DE68902300T2 - Pharmazeutische loesung enthaltend salbutamol und cromoglycinsaeure. - Google Patents
Pharmazeutische loesung enthaltend salbutamol und cromoglycinsaeure.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Lösungen, Verfahren zu deren Herstellung und Behandlungsmethoden, die ihre Verwendung beinhalten.
- Natriumcromoglicat, das Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol (Cromoglicinsäure), ist seit vielen Jahren für die prophylaktische Behandlung von Bronchialasthma durch Inhalation in die Lunge bekannt. Das Arzneimittel wir am häufigsten als Pulver, aber auch als zerstäubte wässerige Lösung verabreicht.
- Von (2-tert.Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)- äthanol, das allgemein als Salbutamol bekannt ist, weiß man, daß es bronchodilatatorische Eigenschaften besitzt und ebenfalls bei der Behandlung von Bronchialasthma verwendet wird. Es wird ebenfalls üblicherweise als Aerosol oder durch Zerstäubung einer wässerigen Lösung verabreicht.
- Der mögliche therapeutische Wert einer Lösung von Natriumcromoglicat und Salbutamol ist seit geraumer Zeit anerkannt. Jedoch erwiesen sich beide aktiven Bestandteile enthaltende Lösungen als instabil. Um dieses Problem zu überwinden, wurden die beiden Verbindungen entweder getrennt verabreicht oder aber es wurden beide aktiven Bestandteile enthaltende Lösungen unmittelbar vor der Verwendung zubereitet, indem einer der aktiven Bestandteile einer Lösung des anderen zugesetzt wurde. Beispielsweise wurde der Inhalt von im Handel erhältlichen Ampullen enthaltend Lösungen der beiden Bestandteile gemischt. In anderen Fällen wurde Natriumcromoglicatpulver in einer Salbutamollösung unmittelbar vor der Verabreichung gelöst. Iacono et al., Aust.J. Hosp.Pharm., 1987, 17, 158 (Chemical Abstracts, 1988, Bd. 108: 101235j) offenbaren Zusammensetzungen, die Natriumcromoglicat, Salbutamolsulfat und Ipratropiumbromid enthalten. Es ist jedoch nicht erwähnt, daß der pH für die Stabilität derartiger Zusammensetzungen kritisch ist.
- Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß die Stabilität von Natriumcromoglicat und Salbutamol enthaltenden Lösungen durch Einstellen des pH der Lösung auf einen relativ engen Bereich wesentlich erhöht werden kann.
- So ist gemäß der Erfindung eine wässerige Lösung vorgesehen, die Cromoglicinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon als aktiven Bestandteil A, Salbutamol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon als aktiven Bestandteil B und ein saures pH-Modifiziermittel enthält und dadurch gekennzeichnet ist, daß sie einen pH von höher als 3,8 und weniger als 4,8 aufweist, mit der Maßgabe, daß die Lösung Ipratropiumbromid nicht enthält.
- Die Lösung gemäß der Erfindung ist insofern vorteilhaft, als sie gegenüber bekannten Lösungen der aktiven Bestandteile eine bemerkenswert verminderte Tendenz zeigt, sich bei Lagerung zu verschlechtern, und daher über beträchtlich längere Zeiträume gelagert werden kann. Dies eliminiert die Notwendigkeit, daß die Lösung unmittelbar vor der Verwendung zubereitet werden muß, und ermöglicht, daß die Lösung in einer zur Verwendung bereiten Form geliefert werden kann, wodurch die Bequemlichkeit für den Verwender stark erhöht wird.
- Der aktive Bestandteil A ist vorzugsweise in Form des Dinatriumsalzes, nämlich Natriumcromoglicat.
- Der aktive Bestandteil B ist vorzugsweise in Form von Salbutamolsulfat.
- Die Lösung weist vorzugsweise einen pH von höher als 4,0 auf. Der pH der Lösung ist vorzugsweise niedriger als 4,75, bevorzugter niedriger als 4,5. Es wird besonders bevorzugt, daß die Lösung einen pH von 4,0 bis 4,5 aufweist.
- Der pH wird durch Einarbeiten eines geeigneten sauren pH- Modifiziermittels, d.h. eines Bestandteiles, der eine wesentliche Wirkung auf den pH der Lösung hat, eingestellt. Jede geeignete pharmazeutisch annehmbare Säure kann verwendet werden; solche Säuren sind organische Säuren, z.B. Essigsäure, und bevorzugter Mineralsäuren, z.B. Salzsäure und Schwefelsäure. Es wird besonders bevorzugt, daß das pH-Modifiziermittel so gewählt wird, daß es keine weiteren Ionenarten in die Lösung einführt. Beispielsweise ist, wenn der aktive Bestandteil B als Salbutamolsulfat vorhanden ist, wie dies bevorzugt wird, ein günstiges pH-Modifiziermittel Schwefelsäure. Die erforderliche Menge des pH-Modifiziermittels ist selbstverständlich derart, daß sie der Lösung den gewünschten pH verleiht.
- Die Lösung enthält vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 % G/V des aktiven Bestandteiles A, bevorzugter 0,1 bis 5 %, insbesondere weniger als etwa 2,5 %, z.B. 1 % G/V.
- Die Lösung enthält vorzugsweise etwa 0,01 bis 1,0 % G/V des aktiven Bestandteiles B, bevorzugter 0,01 bis 0,5 %, insbesondere weniger als etwa 0,25 %, z.B. 0,1 % oder 0,05 % G/V.
- Außer dem aktiven Bestandteil A, dem aktiven Bestandteil B und dem pH-Modifiziermittel enthält die Lösung vorzugsweise keine anderen Bestandteile. Jedoch können, wenn gewünscht, andere Exzipienten inkludiert werden.
- Beispielsweise kann die Lösung ein oder mehrere Puffermittel enthalten. Puffermittel, die verwendet werden können, sind für die Fachleute leicht ersichtlich, beispielsweise können die folgenden erwähnt werden:
- Natriumdihydrogenorthophosphat (natriumsaures Phosphat BP), Dinatriumhydrogenphosphat (Natriumphosphat BP), Natriumcitrat/ Citronensäure und Borsäure/Natriumborat.
- Andere Exzipienten, die in der Lösung vorhanden sein können, sind Chelatbildner oder Sequestriermittel. Geeignete Chelatbildner oder Sequestriermittel sind Natriumcarboxymethylzellulose, Citronen-, Wein- und Phosphorsäure und Aminocarboxylatverbindungen. Der bevorzugte Chelatbildner ist aber Äthylendiamintetraessigsäure oder ein Salz hievon, insbesondere das Dinatriumsalz.
- Die Lösung kann auch mit physiologischen Flüssigkeiten durch Einarbeiten eines geeigneten Tonusmittels isotonisch gemacht werden. Bevorzugte Tonuseinstellmittel sind nicht-ionische Verbindungen einschließlich Polyole, wie Glycerin, Polypropylenglykol, Polyäthylenglykol, Sorbit, Mannit und Zucker, z.B. Dextrose, Fructose, Lactose, Mannose und Saccharose. Besonders bevorzugte Tonuseinstellmittel sind die Zucker und bevorzugter Mannit.
- Die Konzentration des Tonuseinstellmittels in der Lösung variiert selbstverständlich in Abhängigkeit von dem verwendeten speziellen Tonuseinstellmittel. Jedoch sollte im allgemeinen die Konzentration des Tonuseinstellmittels derart sein, daß die Lösung mit Körperflüssigkeiten isotonisch gemacht wird, d.h. um der Lösung einen Tonus von etwa 270 bis 330 mOsm zu verleihen.
- Die Menge und Konzentration von Puffern, wenn vorhanden, und anderen Exzipienten können innerhalb recht weiter Bereiche variiert werden, vorausgesetzt, die erhaltene Lösung ist stabil und nicht-reizend, wenn sie auf die geeigneten Gewebe aufgebracht wird. Die Höchstgesamtkonzentration von Exzipienten und Puffern beträgt vorzugsweise weniger als 10 % G/V.
- Die Lösung kann durch Lösen der aktiven Bestandteile und der Exzipienten (wenn verwendet) in frisch destilliertem Wasser und Einstellen des pH zubereitet werden. Die Lösung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 50ºC zubereitet.
- Die Lösung kann in Einheitsdosierungsform gebracht werden, in welchem Fall Konservierungsmittel eingearbeitet werden können, doch sind diese im allgemeinen nicht notwendig. Andererseits kann die Lösung in Multidosisform gebracht werden. Im allgemeinen ist es erforderlich, in Multidosislösungen ein oder mehrere Konservierungsmittel einzuarbeiten, um zu gewährleisten, daß die Lösung nach der ersten Verwendung steril bleibt. Die Konservierungsmittel, die verwendet werden können, sind jene, die herkömmlicherweise in pharmazeutischen Lösungen verwendet werden, und die zu verwendende Konzentration sollte derart sein, daß wirksame Konservierung gewährleistet ist, d.h. daß Bakterienwachstum inhibiert ist.
- Einheitsdosen der Lösung werden vorzugsweise in Glas- oder Kunststoffampullen mit einem Gehalt von etwa 1 bis 5 ml Lösung, z.B. 2 ml, verpackt. Die Lösung wird vorzugsweise sterilisiert; wenn die Lösung in Glasampullen verpackt wird, erfolgt Sterilisation vorzugsweise durch Autoklavenbehandlung, wenn die Lösung in Kunststoffampullen verpackt wird, erfolgt Sterilisation vorzugsweise durch aseptisches Abfüllen durch ein steriles Filter.
- Jede Dosis umfaßt vorzugsweise etwa 1 bis 100 mg, bevorzugter 1 bis 50 mg, des aktiven Bestandteiles A und etwa 0,05 bis 10 mg, bevorzugter 0,05 bis 5 mg, des aktiven Bestandteiles B.
- Es wird bevorzugt, daß die verabreichte Salbutamoldosis derart ist, daß sie eine ununterbrochene anstatt einer vorübergehenden Wirkung ergibt.
- Multidosislösungen können in Volumina von 5 bis 300 ml, z.B. 60, 120 und 240 ml, verpackt werden. Wir bevorzugen, daß Multidosislösungen derart verpackt werden, daß Einheitsvolumina der Lösung genau abgegeben werden können.
- Die Lösung der Erfindung ist bei der Behandlung der allgemein als reversible Luftwegeverstopfungskrankheit bekannten Zustände verwendbar. Solche Zustände sind allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, Bronchitis und die Nasen- und Bronchienverstopfungen, die mit dem üblichen Schnupfen verbunden sind. Die Lösung wird im allgemeinen durch Zerstäubung verabreicht.
- Die zu verabreichende Dosierung variiert selbstverständlich mit der genauen Natur des zu behandelnden Zustandes und mit seiner Schwere. Jedoch erweist sich im allgemeinen eine tägliche Gesamtdosierung von etwa 10 bis 100 mg des aktiven Bestandteiles A und 1 bis 10 mg des aktiven Bestandteiles als zufriedenstellend. Die tägliche Dosierung kann in unterteilten Dosen, z.B. 2- bis 4-mal am Tag, verabreicht werden. Wenn erforderlich, kann selbstverständlich häufigere Dosierung verwendet werden.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert, aber in keiner Weise eingeschränkt.
- Natriumcromoglicat 1,0 % G/V
- Salbutamolsulfat 0,1 %
- Schwefelsäure q.s.
- gereinigtes Wasser auf 100 %
- 10 g Natriumcromoglicat und 1 g Salbutamolsulfat wurden in 900 ml gereinigtem Wasser gelöst. Der pH der Lösung wurde durch Zusetzen von Schwefelsäure auf 4,0 bis 4,5 eingestellt. Das Volumen wurde mit gereinigtem Wasser auf 1000 ml gebracht.
- Die Lösung wurde steril in Kunststoffampullen abgefüllt, die dann versiegelt wurden.
- Natriumcromoglicat 1,0 % G/V
- Salbutamolsulfat 0,1 %
- Mannit q.s.
- Schwefelsäure q. s.
- gereinigtes Wasser auf 100 %
- 10 g Natriumcromoglicat, 1 g Salbutamolsulfat und Mannit (ausreichend, um in der Endlösung einen Tonus von 290 mOsm zu ergeben) wurden in 900 ml gereinigtem Wasser gelöst. Der pH der Lösung wurde durch Zusetzen von Schwefelsäure auf 4,0 bis 4,5 eingestellt und das Volumen wurde mit gereinigtem Wasser auf 1000 ml gebracht. Die Lösung wurde in Glasampullen gefüllt (2 ml), die dann versiegelt und durch Autoklavenbehandlung sterilisiert wurden.
Claims (9)
1. Wässerige Lösung, die Cromoglicinsäure oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz hievon als aktiven Bestandteil A,
Salbutamol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon als
Bestandteil B und ein saures pH-Modifiziermittel enthält,
dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH von höher als 3,8 und
weniger als 4,8 aufweist, mit der Maßgabe, daß die Lösung
Ipratropiumbromid nicht enthält.
2. Lösung nach Anspruch 1, in der der aktive Bestandteil A
Natriumcromoglicat ist.
3. Lösung nach Anspruch 1 oder 2, in der der aktive
Bestandteil B Salbutamolsulfat ist.
4. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der
der pH höher als 4,0 ist.
5. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der
der pH niedriger als 4,5 ist.
6. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der
der pH 4,0 bis 4,5 beträgt.
7. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die
Salbutamolsulfat und Schwefelsäure enthält.
8. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die 0,1
bis 5 % G/V des aktiven Bestandteiles A enthält.
9. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die 0,01
bis 0,5 % G/V des aktiven Bestandteiles B enthält.
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