DE4410637C1 - Injizierbare Lösungen von Dirithromycin - Google Patents

Injizierbare Lösungen von Dirithromycin

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft stabile injizierbare Lösungen von Dirithromycin.
Dirithromycin ist ein partialsynthetisches Antibiotikum aus der Reihe der Erythromycine. Dirithromycin, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel wurde erstmals in der deutschen Offenlegungsschrift P 25 15 075 beschrieben. Üblicherweise wird es in Form fester oraler Zubereitung appliziert, da es in Lösungen einige problematische Eigenschaften bezüglich seiner Stabilität besitzt. In wässerigen Lösungen zersetzt es sich sehr rasch zu Erythromycylamin. Entsprechend sind wässerige Injektionslösungen nicht stabil und bisher nicht bekannt.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine stabile injizierbare Lösung von Dirithromycin bereitzustellen.
Lipophile Injektionslösungen enthalten üblicherweise flüssige Fettsäureester wie beispielsweise Isopropylmyristat und Ethyloleat wie auch Triglyceride (Triacetin) und gegebenenfalls amphiphile oder hydrophile organische Solventien wie beispielsweise Ethanol, Propandiol, Benzylalkohol und Solketal.
Die Löslichkeit von Dirithromycin in lipophilen Medien oder lipophilen Gemischen ist nur gering, so daß eine therapeutisch notwendige wirksame Konzentration an Wirkstoff nicht erhalten werden kann. In solchen Systemen besteht zudem weiterhin die Wahrscheinlichkeit der Wirkstoffzersetzung zu noch nicht in ihrer Struktur aufgeklärten Substanzen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Zugabe geringer Mengen an Wasser nicht nur die Löslichkeit von Dirithromycin in lipophilen (öligen) Injektionslösungen erhöht, sondern auch die Stabilität des Dirithromycins verbessert.
Erfindungsgemäß beansprucht werden Dirithromycin enthaltende einphasige wasserhaltige lipophile (ölige) Injektionslösungen, die eine definierte Menge an Wasser enthalten.
Der maximale Anteil an Wasser ist durch die Vorgabe eines einphasigen Systems festgelegt. Untersuchungen haben gezeigt, daß sich in dem Augenblick, in dem sich durch die Wasserzugabe ein zweiphasiges System ausbildet, die Stabilität des Dirithromycins drastisch verringert. Die Bedingungen, unter denen sich bei Wasserzugabe eine zweite Phase bildet, ist von der Zusammensetzung der lipophilen Injektionslösung abhängig. Lösungen, die einen hohen Anteil an langkettigen hydrophoben oder amphiphilen Bestandteilen aufweisen, bilden bereits bei einem 3- prozentigen Wasseranteil ein zweiphasiges System, während Gemische mit kurzkettigen hydrophoben Bestandteilen, wie beispielsweise Triacetin/Ethanol enthaltende Gemische auch bei einem 20%igen Wasseranteil einphasige Systeme bilden.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden einphasige Lösungsmittelgemische, die einen maximalen Wasseranteil aufweisen, wobei als kritische Grenze der Übergang zu zweiphasigen Lösungsmittelgemischen anzusehen ist. Der maximal zusetzbare Wasseranteil ist abhängig vom Anteil des hydrophilen bzw. amphiphilen Solvents - in bevorzugter Ausführungsform Ethanol - am Lösungsmittelgemisch. Bei der Verwendung von langkettigen Fettsäureestern kann der Wasseranteil maximal ca. 10-12 Gew.-% bezogen auf den Ethanolanteil betragen. Je größer beispielsweise der Anteil an Ethanol ist, desto höher die maximal zusetzbare Menge Wasser, bevor die kritische Grenze des Übergangs zum zweiphasigen System erreicht ist. Der Anteil an hydrophilem Lösungsmittel - beispielsweise Ethanol - ist durch zwei Faktoren begrenzt, zum einen ist Dirithromycin in reinen Ethanol/Wassersystemen instabil, zum anderen ist die Injektion von Injektionslösungen mit hohem Ethanolanteil sehr schmerzhaft. Eine noch akzeptable Obergrenze wird bei ca. 50 Gew.-% Ethanol gesehen, wobei ein Bereich zwischen 30 und 40 Gew.-% bevorzugt und zwischen 32 und 37 Gew.-% besonders bevorzugt ist. Eine Untergrenze an hydrophilem Lösungsmittel -insbesondere an Ethanol - die im Einzelfall stark variieren kann, ergibt sich aus der Vorgabe, daß in einer bevorzugten Ausführungsform der wirkstoffhaltigen Injektionslösung die Konzentration an Dirithromycin in etwa mindestens 20 g/100 ml betragen sollte.
Geringere Konzentrationen sind möglich, jedoch müssen dann größere Volumina injiziert werden, um eine therapeutisch wirksame Dosis applizieren zu können. Aufgrund dieser Randbedingungen ergebe sich beispielsweise ein Lösungsmittelgemisch aus Isopropylmyristat, Ethanol und Wasser im Verhältnis von 80 : 20 : 2, in dem 19 g Dirithromycin in 100 ml gelöst werden können. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform wäre das eben genannte Gemisch im Verhältnis 65 : 35 : 4, in dem 32 g Dirithromycin in 100 ml gelöst werden können.
Lösungsmittelgemische, die beispielsweise Triacetin als öligen Bestandteil enthalten, erlauben bei geringem Gehalt an hydrophilen Solvens (beispielsweise Ethanol) einen prozentual höheren Gehalt an Wasser. Entsprechende Korrelationen sind den Tabellen der Beispiele zu entnehmen.
Beispiele für Öle und Fettsäureester in öligen Lösungsgemischen sind mittelkettige Triglyceride (z. B. Miglyol®812), Sojaöl, Rizinusöl, Sonnenblumenöl, Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat, Ölsäureoleylester (Cetiol®), Erdnußöl und andere pflanzliche Öle. Bevorzugt werden Isopropylmyristat, Ethyloleat und Triacetin.
Bevorzugte hydrophile Solventien sind Propandiol, Benzylalkohol, Polyethylenglykole und Solketal, besonders bevorzugt ist Ethanol.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch auf die belegten Beispiele einzuschränken.
Die erfindungsgemäßen Lösungen von Dirithromycin sind stabil und können über einen längeren Zeitraum von mindestens 6-12 Monaten, unter geeigneten Lagerbedingungen auch bis zu mehreren Jahren verwendet werden.
Einfluß von Wasser auf die Löslichkeit von Dirithromycin
System Isopropylmyristat/Ethanol abs./Propandiol
System Ethyloleat/Solketal
System Isopropylmyristat/Benzylalkohol
System Triacetin/Ethanol:
System Isopropylmyristat/Ethanol abs.
Einfluß von Wasser auf die Stabilität von Dirithromycin
System Isopropylmyristat/Ethanol
System Isopropylmyristat/Ethanol

Claims (8)

1. Injektionslösung enthaltend Dirithromycin als Wirkstoff in einem lipophilen wasserhaltigen einphasigen pharmakologisch verträglichem Lösungsmittelgemisch.
2. Injektionslösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das lipophile Lösungsmittelgemisch aus einer lipophilen Komponente und einem amphiphilen oder hydrophilen organischen Solvens besteht.
3. Injektionslösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Komponente aus einem pharmakologisch verträglichen Fettsäureester oder einem Triglycerid besteht.
4. Injektionslösung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Komponente aus der Gruppe mittelkettige Triglyceride, Sojaöl, Rizinusöl, Sonnenblumenöl, Isopropylpalmitat, Ölsäureoleylester, Erdnußöl, Isopropymyristat, Triacetin oder Ethyloleat ausgewählt ist.
5. Injektionslösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile organische Solvents aus der Gruppe Ethanol, Propandiol, Propylenglykol, Benzylalkohol oder Solketal ausgewählt ist.
6. Injektionslösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Isopropylmyristat als lipophile Komponente und Ethanol als hydrophiles Solvents enthält.
7. Injektionslösung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwischen 65 und 80 Gew.-% Isopropylmyristat, zwischen 20 und 35 Gew.-% Ethanol und zwischen 1 und 4% Wasser enthält.
8. Injektionslösung nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Dirithromycin mindestens 20 g pro 100 ml Lösung beträgt.
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