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1. Gebiet
der Erfindung
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Diese
Erfindung bezieht sich auf kosolvente Formulierungen für Vitamin
D Verbindungen als therapeutische Wirkstoffe, wobei die Formulierungen
einen synergistischen konservierenden Effekt haben.
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2. Erörterung
des Standes der Technik
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Es
besteht ein andauerndes Bedürfnis
danach, wirksame Formulierungen für therapeutische Wirkstoffe
zu entwickeln, die Vorteile bieten in der Herstellung, der Verarbeitung
und der Sicherheit für
den Patienten. Insbesondere sind viele therapeutische Wirkstoffe,
zum Beispiel Vitamin D Verbindungen, sauerstoffempfindlich oder
anderweitig instabil. Somit hat die Notwendigkeit solche Verbindungen
zu schützen,
zu der regelmäßigen Zugabe
von Antioxidantien geführt,
um die Integrität
des aktiven Wirkstoffs zu bewahren. In anderen Formulierungen können Puffer
notwendig sein, um den pH-Wert aufrechtzuerhalten. Chelatisierende
Wirkstoffe, einschließlich,
aber nicht beschränkt
auf Zitronensäure,
Weinsäure,
Aminosäuren,
Thioglykolsäure,
und Dinatriumedetat (EDTA), und Puffer, einschließlich, aber
nicht beschränkt
auf Acetat, Citrat, Glutamat, und Phosphatpuffer, werden oft verwendet,
um die Formulierungen zu stabilisieren. Jedoch wurden, wie in WO
96/36340 besprochen, Puffer und chelatisierende Wirkstoffe damit
in Zusammenhang gebracht, daß sie
in den Produkten zu Aluminiumspiegeln führen, die bis zu 3,5 Parts
per Million am Verfallsdatum des Produkts überschreiten.
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Es
wäre insbesondere
vorteilhaft, die Aluminiumspiegel in Formulierungen für die parenterale
Verabreichung für
Dialysepatienten zu verringern, um das Risiko einer Aluminiumakkumulierung
zu minimieren, da diese Patienten eine Knochenerweichung entwickeln
könnten.
Potentielle nachteilige Effekte von EDTA können auch die Nephrotoxizität und die
Nierentubulusnekrose einschließen.
Desweiteren ist EDTA ein Chelatisierungsmittel, das in einigen internationalen
Märkten,
wie zum Beispiel Japan, kein anerkanntes Bindemittel ist.
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Die
vorliegenden Erfindung stellt eine Formulierung bereit, welche diese
und andere Probleme, die mit pharmazeutischen Formulierungen zusammenhängen, löst. Die
vorliegenden Erfindung stellt eine Formulierung bereit, welche kein
Antioxidans erfordert, welche keine Zusätze enthält, die zu einem Anstieg der
Aluminiumspiegel in der Formulierung führen, und welche zum Schluß sterilisiert
werden kann. Es wurde auch überraschend
herausgefunden, daß die
neuen Formulierungen der Erfindung einen synergistischen konservierenden
Effekt bereitstellen, der aus dem antibikrobiellen Effekt des Alkohols
und des Glykolderivats als einzelne Wirkstoffe nicht vorhergesagt
werden konnte.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegenden Erfindung stellt eine sterilisierte, selbst-konservierte,
wässerige
pharmazeutische Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung
bereit, die im wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge
einer Vitamin D Verbindung, ungefähr 50% (v/v) Wasser und einem
organischen Lösungsmittel, das
gewählt
ist aus aliphatischen Alkoholen aus von 1 bis 5 Kohlenstoffen in
dem Bereich von 15% bis 30% (v/v), und Glykolderivaten von 20% bis
35% (v/v), gewählt
aus Glycerin, Propylenglykol und flüssigen Polymeren von Glykol,
worin diese Polymere ein Molekulargewicht von weniger als 1000 haben,
besteht. Die Formulierungen der Erfindung stellen einen synergistischen
konservierenden Effekt bereit. Der Ausdruck "synergistischer konservierender Effekt", bedeutet einen
konseriverenden Effekt, der nicht additiv ist, wie es aus dem einzelnen
Effekt von jedem Wirkstoff vorhergesagt werden würde, sondern der stattdessen
einen Konservierungsspiegel ergibt, der oberhalb dem liegt, der
vorhergesagt werden würde,
d.h. er ist synergistisch. Der konservierende Effekt wird gemäß den Richtlinen
von USP 23 gemessen.
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Bevorzugte
Ausführungsformen
stellen Zusammensetzungen bereit, welche Vitamin D Verbindungen, Ethanol,
Propylenglykol (PG) und Wasser umfassen. Noch bevorzugter sind Zusammensetzungen,
die Paracalcin, Ethanol, Propylenglykol und Wasser umfassen. Am
meisten bevorzugt sind Zusammensetzungen, die Paracalcin, 20% (v/v)
Ethanol, 30% (v/v) PG, und 50% (v/v) Wasser umfassen.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung stellt eine Lösung
bereit, die geeignet ist, um einen synergistischen konservierenden
Effekt für
therapeutische Wirkstoffe bereitzustellen, die darin gelöst sind.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung stellt endsterilisierte Formulierungen der vorliegenden Erfindung
bereit.
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Wiederum
eine andere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist eine Formulierung, welche eine End-Dosierform
von Paracalcin bereitstellt, die 5 μg/ml Paracalcin, Ethanol, Propylenglykol
und Wasser enthält.
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Verfahren
zur Herstellung solcher steriler, kosolventer Lösungen sind ebenfalls offenbart.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
die konservierende Wirksamkeit einer 20% (v/v) Ethanollösung.
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2 zeigt
die konservierende Wirksamkeit einer 30% (v/v) Propylenglykollösung.
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3 zeigt
die vorhergesagte konservierende Wirksamkeit einer 20% (v/v) Ethanol/30%
(v/v) Propylenglykollösung.
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4 zeigt
die tatsächliche
konservierende Wirksamkeit einer 20% (v/v) Ethanol/30% (v/v) Propylenglykollösung.
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5 zeigt
die konservierende Wirksamkeit einer 30% (v/v) Ethanol/20% (v/v)
Propylenglykollösung.
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6 zeigt
die konservierende Wirksamkeit einer 40% (v/v) Ethanol/10% (v/v)
Propylenglykollösung.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegenden Erfindung stellt eine selbst-konservierte, stabile,
wässerige
Formulierung einer Vitamin D Verbindung als ein therapeutischer
Wirkstoff in einer kosolventen Formulierung, wie oben offenbart,
bereit.
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Den
Vitamin D Verbindungen, die mit den Formulierungen der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können,
fehlt eine geeignete Löslichkeit
in wässerigen
Systemen, d.h., ihnen fehlt eine geeignete Löslichkeit in Wasser, um eine
wirksame therapeutische Dosierung zu ergeben. Bevorzugte Vitamin
D Verbindungen sind Calcitriol und Paracalcin.
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Der
Verabreichungsweg der Formulierungen der vorliegenden Erfindung
ist parenteral, am meisten bevorzugt intravenös.
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Der
Ausdruck "Vitamin
D Verbindung" bedeutet
Vitamin D und seine Derivate. Beispielhafte Vitamin D Verbindungen
sind 19-Nor-1α,3β,25-trihydroxy-9,10-secoergosta-5,7(E),22(E)-trien
(generischer Name Paracalcin) und 1α,25-Dihydroxyhcholecalciferol (generischer
Name Calcitriol).
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Ein
aliphatischer Alkohol, der in der vorliegenden Erfindung verwendet
wird, enthält
von 1 bis 5 Kohlenstoffe, zum Beispiel Ethanol, Propanol, Butanol
etc. Ethanol ist in der United States Food and Drug Administration's (FDA) Liste von
Verbindungen aufgeführt,
welche allgemein als sicher (GRAS) anerkannt sind, und ist daher
in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt, die
für die
Verabreichung an Menschen gedacht sind.
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Ein
Glykolderivat, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird,
ist gewählt
aus Glycerin, Propylenglykol (PG) und flüssigen Polymeren von Glykol,
wie zum Beispiel Polyethylenglykol (PEG), wobei diese Polymere ein
Molekulargewicht von weniger als 1000 haben. Das am meisten bevorzugte
Glykolderivat ist PG.
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So
lange nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind die prozentualen
Konzentrationen, die hierin angegeben sind, auf einer Volumen pro
Volumen (v/v) Basis.
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Es
wird von denjenigen, die im klinischen Fachgebiet bewandert sind,
anerkannt werden, dass die Menge an organischem Lösungsmittel
in den bevorzugten parenteralen Formulierungen der Erfindung auf
einem Minimum gehalten werden sollte. Zur selben Zeit müssen die
Erfordernisse der Herstellung und die erforderlichen Dosierbereiche
beachtet werden, um eine geeignete Löslichkeit der Vitamin D Verbindung
in den vorliegenden Formulierungen sicherzustellen.
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Die
Menge des aliphatischen Alkohols, der in der vorliegenden Erfindung
verwendet wird, ist von 15 bis 30%, wobei der bevorzugte Alkohol
Ethanol ist. Wenn die Vitamin D Verbindung Paracalcin ist, sind
am meisten die Lösungen
bevorzugt, welche 20% Ethanol enthalten.
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Die
Menge an Glykolderivat variiert von 20 bis 35%. Wenn der therapeutische
Wirkstoff Paracalcin ist, ist das bevorzugte Glykolderivat Propylenglykol
bei 30%.
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Die
Gesamtmenge an organischem Lösungsmittel
in Zubereitungen für
die parenterale Verabreichung wird auf einem Minimum gehalten, wobei
die Menge an Wasser 50% beträgt.
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Somit
enthält
die am meisten bevorzugte Formulierung der vorliegenden Erfindung
15 bis 30% Ethanol, 20 bis 35% PG und 50% Wasser.
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Die
Menge der Vitamin D Verbindung in den Formulierungen der Erfindung
ist lediglich abhängig
von der Löslichkeit
des Wirkstoffs in den Bindemitteln der vorliegenden Erfindung. Diejenigen,
die im Fachgebiet bewandert sind, können die Löslichkeit der Vitamin D Verbindung
in den Zusammensetzungen, die hierin beschrieben sind, ohne übermäßige Versuche
bestimmen.
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Die
Menge der Vitamin D Verbindung ist nicht entscheidend für die vorliegenden
Erfindung und kann variiert werden, um eine Menge des Wirkstoffes
zu erhalten, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Antwort
für eine
speziellen Patienten, eine Zusammensetzung, und einen Verabreichungsweg
zu erzielen. Der ausgewählte
Dosierspiegel wird von der Aktivität der Vitamin D Verbindung,
dem Verabreichungsweg, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung
und von dem Zustand und der vorigen medizinischen Geschichte des
Patienten, der behandelt wird, abhängen. Die bevorzugte therapeutische
Dosis für
die Vitamin D Verbindungen ist zwischen 2 und 10 μg/ml, wobei
5 μg/ml
am meisten bevorzugt ist.
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Die
kosolventen Formulierungen der vorliegenden Erfindung stellen bestimmte
Vorteile hinsichtlich der Formulierungen des Standes der Technik
bereit.
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Bezüglich der
Lipid-basierten Formulierungen des Standes der Technik sind die
Formulierungen der vorliegenden Erfindung schneller hergestellt,
sowohl aufgrund der Leichtigkeit der Herstellung als auch aufgrund
des Weglassens von Schritten, um die Peroxidbildung in der resultierenden
Formulierung zu verhindern, und sie können leichter von Patienten
toleriert werden, für
die ein übermäßiges Aussetzen
gegenüber
Lipiden ein Problem ist.
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Zusätzlich unterlassen
die Formulierungen der vorliegenden Erfindung die Verwendung von
oberflächenaktiven
Substanzen, welche in einigen Patienten eine Reizung an der Injektionsstelle
hervorrufen können. Die
Formulierungen der vorliegenden Erfindung vermeiden auch die Verwendung
von Puffersubstanzen, um den pH-Wert der Lösung zu steuern. Dies ist ein
zusätzlicher
Vorteil in der Herstellung und stellt einen weiteren Vorteil bereit,
nämlich
das Vermeiden der Aluminiumquelle in der fertigen Formulierung.
Zusätzlich
leiden die vorliegenden Formulierungen nicht an einer Entfärbung aufgrund
der Verwendung von Antioxidantien, da solche Bindemittel nicht erforderlich
sind.
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Ein
weiterer Vorteil der Formulierungen der vorliegenden Erfindung ist,
daß die
formulierungen am Ende sterilisiert (endsterilisiert) werden können. In
Bezug auf die Formulierungen schließt die Endsterilisation im
allgemeinen folgendes ein, soll aber nicht darauf beschränkt sein:
Autoklavierung, Gammastrahlung und Elektronenstrahlsterilisationstechniken.
Für die
Zwecke dieser Offenbarung wird sich die Endsterilisation in erster
Linie auf Autoklavierungsverfahren beziehen. Natürlich können auch aseptische Abfülltechniken
verwendet werden, jedoch ist die Endsterilisation bevorzugt.
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Die
Endsterilisation stellt einen höheren
Sterilitätssicherheitsspiegel
(sterility assurance level, SAL) bereit (10–6),
als denjenigen der aseptischen Abfüllung (10–3).
Somit verleiht die Endsterilisation der Formulierungen der vorliegenden
Erfindung, sterilisiert durch Autoklavierung, einen 103-fachen
Anstieg in der SAL des Endproduktes gegenüber aseptischen Abfülltechniken:
Die hergestellten parenteralen Produkte, die einen hohen SAL haben,
reduzieren die Patientenaussetzung gegenüber potentiellen Infektionen.
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Es
wurde überraschend
entdeckt, daß die
Formulierungen der vorliegenden Erfindung noch einen anderen Vorteil über die
Formulierungen des Standes der Technik bereitstellen. Ethanol ist
wohl bekannt dafür, daß es ein
bakterizides und fungizides Mittel ist, obwohl eine übliche Verwendung
Ethanol bei einer Konzentration von mehr als 70% einschließen würde. Ethanol
wird per Definition von USP 23 nicht als ein Konservierungsstoff
verwendet, und es ist in keiner Arzneistoff-Formulierung, die in
der Physicians Desk Reference (1995) augeführt ist, als Konservierungsstoff
aufgeführt.
Propylenglykol wurde als das wahre Konservierungsmittel definiert
und mindestens eine Formulierung hat dieses Lösungsmittel bei einer Konzentration
von 3% verwendet. Wir haben herausgefunden, daß Kombinationen dieser bevorzugten
Lösungsmittel
einen größeren antimikrobiellen
Effekt bereitstellen als der, der von dem additiven Effekt der Lösungsmittel
vorhergesagt werden würde.
Insbesondere wurde herausgefunden, daß der synergistische Effekt
in Bezug auf mindestens drei der Organismen beobachtet wird, die
in dem gut anerkannten USP 23 Test verwendet werden.
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Somit
liegt noch ein weiterer Vorteil, der durch die Formulierungen der
vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird, in der Möglichkeit,
therapeutische Wirkstoffe in Verpackungen, z.B. Glasfläschchen,
die für
die mehrfache Verwendung geeignet sind, zu verpacken.
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In
den am meisten bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung kann eine Paracalcinformulierung für die parenterale Verabreichung
in einem sterilen Einheitsdosisflintglasfläschchen oder einer Ampulle
von 1, 2 oder 5 ml geliefert werden. Die Dosierformen sind für ausgedehnte
Zeiträume
stabil und können
bei Temperaturen von ungefähr
15° bis
30°C gelagert
werden.
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Jeder
1 ml an Lösung
enthält
vorzugsweise 5 μg
Paracalcin, 0,2 ml Ethanol, 0,3 ml PG und Wasser für Injektionszwege
q.s.
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Es
wird von denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, verstanden,
daß alle
Komponenten der vorliegenden Formulierungen von pharmazeutisch verträglichem
Grad und Qualität
sind.
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Ampullen
oder Glasfläschchen,
die die Formulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten, können aseptisch
abgefüllt
werden unter Verwendung einer Serie von Filtern, um einen Sterilitätssicherheitsspiegel (SAL)
von 1 × 10–3 sicherzustellen.
Bevorzugter können
die Ampullen oder Glasfläschchen,
welche die Formulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten,
abgefüllt
werden und dann endsterilisiert werden, um einen SRL von 1 × 10–6 bereitzustellen.
Beispielsweise kann eine Lösung
einer Formulierung der vorliegenden Erfindung in Ampullen filtriert
werden unter Verwendung eines 0,45 Mikrometer (μm) oder feineren Membranfilters (Millipore
Corporation, Beford, MA. 01730). Die Behälter können verschlossen und endsterilisiert
werden.
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Die
Endsterilisation des Endproduktes kann unter Bedingungen durchgeführt werden,
die geeignet sind, um die Stabilität des Produkts aufrecht zuerhalten.
Vorzugsweise werden die Formulierungen endsterilisiert bei einem
Fo von ungefähr 8 bis ungefähr 18. Der
Ausdruck "Fo" bedeutet
die integrierte Letalität
oder die äquivalenten
Minuten bei 121,11°C
und ist denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt.
Zum Beispiel bezeichnet ein Fo von 8 einen
Sterilisationszyklus, der bei 121,11°C, mit gesättigtem Dampf für 8 Minuten
durchgeführt
wurde, wohingegen ein Fo von 18 einen Zyklus
bei 121,11°C,
mit gesättigtem
Dampf für
18 Minuten bezeichnet.
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Beispiel 1 Löslichkeit
von Paracalcin in einem kosolventen System
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Eine
geeignete Menge von Paracalcin wurde abgewogen, und zu 10 ml Kosolvens
hinzugefügt,
das in einem 10 ml zugestöpselten
Glasteströhrchen
enthalten war. Zwei Proben wurden für jede Kosolvens-Zusammensetzung
hergestellt. Die Teströhrchen,
welche die Proben enthielten, wurden in einem 25°C Reziprokschüttelwasserbad
bei 100 rpm geschüttelt.
Nach der vollständigen
Auflösung
wurde ein Aliquot durch einen 0,45 Mikrometer Spritzenfilter filtriert
und das Filtrat wurde mit 50% Methanol 1:1 verdünnt. Das resultierende verdünnte Material
wurde auf den Gehalt an Paracalcin gemessen. Tabelle 1 zeigt die
Ergebnisse der Konzentration von Paracalcin in den aufgelisteten
Kosolvenssystemen.
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Beispiel 2 Stabilität von Paracalcin
in einer kosolventen Formulierung
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Proben
von Paracalcin (5 μg/ml)
in 20% Ethanol/30% Propylenglykol/50% Wasser wurden für den Stabilitätstest hergestellt.
In einem geeigneten Gefäß wurde
Wasser für
Injektionszwecke auf ungefähr
30% des Endvolumens hinzugefügt.
Propylenglykol wurde unter Mischen zu dem Gefäß hinzugefügt. In einem separaten Behälter wurde
die angegebene Menge von Paracalcin in einem Teil des Ethanols aufgelöst (190
proof nonbeverage), welches aus dem Gesamtvolumen des Ethanols erhalten
wurde, das für
die Charge angegeben war, und unter Mischen zu dem Gefäß hinzugefügt. Ein
zusätzliches
Aliquot Ethanol von der Charge wurde verwendet, um den Behälter zu
spülen
und die Spüllösung wurde
unter Mischen zu dem Gefäß hinzugefügt. Der
restliche Alkohol wurde unter Mischen zu dem Gefäß hinzugefügt. Q.s. mit Wasser für Injektionszwecke auf
das Endvolumen und Mischen für
ungefähr
30 Minuten. Die Lösung
wurde durch eine 0,45 Mikron Membran filtriert und in die Ampullen
gegeben. Jede Ampulle wurde Flammenversiegelt und auf Fo 16
autoklaviert.
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Ein
Set von Ampullen wurde (T = O) auf den Prozentgehalt an Paracalcin
getestet, der in Lösung
geblieben ist, und es diente als Kontrolle (d.h., 100 zurückgeblieben).
Ein zweites Set von Ampullen wurde bei 40°C gelagert und nach 1, 2 und
3 Monaten getestet. Ein letztes Set wurde bei 30°C gelagert und nach 1, 2, 3,
6, 9, 12, 18 und 24 Monaten getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle
2 gezeigt, als zurückbleibendes
Paracalcin als ein Prozentsatz von der Kontrolle (T = O). Jeder
Zeitpunkt repräsentiert
1 bis 5 Datenpunkte.
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Beispiel 3 Selbst-konservierte
kosolvente Formulierungen
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Lösungen von
20% Ethanol, 30% Propylenglykol, 20% Ethanol/30% PG, 30% Ethanol/20%
PG, und 40% Ethanol/10% PG wurden durch einen 0,45 Mikron-Filter
geführt
und durch den USP 23 Konservierungs-Wirksamkeitstest wie in der
United States Pharmacopeoia 23-NF 18, 1995 Ed, Kapitel 51, Seite
1681 beschrieben, getestet, welcher hierin durch die Bezugnahme
eingeschlossen ist. Kurz gesagt schließt dies die Inokulation der
Testlösung
mit 105 bis 106 Testorganismen
pro Milliliter ein und dann die Bestimmung der Anzahl an überlebenden
Organismen nach 7, 14, 21 und 28 Tagen Inkubation bei 20-25°C unter Verwendung
von mikrobiologischen Standard-Verfahren. Daten am Tag 0 werden
durch USP 23 nicht gefordert, wurden aber in diese Studie eingeschlossen.
Ein Filtrations- und Waschverfahren wurde verwendet, um die inaktivierenden Wirkstoffe
zum Zwecke der Wiedergewinnung der Mikroorgansimen zu entfernen,
aber andere äquivalente Verfahren
können
ebenfalls für
die Verwendung validiert werden. Die USP Testorganismen schließen die
Bakterien Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Pseudomonas
aeruginosa, eine Hefe (Candida albicans), und einen Schimmelpilz
(Aspergillus niger) ein. Um die Kriterien des USP 23 Konservierungs-Wirksamkeitstests
zu erfüllen,
müssen
die Bakterien eine 90%ige (1 logarithmische) Reduktion am Tag 7
und eine 99,9%ige (3 logarithmische) Reduktion am Tag 14 von dem
anfänglichen
Inokulumspiegel zeigen. Die Hefe und der Schimmelpilz dürfen sich
nicht von dem anfänglichen
Inokulumspiegel erhöhen.
Der anfängliche
Inokulumspiegel kann entweder berechnet werden durch Wissen der
Vorrats- (stock) Kulturkonzentration oder durch Verwendung einer
Pufferkontrolle anstatt der Testlösung.
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Wie
in Bezug auf 1 und 2 gesehen
werden kann, erfüllt
sowohl die Lösung
von 20% Ethanol als auch die von 30% Propylenglykol die Akzeptanzkriterien
des USP 23 Konservierungs-Wirksamkeitstests. In
Bezug auf den Schimmelpilz Aspergillus niger wird angemerkt, daß kein Lösungsmittel
eine vollständige
Eliminierung des Mikroorganismus bereitstellt; 20% Ethanol ist hemmend
und 30% PG hat einen sehr geringen Effekt. Wie oben angegeben sind
diese Ergebnisse nicht vollständig
unerwartet, da beide dieser Lösungsmittel im
Fachgebiet als antimikrobielle Wirkstoffe anerkannt sind.
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Da
sowohl Propylenglykol als auch Alkohol antimikrobielle und Lösungsmittel-Eigenschaften
teilen, würde
der konservierende Effekt dieses Kosolvenssystems als die Summe
der einzelnen Wirksamkeiten von Ethanol und Propylenglykol vorhergesagt
werden (H. Takruri und C.B. Anger, Preservation of Dispersed Systems,
Seiten 85, 101 in Pharmaceutical Dosage Forms; Dispersed Systems,
H.A. Lieberman, M.M. Reiger und G.S. Banker, Hrsg. (1989)). 3 zeigt
diesen vorhergesagten Effekt einer Lösung von 20% Ethanol in Kombination
mit 30% Propylenglykol, wie durch die Summe der Werte, die für 1 und 2 erzeugt
wurden, bestimmt. Jedoch zeigt 4 das unerwartete
Ergebnis des tatsächlichen
Konservierungseffekts, dass eine Kombination von 20% Ethanol und
30% Propylenglykol nicht additiv sondern synergistisch ist. Der
Schimmelpilz, A. Niger, ist vollständig abgetötet, d.h., die Anzahl der übrig gebliebenen
Mikroorganismen ist durch das Kosolvenz innerhalb der 7 Tage unterhalb
der Detektionsgrenzen des Assays. Die Zugabe von Paracalcin zu der
20% Ethanol/30% PG Formulierung hat keinen Effekt auf den konservierenden
Effekt der Formulierung (Daten nicht gezeigt).
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5 und 6 zeigen,
daß das
Verhältnis
von Ethanol und PG für
die selbst-konservierenden Eigenschaften dieser kosolventen Formulierung
nicht entscheidend ist.