DE69000621T2 - Pentamidinloesungen. - Google Patents
Pentamidinloesungen.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft eine stabilisierte wäßrige Lösung eines Pentamidinsalzes, beispielsweise des Isethionats, das besonders zur Verwendung in einem Zerstäuber geeignet ist, und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
- Pentamidin [1,5-Bis-(4-amidinophenoxy)-pentan] ist eine trypanocide Verbindung, welche besonders aktiv gegen Leishmaniose ist. Leider leidet sie an einer großen Zahl von Nebenwirkungen und wurde nun im wesentlichen durch andere Arzneimittel verdrängt. Jedoch ist sie auch aktiv gegen Pneumocystis carinii- Pneumonie (PCP) - eine der üblichsten letalen, opportunistischen Infektionen, an denen AIDS- Patienten leiden - und ist von Nutzen sowohl als heilendes als auch prophylaktisches Mittel.
- Infolge der Instabilität der wäßrigen Pentamidinlösungen wird das Material normalerweise in Form seines Isethionats (2- Hydroxyethansulfonat) geliefert als Pulvermaterial, das mit Wasser unmittelbar vor der Verabreichung durch Injektion oder Infusion aufgelöst und zubereitet wird. Dies bedeutet, daß der Patient immer noch an den Nebenwirkungen leidet. Obzwar diese bei der Behandlung einer möglicherweise letalen Infektion eher akzeptabel sind, ist es dessenungeachtet erwünscht, diese zu überwinden, wenn überhaupt möglich. Unter Berücksichtigung dieser Gedanken ist es klar vorteilhaft, das Arnzeimittel direkt an den Sitz der Infektion, d.h., an die Lungen zu verabreichen.
- Daher wird Pentamidinisethionat nun in Lösung in Zerstäubern zur Verabreichung durch Inhalation verwendet. Dies ergibt nicht nur eine direkte Behandlung der infizierten Stelle, sondern die Absorption durch die Lungen ist auch verhältnismäßig begrenzt, so daß die Nebeneffekte wesentlich reduziert werden.
- Aufgrund der oben erwähnten Instabilität in Lösung ist es noch notwendig, das Material in Form eines Feststoffs in Ampullen, der in Wasser vor der Verwendung gelöst wird, zu liefern. Dies ist ein verhältnismäßig lästiges Verfahren und schließt die Verwendung von Nadeln und Spritzen ein (deutlich unerwünscht für viele AIDS-Patienten). Es wäre daher sehr erwünscht, Pentamidin in einer stabilisierten Lösungsform zu erzeugen, welche direkt in einen Zerstäuber gegeben werden kann, wenn es zur Verwendung erforderlich ist.
- Es wurde gefunden, daß Pentamidin stabiler in sauren als in alkalischen wäßrigen Medien ist. Jedoch schien die Erzeugung von verwendbaren Lösungen unmöglich, da bisher festgestellt wurde, daß Pentamidin unlöslich in Pufferlösungen ist oder ausgefällt oder ausgesalzen wird durch Pufferlösungen, welche auch pharmazeutisch und pharmakologisch bei den normalerweise verwendeten Konzentrationen annehmbar sind. Dies war nicht unerwartet im Hinblick auf die bekannte Schwierigkeit der Löslichmachung von Pentamidin und die Notwendigkeit unübliche Anionen wie Isethionat zu verwenden, wenn eine wasserlösliche Form von Pentamidin erforderlich ist.
- Es wurde jedoch gefunden, daß die Verwendung eines verdünnten Acetatpuffers die Bildung einer stabilisierten Lösung von wasserlöslichen Pentamidinsalzen erlaubt, wie das Mesylat (Methansulfonat), Gluconat, Lactat oder Isethionat.
- Die vorliegende Erfindung liefert demgemäß eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Pentamidinsalzes, z.B. das Mesylat, Gluconat, Lactat oder vorzugsweise Isethionat, umfassend einen Acetatpuffer, und mit einer Gesamtacetatkonzentration von 0,01 bis 0,06 M, vorzugsweise 0,02 M, und einem pH von 4,0 bis 5,0 bei Raumtemperatur, wobei die Lösung vorzugsweise steril ist. Der bevorzugte pHWert ist etwa 4,6.
- Die Lösung kann bereitet werden, indem vorgebildete Lösungen vermischt werden oder durch direkte Auflösung des Feststoffes in dem Puffer, und kann sterilisiert werden beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter.
- Der Puffer ist von üblicher Form, umfassend eine wäßrige Lösung von Essigsäure und ein pharmazeutisch annehmbares Acetatsalz, z.B. ein Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumacetat oder Ammoniumacetat, in den korrekten Mengenverhältnissen zur Herstellung des geforderten pH-Werts. Natriumacetat ist bevorzugt.
- Typischerweise hat der Puffer ein Anfangs-pH von 4,6 bis 5,0 und ist 0,1 M in Acetat, und wenn die Lösung bereitet wird, wird sie um einen Faktor von 2 bis 10, vorzugsweise etwa 5, verdünnt, um die endgültige Acetatkonzentration zu ergeben.
- Die wasserlöslichen Pentamidinsalze, welche bei der Erfindung verwendet werden, haben vorzugsweise eine Löslichkeit größer als 40 mg/ml in Wasser bei Umgebungstemperatur.
- Die maximale Pentamidinsalz- z.B. Isethionat-konzentration, welche in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung erreichbar ist, variiert in Abhängigkeit von der verwendeten Acetatkonzentration. In 0,04 M-Acetat ist die maximale Konzentration des Pentamidinsalzes, z.B. Isethionat, 6 Gew.-%/Vol., während wenn die Acetatkonzentration auf 0,02 M vermindert wird, dann kann eine bis zu 10 gew.-%ige/Vol.- Ladung des Pentamidinsalzes, z.B. Isethionat, (äquivalent seiner Sättigungslöslichkeit in Wasser) erreicht werden. Die Pentamidinsalzkonzentration wird im allgemeinen von 1 Gew.-%/Vol. bis 10 Gew.-%/Vol. und vorzugsweise von 1,2 Gew.-%/Vol. bis 6 Gew.-%/Vol. sein.
- Da die Lösung zur pulmonären Verabreichung vorgesehen ist, ist es erwünscht, sie isotonisch zu machen, um eine Bronchokonstriktion zu vermeiden. Es wird auch angenommen, daß die Isotonizität die Tröpfchengrößenänderung während des Zerstäubens begrenzt, und dies ist klarerweise eine Hilfe bei der Steuerung bzw. Kontrolle der Verabreichung.
- Normale Tonizitätshilfsmittel wie Natriumchlorid sind ungeeignet, genauso wie die meisten ionischen Arten in dem stabilisierenden Puffer nicht verwendet werden können. Es wurde jedoch gefunden, daß nicht-ionische tonizitätseinstellende Mittel, wie Zucker und Zuckeralkohole, verwendet werden können, und es ist besonders bevorzugt, Dextrose, Glucose, Sorbit, Mannit oder Xylit zu verwenden.
- Die Erfindung sieht auch die Anwendung einer wäßrigen Lösung gemäß der Erfindung zur Herstellung eines Aerosols vor, das durch Inhalation nützlich ist zur Behandlung von Pneumocystis carinii-P neumonien.
- Bei der prophylaktischen Behandlung variieren die typischen Dosierungen von 30 mg bis 600 mg Pentamidinisethionat und der Häufigkeit der Verabreichung von monatlich bis dreimal wöchentlich (obzwar gelegentlich nur eine einzige Dosis gegeben wird). Die bevorzugte Dosis ist 300 mg Pentamidinisethionat alle vier Wochen oder 150 mg alle vierzehn Tage.
- Bei der Behandlung einer vorhandenen Infektion variieren typische Dosierungen von 300 mg bis 1000 mg Pentamidinisethionat und die Häufigkeit der Verabreichung von dreimal wöchentlich bis täglich, typischerweise für bis zu drei Wochen, oder bis die Infektion erfolgreich behandelt ist. Die bevorzugte Dosierung ist 600 mg täglich.
- Wenn ein anderes wasserlösliches Salz als das Isethionat verwendet wird, sollte die verabreichte Menge derart sein, daß eine äquivalente Menge der Pentamidinbase geliefert wird.
- Es sei erwähnt, daß die vorstehenden Dosierungen typisch oder bevorzugt sind. Da die Verabreichung von Pentamidin durch Inhalation bekannt ist, werden dem Fachmann geeignete Dosierungen für individuelle Patienten bekannt sein oder leicht durch ihn feststellbar sein.
- Die Erfindung schafft auch eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Pentamidinsalzes, z.B. das Mesylat, Gluconat, Lactat oder vorzugsweise Isethionat, umfassend einen Acetatpuffer, und mit einer Acetatkonzentration von 0,01 bis 0,06 M, vorzugsweise 0,02 M, und einem pH von 4,0 bis 5,0, vorzugsweise 4,6, bei Raumtemperatur und ist vorzugsweise steril zur Verwendung als Arzneimittel bei der Behandlung von Pneumocystis carinii- Pneumonie, wie vorstehend beschrieben.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Bei Lagerungsstabilitätstests ist die relative Feuchtigkeit, wenn nichts anderes angegeben, relative Umgebungsfeuchtigkeit.
- Eine Lösung wurde zubereitet aus:
- Pentamidinisethionat 300 Gew.-teile
- Dextrosemonohydrat 80 Gew.-teile
- *0,1 M-Acetatpuffer (pH 4,6) 1000 Gew.-teile
- Entmineralisiertes Wasser 4000 Gew.-teile
- (* enthaltend 0,292 % Vol./Vol. Essigsäure und 0,667 Gew.-%/Vol. Natriumacetat)
- Dies wurde durch einen 0,45 um-Filter in sterile Ampullen gefüllt und hatte ein anfängliches pH von 4,57 und einen anfänglich gemessenen Pentamidinisethionat-Gehalt von 55,3 mg/ml.
- Die folgenden Stabilitätsdaten wurden erhalten: Lagerungsdauer (Monate) Lagerungsbedingungen (R.H. = relative Feuchtigkeit P.I. = Konzentration von Pentamidinisethionat in mg/ml)
- In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Lösung zubereitet aus:
- Pentamidinisethionat 60 Gew.-teile
- Dextrosemonohydrat 240 Gew.-teile
- 0,1 M-Acetatpuffer (pH 4,6) (wie in Beispiel 1) 1000 Gew.-teile
- Steriles Wasser 4000 Gew.-teile
- Dieses wurde sterilisiert, indem durch einen 0,22 um-Filter geleitet und in sterile Fläschchen abgefüllt wurde.
- Eine Lösung wurde zubereitet, bestehend aus:
- Pentamidinisethionat 5,58 Gew.-%/Gew.
- Glucose B.P. 1,49 Gew.-%/Gew.
- Acetatpufferlösung (wie in Beispiel 1) 18,58 Gew.-%/Gew.
- Wasser für Injektionen 74,35 Gew.-%/Gew.
- Der pH dieser Lösung war 4,60.
- 5 ml-Proben dieser Lösung [Nominalgehalt des Pentamidinisethionats von 300 mg (58 mg/ml - gemessener Anfangsgehalt 58,0 mg/ml)] wurden in Polyethylenflaschen niedriger Dichte und Glasfläschchen aufbewahrt.
- Die folgenden Stabilitätsdaten wurden erhalten: Lagerungsdauer (Monate) Lagerungsbedingungen
- Eine Lösung wurde zubereitet, bestehend aus:
- Pentamidinisethionat 1,13 Gew.-%/Gew.
- Glucose B.P. 4,62 Gew.-%/Gew.
- Acetatpufferlösung (wie in Beispiel 1) 18,85 Gew.-%/Gew.
- Wasser für Injektionen 75,40 Gew.-%/Gew.
- Das pH der Lösung war wiederum 4,60.
- 5 ml-Proben dieser Lösung [Nominalgehalt des Pentamidinisethionats von 60 mg (12 mg/ml - gemessener Anfangsgehalt 11,8 mg/ml)] wurden in Fläschen aus Polyethylen niedriger Dichte und Glasfläschchen gegeben.
- Die folgenden Stabilitätsdaten wurden erhalten: Lagerungsdauer (Monate) Lagerungsbedingungen
- Ein Gemisch wurde zubereitet, bestehend aus:
- Pentamidinisethionat 300 mg
- #Natriumchlorid 10 mg
- Entmineralisiertes Wasser 5 ml
- (# theoretisch ausreichend zur Isotonizität)
- Dies ergab einen sofortigen Niederschlag. Der pH des Gemisches war 5,86.
- Ein Gemisch wurde zubereitet, bestehend aus:
- Pentamidinisethionat 300 mg
- +Natriumcitrat 0,397 mg
- +Zitronensäure 0,221 mg
- Entmineralisiertes Wasser 5 ml
- (+ äquivalent einer 100fachen Verdünnung eines üblichen pH 4,6-Puffers und etwa 0,54 mM in Citrat)
- Es bildete sich ein schwerer Niederschlag, und es war unmöglich, den pH des Gemisches zu messen.
- Ein Gemisch wurde zubereitet, bestehend aus:
- Pentamidinisethionat 300 mg
- Entmineralisiertes Wasser 5 ml
- 0,1 M-HCl q.s. pH 4,6
- Dies wurde verglichen mit einer Lösung gemäß der Erfindung bestehend aus:
- Pentamidinisethionat 300 mg
- 0,1 M-Acetatpuffer (wie in Beispiel 1 verwendet) 1 ml
- Entmineralisiertes Wasser 4 ml
- (welches einen anfänglichen pH von 4,31 hatte) in einem beschleunigten Stabilitätstest.
- Nach 84 Stunden bei 60ºC zeigte die Vergleichslösung 2,1 % Zersetzung und einen pH von 6,3, während die Lösung gemäß der Erfindung nur 0,2 % Zersetzung und einen pH von 4,17 zeigte.
Claims (14)
1. Wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Pentamidinsalzes
umfassend einen Acetatpuffer und mit einer
Gesamtacetatkonzentration von 0,01 - 0,06 M und einen pH von 4,0 - 5,0
bei Raumtemperatur.
2. Lösung gemäß Anspruch 1, worin das wasserlösliche
Pentamidinsalz das Mesylat, Gluconat, Lactat oder Isethionat ist.
3. Lösung gemäß Anspruch 1, worin das wasserlösliche
Pentamidinsalz das Isethionat ist.
4. Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die
Gesamtacetatkonzentration 0,02 M beträgt.
5. Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der
pH etwa 4,6 beträgt.
6. Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, welche
steril ist.
7. Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der
Puffer eine wäßrige Lösung von Essigsäure und einem
Alkalimetallacetat oder Ammoniumacetat umfaßt.
8. Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
der Puffer eine wäßrige Lösung von Essigsäure und
Natriumacetat umfaßt.
9. Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
die Pentamidinsalzkonzentration von 1 Gew.-%/Vol. bis
10 Gew.-%/Vol. beträgt.
10. Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
die Pentamidinsalzkonzentration von 1,2 Gew.-%/Vol. bis
6 Gew.-%/Vol. beträgt.
11. Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die
isotonisch ist.
12. Lösung gemäß Anspruch 11, welche als nicht-ionisches, die
Tonizität einstellendes Mittel einen Zucker oder
Zuckeralkohol umfaßt.
13. Lösung gemäß Anspruch 12, worin der Zucker oder
Zuckeralkohol Dextrose, Glucose, Sorbit, Mannit oder Xylit ist.
14. Verwendung einer wäßrigen Lösung gemäß einem der Ansprüche
1 bis 13 zur Herstellung einer Aerosol-Zusammensetzung,
welche zur Behandlung eines Menschen, der an Pneumocystis
carinii-Pneumonie leidet oder dafür empfindlich ist,
durch Inhalation brauchbar ist.
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