PT93154B - Processo de preparacao de uma solucao aquosa de um sal de pentamidina e de aerossois compreendendo a referida solucao - Google Patents

Processo de preparacao de uma solucao aquosa de um sal de pentamidina e de aerossois compreendendo a referida solucao Download PDF

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Description

DESCRITIVA
DA
DE INVENÇÃO 93 154
NOME: RHONE-POULENC 5ANTE
EPfGRAEE: Processo de preparação de uma solução aquosa de um sal de pentamidina e de aerossois compreendendo a referida solução
INVENTORES: John David Lord
Reivindicação do direito de prioridade (ao abrigo do artigo 4q da Convenção de Paris de 20 de Março de 1Θ83) :
Reino Unido em 15 de Fevereiro de 1909 sob o n- 09 03430 e em 9 de Outubro de 1909 sob o n- 89 22707
599
CASE 1153/2007
PATENTE N° 93 154
Processo de preparação de uma solução aquosa de um sal de pentamidina e de aerossois compreendendo a refe rida solução para que
RHONE-POULENC privilégio de
SANTE, pretende obter invenção em Portugal.
RESUMO presente invento refere-se ao processo para a preparação de uma solução aquosa de um sal de pentamidina solúvel em água compreendendo um tampão acetato, e com uma concentração total de acetato de 0,01-0,06M, e um pH de 4,0-5,0 à temperatura ambiente caracterizado por compreender a formulação como solução aquosa, de um sal de pentamidina e de um tampão de acetato ou, como componentes do tampão, ácido acético e um acetato.
presente invento refere-se também ao processo de preparação de um aerossol compreendendo a referida solução, para o tratamento da pneumonia provocada por pneumocystis carinii .
599
CASE 1155/2007
-2MEMORIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de jj ma solução aquosa,estabilizada,de um sal de pentamidina, por exemplo, o isetionato, que é particularmente apropriada para usar num nebulizador.
A pentamidina [l,5-bis(4-amidinofenoxi)pentano] é um compo_s to tripanocida que é particularmente activo contra as LeishmanQa se . Infelizmente, tem um grande número de efeitos colaterais e, presentemente, tem sido substancialmente substituido por outro tipo de drogas. Contudo, é também activo contra a pneumonia provocada por Pneumocys tis c a r i n i i (PCP) - uma das infecções letais oportunas, mais comuns, sofridas pelos pacientes de SIDA - tendo utilidade como aqente curativo e profiláctico.
Devido à instabilidade das soluções aquosas de pentamidina, o material é,normalmente, forneci do na forma do seu isetionato (2-hidroxietanossulfato), como um material em pó para ser d i s s o vido em água, imediatamente,antes de administração por injecção ou por perfusão. Isto significa gue o paciente ainda sofre devido aos efeitos colaterais. Apesar destes serem mais aceitáveis no tratamento de uma infecção ρotencialmente letal, mesmo assim, é desejável evitá-los sempre que possivel. Devido a estas considerações é claramente vantajoso administrar a droga, directamente, no sítio da infecção, i.e., nos pulmões. Assim, o isetionato de pentamidina é utilizado, presentemente, em solução em nebulizadores para administração por inalação. Isto resulta, não só no tratamento directo do sitio infectado, como também limita, relativamente, a absorção a partir dos pulmões, de modo que, os efei_ tos colaterais são, substancialmente, reduzidos.
Devido à instabilidade da solução anteriormente mencionada é ainda necessário fornecer o material na forma de um sólido em ampola que é dissolvido em água antes do uso. Este é um processo rei ativamente complicado e envolve o uso de agulhas e seringas (claramente indesejável para muitos pacientes de SIDA). Deste m_o do seria altamente desejável produzir pentamidina na forma de s_o luções estabilizadas que pudessem ser colocadas, directamente,
599
CASE 1153/2007
-3num nebulizador quando requeridas para uso.
Tem-se verificado que a pentamidina é mais estável em meio ácido do que em meio aquoso alcalino. Contudo, a produção de soluções utilizáveis parece ser impossível uma vez que, até agora, se tem verificado que a pentamidina é insolúvel, ou precipita,ou forma sais, a partir de soluções tampão, que também são farmacejj ticamente e farmacologicamente aceitáveis nas concentrações normalmente usadas. Isto era de esperar devido à dificuldade conhecida na solubilização da pentamidina e à necessidade de se usarem aniões não usuais, tais como o isetionato, quando se requeria uma forma de pentamidina solúvel em água.
Contudo, tem-se verificado, que o uso de um tampão de acet_a to diluído permite a formação de uma solução estabilizada de sais de pentamidina solúveis em água, tais como, o mesilato (metanossulfonato) , o qlucanato, o lactato ou o isetionato.
Deste modo, o presente invento proporciona uma solução aqu£ sa de um sal de pentamidina solúvel em água, p.e., o mesilato, o glucanato, o lactato ou, de preferência, o isetionato, compreendendo um tampão de acetato, e tendo uma concentração total de acetato de 0,01-0,06 M,de preferência, 0,02 M, e um pH de 4,0-5,0 à temperatura ambiente, sendo as soluções, de preferência, estéreis. 0 pH preferido é de cerca de 4,6.
A solução pode ser preparada por mistura de soluções pré-formadas, ou por dissolução directa do sólido no tampão, e pode ser esterilizada, por exemplo, por filtração através de filtros de retenção de bactérias.
tampão está numa forma convencional, compreendendo uma s£ lução aquosa de ácido acético e um sal de acetato farmaceuticamente aceitável, p.e., um acetato de metal alcalino, tal como s_ó dio ou potássio, ou acetato de amónio, para estabelecer o pH requerido. Prefere-se acetato de amónio.
Tipicamente, o tampão tem um pH inicial de 4,6 e 5,0 e tem uma concentração de 0,1 M em acetato e, quando se prepara, a solução, é diluído de um factor de 2 a 10 para dar a concentração final de acetato.
599
CASE 1153/2007
-4- <
Os sais da pentamidina, solúveis em água, utilizados na invenção têm, de preferência, uma solubilidade superior a cerca de 40 mg/ml, em água à temperatura ambiente.
A concentração máxima do sal de pentamidina, p.e., isetionja to, realizável em composições de acordo com a invenção, varia de pendendo da concentração de acetato usada. Em acetato 0,04M, a concentração máxima de sal de pentamidina, p.e., de isetionato,é de cerca de 6%, p/v, enquanto que, quando a concentração de acetato é reduzida para 0,02 M, a quantidade de sal de pentamidina, p.e., de isetionato, pode atingir cerca 10%, p/v, (equivalente ã sua solubilidade de saturação em água). A concentração do sal de pentamidina estará compreendida, geralmente, entre 1 %, p/v, e 10%, p/v, e, de preferência, entre 1,2% p/v e 6% p/v.
Como a solução se destina a administração pulmonar, é desejável torná-la isotdnica de forma a evitar a broncoconstrição. Crê-se também, que a isotonicidade limita a alteração dos tamanhos das gotlculas durante a nebulização, o que seria, claramente, útil no controlo da administração.
Os agentes normais de ajustamento da tonacidade, tais como o cloreto de sódio, não são apropriados, bem como não se podem usar,no tampão de estabilização, a maior parte das espécies iónicas. Contudo, tem-se verificado que podem ser usados agentes de ajustamento de tonacidade não iónicos tais como os acúcares e os álcoois de acúcares e é, particularmente, preferido usar a dextrose, a glucose, o sorbitol, o manitol e o xilitol.
A invenção descreve também um método para o tratamento de um paciente humano com, ou susceptível de sofrer, uma pneumonia provocada por Pneumocystis carinii, que compreende,a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma solução aquosa, de acordo com a invenção, por inalação, com um aerossol.
No tratamento profilático, as dosagens típicas variam entre 30 mg e 600 mg de isetionato de pentamidina, e a frequência de administração varia entre mensal e tri-semanal (embora, ocasionalmente, se administre uma única dose). A dose preferida é de 300 mg de isetionato de pentamidina de quatro em quatro semanas ou de 150 mg, quinzenalmente.
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CASE 1153/2007 . -· ' X'
-5No tratamento de uma infecção existente as dosagens típicas variam de 300 mg a 1000 mg de isetionato de pentamidina, e a f re guência de administração de tri-semanal a diária, tipicamente,dq rante até três semanas ou até a infecção ser tratada com sucesso. A dose preferida é de 600 mg por dia.
5e se usa outro sal solúvel em água para além do isetionato, a guantidade a administrar deve ser tal gue proporcione uma quan tidade equ i vai en te à da base de pentamidina.
Deverá entender-se que as doses anteriores são típicas ou preferidas. Uma vez que a administração de pentamidina, por inalja ção,é conhecida, as doses apropriadas para pacientes individuais serão também conhecidas ou facilmente determinadas pelos peritos na arte .
A invenção proporciona também uma solução aquosa de um sal de pentamidina solúvel em água, p.e., mesilato, glucanato,lactato, ou, de preferência, isetionato, compreendendo um tampão de acetato e tendo uma concentração total de acetao, de 0,01-0,06M, de preferência, 0,02M e um pH de 4,0-5,0, de preferência, de cer ca de 4,6, à temperatura ambiente, e sendo, de preferência, esté^ ril para ser usada como um medicamento no tratamento da pneumonia provocada por P neumocy st i s ca r i n i i como anteriormente se descreveu.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
Nos testes de estabilidade no armazenamento, a humidade relativa é a humidade relativa ambiente, a não ser que se indique ser de outro modo.
EXEMPLO 1
Preparou-se uma solução a partir de:
Isetionato de pentamidina ........... 300 partes por peso
Dextrose mono-hidratada ............. 80 *Tampão de acetato 0,lM (pH 4,6) ....1000
Agua desmineralizada ................4000 (* contendo 0,292?á, v/v, de ácido acético e 0,667?í, p/v, de acetato de sódio)
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CASE 1153/2007
-6Esta solução foi filtrada através de um filtro de 0,45/4. para dentro de âmpolas esterilizadas e tinha um pH inicial de 4,57 e uma concentração inicial de isetionato de pentamidina de 55,3 mg/ml .
Eoram obtidos os seguintes resultados de estabilidade:
Condições de armazenagem
Periodo de armazenagem 22°C/55?Í deH.r. 30°C
(meses ) pH P .1. pH P . I .
1 4,61 55,5 4,50 55,7
2 4,48 55,4 4,47 55,1
3 4,48 55,5 4,48 56,2
7 4,71 56,2 4,78 57,2
11,5 A,53 55,6 4,56 57,8
Condi ções de armazenagem
Periodo de armazenagem 37°C 45°C
(meses ) pH P . I . pH P . I .
1 4,45 55,0 4,47 55,5
2 4,47 55,4 4,48 56,7
3 4,48 56,7 4,48 57,2
7 4,76 57,5 - -
11,5 4,51 59,2 - -
(H.r.= humidade relativa
(P.I.= concentração de isetionato de pentamidina em m g/ml )
EXEMPLO 2
De um modo s i m i lar ao do E x emp 1 o 1 preparou-se uma solução a
r t i r de : -
Isetionato de pentamidina . .... 60 partes por peso
Mnnn-hiriratn rl p ripytrnpp . . .... 240 tt II II
Tampão de acetato O,1M (pH 4,6) .
(como no Exemplo 1) . . . . 1000 II lt II
Agua esterilizada ..... . . . . 4000 11 II II
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CASE 1153/2007
-7Esta solução foi esterilizada por passagem através de um filtro de 0,22/i e introduzida num pequeno frasco esterilizado.
EXEMPLO 3
Preparou-se uma solução consistindo de:
Isetionato de pentamidina ........... 5,58% p/p
Glucose B.P.......................... 1,4 9 p/p
Solução de tampão de acetato (como no Exemplo 1) ............. 18,5 8 % p/p
Agua para injecções ................. 74,35% p/p pH desta solução era 4,60.
Agua para injecções ................. 74,35% p/p pH desta solução era 4,60.
Em garrafas de polietileno de baixa densidade e em fras-
cos de vidro armazenaram-se amostras de 5 ml desta solução tendo,nominalmente,300 mq de isetionato de pentamidina (58 -concentração inicial medida, 58,0 mg/ml)]. [ con - mg/ml
Obtiveram-se os resultados de estabilidade seguintes:
Período Condições de armazenagem
de armazenagem 22°C/55% de H.r. 30°C 37°C
(meses ) pH P . I . pH P . I . pH P . I .
1 4,63 57,1 4,58 57,0 4,61 57,6
3 4,63 57,7 4,62 - 4,58 57,3
6 4,64 57,4 4,55 58,0 4,55 58,8
EXEMPLO 4
Preparou-se uma solução consistindo de : -
Isetionato de pentamidina . . . .. 1,13% p/p
Gluocose B.P 4,62% p/p
Solução tampa o de acetato
(como no Exemplo 1 ) ..... .. 18,85% p/p
Agua para injecções ......... 0 pH da solução foi novamente 4,60. .. 75,40% p/p
Colocaram-se amostras de 5 ml desta solução contendo, nomi -
n al m en t e, 60mg de i se t i onat o de pentamidina (12 mg/ml - concentração inicial medida, 11,8 mg/ml) em garrafas de polietileno de baixa densidade e em frascos de vidro.
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CASE 1153/2007
-8Foram obtidos os resultados de estabilidade seguintes:
Periodo Condições de armazenagem
de armazenagem 22°C/55 % de H.r. 30°C 37°C
(meses) pH Ρ . I . pH P . I . pH P . I .
1 4,60 11,6 4,60 11,6 4,61 11,7
3 4,58 11,4 4,57 - 4,56 11,7
6 4,61 11,7 4,62 11,9 4,60 11,9
EXEMPLO DE COMPARAÇAO 1
Preparou-se uma mistura consistindo de : -
Isetionato de pentamidina ........... 300 mg *Cloreto de sódio ................... 10 mg
Agua desmineralizada ................ 5 ml (* teoricamente suficiente para a isotonicidade) .
Esta mistura resultou num precipitado imediato. 0 pH da mi_s tura era de 5,86.
EXEMPLO DE COMPARAÇÃO 2 Preparou-se uma mistura consistindo de:Isetionato de pentamidina ........... 300 mg +Citrato de sódio ................... 0,397 mg +Acido cítrico ...................... 0,221 mg
Agua desmineralizada ................ 5 ml (+ equivalente a uma diluição de 100 vezes de um tampão cori vencional de pH 4,6 e, aproximadamente, 0,54 mM em citrato).
Formou-se um precipitado pesado e foi impossível medir o pH da mistura.
EXEMPLO DE COMPARAÇAO 3
Preparou-se uma mistura consistindo de:Isetionato de pentamidina ........... 300 mg
Agua desmineralizada ................ 5 mg
HC1 0,1 M ...................... q.s. pH 4,6
Comparou-se com uma solução de acordo com a invenção, consistindo de:7 0 5 99 - //
CASE 1153/2007
-9Isetionato de pentamidina ........... 300 mg
Tampão de acetato 0,1 M (como no Exemplo 1) ............. 1 ml
Agua desmineralizada ................ 4 ml (que tinha um pH inicial de 4,31) num teste de estabilidade acelarado.
Após 84 horas à temperatura de 60°C a solução de comparação apresentava uma decomposição de 2,l?í e um pH de 6,3 enquanto que a solução, de acordo com a invenção, apresentava somente 0,2 ?ó e um pH de 4,17.
599
CASE 1153/2007

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇOES •Λ»
    1 - Processo para a preparação de uma solução aquosa de um sal de pentamidina solúvel em água compreendendo um tampão aceta to, e com uma concentração total de acetato de 0,01-0,06 M, e um pH de 4,0-5,0 à temperatura ambiente, caracterizado por compreeji der a formulação, como solução aquosa, de um sal de pentamidina e de um tampão de acetato ou, como componentes do tampão, ácido acético e um acetato.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, por o sal de pentamidina solúvel em água ser o sal gluconato, lactato ou isetionato.
    caracterizado de mesilato ,
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sal de pentamidina solúvel em água ser o sal de isetionato.
  4. 4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a concentração total de acetato na solução aquosa ser de 0,02M.
  5. 5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o pH da solução aquosa ser cerca de 4,6.
  6. 6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a solução aquosa ser estéril.
  7. 7 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o tampão compreender uma solução _a quosa de ácido acético e um acetato de metal alcalino ou acetato de amónio .
  8. 8 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o tampão compreender uma solução _a quosa de ácido acético e de acetato de sódio.
  9. 9 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a concentração do sal de pentamidi_ na estar compreendida entre 1% p/v e 10% p/v.
  10. 10 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a concentração do sal de pentamid_i
    70 599
    CASE 1153/2007
    -11na estar compreendida entre 1, 2% p/v e 6?ó p/v.
  11. 11 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a solução aquosa ser isotónica.
  12. 12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a solução aquosa compreender, como agente de ajustamento de tonicidade não iõnico, um acúcar ou um acúcar-álcool.
  13. 13 - Processo de acordo com do por o acúcar ou acúcar-álcool manitol ou xilitol.
  14. 14 - Processo de preparação um sal de pentamidina solúvel em der a nebulização de uma solução solúvel em água compreendendo um concentração total de acetato de temperatura ambiente.
    a reivindicação 12,caracterizaser dextrose, glucose, sorbitol de um aerossol, compreendendo água caracterizado por compreejn aquosa de um sal de pentamidina tampão de acetato, e tendo uma 0,01-0,06M e um pH de 4,0-5,0 à
    Lisboa,
  15. 15. FU'1990
    Por RHONE-POULENC SANTE - 0 AGENTE OEICIAL -
PT93154A 1989-02-15 1990-02-15 Processo de preparacao de uma solucao aquosa de um sal de pentamidina e de aerossois compreendendo a referida solucao PT93154B (pt)

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