DE69926771T2

DE69926771T2 - Anesthetika auf propofolbasis und deren herstellungsmethode

Info

Publication number: DE69926771T2
Application number: DE69926771T
Authority: DE
Inventors: R. John CARPENTER
Original assignee: IVX Animal Health Inc
Current assignee: Bayer Healthcare Animal Health Inc
Priority date: 1998-10-15
Filing date: 1999-10-14
Publication date: 2006-06-29
Anticipated expiration: 2019-10-15
Also published as: EP1121105A4; CA2346421A1; DE69926771D1; ATE301992T1; US6150423A; ES2247846T3; EP1121105B1; EP1121105A1; AU1706200A; US6534547B1; AU752448B2; WO2000021517A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Anästhetikum und ein Verfahren zur Herstellung des Anästhetikums. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung ein Anästhetikum, das Propofol als seine Wirkkomponente enthält, zur Verwendung in Veterinäranwendungen.
Anästhetika sind in chirurgischen Verfahren nützlich, um künstlich eine Bewusstlosigkeit zu erzeugen oder um die Empfindlichkeit gegenüber Schmerzen zu verringern. Anästhetika werden typisch als hauptsächlich bei Menschen anwendbar angesehen. Jedoch können Anästhetika allen Arten von Lebewesen verabreicht werden, um Schmerzen zu verringern, wenn gebrochene Knochen eingerenkt werden, eine innere Operation durchgeführt wird oder mit dem Tier auf andere Weise umgegangen wird.
Ein übliches Verfahren der Veterinäranästhesierung besteht darin, eine Vormedikation mit einem alpha-2-Agonisten, wie Xylazin oder Detomidin, zu verabreichen, und dann mit Ketamin die Anästhesie einzuleiten. Dem Ketamin-Anästhetikum kann die Verabreichung eines Gas-Anästhetikums folgen, um die Anästhesie für den Rest des Eingriffs aufrechtzuerhalten. Ein weiteres übliches Verfahren der Veterinär-Anästhesierung ist die Verabreichung eines Thiobarbiturats, gemischt mit Glycerolguajacolat. Ein Anästhesie-Gas kann dann verabreicht werden, um die Anästhesie über einen längeren chirurgischen Eingriff aufrechtzuerhalten.
Der Hauptnachteil, der mit diesen zwei Verfahren verbunden ist, ist, dass sie den Zugang zu einer Gas-Anästhetikummaschine erfordern. Viele chirurgische Eingriffe finden in entfernten Gegenden statt, wo eine derartige Maschine nicht zur Verfügung steht. Wenn das einleitende Mittel, das verwendet wird, um zu anästhesieren, während des ganzen Eingriffes ohne ergänzendes Gas verabreicht wird, ist die Erholung häufig schwierig und könnte heftig sein.
Propofol ist in Anästhetikum-Formulierungen verwendet worden, die Menschen und Hunden verabreicht wurden. Diese Propofol-Formulierungen enthalten ein Phospholipid, wie Ei-Lecithin, das als Emulgiermittel wirkt. Jedoch sind Phospholipide gute Substrate für ein Bakterienwachstum. Phospholipide sind auch mit zahlreichen Konservierungsmitteln inkompatibel, die zumindest etwas wasserlöslich sind, wie Benzylalkohol. Der Zusatz eines derartigen Konservierungsmittels zu einer Formulierung, die Phospholipide enthält, könnte die Formulierung zerstören. Ohne ein Konservierungsmittel in der Formulierung muss jede überschüssige Formulierung innerhalb weniger Stunden ihrer ersten Verwendung weggeworfen werden. Derartige Phospholipide enthaltende Formulierungen schließen auch ein chelatisierendes oder komplexierendes Mittel ein, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA). Jedoch ist EDTA nicht wirklich eine antimikrobielle Substanz und ist so nicht als Konservierungsmittel bei der Verhütung eines mikrobiellen Wachstums wirksam. Ein weiterer Nachteil bei derzeit erhältlichen Propofol-Formulierungen besteht darin, dass sie typisch relativ geringe Menge an Propofol, im Allgemeinen weniger als fünf Prozent bezüglich Gewicht/Volumen (Gew./Vol.), enthalten. Deshalb müssen große Mengen der Formulierung verabreicht werden, um für die gewünschte anästhetische Wirkung zu sorgen.
Um die Mängel zu überwinden, die bei herkömmlichen Anästhetika gefunden werden, werden eine Anästhetikum-Formulierung, die ein Konservierungsmittel enthält, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Anästhetikum-Formulierung in der Medizin benötigt. Zusätzlich wird eine einzige Anästhetikum-Formulierung benötigt, die sowohl verwendet werden kann, um anfänglich ein Tier zu anästhesieren, als auch, um die Anästhesierung aufrechtzuerhalten.
Die GB 1472793 offenbart ein Präparat, das 0,1–5% Propofol enthält. Die Zusammensetzung kann weiter Konservierungsmittel wie Propyl-p-hydroxybenzoat umfassen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist deshalb ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Anästhetikum-Formulierung bereitzustellen, welche diese Nachteile überwindet.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine wirksame Anästhetikum-Formulierung bereitzustellen, die mit zumindest etwas wasserlöslichem Konservierungsmittel kompatibel ist, so dass sie mehrere Male verwendet werden kann, bevor sie weggeworfen wird.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Anästhetikum bereitzustellen, das kurzwirkend ist und eine glatte Einleitung aufweist, um für eine leichte Erholung der anästhesierten Tiere zu sorgen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Anästhetikum bereitzustellen, das ohne ergänzendes Gas verwendet werden kann, so dass es an jedem Ort verabreicht werden kann.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Anästhetikum bereitzustellen, das in einer kurzen Zeitspanne wirksam ist, so dass es verwendet werden kann, um Anästhesie in einem Tier einzuleiten.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Anästhetikum bereitzustellen, das sicher über längere Zeitspannen verabreicht werden kann, so dass es verabreicht werden kann, um eine Anästhesierung aufrechtzuerhalten.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines Anästhetikums bereitzustellen, das die vorangehenden Ziele erreicht.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die vorangehenden und andere Ziele durch ein Anästhetikum erreicht, das eine Mischung von Propofol, einem Tonizitätsmittel, einem im Wesentlichen Phospholipid-freien Emulgiermittel, einem Konservierungsmittel wie Benzylalkohol und Wasser einschließt. Dieses Anästhetikum wird durch Vereinigung dieser Komponenten und anschließendes Filtrieren der Mischung durch ein sterilisierendes Filter hergestellt. Das Anästhetikum kann parenteral verabreicht werden. Das Anästhetikum kann verabreicht werden, um anfänglich zu anästhesieren und/oder um die Anästhesierung aufrechtzuerhalten.
Zusätzliche Ziele, Vorteile und neuen Merkmale der Erfindung werden zum Teil in der folgenden Beschreibung angegeben und werden zum Teil dem Fachmann bei der Überprüfung des Folgenden offensichtlich oder können aus der Durchführung der Erfindung gelernt werden. Die Ziele und Vorteile der Erfindung können mittels der Nützlichkeiten und Kombinationen verwirklicht und erzielt werden, auf die speziell in den beigefügten Ansprüchen hingewiesen wird.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
Das Anästhetikum der vorliegenden Erfindung umfasst eine Mischung von Propofol, einem Tonizitätsmittel, einem Emulgiermittel, ein Konservierungsmittel und Wasser. Propofol (2,6-Diisopropylphenol) ist der Wirkbestandteil dieser Formulierung und wirkt als Anästhetikum. Es ist ein sedierendes hypnotisches Mittel, das sowohl für die Einleitung als auch die Aufrechterhaltung einer Anästhesie verwendet werden kann. Das Anästhetikum kann parenteral jedem Lebewesen, einschließlich Menschen, verabreicht werden. Es ist besonders für Pferde, Katzen und Hunde nützlich. Am bevorzugtesten wird es Pferden verabreicht.
Das Emulgiermittel in dieser Mischung wirkt als Brücke zwischen dem öligen Propofol und dem Wasser, um die Mischung zu emulgieren. Das Emulgiermittel weist Eigenschaften eines Tensids und eines Lösungsmittels auf. Das Emulgiermittel ermöglicht, dass die vorliegende Formulierung Lebewesen injiziert wird. Das Mittel ist im Wesentlichen frei von Phospholipiden und ist nicht-ionisch. Bevorzugt enthält das in der Formulierung der vorliegenden Erfindung verwendete Emulgiermittel keine Phosholipide. Bevorzugt ist das Emulgiermittel polyethoxyliertes Rizinusöl. Polyethoxyliertes Rizinusöl ist ein guter Emulgator, da er von Lebewesen gut vertragen wird und da er parenteral verabreicht werden kann. Weiter ist es eine chemisch stabile Substanz und widersteht, anders als Phospholipide, einer Oxidation und einem mikrobiellen Abbau. Eine Marke von polyethoxyliertem Rizinusöl, die verwendet werden kann, ist T-DET C-40, das von Harcros Organics, 5200 Speaker Rd., P.O. Box 2930, Kansas City, Kansas 66106-1095, erworben werden kann.
Das Tonizitätsmittel der vorliegenden Erfindung hält eine im Wesentlichen isotone Formulierung aufrecht. Es hat die Wirkung, die Formulierung mit Tiergewebe kompatibel zu machen. Es trägt auch dazu bei, die Hämolyse von roten Blutzellen im Tier zu verhindern. Das Tonizitätsmittel kann, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannit, Glycerin, Dextrose oder wasserfreie Dextrose einschließen. Bevorzugt ist das Tonizitätsmittel wasserfreie Dextrose.
Das Konservierungsmittel der vorliegenden Erfindung wirkt als antibakterielles oder antimikrobielles Mittel. Es ist zumindest etwas in Wasser löslich. Parabene, Phenole und Benzylalkohol befinden sich unter den Konservierungsmitteln, die in der Formulierung verwendet werden können. Spezieller kann das in dieser Formulierung verwendete Konservierungsmittel, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzoesäure, Benzylalkohol, Butylparaben, Cetylpyridiniumchlorid, Chlorobutanol, Chlorcresol, Cresol, Dehydroessigsäure, Ethylparaben, Methylparaben, Methylparaben-Natrium, Phenol, Phenylethylalkohol, Kaliumbenzoat, Kaliumsorbat, Propylparaben, Propylparaben-Natrium, Natriumbenzoat, Natriumdehydroacetat, Natriumpropionat, Sorbinsäure oder Thymol einschließen. Bevorzugt ist das Konservierungsmittel Benzylalkohol. Das Konservierungsmittel sollte den Antimicrobial Preservative Effectiveness(APE)-Test erfüllen. Dieser Test erfordert, dass Kulturen von jedem der Mikroorganismen Aspergillus niger, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa und Candida albicans in der Formulierung getestet werden. Die Konzentration von lebensfähigen Bakterien in der Formulierung muss am vierzehnten Tag auf nicht mehr als 0,1% der anfänglichen Konzentrationen verringert sein. Die Konzentrationen von lebensfähigen Hefen und Schimmelpilzen muss während der ersten 14 Tage bei oder unterhalb der anfänglichen Konzentrationen verbleiben. Die Konzentration von jedem Testmikroorganismus muss während des Rests der 28-tägigen Zeitspanne bei oder unter diesen angegebenen Konzentrationen verbleiben. Das in dieser Formulierung verwendete Konservierungsmittel ist mit dem Emulgiermittel kompatibel, da ein im Wesentlichen Phospholipid-freies Emulgiermittel verwendet wird.
Wasser wirkt als Lösungsmittel in dieser Formulierung. Das in dieser Anästhetikum-Formulierung verwendete Wasser sollte gemäß United States Pharmacopoe(USP)-Standards zur Injektion geeignet sein. Diese Standards sehen vor, dass Wasser, das den U.S. Environmental Protection Agency National Primary Drinking Water Regulations oder den vergleichbaren Regulierungen der Europäischen Union oder Japans durch Destillation oder Umkehrosmose gereinigt wird. Wasser, das gemäß USP-Standards zur Injektion geeignet ist, enthält keine zugesetzten Substanzen.
Das Anästhetikum der vorliegenden Erfindung umfasst bevorzugt die Mischung von etwa 1–30% Gew./Vol. Propofol, etwa 1–19,8% Gew./Vol. Tonizitätsmittel, etwa 5–40% Gew./Vol. Emulgiermittel und etwa 0,5–2,5% Gew./Vol. Konservierungsmittel, falls Benzoesäure, Benzylalkohol, Chlorobutanol, Chlorcresol, Cresol, Dehydroessigsäure, Phenol, Phenylethylalkohol, Kaliumbenzoat, Kaliumsorbat, Natriumbenzoat, Natriumdehydroacetat, Natriumpropionat, Sorbinsäure oder Thymol als das Konservierungsmittel verwendet wird, oder etwa 0,01–0,5% Gew./Vol. Konservierungsmittel, wenn Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Butylparaben, Cetylpyridiniumchlorid, Ethylparaben, Methylparaben, Methylparaben-Natrium, Propylparaben oder Propylparaben-Natrium als das Konservierungsmittel verwendet wird. Alle Prozentsätze beziehen sich auf Gewicht./Volumen (Gew./Vol.), falls nicht anders angegeben. Der Emulgiermittel- Gehalt variiert mit dem Propofol-Gehalt in proportionaler Beziehung. Bevorzugter umfasst das Anästhetikum der vorliegenden Erfindung die Mischung von etwa 9–11% Propofol, etwa 4–8% Tonizitätsmittel, etwa 15–25% Emulgiermittel und etwa 1–2% Benzylalkohol. Am bevorzugtesten umfasst das Anästhetikum der vorliegenden Erfindung die Mischung von etwa 10% Propofol, etwa 5,4% wasserfreier Dextrose, etwa 20% polyethoxyliertem Rizinusöl und etwa 1,5% Benzylalkohol pro 100 Milliliter Lösung, wobei eine ausreichende Menge an Wasser zur Injektion verwendet wird, um den Rest der Lösung herzustellen.
Das Anästhetikum der vorliegenden Erfindung ist eine im Wesentlichen isotone Lösung mit einer Osmolarität von weniger als 1. Sie weist einen pH zwischen etwa 5,5 und 9,5 auf.
Das Anästhetikum der vorliegenden Erfindung wird durch Vereinigen von Propofol, einem Tonizitätsmittel, einem Emulgiermittel, einem Konservierungsmittel und Wasser unter Bildung einer Mischung hergestellt. Diese Komponenten werden dann über eine wirksame Zeitspanne gemischt. Nachdem diese Komponenten gründlich gemischt sind, wird die Mischung durch ein sterilisierendes Filter filtriert. Die Reihenfolge, in der die Komponenten zugesetzt werden, ist nicht kritisch. Bevorzugt wird das restliche Wasser zuletzt zugesetzt, so dass eine spezifische Menge an Anästhetikum erhalten werden kann. Dieses Verfahren kann hinaufskaliert werden, um jede gewünschte Menge der Formulierung herzustellen.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des Anästhetikums der vorliegenden Erfindung umfasst, dass man 30–40% des Wasser in ein Gefäß gibt, das Wasser rührt und das Tonizitätsmittel mit dem Wasser mischt, bis sich eine klare Lösung bildet. Als nächstes wird ein Emulgiermittel mit der klaren Lösung gemischt, bis sich eine milchige Lösung bildet. Propofol wird dann über eine wirksame Zeitspanne mit der milchigen Lösung gemischt. Typisch wird sie mindestens etwa 10 Minuten gemischt. Anschließend wird ein Konservierungsmittel über eine wirksame Zeitspanne in die Lösung eingemischt. Typisch wird sie mindestens etwa 10 Minuten gemischt. Man hört auf zu rühren, und der Rest des Wassers wird in die Lösung gegeben. Die Anästhetikum-Formulierung wird dann über eine wirksame Zeitspanne gemischt. Im Allgemeinen wird sie mindestens etwa 10 Minuten gemischt. Als nächstes wird sie durch ein sterilisierendes Filter filtriert. Vorzugsweise wird das Anästhetikum durch ein absolutes 0,22 Mikrometer- oder kleineres sterilisierendes Filter filtriert, wobei das Filter zu dem Emulgierungsprozess beiträgt. Am bevorzugtesten besteht dieses Filter aus Polytetrafluorethylen. Ein wünschenswertes sterilisierendes absolutes 0,22 Mikrometer-Polytetrafluorethylen-Filter kann von Millipore Corporation, 80 Ashby Road, Bedford, MA 01730, erworben werden.
Das Folgende sind Beispiele für Verfahren zur Herstellung der Anästhetika auf Propofol-Basis dieser Erfindung. Diese Beispiele beschränken nicht den Bereich dieser Erfindung.
Beispiel 1:
40 Milliliter Wasser zur Injektion, USP, wurden in ein Glasgefäß gegeben. Man begann zu rühren. Unter fortwährendem Rühren wurden 5,4 Gramm wasserfreie Dextrose, USP, zu dem Wasser gegeben und mit dem Wasser gemischt, bis sich die wasserfreie Dextrose löste und sich eine klare Lösung bildete. Unter fortwährendem Rühren wurden 20 Gramm T-DET C-40 polyethoxyliertes Rizinusöl zu der Mischung gegeben und gemischt, bis sich eine milchige Lösung bildete. Unter fortwährendem Rühren wurden 10 Gramm Propofol zu der Lösung gegeben und mehr als 10 Minuten damit gemischt. Unter fortwährendem Rühren wurden 1,5 Gramm Benzylalkohol zu der Mischung gegeben und mehr als 10 Minuten gemischt. Das Rühren wurde unterbrochen, und die Lösung wurde mit 100 Milliliter Wasser zur Injektion, USP, auf ein Volumen von 100 Milliliter verdünnt. Man begann wieder zu rühren, und die Lösung wurde mehr als 10 Minuten gemischt. Unter fortgesetztem Rühren wurde die Lösung durch ein sterilisierendes absolutes 0,22 Mikrometer-Filter in sterile Behälter filtriert, und diese wurden mit geeigneten sterilen Verschlüssen verschlossen. Diese Formulierung wies eine Osmolarität von 0,273 und einen pH von 7,55 auf.
Beispiel 2:
35 Milliliter Wasser zur Injektion, USP, werden in ein geeignetes Edelstahlgefäß gegeben. Man beginnt zu rühren. Unter fortwährendem Rühren werden 5 Gramm Kaliumchlorid zu dem Wasser gegeben und mit dem Wasser gemischt, bis sich das Kaliumchlorid löst und sich eine klare Lösung bildet. Unter fortwährendem Rühren werden 32 Gramm polyethoxyliertes Rizinusöl zu der Mischung gegeben und gemischt, bis sich eine milchige Lösung bildet. Unter fortwährendem Rühren werden 25 Gramm Propofol zu der Lösung gegeben und damit 10 Minuten lang gemischt. Unter fortwährendem Rühren werden 90 Milligramm Methylparaben und 10 Milligramm Propylparaben zu der Mischung gegeben und 10 Minuten (oder bis gelöst) gemischt. Das Rühren wird unterbrochen, und die Lösung wird mit Wasser zur Injektion, USP, auf ein Volumen von 100 Milliliter verdünnt. Man beginnt wieder zu rühren, und die Lösung wird 10 Minuten gemischt. Unter fortwährendem Rühren wird die Lösung durch ein geeignetes sterilisierendes Filter in sterile Behälter filtriert und mit geeigneten sterilen Verschlüssen verschlossen.
Beispiel 3:
30 Milliliter Wasser zur Injektion, USP, werden in ein Glasgefäß gegeben. Unter fortwährendem Rühren werden 15 Gramm Mannit zu dem Wasser gegeben und mit dem Wasser gemischt, bis sich der Mannit löst und sich eine klare Lösung bildet. Unter fortwährendem Rühren werden 40 Gramm polyethoxyliertes Rizinusöl zu der Mischung gegeben und gemischt, bis sich eine milchige Lösung bildet. Unter fortwährendem Rühren werden 30 Gramm Propofol zu der Lösung gegeben und damit 15 Minuten lang gemischt. Unter fortwährendem Rühren werden 1,25 Gramm Chlorobutanol zu der Mischung gegeben und 20 Minuten gemischt. Das Rühren wird unterbrochen, und die Lösung wird mit Wasser zur Injektion, USP, auf ein Volumen von 100 Milliliter verdünnt. Man beginnt wieder zu rühren, und die Lösung wird 10 Minuten gemischt. Unter fortwährendem Rühren wird die Lösung durch ein geeignetes sterilisierendes Filter in sterile Behälter filtriert und mit geeigneten sterilen Verschlüssen verschlossen.
Beispiel 4:
40 Milliliter Wasser zur Injektion, USP, werden in ein geeignetes Edelstahlgefäß gegeben. Man beginnt zu rühren. Unter fortwährendem Rühren werden 19 Gramm Glycerin zu dem Wasser gegeben und mit dem Wasser gemischt, bis sich das Glycerin löst und sich eine klare Lösung bildet. Unter fortwährendem Rühren werden 5 Gramm polyethoxyliertes Rizinusöl zu der Mischung gegeben und gemischt, bis sich eine milchige Lösung bildet. Unter fortwährendem Rühren werden 2 Gramm Propofol zu der Lösung gegeben und damit 10 Minuten lang gemischt. Unter fortwährendem Rühren werden 1,5 Gramm Kaliumsorbat zu der Mischung gegeben und 10 Minuten gemischt. Das Rühren wird unterbrochen, und die Lösung wird mit Wasser zur Injektion, USP, auf ein Volumen von 100 Milliliter verdünnt. Man beginnt wieder zu rühren, und die Lösung wird 10 Minuten gemischt. Unter fortwährendem Rühren wird die Lösung durch ein geeignetes sterilisierendes Filter in sterile Behälter filtriert und mit geeigneten sterilen Verschlüssen verschlossen.
Beispiel 5:
32 Milliliter Wasser zur Injektion, USP, werden in ein geeignetes Edelstahlgefäß gegeben. Man beginnt zu rühren. Unter fortwährendem Rühren werden 2 Gramm wasserfreie Dextrose, USP, zu dem Wasser gegeben und mit dem Wasser gemischt, bis sich die wasserfreie Dextrose löst und sich eine klare Lösung bildet. Unter fortwährendem Rühren werden 20 Gramm polyethoxyliertes Rizinusöl zu der Mischung gegeben und gemischt, bis sich eine milchige Lösung bildet. Unter fortwährendem Rühren werden 25 Gramm Propofol zu der Lösung gegeben und damit 25 Minuten lang gemischt. Unter fortwährendem Rühren werden 0,5 Gramm Phenol zu der Mischung gegeben und 30 Minuten gemischt. Das Rühren wird unterbrochen, und die Lösung wird mit Wasser zur Injektion, USP, auf ein Volumen von 100 Milliliter verdünnt. Man beginnt wieder zu rühren, und die Lösung wird 30 Minuten gemischt. Unter fortwährendem Rühren wird die Lösung durch ein geeignetes sterilisierendes Filter in sterile Behälter filtriert und mit geeigneten sterilen Verschlüssen verschlossen.
Beispiel 6:
37 Milliliter Wasser zur Injektion, USP, werden in ein Glasgefäß gegeben. Man beginnt zu rühren. Unter fortwährendem Rühren werden 10 Gramm Natriumchlorid zu dem Wasser gegeben und mit dem Wasser gemischt, bis sich das Natriumchlorid löst und sich eine klare Lösung bildet. Unter fortwährendem Rühren werden 25 Gramm polyethoxyliertes Rizinusöl zu der Mischung gegeben und gemischt, bis sich eine milchige Lösung bildet. Unter fortwährendem Rühren werden 20 Gramm Propofol zu der Lösung gegeben und damit 11 Minuten lang gemischt. Unter fortwährendem Rühren wird 1 Gramm Benzylalkohol zu der Mischung gegeben und 12 Minuten gemischt. Das Rühren wird unterbrochen, und die Lösung wird mit Wasser zur Injektion, USP, auf ein Volumen von 100 Milliliter verdünnt. Man beginnt wieder zu rühren, und die Lösung wird 10 Minuten gemischt. Unter fortwährendem Rühren wird die Lösung durch ein geeignetes sterilisierendes Filter in sterile Behälter filtriert und mit geeigneten sterilen Verschlüssen verschlossen.
Das Anästhetikum der vorliegenden Erfindung ist innerhalb einer kurzen Zeitspanne wirksam, was es zu einem wirksamen Anästhetikum zur Verwendung bei der Einleitung einer Anästhesie macht. Zusätzlich kann das Anästhetikum der vorliegenden Erfindung sicher über lange Zeitspanne verabreicht werden, was es so zu einem wirksamen Anästhetikum für die Aufrechterhaltung einer Anästhesie macht. In einer Ausführungsform der Erfindung wird das Anästhetikum nicht nur zur Einleitung von Anästhesie, sondern auch zur Aufrechterhaltung einer Anästhesie parenteral verabreicht. Vorzugsweise wird das Anästhetikum anfänglich in einer Menge von etwa 2,0 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Tiers (mg/kg) verabreicht. Dann kann, wenn die Anästhesierung unter Verwendung des Anästhetikums über eine lange Zeitspanne fortgesetzt wird, die Menge an Anästhetikum auf etwa 0,2 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Tiers pro Minute (mg/kg/min) verringert werden. Da diese Anästhetikum-Formulierung verwendet werden kann, um zusätzlich zur Einleitung einer Anästhesie eine Anästhesie aufrechtzuerhalten, ist es besonders bequem zu verwenden. Der Benutzer muss während eines Verfahrens nicht zu einem anderen Anästhetikum überwechseln und muss nicht auf eine umfangreiche Gas-Anästhesiemaschine zurückgreifen.
Das Anästhetikum auf Propofol-Basis der vorliegenden Erfindung ist kurzwirkend und hat eine glatte Einleitung. Wenn die Verabreichung dieses Anästhetikums beendet wird, weist es eine Kurzzeit-Wirkung auf. So hat das Tier eine schnelle und glatte Erholung. Eine vollständige Erholung kann in einer Zeitspanne von Minuten beobachtet werden.
Es wird angenommen, dass das Anästhetikum der vorliegenden Erfindung eine Lagerzeit aufweisen wird, die größer als etwa 3 Jahre ist, wenn es in verschlossenen Behältern gelagert wird. Tests haben bewiesen, dass die Formulierung der vorliegenden Erfindung die Wirksamkeit nicht verliert, wenn sie für mehr als sechs Monate gelagert wird.

Claims

Anästhetikum, umfassend die Mischung von: 1–30% Propofol; 1–19,8% Tonizitätsmittel; 5–40% im Wesentlichen Phospholipid-freiem Emulgiermittel; 0,5–2,5% Benzylalkohol; und Wasser.
Anästhetikum nach Anspruch 1, in dem das Tonizitätsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannit, Glycerin, Dextrose und wasserfreier Dextrose.
Anästhetikum nach Anspruch 2, in dem das Emulgiermittel polyoxyethyliertes Rizinusöl ist.
Anästhetikum, umfassend die Mischung von: 9–11% Propofol; 4–8% Tonizitätsmittel; 15–25% im Wesentlichen Phospholipid-freiem Emulgiermittel; 1–2% Benzylalkohol; und Wasser.
Verwendung von 1–30% Propofol, 1–19,8% Tonizitätsmittel, 5–40% im Wesentlichen Phospholipid-freiem Emulgiermittel, 0,5–2,5% Benzylalkohol und Wasser für die Herstellung eines Anästhetikums zur Herbeiführung einer Anästhesie durch parenterale Verabreichung.
Verwendung nach Anspruch 5 zur Aufrechterhaltung einer Anästhesie durch parenterale Verabreichung.
Verfahren zur Herstellung eines Anästhetikums, umfassend: Vereinigen von 1–30% Propofol, 1–19,8% Tonizitätsmittel, 5–40% im Wesentlichen Phospholipid-freiem Emulgiermittel, 0,5–2,5% Benzylalkohol und Wasser, um ein Anästhetikum zu bilden; und Filtrieren des Anästhetikums durch ein sterilisierendes Filter.
Verfahren nach Anspruch 7, in dem das Propofol, das Tonizitätsmittel, das Emulgiermittel und der Benzylalkohol zusammengemischt werden, bevor das Wasser vollständig zugesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, weiter umfassend: Rühren von 30–40% des Wassers; Mischen des Tonizitätsmittels mit dem Wasser, bis sich eine klare Lösung bildet; Mischen des Emulgiermittels mit der klaren Lösung, bis sich eine milchige Lösung bildet; Mischen des Propofols mit der milchigen Lösung während mindestens 10 Minuten; Mischen von Benzylalkohol mit der milchigen Lösung während mindestens 10 Minuten; Zugeben von verbleibendem Wasser zu der milchigen Lösung, nachdem das Rühren unterbrochen wurde, um ein Anästhetikum zu bilden; Mischen des Anästhetikums während mindestens 10 Minuten; und Filtrieren des Anästhetikums durch ein sterilisierendes Filter.
Verfahren nach Anspruch 7, in dem das Filter ein Polytetrafluorethylen-Filter ist.
Verfahren nach Anspruch 10, in dem das Anästhetikum durch ein 0,22 Mikrometer oder kleineres absolutes sterilisierendes Filter filtriert wird.