WO1996037190A1 - Stabile, konzentrierte, lokalverträgliche erythromycylamin-lösungen - Google Patents

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WO1996037190A1 PCT/EP1996/002117 EP9602117W WO9637190A1 WO 1996037190 A1 WO1996037190 A1 WO 1996037190A1 EP 9602117 W EP9602117 W EP 9602117W WO 9637190 A1 WO9637190 A1 WO 9637190A1
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WO
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erythromycylamine
solution
concentrated
stable
solutions
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PCT/EP1996/002117
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Inventor
Stefan Leiner
Werner Schleicher
Bernhard Hassel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a stable, buffered, concentrated erythromycylamine solution with good local tolerance and its use in medicine and veterinary medicine.
  • Erythromycin solutions particularly at higher concentrations, could hardly prevail due to their low stability (storage stability) and lack of local compatibility.
  • Erythromycylamine is dissolved in an aqueous buffer system with stirring at room temperature.
  • Suitable buffer systems are those that buffer in a pH range between 5 and 8 and preferably between 6 and 7.
  • the use of physiologically compatible buffer systems is advantageous.
  • suitable buffer systems are TRIS maleate / NaOH, Triethanolamine HCI / NaOH, triethanolamine / HCI, Na pyrophosphate / HCI, tris (hydroxymethyl) aminomethane / HCI, boric acid / borax, citric acid / NaOH, acetic acid / NaOH and diethanolamine / HCI, with phosphate buffers being particularly preferred.
  • the active substance concentration can be between 5 and 40, preferably 7 to 30% by weight and particularly preferably between 10 and 20% by weight.
  • the resulting solution is sterile filtered and filled under aseptic conditions into sterile ampoules, which are then sealed, or sterile vials, which are sealed with sterile rubber stoppers and aluminum caps. If necessary,
  • the solution according to the invention can be used, for example, for the therapy and prophylaxis of staphylococcal and E. coli infections, salmonellosis, mixed infections of the respiratory and digestive tract, septicemia and panaritium.
  • the good local tolerance of the erythromycylamine solution according to the invention results from the low degree of hemolysis determined by the saponin test of 17%, based on the total hemolysis of the saponin control.
  • erythromycylamine buffered with phosphate buffer 10 g erythromycylamine were made up to 100 ml with an aqueous buffer solution with pH 7 of 1 mol / l potassium dihydrogen phosphate and dipotassium monohydrogen phosphate) mixed with 0.05 ml of a blood solution (0.1 ml 3.8% sodium citrate solution with 0.9 ml human blood) and incubated at 37 ° C for 45 minutes. The mixture was centrifuged at about 1000 g for 5 min and 4.75 ml of distilled water were added to 0.25 ml of the supernatant and the absorbance was measured at 578 nm. A 1: 1 mixture of the blood solution described above and a physiological saline solution with 1% saponin was used as standard.
  • the degree of hemolysis was determined using blood samples from three donors to rule out individual differences.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine stabile, gepufferte, konzentrierte, lokalverträgliche Erythromycylamin-Lösung.

Description

Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH - 55216 Ingelheim
Stabile, konzentrierte, lokalverträgliche Erythromycylamin-Lösungen
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile, gepufferte, konzentrierte Erythromycylamin-Lösung mit guter Lokalverträglichkeit und deren Verwendung in der Medizin und Veterinärmedizin.
Die moderne Medizin und Veterinärmedizin benötigt hochwirksame Antibiotika zur Behandlung von durch grampositive und -negative Organismen verursachte Erkrankungen. Erythromycin und seine Derivate sind aus dem Stand der Technik als solche bekannt, die aber üblicherweise in Form von Tabletten appliziert werden. Beispielsweise werden diese Wirkstoffe zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen der Atmungsorgane eingesetzt. Die orale Applikation weist bei bestimmten Tierarten - z.B. Wiederkäuern - gravierende Nachteile auf, so daß in der Regel injizierbare Darreichungsformen bevorzugt werden. Ein bekannter Nachteil der oralen Verabreichung besteht aufgrund des im Magen herrschenden pH-Werts in der ungenügenden Stabilität und dadurch bedingten schlechten Verfügbarkeit und Wirksamkeit des Erythromycins.
Lösungen des Erythromycins konnten sich vor allem bei höheren Konzentrationen aufgrund geringer Stabilität (Lagerfähigkeit) und mangelnder Lokalverträglichkeit kaum durchsetzen.
Da diese Lösungen zur leichten und kontrollierbaren Applizierbarkeit, beispielsweise bei Injektionen und Infusionen, in der Medizin bzw. Veterinärmedizin von großem Nutzen sind, ist die Überwindung der obigen Nachteile von besonderer Bedeutung. Überraschenderweise wurde gefunden, daß das Erythromycindehvat Erythromycylamin in einer gepufferten, konzentrierten, wässrigen Lösung eine hohe Stabilität (Lagerbeständigkeit) und trotz hoher Konzentration eine hervorragende Lokalverträglichkeit aufweist.
Die erfindungsgemäße Lösung wird wie folgt hergestellt:
Erythromycylamin wird unter Rühren bei Raumtemperatur in einem wässerigen Puffer-System gelöst. Geeignete Puffersysteme sind solche, die in einem pH- Bereich zwischen 5 und 8 und bevorzugt zwischen 6 und 7 puffern. Die Verwendung von physiologisch verträglichen Puffersystemen ist vorteilhaft. Beispiele geeigneter Puffersysteme sind TRIS-Maleat/NaOH,
Figure imgf000004_0001
Triäthanolamin HCI/NaOH, Triäthanolamin/HCI, Na-Pyrophosphat/HCI, Tris(hydroxymethyl)aminomethan/HCI, Borsäure/Borax, Citronensäure/NaOH, Essigsäure/NaOH und Diethanolamin/HCI, wobei Phosphatpuffer besonders bevorzugt sind. Die Wirkstoffkonzentration kann zwischen 5 und 40, bevorzugt 7 bis 30 Gew.% und besonders bevorzugt zwischen 10 und 20 Gew.% betragen. Die entstandene Lösung wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen, die anschließend zugeschmolzen werden, oder sterilen Vials, die mit sterilen Gummistopfen und Aluminiumkappen verschlossen werden, abgefüllt. Gegebenenfalls kann ein Konservierungsmittel zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Lösung kann beispielsweise zur Therapie und Prophylaxe von Staphylokokken- und E. Coli-Infektionen, Salmonellose, Mischinfektionen des Atmungs- und Verdauungstraktes, Septikämie und Panaritium eingesetzt werden.
Die nachfolgende Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäße Injektionslösung eine ausgezeichnete Stabilität aufweist.
Lösungsmittel Puffer pH 6
(Wasser gepuffert)
Konzentration, nominal 10 %
(Wirkstoff) [10,0 mg/ml]
Null 10,10 mg/ml
1 Monat 40°C 9,80 mg/ml
7 Monate 25°C 9,93 mg/ml
10 Monate 25°C 9,92 mg/ml
Die gute Lokalverträglichkeit der erfindungsgemäßen Erythromycylaminlösung ergibt sich aus dem geringen, durch den Saponintest ermittelten Hämolysegrad von 17 %, bezogen auf die Totalhämolyse der Saponin-Kontrolle.
Zur Bestimmung des Hämolysegrads wurden 0,5 ml einer mit Phosphatpuffer gepufferten, 10 Gew.-% Erythromycylamin enthaltenden Lösung (10 g Erythromycylamin wurden mit einer wässrigen Pufferlösung mit pH-Wert 7 von je 1 Mol/I Kaliumdihydrogenphosphat und Dikaliummonohydrogenphosphat auf 100 ml aufgefüllt) mit 0,05 ml einer Blutlösung (0,1 ml 3,8 % Natriumzitratlösung mit 0,9 ml menschlichem Blut) gemischt und über 45 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Mischung wurde bei ca. 1000 • g über 5 min zentrifugiert und 0,25 ml des Überstands mit 4,75 ml destilliertem Wasser versetzt und die Extinktion bei 578 nm vermessen. Als Standard wurde eine 1 : 1 Mischung der zuvor beschriebenen Blutlösung und einer physiologischen Salzlösung mit 1 % Saponin verwendet.
Die Bestimmung des Hämolysegrads wurde mit Blutproben von drei Spendern durchgeführt, um individuelle Unterschiede auszuschließen.

Claims

Patentansprüche
1 ) Lösung enthaltend Erythromycylamin als Wirkstoff in einer gepufferten wässerigen Lösung.
2) Lösung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die wässerige Lösung in einem pH-Bereich zwischen 5 und 8 gepuffert ist.
3) Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wässerige Lösung in einem pH-Bereich zwischen 6 und 7 gepuffert ist.
4) Lösung nach einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet daß die Konnzentration an Erythromycylamin mindestens 5 g pro 100 ml Lösung beträgt.
5) Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Erythromycylamin zwischen 10 und 40 g pro 100 ml Lösungsmittel beträgt.
6) Verwendung einer Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 im Bereich der Veterinärmedizin.
PCT/EP1996/002117 1995-05-23 1996-05-17 Stabile, konzentrierte, lokalverträgliche erythromycylamin-lösungen WO1996037190A1 (de)

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