CN108403638B - 一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂及其制备方法 - Google Patents

一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂及其制备方法。本发明制剂制备过程中使用糖皮质激素，助悬剂，螯合剂，pH调节剂，渗透压调节剂，表面活性剂，并将得到的无菌混悬液灌装至可以遮光、避免微生物污染的鼻喷剂装置中。本发明制剂不含防腐剂，减少了对鼻粘膜的损伤以及对鼻纤毛的刺激，保护了患者的鼻腔环境及鼻粘膜纤毛清除功能。本制剂处方简单，易于操作，使用也比较方便，是一种安全有效的制剂。

Description

一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂及其制备方法。
背景技术
糖皮质激素在过敏性鼻炎和哮喘等变应性疾病的治疗中为一线药物，具有强大的抗炎作用，抗水肿的效果，是一种过敏性炎症的强效抑制剂，有效改善气道通气及鼻窦口的引流。糖皮质激素鼻喷剂广泛用于鼻窦炎、过敏性鼻炎的治疗，具有显著的疗效。有研究表明，还可能防止或延缓术后鼻息肉的复发。
目前，含有糖皮质激素的制剂包括口服剂、鼻喷剂、雾化吸入剂、气雾剂等。口服剂易霉变，不方便携带，而雾化吸入液用药剂量小，给药更准确，但需要雾化器辅助吸收，气雾剂中则含有抛射剂，长期使用对人体具有潜在的危害，且生产设备要求较高。使用鼻喷剂这种剂型，吸入激素的药量仅为口服计量的1/10，可以避免或减轻激素导致的不良反应和并发症，且携带方便，不含抛射剂，疗效显著。但鼻用药物(特别是水性制剂)由于在给药过程中反复接触鼻腔有菌环境，加之其水介质特征，容易被微生物污染，因此鼻喷剂中通常使用防腐剂达到防止微生物的感染和繁殖的效果，保证药品的质量。但是在鼻喷剂中使用防腐剂会增加膜的流动性和通透性，造成鼻粘膜细胞形态异常，导致细胞损伤。此外，使用防腐剂会刺激鼻粘膜，使鼻粘膜纤毛清除功能损伤。
无菌混悬型鼻喷剂一般含有羧甲基纤维素钠-微晶纤维素、表面活性剂、主药等成份，羧甲基纤维素钠-微晶纤维素、主药一般难以进行灭菌，灭菌后可能会导致粒度增加，主药有关物质会升高等问题。
发明内容
针对上述鼻喷剂的缺点，本发明提供一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂，以糖皮质激素类药物为活性成分。引入一种鼻喷雾剂装置，使药物在不含防腐剂的情况下，达到持续无菌的要求。可减少对鼻纤毛的刺激，不损伤鼻粘膜纤毛及细胞，同时使用方便。
本发明的主要技术方案如下：一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂，其特征在于，以重量百分比计包括以下原辅料：0.03％～0.1％的糖皮质激素，0.001％～0.02％的表面活性剂，0.1％～2％的助悬剂，1.5％～5％的渗透压调节剂，适量的pH调节剂，0.005％～0.1％的螯合剂，加注射用水至100％，具体的制备步骤如下：
1)使用粉碎机将糖皮质激素粉碎，使其粒径小于7μm，备用；
2)用适量的注射用水将处方量的渗透压调节剂及螯合剂溶解，搅拌混合均匀，过0.22μm的除菌过滤器除菌；
3)用适量的注射用水将处方量的助悬剂均质分散，121℃湿热灭菌15-30min。
4)在混合容器中将糖皮质激素与注射用水、表面活性剂均质混合，121℃湿热灭菌15-30min；得到糖皮质激素混悬液；
5)将糖皮质激素混悬液与步骤2)的无菌溶液、步骤3)的无菌混悬液或溶液均质混合，加入无菌的pH调节剂调节至合适的pH值，加灭菌注射用水定容至100％，得到的混悬液灌装至特定鼻喷雾剂瓶中。
现有溶液剂药物仅仅将原辅料混合即可，但混悬型药物在制备过程中需要将原辅料采用均质的方法进行混合，并且为有效防止微生物的污染，辅料混合后的溶液需要先经过灭菌之后再进行下一个步骤，除助悬剂之外的其他的辅料都可以采用除菌过滤的方法除菌，考虑到选用的助悬剂含有大分子的物质，无法使用除菌过滤的方式除菌。
发明人摸索了助悬剂、主药的灭菌工艺。实验过程中发现干热灭菌所选温度较高，主药会被破坏，含量降低。辐射灭菌会使羧甲基纤维素钠-微晶纤维素等助悬剂颜色发生变化，主药有关物质升高。化学物质灭菌后，助悬剂和主药中含有大量化学物质残留。经摸索最终确定使用湿热灭菌，采用这种灭菌方式能使鼻喷剂达到无菌效果，并对灭菌后的助悬剂、主药分别进行均质分散，可使其粒度恢复到灭菌前的粒度。
所述的糖皮质激素选自丙酸倍氯米松、布地奈德、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松的一种或两种，糖皮质激素粒径优选小于7μm，更优选的小于5μm，有利于混悬型制剂主药与辅料进行均匀混合，同时方便药剂吸入鼻腔。并且在药物与辅料混合时，为使原辅料混合均匀优先选用均质机进行混合。
为得到稳定的无菌混悬液，配方中还含有助悬剂，所述的助悬剂选自微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟基乙基甲基纤维素中的一种或者两种；
所述的渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、无水葡萄糖、丙二醇、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
所述的螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠；
所述的表面活性剂选自吐温-80、司盘-60、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸盐、聚乙二醇、泰洛沙泊；
本发明无菌混悬剂的pH值可以根据需要进行调节，可以通过加入无机酸或者有机酸的形式进行调节，本发明根据所选用的原料来选择适宜的pH调节剂，如枸橼酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸及其盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。对于本发明中的无菌混悬型鼻喷剂，其pH值范围为2.0～7.0。
上述的鼻喷雾器装置优选一种Advanced preservative free(APF)装置，是一种有气道的无防腐剂装置，气道中含有微孔滤膜可防止药液被污染，且装置中的泵是在喷嘴密封/过滤技术的基础上，避免任何化学添加剂进入到容器中。
采用本发明的处方和方法制备的鼻喷剂制剂，具有以下有益效果：本发明制剂对过敏性鼻炎、鼻窦炎等有显著的疗效，可有效的改善患者的症状，比如鼻痒等症状改善明显，可大大减轻患者的痛苦。并且本发明制剂将得到的无菌混悬液灌装至可以遮光、避免微生物污染的鼻喷雾剂装置中，得到的制剂不含防腐剂，减少了对鼻粘膜的损伤，及对鼻纤毛的刺激，保护了患者的鼻腔环境，鼻粘膜纤毛清除功能。同时，本发明克服了糖皮质激素混悬型制剂灭菌困难的问题，易于操作，使用也比较方便，是一种安全有效的制剂。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。以下实施例中鼻喷雾器装置均采用APF装置，气道中含有微孔滤膜可防止药液被污染，且装置中的泵是在喷嘴密封/过滤技术的基础上，避免任何化学添加剂进入到容器中。除特殊说明外，以下实施例均采用常规技术完成。
实施例1
丙酸倍氯米松鼻喷剂的制备
序号 名称 处方(g)
1 丙酸倍氯米松 0.5
2 乙二胺四乙酸二钠 0.8
3 甘油 20
4 微晶纤维素-羧甲基纤维素钠 5
5 吐温-80 0.02
6 枸橼酸 调pH值至6.0
7 注射用水 加至1000
1)在无菌条件下使用粉碎机将丙酸倍氯米松粉碎，使其达到4μm的粒径，备用；
2)用适量的注射用水将处方量的甘油及处方量的乙二胺四乙酸二钠溶解，搅拌混合均匀，过0.22μm的除菌过滤器除菌；
3)用适量的注射用水将处方量的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠均质分散，121℃湿热灭菌25min；
4)在混合容器将丙酸倍氯米松与注射用水、吐温-80均质混合，121℃湿热灭菌15min；得到丙酸倍氯米松混悬液；
5)将丙酸倍氯米松混悬液与步骤2)的无菌溶液、步骤3)微晶纤维素-羧甲基纤维素钠混悬液混合，加入无菌的枸橼酸调节至6.0，加灭菌注射用水定容至100％，得到的混悬液灌装至有气道的鼻喷雾剂瓶中。
制备样品后进行关键技术指标有关物质、含量检测，检测步骤及结果如下：
取制备的样品5支，编号1-5，同时放在适宜的洁净容器中，在温度为40℃，湿度为75％的环境中放置，于0时、1个月、2个月、3个月、6个月取样，检测样品的有关物质及含量，结果如下：
1.有关物质检测结果：
Figure BDA0001686657910000031
Figure BDA0001686657910000041
2.主药含量检测结果：
Figure BDA0001686657910000042
检测结果显示实施例1中的制剂有关物质及含量无显著变化，质量稳定。
根据中国药典2015版无菌制剂测定实施例中的样品，结果显示阳性对照管有细菌生长，且生长良好，阴性对照管未出现细菌生长。结果表明本制剂无菌。
鼻腔黏膜刺激性试验：
选取家兔10只，雌雄各半，每只重量在2.0-3.0kg，随机分为实施例1中制剂组，含有防腐剂的丙酸倍率米松鼻喷剂组，空白对照组(赋型剂)和正常对照组，每组2只，均分笼常规饲养，正常对照组不给药正常饲养。
前3组分别用丙酸倍率米松无菌鼻喷剂，含有防腐剂的常规市售丙酸倍率米松鼻喷剂，赋型剂每只鼻腔每次用滴管滴入38μg丙酸倍率米松的药液，家兔按平均体重2.5kg计，末次给药24h后，处死动物取出鼻粘膜，和空白对照组进行比对，观察鼻孔周围分泌物、结痂、鼻粘膜充血、水肿、红斑等情况。刺激程度按照以下标准进行评价：无刺激时，分值小于0.5；轻度刺激性时，分值小于3.0；中度刺激性时，分值小于6.0；强度刺激性时，分值小于8.0。
实验结果如下：(其中总平均分值＝(红斑分值+水肿分值)/同组试验动物总数)
Figure BDA0001686657910000043
上述结果表明，本申请制剂的总平均值小于0.5，无刺激性。同空白对照组对比观察，含有防腐剂的丙酸倍率米松鼻喷剂具有轻度刺激性，空白对照组与本申请制剂未见明显红斑和水肿，表明丙酸倍率米松无菌鼻喷剂无明显刺激性。
实施例2
布地奈德鼻喷剂的制备
序号 名称 处方(g)
1 布地奈德 0.45
2 乙二胺四乙酸二钠 0.1
3 甘油 18
4 羧甲基纤维素钠 3
5 吐温-80 0.15
6 盐酸 调pH值至4.5
7 注射用水 加至1000
1)在无菌条件下使用粉碎机将布地奈德粉碎，使其达到3μm的粒径，备用；
2)用适量的注射用水将处方量的甘油及处方量的乙二胺四乙酸二钠溶解，搅拌混合均匀，过0.22μm的除菌过滤器除菌；
3)用适量的注射用水将处方量的羧甲基纤维素钠均质溶解，121℃湿热灭菌20min；
4)在混合容器将布地奈德与注射用水、吐温-80均质混合，121℃湿热灭菌20min，得到布地奈德混悬液；
5)将布地奈德混悬液与步骤2)的无菌溶液、3)羧甲基纤维素钠混悬液均质混合，加入无菌的盐酸调节至4.5，加灭菌注射用水定容至100％，得到的混悬液灌装至有气道的鼻喷雾剂瓶中。
制备样品后进行关键技术指标有关物质、含量检测，检测步骤及结果如下：
取制备的样品5支，编号1-5，同时放在适宜的洁净容器中，在温度为40℃，湿度为75％的环境中放置，于0时、1个月、2个月、3个月、6个月取样，检测样品的有关物质及含量，结果如下：
1.有关物质检测结果：
Figure BDA0001686657910000051
2.主药含量检测结果：
Figure BDA0001686657910000052
检测结果显示实施例2中的制剂有关物质及含量无显著变化，质量稳定。
根据中国药典2015版无菌制剂的测定实施例中的样品，结果显示阳性对照管有细菌生长，且生长良好，阴性对照管未出现细菌生长。结果表明本制剂无菌。
鼻腔黏膜刺激性试验：
选取家兔10只，雌雄各半，每只重量在2.0-3.0kg，随机分为实施例2中制剂组，含有防腐剂的布地奈德鼻喷剂组，空白对照组(赋型剂)和正常对照组，每组2只，均分笼常规饲养。正常对照组不给药正常饲养。
前3组分别用布地奈德无菌鼻喷剂，含有防腐剂的常规市售布地奈德鼻喷剂，赋型剂每只鼻腔每次用滴管滴入含有25μg的布地奈德药液，家兔按平均体重2.5kg计，末次给药24h后，处死动物取出鼻粘膜，和空白对照组进行比对，观察鼻孔周围分泌物、结痂、鼻粘膜充血、水肿、红斑等情况。刺激程度按照以下标准进行评价：无刺激时，分值小于0.5；轻度刺激性时，分值小于3.0；中度刺激性时，分值小于6.0；强度刺激性时，分值小于8.0。
实验结果如下：(其中总平均分值＝(红斑分值+水肿分值)/同组试验动物总数)
Figure BDA0001686657910000061
上述结果表明，本申请制剂的总平均值小于0.5，无刺激性。同空白对照组对比观察，含有防腐剂的布地奈德鼻喷剂具有轻度刺激性，空白对照组与本申请制剂未见明显红斑和水肿，表明布地奈德无菌鼻喷剂无明显刺激性。
实施例3
丙酸氟替卡松鼻喷剂的制备
序号 名称 处方(g)
1 丙酸氟替卡松 0.3
2 乙二胺四乙酸二钠 0.5
3 微晶纤维素-羧甲基纤维素钠 1.0
4 无水葡萄糖 15
5 吐温-80 0.01
6 盐酸 调pH值至5.0
7 注射用水 加至1000g
1)在无菌条件下使用粉碎机将丙酸氟替卡松粉碎，使其达到5μm的粒径，备用；
2)用适量的注射用水将处方量的无水葡萄糖及处方量的乙二胺四乙酸二钠溶解，搅拌混合均匀，过0.22μm的除菌过滤器除菌；
3)用适量的注射用水将处方量的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠均质分散，121℃湿热灭菌15-30min；
4)在混合容器将丙酸氟替卡松与注射用水、吐温-80均质混合，121℃湿热灭菌15-30min，得到丙酸氟替卡松混悬液；
5)将丙酸氟替卡松混悬液与步骤2)的无菌溶液、步骤3)微晶纤维素-羧甲基纤维素钠混悬液均质混合，加入无菌的盐酸调节至5.0，加灭菌注射用水定容至100％，得到的混悬液灌装至有气道的鼻喷雾剂瓶中。
制备样品后进行关键技术指标有关物质、含量检测，检测步骤及结果如下：
取制备的样品5支，编号1-5，同时放在适宜的洁净容器中，在温度为40℃，湿度为75％的环境中放置，于0时、1个月、2个月、3个月、6个月取样，检测样品的有关物质及含量，结果如下：
1有关物质检测结果：
Figure BDA0001686657910000071
2.主药含量检测结果：
Figure BDA0001686657910000072
检测结果显示实施例3中的制剂有关物质及含量无显著变化，质量稳定。
根据中国药典2015版无菌制剂测定实施例中的样品，结果显示阳性对照管有细菌生长，且生长良好，阴性对照管未出现细菌生长。结果表明本制剂无菌。
鼻腔黏膜刺激性试验：
选取家兔10只，雌雄各半，每只重量在2.0-3.0kg，随机分为实施例3中制剂组，含有防腐剂的丙酸氟替卡松鼻喷剂组，空白对照组(赋型剂)和正常对照组，每组2只，均分笼常规饲养。正常对照组不给药正常饲养。
前3组分别用丙酸氟替卡松无菌鼻喷剂，含有防腐剂的常规市售丙酸氟替卡松鼻喷剂，赋型剂每只鼻腔每次用滴管滴入含有38μg丙酸氟替卡松的药液，家兔按平均体重2.5kg计，末次给药24h后，处死动物取出鼻粘膜，和空白对照组进行比对，观察鼻孔周围分泌物、结痂、鼻粘膜充血、水肿、红斑等情况。刺激程度按照以下标准进行评价：无刺激时，分值小于0.5；轻度刺激性时，分值小于3.0；中度刺激性时，分值小于6.0；强度刺激性时，分值小于8.0。
实验结果如下：(其中总平均分值＝(红斑分值+水肿分值)/同组试验动物总数)
Figure BDA0001686657910000081
上述结果表明，本申请制剂的总平均值小于0.5，无刺激性。同空白对照组对比观察，含有防腐剂的丙酸氟替卡松鼻喷剂具有轻度刺激性，空白对照组与本申请制剂未见明显红斑和水肿，表明丙酸氟替卡松无菌鼻喷剂无明显刺激性。
实施例4
糠酸氟替卡松鼻喷剂的制备
序号 名称 处方(g)
1 糠酸氟替卡松 0.3
2 乙二胺四乙酸二钠 0.2
3 无水葡萄糖 30
4 羧甲基纤维素钠 6.0
5 吐温-80 0.05
6 盐酸 调pH值至4.7
7 注射用水 加至1000
1)在无菌条件下使用粉碎机将糠酸氟替卡松粉碎，使其达到4μm的粒径，备用；
2)用适量的注射用水将处方量的无水葡萄糖及处方量的乙二胺四乙酸二钠溶解，搅拌混合均匀，过0.22μm的除菌过滤器除菌；
3)用适量的注射用水将处方量的羧甲基纤维素钠均质溶解，121℃湿热灭菌15min；
4)在混合容器将糠酸氟替卡松与注射用水、吐温-80均质混合，121℃湿热灭菌15min；得到糠酸氟替卡松混悬液；
5)将糠酸氟替卡松混悬液与步骤2)的无菌溶液、步骤3)中的羧甲基纤维素钠混悬液均质混合，加入无菌的盐酸调节至4.7，加灭菌注射用水定容至100％，得到的混悬液灌装至有气道的鼻喷雾剂瓶中。
制备样品后进行关键技术指标有关物质、含量检测，检测步骤及结果如下：
取制备的样品5支，编号1-5，同时放在适宜的洁净容器中，在温度为40℃，湿度为75％的环境中放置，于0时、1个月、2个月、3个月、6个月取样，检测样品的有关物质及含量，结果如下：
1.有关物质检测结果：
Figure BDA0001686657910000082
Figure BDA0001686657910000091
2.主药含量检测结果：
Figure BDA0001686657910000092
检测结果显示实施例4中的制剂有关物质及含量无显著变化，质量稳定。
根据中国药典2015版无菌制剂测定实施例中的样品，结果显示阳性对照管有细菌生长，且生长良好，阴性对照管未出现细菌生长。结果表明本制剂无菌。
鼻腔黏膜刺激性试验：
选取家兔10只，雌雄各半，每只重量在2.0-3.0kg，随机分为实施例4中制剂组，含有防腐剂的糠酸氟替卡松鼻喷剂组，空白对照组(赋型剂)和正常对照组，每组2只，均分笼常规饲养。正常对照组不给药正常饲养。
前3组分别用糠酸氟替卡松无菌鼻喷剂，含有防腐剂的常规市售糠酸氟替卡松鼻喷剂，赋型剂每只鼻腔每次用滴管滴入含有21μg的糠酸氟替卡松的药液，家兔按平均体重2.5kg计，末次给药24h后，处死动物取出鼻粘膜，和空白对照组进行比对，观察鼻孔周围分泌物、结痂、鼻粘膜充血、水肿、红斑等情况。刺激程度按照以下标准进行评价：无刺激时，分值小于0.5；轻度刺激性时，分值小于3.0；中度刺激性时，分值小于6.0；强度刺激性时，分值小于8.0。
实验结果如下：(其中总平均分值＝(红斑分值+水肿分值)/同组试验动物总数)
Figure BDA0001686657910000093
上述结果表明，本申请制剂的总平均值小于0.5，无刺激性。同空白对照组对比观察，含有防腐剂的糠酸氟替卡松鼻喷剂具有轻度刺激性，空白对照组与本申请制剂未见明显红斑和水肿，表明糠酸氟替卡松无菌鼻喷剂无明显刺激性。
实施例5
糠酸莫米松鼻喷剂的制备
序号 名称 处方(g)
1 糠酸莫米松 0.2
2 乙二胺四乙酸二钠 0.4
3 甘油 16
4 羧甲基纤维素钠 2
5 吐温-80 0.01
6 枸橼酸 调pH值至6.5
7 注射用水 加至1000
1)在无菌条件下使用粉碎机将糠酸莫米松粉碎，使其达到4μm的粒径，备用；
2)用适量的注射用水将处方量的甘油及处方量的乙二胺四乙酸二钠溶解，搅拌混合均匀，过0.22μm的除菌过滤器除菌；
3)用适量的注射用水将处方量的羧甲基纤维素钠均质溶解，121℃湿热灭菌30min；
4)在混合容器将糠酸莫米松与注射用水、吐温-80均质混合，121℃湿热灭菌30min；得到糠酸莫米松混悬液；
5)将糠酸莫米松混悬液与步骤2)的无菌溶液、步骤3)羧甲基纤维素钠混悬液均质混合，加入无菌的枸橼酸调节至6.5，加灭菌注射用水定容至100％，得到的混悬液灌装至有气道的鼻喷雾剂瓶中。
制备样品后进行关键技术指标有关物质、含量检测，检测步骤及结果如下：
取制备的样品5支，编号1-5，同时放在适宜的洁净容器中，在温度为40℃，湿度为75％的环境中放置，于0时、1个月、2个月、3个月、6个月取样，检测样品的有关物质及含量，结果如下：
1.有关物质检测结果：
Figure BDA0001686657910000101
2.主药含量检测结果：
Figure BDA0001686657910000102
检测结果显示实施例5中的制剂有关物质及含量无显著变化，质量稳定。
根据中国药典2015版无菌制剂测定实施例中的样品，结果显示阳性对照管有细菌生长，且生长良好，阴性对照管未出现细菌生长。结果表明本制剂无菌。
鼻腔黏膜刺激性试验：
选取家兔10只，雌雄各半，每只重量在2.0-3.0kg，随机分为实施例5中制剂组，含有防腐剂的糠酸莫米松鼻喷剂组，空白对照组(赋型剂)和正常对照组，每组2只，均分笼常规饲养。正常对照组不给药正常饲养。
前3组分别用糠酸莫米松无菌鼻喷剂，含有防腐剂的常规市售糠酸莫米松鼻喷剂，赋型剂每只鼻腔每次用滴管滴入含有38μg糠酸莫米松的药液，家兔按平均体重2.5kg计，末次给药24h后，处死动物取出鼻粘膜，和空白对照组进行比对，观察鼻孔周围分泌物、结痂、鼻粘膜充血、水肿、红斑等情况。刺激程度按照以下标准进行评价：无刺激时，分值小于0.5；轻度刺激性时，分值小于3.0；中度刺激性时，分值小于6.0；强度刺激性时，分值小于8.0。
实验结果如下：(其中总平均分值＝(红斑分值+水肿分值)/同组试验动物总数)
Figure BDA0001686657910000111
上述结果表明，本申请制剂的总平均值小于0.5，无刺激性。同空白对照组对比观察，含有防腐剂的糠酸莫米松鼻喷剂具有轻度刺激性，空白对照组与本申请制剂未见明显红斑和水肿，表明糠酸莫米松无菌鼻喷剂无明显刺激性。

Claims (7)

1.一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂，其特征在于，以重量百分比计包括以下原辅料：0.03%～0.1%的糖皮质激素，0.001%～0.02%的表面活性剂，0.1%～2%的助悬剂，1.5%～5%的渗透压调节剂，适量的pH调节剂，0.005%～0.1%的螯合剂，加注射用水至100%；所述的鼻喷剂pH值为2-7；
所述的螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠；
所述的糖皮质激素选自丙酸倍氯米松、布地奈德、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松的一种或两种；
具体的制备步骤如下：
1）使用粉碎机将糖皮质激素粉碎，使其粒径小于7μm；
2）用注射用水将处方量的渗透压调节剂及螯合剂溶解，搅拌混合均匀，过0.22μm的除菌过滤器除菌；
3）用注射用水将处方量的助悬剂均质分散，121℃湿热灭菌15-30min；
4）在混合容器中将糖皮质激素与注射用水、表面活性剂均质混合，121℃湿热灭菌15-30min，得到糖皮质激素混悬液；
5）将糖皮质激素混悬液与步骤2）的无菌溶液、步骤3）的无菌混悬液或溶液均质混合，加入无菌的pH调节剂调节至2-7，加灭菌注射用水定容至100%，得到的混悬液灌装至鼻喷雾剂瓶中。
2.根据权利要求1所述的一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂，其特征在于：所述的渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、无水葡萄糖、丙二醇、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂，其特征在于：所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸及其盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或者两种。
4.根据权利要求1所述的一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂，其特征在于：所述的助悬剂选自微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟基乙基甲基纤维素中的一种或者两种。
5.根据权利要求1所述的一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂，其特征在于：所述的表面活性剂选自吐温-80、司盘-60、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚、泰洛沙泊中的一种或者两种。
6.权利要求1所述的一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂的制备方法，其特征在于：具体的制备步骤如下：
1）使用粉碎机将糖皮质激素粉碎，使其粒径小于7μm；
2）用注射用水将处方量的渗透压调节剂及螯合剂溶解，搅拌混合均匀，过0.22μm的除菌过滤器除菌；
3）用注射用水将处方量的助悬剂均质分散，121℃湿热灭菌15-30min；
4）在混合容器中将糖皮质激素与注射用水、表面活性剂均质混合，121℃湿热灭菌15-30min，得到糖皮质激素混悬液；
5）将糖皮质激素混悬液与步骤2）的无菌溶液、步骤3）的无菌混悬液或溶液均质混合，加入无菌的pH调节剂调节至2-7，加灭菌注射用水定容至100%，得到的混悬液灌装至鼻喷雾剂瓶中。
7.根据权利要求6所述的一种含有糖皮质激素的无菌混悬型鼻喷剂的制备方法，其特征在于，所述的鼻喷雾剂瓶为Advanced preservative free装置。
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Denomination of invention: A sterile suspension nasal spray containing glucocorticoid and its preparation method

Effective date of registration: 20230201

Granted publication date: 20210413

Pledgee: Taixi sub branch of Taian Bank Co.,Ltd.

Pledgor: JEWIM PHARMACEUTICAL (SHANDONG) CO.,LTD.

Registration number: Y2023980031838