PT92188B - Processo para a preparacao de uma solucao aquosa contendo acido cromoglicico e salbutamol - Google Patents

Processo para a preparacao de uma solucao aquosa contendo acido cromoglicico e salbutamol Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a soluções farmacêuticas, aos métodos para a sua preparação e a métodos de tratamento que envolvem a sua utilização.
cromoglicato de sódio, o sal disódio de 1,3 bis (2 carboxi-chromon-5-il-oxil-propano-2-ol (ácido cromoglicico) são conhecidos há muitos anos, para o tratamento profilático da asma bronquica por inalação no pulmão. A droga é mais comummente administrada como um pó mas também o pode ser como uma solução aquosa de aspersão.
Sabe-se que o (2-terc-buti1-amino )-L-(4-hidroxi3-hidroxi-metil-fenil) etanol, que á genericamente conhecido como salbutamol possui propriedades bronco-dilatadoras e utiliza-se também no tratamento da asma brônquica. É também comummente administrado como um aerossol ou por aspersão de uma solução aquosa.
possível valor terapêutico de uma solução de cromoglicato de sodio e salbutamol foi reconhecido durante algum tempo. Contudo, verificou-se que as soluções que continham estes dois ingredientes activos eram instáveis. Para vencer este problema, administravam-se estes dois compostos separadamente ou então as soluções que con tinham estes dois ingredientes activos faziam-se imediatamente antes da utilização por adição de um dos ingredientes activos a uma solução do outro. Por exemplo, podiam misturar-se os conteúdos de ampolas, dis poníveis comercialmente, contendo soluções dos dois compostos. Noutros casos, dissolvia-se pó de cromoglicato de sódio numa solução de salbu1
estamol imediatamente antes da administração.
Verificou-se agora, surpreendentemente, que a tabilidade das soluções contendo cromoglicato de sódio e salbutamol ; pode aumentar-se substancialmente ajustando o pH da solução numa gama ! relativamente apertada. i
Assim, de acordo com esta invenção proporciona-se uma solução aquosa que contém ácido cromoglicico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como Ingrediente Activo A e salbutamolί ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como Ingrediente Activo B, ; com a condição de a solução não conter brometo de ipratrópio ca- j racterizado por a solução ter um pH superior a 3,8 e inferior a 4,8
A solução de acordo com esta invenção tem a vanta- gem de apresentar uma tendência nitidamente reduzida para se deteriorar na armazenagem, relativamente às soluções conhecidas dos In- | gredientes Activos e assim pode armazenar-se durante períodos de ' tempo consideravelmente mais longos. Isto elimina a necessidade de fazer a solução imediatamente antes da utilização e permite fornecer a solução na forma pronta-para-utilização, aumentando assim muito a comodidade do utilizador. i
Ingrediente Activo A está de preferência na forma ; do sal de di-sódio, cromoglicato de sódio.
O Ingrediente Activo B está, de preferência na forma ί i
de sulfato de salbutamol. !
A solução tem, de preferência, um pH superior a 4,0.
O pH da solução é, de preferência, inferior a 4,75, mais preferencialmente inferior a 4,5. É partieularmente preferencial que a solução tenha um pH entre 4,0 e 4,5. 0 pH pode ajustar-se por incorporação de um agente adequado modificador do pH, isto é, um ingrediente adicional que tem um efeito essencial no pH da solução.
Assim, de acordo com outro aspecto desta invenção proporciona-se uma solução aquosa que contém ácido cromoglicico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como Ingrediente Activo A, salbutamol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como Ingrediente Activo B, e um agente modificador de pH.
Regra geral, o agente modificador de pH é um ácido. Pode utilizar-se qualquer ácido adequado farmaceuticamente aceitável; esses ácidos incluem ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético,
e, mais preferencialmente, ácidos minerais, por exempla, ácido clorídrico e ácido sulfúrico. É particularmente preferencial que o agente modificador do pH seja escolhido de tal forma que não introduza qualquer espécie iónica adicional na solução. Por exemplo, o Ingrediente Activo 0 está presente como sulfato de salbutamol, como é preferencial, então o agente modificador de pH conveniente é o ácido sulfúrico. A quantidade necessária de agente modificador de pH deve ser, naturalmen te, tal que confira à solução o pH desejado.
A solução contém, de preferência, aproximadamente, 0,1 a 10% p/v de Ingrediente Activo A, mais preferencialmente 0,1 a 5%, e especialmente menos do que aproximadamente 2,5%, por exemplo 1% p/v.
A solução contém, de preferência, aproximadamente 0,01 a 1,0% p/v de Ingrediente Activa 0, mais prefereneialmente 0,01 a 0,5%, e especialmente menos do que 0,25%, por exemplo 0,1% ou 0,05% p/ /v.
Além do Ingrediente Activo A, Ingrediente Activo 0 e do agente modificador de pH, a solução não contém, de preferência, mais ingredientes. Contudo, se se desejar, podem incluir-se outros excipientes.
A solução pode conter, por exempla, um ou vários agentes tampão. Os agentes tampão que se podem utilizar são facilmente evidentes para os especialistas mas, a título de exemplo, podem referir-se os seguintes:
di-hidrogeno-ortofosfato de súdio (fosfato ácido de súdio ΘΡ), hidrogeno-fosfato de di-súdio (fosfato de sódio ΘΡ), citrato de sódio/ácido cítrico, e ácido borico/borato de sódio.
Outros excipientes que podem estar presentes na solução incluem agentes quelantes ou de remoção. Os agentes quelantes ou de remoção incluem carboximetil celulose de sódio, ácidos cítrico, tartárico e fosfórico e compostos amino-carboxilatos. 0 agente quelante preferencial, contudo, é o ácida etilenodi-amina tetra-acético ou um seu sal, especialmente o sal di-sódio.
A solução pode, também, tornar-se isotónica com os fluidos fisiológicos pela incorporação de um agente adequado de tonicidade. Os agentes para ajustar a tonicidade preferenciais são espé3
cies não-iúnicas, que incluem polióis tais como glicerol, polipropileno-glical, polietilena-glicol, sorbitol, manitol, e açúcares, por exemplo, dextrose, frutose, lactose, manose e sacarose» Os agentes para ajustar a tonicidade particularmente preferenciais são os açúcares e, mais preferencialmente, manitol.
ft concentração do agente para ajustar a tonicidade na solução varia, naturalmente com o agente particular para ajustar a tonicidade utilizada. Contudo, regra geral a concentração do agente para ajustar a tonicidade deve ser tal que torne a solução isotónica com os fluidos do corpo, isto á, que confira à solução uma tonicidade compreendida entre aproximadamente 270 e 330 mOSm.
A proporção e concentração dos agentes tampão, quando incluídos, e de outros excipientes podem variar dentro de gamas razoavelmente grandes, desde que a solução resultante seja estável e não irritante quando aplicada aos tecidos apropriados. A concentração máxima total de excipientes e agentes tampão é, de preferência, inferior a 10?o p/v.
Pode-se fazer a solução por dissolução dos Ingredientes Activos e excipientes (quando utilizados) em água destilada de fresco e ajustando o pH. A solução faz-se, de preferência, a uma temperatura compreendida entre 10°C e 5D°C.
A solução pode colocar-se em formas unitárias de dosagem, podendo neste caso incorporar-se conservantes, mas, regra geral, são desnecessárias. Alternativamente, a solução pode colocar-se em formas de dosagem múltipla. Regra geral e necessário incorporar um ou vários conservantes nas soluções de dosagem múltipla para assegurar que a solução permanece estéril depois da primeira utilização. Os conservantes oue sa podem utilizar são os convcr.cionalmente utilizados em soluções farmacêuticas e a concentração a utilizar deve ser tal que garante uma conservação eficaz, isto é, que iniba o crescimento bacteriano.
As doses unitárias da solução, acondicionam-se de preferência, em ampolas de vidro ou plástico contendo aproximadamente 1 a 5ml de solução, por exemplo 2ml. A solução á, de preferência, esterilizada; quando a solução se acondiciona em ampolas de vidro a esterilização realiza-se, de preferência, em autoclave, quando a solução se acondiciona em ampolas de plástico a esterilização executa-se, de pre4 ferência, por enchimento asséptico através de um filtro estéril.
Cada dose é constituída, de preferência, por aproximadamente 1 a lOOmg, mais preferencialmente 1 a 50mg de Ingredien te Activo A e por aproximadamente 0,05 a lOmg, mais preferencialmente 0,05 a 5mg do Ingrediente Activo B.
í preferencial que a dose de salbutemol administrada seja tal que proporcione uma acção controlada em vez de transito ria.
As soluções multi-dose podem acondicionar-se em volumes de 5 a 300ml, por exemplo, 60, 120 e 240ml. Prefere-se que as soluções multi-dose sejam acondicionadas de forma que se possam administrar com exactidão em unidadas de volume da solução.
A solução desta invenção é adequada na tratamento dos estadas conhecidos genericamente como doenças obstrutivas rever síveis das vias respiratórias. Tais estados incluem asma alérgica, asma intrínseca, bronquites e obstruções nasais e brônquicas associadas com as constipações vulgares. Administra-se a solução, regra geral, poi aspersão.
Assim, de acordo com outro aspecto desta invenção proporciona-se um método de tratamento de doenças obstrutivas rever síveis das vias respiratórias, método que inclui a administração a um paciente de uma solução, aspersão, de ácida cromoglicico, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e salbutamol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tendo a solução um pH superior a 3,8 e inferior a 4,0.
A dosagem a ser administrada varia, naturalmente, com a natureza concreta do estada a tratar e com a sua gravidade. No entanto, regra geral, verificou-se que uma dosagem diária total de aproximadamente 10 a lOOmg de Ingrediente Activo A e 1 a 10 mg de Ingrediente Activo B é satisfatória. A dosagem diária pode administrar-se em doses divididas, por exemplo 2 a 4 vezes por dia. Pode, naturalmente, utilizar-se uma dosagem mais frequente, se necessário.
Esta invenção é ilustrada, mas de nenhum modo limitada, pelos Exemplos seguintes:
Exemplo 1
Solução de aspersão não-conseruada
Inqredientes
Cromoglicato de sódio Sulfato de salbutamol Ácido sulfúrico Água purificada
1.0 % p/v 0.1 %
q. b.
até 100% rflétodo
Dissolveram-se o cromoglicato de sódio (lOg) e sulfato de salbutamol (lg) em água purificada (900ml). Ajustou-se o pH da solução entre 4,0 e 4,5 por adição de ácido sulfúrico. Aumentou-se 0 volume até lOOOml com água purificada.
Encheram-se de forma estéril, ampolas plásticas com a solução e depois vedaram-se.
Exemplo 2
Solução de aspersão isotónica não conservada
Ingredientes
Cromoglicato de sódio 1.0 % p
Sulfato de salbutamol 0.1 %
Manitol q. b.
Ácido sulfúrico q. b.
Água purificada até 100
lYlé 10 do
Dissolueram-se o cromoglicato de sódio (lOg), sulfato de salbutamol (lg) a manitol (suficiente para proporcionar uma tonicidade na solução final de 290m0Sm) em água purificada (900ml). Ajustou-se 0 pH entre 4,0 e 4,5 por adição de ácido sulfúrico e aumentou-se 0 volume até lOOOml com agua purificada. OeitouSse a solução em ampolas de vidro (2ml) que depois se vedaram e esterilizaram em autoclave.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Ia Processo para a preparação de uma solução aquosa contendo ácido cromoglicico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente activo A e salbutamol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente activo B com a condição de a solução não conter brometo de ipratrópio caracterizado por a solução ter pH maior que 3,8 e menor que 4,8 e por se incorporar 0,1% a 5% p/v de ingrediente activo A e 0,01% a 0,5% p/v de ingrediente activo B e dissolverem-se os ingredientes activos em água.
    - 2a Processo de acordo com a reivindicação j 1, caracterizado por o ingrediente activo A ser cromoglicato de sódio.
    I
    - 3a - '
    Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o ingrediente activo B ser sulfato de salbutamol.
    - 4a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o pH da solução ser maior do que 4,0.
    - 5a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o pH da solução ser inferior a 4,5.
    - 6a 7
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o pH da solução estar compreendido entre 4,0 e 4,5.
    - 7a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a solução conter sulfato de salbutamol e ácido sulfúrico.
PT92188A 1988-11-04 1989-11-03 Processo para a preparacao de uma solucao aquosa contendo acido cromoglicico e salbutamol PT92188B (pt)

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