösung erfolgt ist. Die dabei erhaltene Lösung wird unter fortgesetztem Rühren auf etwa Raumtemperatur abgekühlt. Dann füllt man den Ansatz mit destilliertem Wasser bis zum gewünschten Volumen auf und filtriert die erhaltene Lösung.

Anstelle von Isostearinsäure können andere Fett- oder Gallensäuren (bzw. deren Alkalisalze), wie Chol-, Desoxychol-, Stearin-, Chenodesoxychol-, Lithochol-, Hyochol- oder Hyodesoxycholsäure oder Epimere von Hyocholsäure, und anstelle von Natriumhydroxid andere Basen, wie Kalium- oder Lithiumhydroxid, eingesetzt werden.

Beispiel 2

Verfahren

Man löst "Rafoxanid" und Polyvinylpyrrolidon unter mäßigem Rühren in einer zur vollständigen Lösung ausreichenden Lösungsmittelmenge (d. h. einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthylacetat und Isopropanol). Anschließend dampft man das Lösungsmittel durch Erhitzen im Vakuum ab; dabei erhält man eine feste Lösung. Ferner stellt man eine wäßrige Alkalilösung her, indem man Desoxycholsäure in eine Natriumhydroxid und Natriumphosphatpuffer enthaltende vorbereitete wäßrige Lösung einträgt und gründlich bis zur Auflösung mischt. Die Alkalilösung wird sodann unter Rühren der festen Lösung einverleibt und das entstehende Gemisch so lange auf etwa 40 bis 70°C erhitzt, bis die Lösung erfolgt ist. Die dabei erhaltene Lösung wird unter Rühren auf etwa Raumtemperatur abgekühlt. Dann füllt man den Ansatz mit destilliertem Wasser bis zum gewünschten Volumen auf und filtriert die erhaltene Lösung.

Anstelle von Isostearinsäure können andere Fett- oder Gallensäuren (bzw. deren Alkalisalze), wie Chol-, Desoxychol-, Stearin-, Chenodesoxychol-, Lithochol-, Hyochol- oder Hyodesoxycholsäure oder Epimere von Hyocholsäure, und anstelle von Natriumhydroxid andere Basen, wie Kalium- oder Lithiumhydroxid, eingesetzt werden.

Beispiel 3

Verfahren

Man löst "Rafoxanid" und Polyvinylpyrrolidon unter mäßigem Rühren in einer zur vollständigen Lösung ausreichenden Lösungsmittelmenge (d. h. einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthylacetat und Methanol). Dann fügt man Natriumhydroxid hinzu, rührt die Mischung etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur und dampft das Lösungsmittel durch Erhitzen im Vakuum ab. Dabei erhält man eine feste Lösung. Diese versetzt man unter Rühren mit destilliertem Wasser und erhitzt das erhaltene Gemisch so lange auf etwa 40 bis 70°C, bis die Lösung erfolgt ist. Die erhaltene Lösung wird sodann unter fortgesetztem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, mit destilliertem Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt und filtriert.

Anstelle von Natriumhydroxid kann man auch andere Basen, wie Kalium- oder Lithiumhydroxid, einsetzen.

Claims (2)

1. Wäßriges Arzneipräparat mit 3,5-Dÿod-3′-chlor- 4′-(p-chlorphenoxy-)salicylanilid ("Rafoxanid") für die orale und parenterale Verabfolgung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine feste Lösung von "Rafoxanid" und Poly­ vinylpyrrolidon enthält und das Gewichtsverhältnis von Poly­ vinylpyrrolidon zu "Rafoxanid" in der festen Lösung 1 : 1 bis 5 : 1 beträgt, der Anteil des "Rafoxanid", bezogen auf die fertige Lösung, 2 bis 11 Gew.-% ausmacht, wobei der pH-Wert der Lösung mittels der Alkalisalze von langkettigen Fettsäuren mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, der Alkalisalze einer Gallensäure und/oder mit Alkalihydroxid auf 7,5 bis 9 eingestellt ist.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu "Rafoxanid" in der festen Lösung 3 : 1 beträgt und der Anteil von "Rafoxanid", bezogen auf die fertige Lösung, 2 bis 7,5 Gew.-% ausmacht, wobei der pH-Wert zwischen 8 bis 8,5 liegt.