CN115671051A - 一种丙酮酸钠鼻喷剂及其用途 - Google Patents
一种丙酮酸钠鼻喷剂及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种丙酮酸钠鼻喷剂，其原辅料组成为：0.1至0.4％的丙酮酸钠、0.2至0.8％的齐墩果酸、0.25％至5％w/v的pH调节剂、0.02‑0.05％的表面活性剂、0.01‑0.02％的防腐剂、5％至约99％w/v的用于鼻腔施用的药学上可接受的载体药物载体，其性质稳定，可以促进鼻黏膜纤毛运动，实现溶解鼻粘膜粘液，有效清除污垢和其他物质的作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种丙酮酸钠鼻喷剂及其用途。
背景技术
丙酮酸，又称2-氧丙酸，是最重要的α-氧羧酸。它在生物体的能量新陈代谢中起着核心作用，是重要的能量代谢底物，具有抗氧化、抗炎、纠正酸中毒和减轻细胞、器官损伤等药理作用，并且应用领域广泛。然而，由于丙酮酸在水溶液中的稳定性较差，以致其治疗作用受到限制。丙酮酸钠是常见的丙酮酸盐，别名焦葡萄酸钠、2-羰基丙酸钠盐，线性分子式为CH3COCOONa，是一类内源性小分子物质。丙酮酸钠和丙酮酸均天然存在于人体内，参与全身各组织和器官的代谢。目前有人研究丙酮酸钠的鼻喷剂，通过便携式喷雾装置进入鼻腔，特别适用于清洗去除鼻腔通道、鼻窦、黏膜纤毛中的有害污染物，但是，药物效果有限。发明人想到通过在处方中加入其他物质，促进鼻黏膜纤毛运动，实现溶解鼻粘膜粘液，有效清除污垢和其他物质的作用。因为酮基在化学性质上是不稳定的，它在常温下会经非酶催化反应自发进行羟醛缩合聚合反应，产生二聚体(4-羟基-4-甲基-2-酮戊二酸，简称对-丙酮酸盐)和其它聚合衍生物。丙酮酸钠水溶液在pH＞6.0，22℃的条件下不稳定。
齐墩果酸是从龙胆科植物獐牙菜属的青叶胆全草或女贞子的果实中分离提取而得一种五环三萜类化合物，以游离体和配糖体存在于多种植物中。齐墩果酸为广谱抗菌药，临床上用于护肝降酶，治疗支气管炎、肺炎、急性扁桃体炎、牙周炎、菌痢、急性肠胃炎、泌尿系统感染。另外，临床上还用于治疗急性肝炎。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种丙酮酸钠鼻喷剂及其用途。
本发明另一个目的是提供一种稳定的丙酮酸钠鼻喷剂，而且能促进鼻黏膜纤毛运动，溶解鼻粘膜粘液，有效清除污垢和其他物质。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种丙酮酸钠鼻喷剂，其原辅料组成为：0.1至0.4％的丙酮酸钠、0.2至0.8％的齐墩果酸、0.25％至5％w/v的pH调节剂、0.02-0.05％的表面活性剂、0.01-0.02％的防腐剂、5％至约99％w/v的用于鼻腔施用的药学上可接受的载体药物载体。
所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，pH调节剂包括例如但不限于盐酸、柠檬酸、乙酸钠、氢氧化钠、磷酸钠或乳酸。
所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，pH调节剂优选为柠檬酸。
所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，表面活性剂为聚山梨醇酯80。
所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，防腐剂包括但不限于苯甲酸、硼酸、对羟基苯甲酸酯、酚类、氯化酚类化合物、醇类、季化合物、上述物质的混合物。
所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，防腐剂优选为苯甲酸。
所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，药学上可接受的载体药物载体为生理盐水。
所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，丙酮酸钠鼻喷剂所述pH为4.5至7。
所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，丙酮酸钠鼻喷剂所述pH优选为5.5。
所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，所述鼻用喷雾制剂的粘度为0.8cps至1.1cps。
所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，每次喷射单位剂量以0.04mL至0.2mL的体积。
所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，制备方法：将丙酮酸钠和齐墩果酸加入生理盐水中，再加表面活性剂，同时搅拌混合，直至观察到澄清溶液，pH调节剂调节pH为4.5至7，加入防腐剂，补足生理盐水，同时搅拌混合30分钟，直至形成澄清溶液，使用无菌0.2μm孔径过滤器过滤该澄清溶液，在无菌条件下分装。
本发明的丙酮酸钠鼻喷剂质量稳定，能促进鼻黏膜纤毛运动，实现溶解鼻粘膜粘液，有效清除污垢和其他物质的作用，丙酮酸钠和齐墩果酸具有协同起效作用，安全性高并且携带方便。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
本实施例中的一种丙酮酸钠鼻喷剂及其用途，包括如下步骤：
处方见表1
| 组分 | 用量/g |
| 丙酮酸钠 | 1 |
| 齐墩果酸 | 4 |
| 柠檬酸 | 2.5 |
| 聚山梨醇酯80 | 0.2 |
| 苯甲酸 | 0.1 |
| 加生理盐水 | 至1000 |
制备方法：将丙酮酸钠和齐墩果酸加入生理盐水中，再加表面活性剂，同时搅拌混合，直至观察到澄清溶液，pH调节剂调节pH为6.5，加入防腐剂，补足生理盐水，同时搅拌混合30分钟，直至形成澄清溶液，使用无菌0.2μm孔径过滤器过滤该澄清溶液，在无菌条件下分装。
实施例2
本实施例中的一种丙酮酸钠鼻喷剂及其用途，包括如下步骤：
处方见表2
| 组分 | 用量/g |
| 丙酮酸钠 | 4 |
| 齐墩果酸 | 4 |
| 柠檬酸 | 5 |
| 聚山梨醇酯80 | 0.5 |
| 苯甲酸 | 0.2 |
| 加生理盐水 | 至1000 |
制备方法：将丙酮酸钠和齐墩果酸加入生理盐水中，再加表面活性剂，同时搅拌混合，直至观察到澄清溶液，pH调节剂调节pH为4.5，加入防腐剂，补足生理盐水，同时搅拌混合30分钟，直至形成澄清溶液，使用无菌0.2μm孔径过滤器过滤该澄清溶液，在无菌条件下分装。
实施例3
本实施例中的一种丙酮酸钠鼻喷剂及其用途，包括如下步骤：
处方见表3
| 组分 | 用量/g |
| 丙酮酸钠 | 2 |
| 齐墩果酸 | 4 |
| 柠檬酸 | 3 |
| 聚山梨醇酯80 | 0.5 |
| 苯甲酸 | 0.2 |
| 加生理盐水 | 至1000 |
制备方法：将丙酮酸钠和齐墩果酸加入生理盐水中，再加表面活性剂，同时搅拌混合，直至观察到澄清溶液，pH调节剂调节pH为7，加入防腐剂，补足生理盐水，同时搅拌混合30分钟，直至形成澄清溶液，使用无菌0.2μm孔径过滤器过滤该澄清溶液，在无菌条件下分装。
实施例4
本实施例中的一种丙酮酸钠鼻喷剂及其用途，包括如下步骤：
处方见表4
制备方法：将丙酮酸钠和齐墩果酸加入生理盐水中，再加表面活性剂，同时搅拌混合，直至观察到澄清溶液，pH调节剂调节pH为5.5，加入防腐剂，补足生理盐水，同时搅拌混合30分钟，直至形成澄清溶液，使用无菌0.2μm孔径过滤器过滤该澄清溶液，在无菌条件下分装。
对比实施例1
本实施例中的一种丙酮酸钠鼻喷剂及其用途，包括如下步骤：
处方见表5
| 组分 | 用量/g |
| 丙酮酸钠 | 1 |
| 柠檬酸 | 2.5 |
| 聚山梨醇酯80 | 0.2 |
| 苯甲酸 | 0.1 |
| 加生理盐水 | 至1000 |
制备方法：将丙酮酸钠加入生理盐水中，再加表面活性剂，同时搅拌混合，直至观察到澄清溶液，pH调节剂调节pH为6.5，加入防腐剂，补足生理盐水，同时搅拌混合30分钟，直至形成澄清溶液，使用无菌0.2μm孔径过滤器过滤该澄清溶液，在无菌条件下分装。
对比实施例2
本实施例中的一种丙酮酸钠鼻喷剂及其用途，包括如下步骤：
处方见表6
| 组分 | 用量/g |
| 丙酮酸钠 | 4 |
| 柠檬酸 | 5 |
| 聚山梨醇酯80 | 0.5 |
| 苯甲酸 | 0.2 |
| 加生理盐水 | 至1000 |
制备方法：将丙酮酸钠加入生理盐水中，再加表面活性剂，同时搅拌混合，直至观察到澄清溶液，pH调节剂调节pH为7，加入防腐剂，补足生理盐水，同时搅拌混合30分钟，直至形成澄清溶液，使用无菌0.2μm孔径过滤器过滤该澄清溶液，在无菌条件下分装。
对比实施例3
本实施例中的一种鼻喷剂及其用途，包括如下步骤：
处方见表7
| 组分 | 用量/g |
| 齐墩果酸 | 4 |
| 柠檬酸 | 3 |
| 聚山梨醇酯80 | 0.5 |
| 苯甲酸 | 0.2 |
| 加生理盐水 | 至1000 |
制备方法：将齐墩果酸加入生理盐水中，再加表面活性剂，同时搅拌混合，直至观察到澄清溶液，pH调节剂调节pH为5.5，加入防腐剂，补足生理盐水，同时搅拌混合30分钟，直至形成澄清溶液，使用无菌0.2μm孔径过滤器过滤该澄清溶液，在无菌条件下分装。
验证实施例
试验例1
丙酮酸钠鼻喷剂的稳定性试验
加速试验：将实施例1-4和对比实施例1-3的鼻喷剂于40℃±2℃/75±5％RH的恒温恒湿箱中，分别于0、1、2、3、6个月取样，观察外观、pH值、溶液澄清度与颜色、测定有关物质及含量。结果表明，实施例1-4在40℃±2℃/75±5％RH的条件下，经6个月，制剂的外观、pH值、有关物质和含量测定与试验前同批样品的分析结果基本一致，说明实施例1-4稳定。对比实施例1-3在40℃±2℃/75±5％RH的条件下，经6个月，制剂的外观发黄、pH值下降、有关物质增加和含量测定降低，说明对比实施例1-3不稳定，可能与不含齐墩果酸有关。
室温留样：另取实施例1-4样品保存于室温放置一段时间后，取样与实验前的同批样品的分析数据对比，结果表明，实施例1-4在室温留样18个月，其外观、pH值、有关物质和含量测定结果基本一致。上述实验结果表明实施例1-4稳定性良好。对比实施例1-3在40℃±2℃/75±5％RH的条件下，经6个月，制剂的外观发黄、pH值下降、有关物质增加和含量测定降低，说明对比实施例1-3不稳定，可能与不含齐墩果酸有关。
试验例2
下面通过试验来进一步说明本发明的有益效果：
试验方法：选取只健康普通级雄性大鼠随机分成生理盐水组(空白组)，模型组、实施例1-4组、对比实施例1-3组，完成分组后，常规喂养一周后，模型组、实施例1-4组、对比实施例1-3组使用1％去氧胆酸钠造模，2天后予以各组鼻腔给药。生理盐水组(空白组〉给与生理盐水，实施例1-4组、对比实施例1-3组分别给与相应药物、模型组给与生理盐水。予以微量注射器分别各组给药双层鼻腔，每侧给药，每日三次。生理盐水组连续给药7天；其他各组连续给药7天，后常规喂养；短期内未见毒性反应及死亡情况，鼻腔给药及给药恢复期间，各组大鼠外观体征、行为活动、呼吸状况未见异常，未见哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等局部刺激反应。
大鼠鼻粘膜纤毛运动的观察实验：取大鼠，颈椎脱臼处死，快速剪开鼻腔皮肤，分离鼻腔周围软组织，沿鼻骨骨缝撬开鼻骨，暴露鼻粘膜，分离鼻腔鼻中隔粘膜，分离包括鼻部的上颌骨，沿鼻中线切开，除去鼻骨及部分上颂骨，充分暴露鼻中隔与双侧鼻腔，以小手术剪取大鼠右侧鼻腔外侧壁粘膜，取约的粘膜，余鼻腔组织予以配置好的福尔马林固定。立即用生理盐水洗净血块及杂物，然后将其平铺于载玻片上粘膜面朝上，用生理盐水洗净，于粘膜表面滴加生理盐水盖上盖玻片，于倍显微镜下观察粘膜纤毛的摆动情况，随后置于加有少量蒸懷水的层析赶中，密闭，使水蒸气呈近饱和状态，环境温度。每隔适当时间(取出标本，置显微镜下观察，如纤毛继续摆动则放回层析虹中，直至纤毛摆动停止，记录从给药开始至纤毛摆动停止所持续的时间(纤毛摆动时间)。结果见表8。
大鼠鼻粘膜纤毛运动持续时间比较(x±s)
| 组别 | 纤毛运动持续时间(min) |
| 生理盐水组 | 235.78±13.67 |
| 模型组 | 26.97±4.12<sup>###</sup> |
| 实施例1组 | 346.68±25.84***<sup>！！！</sup> |
| 实施例2组 | 364.79±19.42***<sup>！！！</sup> |
| 实施例3组 | 433.31±26.90***<sup>！！！</sup> |
| 实施例4组 | 424.37±31.54***<sup>！！！</sup> |
| 对比实施例1组 | 133.53±18.46** |
| 对比实施例2组 | 153.74±19.61** |
| 对比实施例3组 | 39.42±7.31 |
(与生理盐水相比，###P<0.001,与模型组相比*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001，与对比例1组相比！P<0.05,！！P<0.01,！！！P<0.001)
由实施例1-4、对比实施例1-3的测试结果可知，本发明的丙酮酸钠鼻喷剂能促进鼻黏膜纤毛运动，实现溶解鼻粘膜粘液，有效清除污垢和其他物质的作用，丙酮酸钠和齐墩果酸具有协同起效作用，安全性高并且携带方便。
本说明书使用各种实例来公开本发明，包括最佳模式，并且也使本领域的任何技术人员能够实践本发明，包括制造系统，以及实施所引入的任何方法。本发明可获得专利的范围由权利要求书来限定，并且可包括本领域技术人员能够想到的其它实例。如果其它此类实例的结构要素与权利要求书的字面意义相同，或者如果此类实例包括的等效结构要素与权利要求书的字面意义无实质差别，则此类实例也属于权利要求书的范围。
Claims (11)
1.一种丙酮酸钠鼻喷剂，其特征在于，其原辅料组成为：0.1至0.4％的丙酮酸钠、0.2至0.8％的齐墩果酸、0.25％至5％w/v的pH调节剂、0.02-0.05％的表面活性剂、0.01-0.02％的防腐剂、5％至约99％w/v的用于鼻腔施用的药学上可接受的药物载体。
2.根据权利要求1所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，其特征在于，pH调节剂包括例如但不限于盐酸、柠檬酸、乙酸钠、氢氧化钠、磷酸钠或乳酸。
3.根据权利要求1所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，其特征在于，表面活性剂为聚山梨醇酯80。
4.根据权利要求1所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，其特征在于，防腐剂包括但不限于苯甲酸、硼酸、对羟基苯甲酸酯、酚类、氯化酚类化合物、醇类、季化合物、上述物质的混合物。
5.根据权利要求1所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，其特征在于，药学上可接受的药物载体为生理盐水。
6.根据权利要求1所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，其特征在于，丙酮酸钠鼻喷剂所述pH为4.5至7。
7.根据权利要求1所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，其特征在于，丙酮酸钠鼻喷剂所述pH为5.5。
8.根据权利要求1所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，其特征在于，所述鼻用喷雾制剂的粘度为0.8cps至1.1cps。
9.根据权利要求1所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，其特征在于，每次喷射单位剂量以0.04mL至0.2mL的体积。
10.根据权利要求1所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，其特征在于，制备方法：将丙酮酸钠和齐墩果酸加入生理盐水中，再加表面活性剂，同时搅拌混合，直至观察到澄清溶液，pH调节剂调节pH为4.5至7，加入防腐剂，补足生理盐水，同时搅拌混合30分钟，直至形成澄清溶液，使用无菌0.2μm孔径过滤器过滤该澄清溶液，在无菌条件下分装；将丙酮酸钠、药物载体和稳定剂分别缓慢的加入到生理盐水，并加热至40-50℃充分搅拌，溶解后，降温至室温状态，然后加入防腐剂和Gemini表面活性剂，搅拌均匀，然后用氢氧化钠溶液调节pH至6.0，然后用生理盐水定容，滤过，灌装。
11.根据权利要求6所述的一种丙酮酸钠鼻喷剂，其特征在于，制备方法：取22g丙酮酸钠、5g羟丙基纤维素和5g丙酮酸分别缓慢的加入到9500g生理盐水，并加热至40-50℃充分搅拌，溶解后，降温至室温状态，然后加入1g苯扎氯铵和10g Gemini表面活性剂，搅拌均匀，然后用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6.0，然后用生理盐水定容至10000g，滤过，灌装。
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