CN117205186A - 一种雷芬那辛吸入喷雾剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种雷芬那辛吸入喷雾剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明具体提供一种雷芬那辛吸入喷雾剂，所述吸入喷雾剂经喷雾装置雾化后形成的小于5μm的微细粒子的占比不少于10％。本发明的雷芬那辛吸入喷雾剂，由雷芬那辛、pH缓冲剂组成，不含抛射剂。药液通过吸入喷雾剂装置进行雾化给药，喷雾液滴粒度分布均匀，具有给药剂量低，递送效率高，雾化操作简单，刺激性小等优点，适合于临床应用。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种雷芬那辛吸入喷雾剂及其制备方法。
背景技术
吸入喷雾剂(inhalation spray)，是指通过预定量或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液。使用时需借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出，可使一定量的雾化液体以气溶胶的形式在一次呼吸状态下被吸入。由于其药量精准，剂量稳定，释放出的雾滴细小、运行速度缓慢、持续时间长，从而提高了药物的可吸入时间和在肺部的沉积率。
雷芬那辛(Revefenacin)为长效毒蕈碱受体拮抗剂，与毒蕈碱受体M1至M5的亚型具有相似的亲和力。在气道中，它通过抑制平滑肌上的M3受体导致支气管扩张而表现出药理作用。雷芬那辛与人M3毒蕈碱受体的结合是缓慢可逆的，并表现为一种缓慢可逆的功能性毒蕈碱拮抗剂。
目前全球已上市的药物为Mylan公司开发的吸入用雷芬那辛溶液，商品名为Yupelri，规格为3ml:175μg，2018年经FDA批准在美国上市。吸入用雷芬那辛溶液为雾化吸入溶液，采用市面上通用的射流雾化器雾化后经口吸入给药，每天给药一次。
雾化吸入溶液需通过专业雾化装置雾化后吸入给药，雾化装置体积较大，不方便携带，需居家或到医院进行雾化治疗，雾化时间通常持续5分钟以上。雷芬那辛雾化吸入溶液每次雾化3ml药液，持续雾化8分钟，雾化治疗时间长，处方中大量的无机离子吸入到肺部，会增加肺部负担，长期使用存在肺功能降低的风险。本发明的雷芬那辛吸入喷雾剂，装置体积小，携带方便，每次仅需吸入几十微升的药液便可达到治疗效果，安全性好，患者顺应性高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种雷芬那辛吸入喷雾剂新剂型，不含抛射剂。本发明的药液通过吸入喷雾剂装置进行雾化给药，喷雾液滴粒度分布均匀，给药剂量低，递送效率高，雾化操作简单，刺激性小，经口吸入后可以达到良好的治疗效果，适于临床应用。
为了实现上述目的，本发明提供一种雷芬那辛吸入喷雾剂，所述吸入喷雾剂经喷雾装置雾化后形成的小于5μm的微细粒子的占比不少于10％。在一些优选的实施方式中，所述吸入喷雾剂经喷雾装置雾化后形成的小于5μm的微细粒子分数不少于40％。
本发明的上述吸入喷雾剂中，较高比例的微细粒子含量及递送效率保证了较高的肺部沉积和吸收，经口吸入后可以达到良好的治疗效果，在保证疗效的前提下，给药剂量低，使用方便，患者的顺应性好。
本发明的雷芬那辛吸入喷雾剂，在一些优选的实施方式中，以重量体积比计，雷芬那辛在所述吸入喷雾剂中的含量为0.2％～1.0％。
本发明的雷芬那辛吸入喷雾剂，在另一些优选的实施方式中，以重量体积比计，雷芬那辛在所述吸入喷雾剂中的含量为0.3％～0.8％。
本发明的雷芬那辛吸入喷雾剂，在一些优选的实施方式中，还包含pH缓冲剂，所述pH缓冲剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、枸橼酸钠、枸橼酸、醋酸钠、醋酸中的一种或几种。在一些更优选的实施方式中，所述pH缓冲剂选自醋酸与醋酸钠的混合物、或者枸橼酸与枸橼酸钠的混合物。
本发明的雷芬那辛吸入喷雾剂，当所述pH缓冲剂选自醋酸与醋酸钠的混合物时，在一些优选的实施方式中，所述醋酸在吸入喷雾剂中的浓度不小于0.07％，优选不小于0.14％。当所述pH缓冲剂选自枸橼酸与枸橼酸钠的混合物时，在一些优选的实施方式中，所述枸橼酸在吸入喷雾剂中的浓度为0.06％～0.72％，优选0.2％～0.5％，所述枸橼酸钠在吸入喷雾剂中的浓度为0.21％～0.96％，优选0.4％～0.8％。
本发明的雷芬那辛吸入喷雾剂，在一些优选的实施方式中，所述吸入喷雾剂的pH值为4.0～6.0。在另一些优选的实施方式中，所述吸入喷雾剂的pH值为4.5～5.5。在还有一些优选的实施方式中，所述吸入喷雾剂的pH值为4.8～5.2。
本发明的雷芬那辛吸入喷雾剂，通过吸入喷雾剂装置进行雾化给药，在一些优选的实施方式中，给药时形成的微细粒子的质量中值空气动力学粒径(MMAD)不大于10μm。较小粒度的喷雾液滴经吸入后，可以有效进入肺部，发挥治疗效果。
本发明还提供一种如上任意所述的雷芬那辛吸入喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取80％处方体积的水，加入pH缓冲剂搅拌溶解，
(2)加入雷芬那辛并搅拌至溶解完全，
(3)用氢氧化钠或盐酸调节pH值至4.8～5.2，
(4)加水定容至处方体积。
步骤(4)所述水可以为纯化水或注射用水，大生产中使用注射用水。制备的药液需经除菌过滤保证药液的无菌。
本制备方法的优点是工艺简单，成本低，适合工业化生产。利用本方法所得产品质量稳定，易于保存和运输。
本发明与雷芬那辛雾化吸入溶液相比，有益效果为：
1、本发明提供一种雷芬那辛的新剂型——吸入喷雾剂。与现有技术的吸入溶液相比，本发明的吸入用喷雾剂每次药物用量降低至雷芬那辛吸入溶液上市品的55％，较低的给药量即可实现与雾化溶液相当的肺部药物沉积量，安全性好。
2、本发明的吸入喷雾剂具有处方和用量优势。已上市的雷芬那辛吸入溶液处方中含有氯化钠，每次雾化吸入3ml，而本发明的吸入喷雾剂处方中不含等渗离子，每次吸入仅15ul，在很大程度上降低肺部负担。
3、本发明的吸入喷雾剂使用方便，患者顺应性好。雷芬那辛吸入溶液每次给药需持续雾化吸入8分钟，雾化时间长。使用本发明的吸入喷雾剂可在2秒内完成给药，操作简单，节约患者的治疗时间。
4、本发明的吸入喷雾剂便于携带。雷芬那辛吸入溶液使用雾化装置给药，装置体积较大，通常需要去医院或居家完成给药。而本发明的吸入喷雾剂使用手持式喷雾装置，装置体积小巧，可装在口袋中随身携带，无给药环境的限制。
附图说明
图1是不同药液浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂的喷雾APSD图；
图2是0.3％雷芬那辛吸入喷雾剂在不同时间进行稳定性考察的药液喷雾APSD图；
图3是0.5％雷芬那辛吸入喷雾剂在不同时间进行稳定性考察的药液喷雾APSD图；
图4是0.8％雷芬那辛吸入喷雾剂在不同时间进行稳定性考察的药液喷雾APSD图。
具体实施方式
下面通过多组具体实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明技术方案基础上对本发明进行简单的修改或采用惯用手段或活性成分进行等同替换而得到的技术方案均属于本发明的保护范围。
实施例1
制备0.3％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂，其处方组成如表1所示。
表1
制备方法：
32ml纯化水，加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌溶解；加入雷芬那辛搅拌溶解。用稀盐酸调节pH值至5.0。定容至40ml，得0.3％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂药液。
实施例2
制备0.5％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂，其处方组成如表2所示。
表2
制备方法：
32ml纯化水，加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌溶解；加入雷芬那辛搅拌溶解。用稀盐酸调节pH值至5.0。定容至40ml，得0.5％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂药液。
实施例3
制备0.8％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂，其处方组成如表3所示。
表3
制备方法：
32ml纯化水，分别加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌溶解；加入雷芬那辛搅拌溶解。用稀盐酸调节pH值至5.1。定容至40ml，得0.8％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂药液。
实施例4
制备0.2％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂，其处方组成如表4所示。
表4
制备方法：
40ml纯化水，分别加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌溶解；加入雷芬那辛搅拌溶解。用稀盐酸调节pH值至5.0。定容至50ml，得0.2％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂药液。
实施例5
制备1.0％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂，其处方组成如表5所示。
表5
制备方法：
40ml纯化水，分别加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌溶解；加入雷芬那辛搅拌溶解。用稀盐酸调节pH值至5.0。定容至50ml，得1.0％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂药液。
实施例6
制备0.8％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂，其处方组成如表6所示。
表6
制备方法：
4ml纯化水，加入处方量的醋酸，搅拌混匀；加入雷芬那辛搅拌溶解。定容至5ml，得0.8％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂药液。
实施例7
制备pH值为4.4的0.5％浓度雷芬那辛吸入喷雾剂，其处方组成如表7所示。
表7
制备方法：
40ml纯化水，分别加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌溶解；加入雷芬那辛搅拌溶解。用稀盐酸调节pH值至4.4。定容至50ml，得pH值4.4的0.5％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂药液。
实施例8
制备pH值为5.0的0.5％浓度雷芬那辛吸入喷雾剂，其处方组成如表8所示。
表8
制备方法：
40ml纯化水，分别加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌溶解；加入雷芬那辛搅拌溶解。用稀盐酸调节pH值至5.0。定容至50ml，得pH值5.0的0.5％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂药液。
实施例9
制备pH值为5.6的0.5％浓度雷芬那辛吸入喷雾剂，其处方组成如表9所示。
表9
制备方法：
40ml纯化水，分别加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌溶解；加入雷芬那辛搅拌溶解。用稀盐酸调节pH值至5.6。定容至50ml，得pH值5.6的0.5％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂药液。
实施例10
使用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠为pH缓冲剂制备0.5％浓度雷芬那辛吸入喷雾剂，其处方组成如表10所示。
表10
制备方法：
20ml纯化水，分别加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌溶解；加入雷芬那辛搅拌溶解。定容至25ml，得pH值5.1的0.5％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂药液。
实施例11
使用醋酸、醋酸钠为pH缓冲剂制备0.5％浓度雷芬那辛吸入喷雾剂，其处方组成如表11所示。
表11
制备方法：
20ml纯化水，分别加入处方量的醋酸、醋酸钠，搅拌溶解；加入雷芬那辛搅拌溶解。定容至25ml，得pH值5.1的0.5％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂药液。
对比实施例
以美国上市品雷芬那辛雾化吸入溶液作为对比实施例与实施例1～3进行喷雾液滴粒度分布测试对比。
喷雾液滴粒度分布测试
将实施例1～3制备的雷芬那辛吸入喷雾剂药液，分别与吸入装置组装后，按《中国药典》2020版四部0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法，用新一代级联撞击器(NGI)模拟人体呼吸道结构，进行喷雾液滴的空气动力学粒度分布(APSD)测试，近似评价药物微粒在肺部的沉积效率。将对比实施例制备的雷芬那辛雾化吸入溶液，按照上市品说明书中的使用方法，取3ml使用雾化给药装置雾化8min，并使用NGI进行APSD测试。测试数据见表12(单位：μg)。
表12
| 实施例 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比实施例 |
| 药液浓度 | 0.3％ | 0.5％ | 0.8％ | 0.006％ |
| 测试量 | 2喷 | 2喷 | 2喷 | 3ml |
| 适配器 | 0.16 | 0.43 | 0.54 | 0 |
| 人工喉 | 12.10 | 28.90 | 31.15 | 1.135 |
| 1级 | 3.75 | 7.40 | 11.89 | 4.675 |
| 2级 | 10.96 | 14.49 | 32.29 | 8.914 |
| 3级 | 16.52 | 22.71 | 44.79 | 15.424 |
| 4级 | 16.26 | 25.23 | 48.36 | 18.822 |
| 5级 | 9.52 | 14.65 | 27.54 | 18.16 |
| 6级 | 3.34 | 5.26 | 8.21 | 9.844 |
| 7级 | 1.22 | 1.87 | 2.82 | 3.987 |
| MOC | 0.85 | 1.95 | 1.50 | 3.671 |
| 总和 | 74.68 | 122.89 | 209.09 | 84.63 |
采用CITDAS分析软件，对空气动力学粒径分布(APSD)测试数据计算汇总如表13所示。
表13
| 实施例 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比实施例 |
| 药液浓度 | 0.3％ | 0.5％ | 0.8％ | 0.006％ |
| 喷量 | 2喷 | 2喷 | 2喷 | 3ml |
| 给药量(μg) | 60 | 100 | 160 | 175 |
| 总量(μg) | 74.52 | 122.46 | 208.55 | 84.632 |
| 微细粒子剂量(μg) | 38.69 | 59.29 | 108.62 | 51.72 |
| 微细粒子分数(FPF) | 51.92 | 48.40 | 52.08 | 61.11 |
| 递送效率(％) | 64.48 | 59.29 | 67.89 | 29.55 |
| MMAD(μm) | 4.09 | 3.92 | 4.10 | 3.86 |
实施例1～3的NGI APSD测试结果表明，雷芬那辛吸入喷雾剂的微细粒子剂量在38.0μg～108μg之间，小于5μm的微细粒子分数(FPF)在48％～52％，质量中值空气动力学粒径(MMAD)3.92μm～4.1μm，均不大于10μm，满足吸入给药的粒度分布要求。
与对比实施例相比，0.5％浓度的雷芬那辛吸入喷雾剂2喷(即100μg药物量)可实现与3ml市售雷芬那辛雾化吸入溶液(即175μg药物量)相当的微细粒子剂量，即较低的给药量可达到相同的肺部沉积量，安全性更好。此外，吸入喷雾剂的递送效率(微细粒子剂量占给药量的百分比)可达雾化吸入溶液上市品的2倍，装置的雾化性能更好。
稳定性研究
(1)将配制的0.3％、0.5％、0.8％浓度的样品，在40℃条件下分别放置0天、5天、10天，考察不同浓度样品的稳定性。检测结果如下：
实施例1～3的稳定性结果表明，0.3％～0.8％浓度的样品在40℃放置10天稳定，有关物质最大单杂均低于0.5％，总杂均低于1.0％。样品含量没有明显降低。
(2)将40℃条件下分别放置0天、5天、10天的上述样品，进行喷雾APSD测试，结果如下：
采用CITDAS软件，对APSD进行统计学分析，结果如下：
实施例1～3的稳定性结果表明，0.3％～0.8％浓度的样品在40℃放置10天微细粒子剂量没有明显差异，MMAD没有明显变化。样品稳定。
(3)将配制的0.2％、1.0％浓度的样品，在60℃条件下分别放置0天、5天、10天，考察不同浓度样品的稳定性。检测结果如下：
实施例4～5的稳定性结果表明，药液浓度0.2％～1.0％的样品在较剧烈的温度条件60℃放置10天后，最大单杂均小于0.5％，总杂质均小于1.0％，含量没有明显降低。药液浓度0.2％～1.0％的样品稳定。
(4)将配制的0.5％浓度pH值4.4、5.0、5.6的样品，在60℃条件下分别放置0天、5天、10天，考察不同浓度样品的稳定性。检测结果如下：
实施例7～9的稳定性结果中，在60℃放置10天，pH5.0的样品最大单杂小于0.5％，总杂小于1.0％，pH4.4和pH5.6的样品在60℃放置10天后，最大单杂超过0.5％，总杂质超过1.0％。故，雷芬那辛吸入喷雾剂药液pH应大于4.4，小于5.6，优选pH范围4.5～5.5，最优选pH范围5.0±0.2。
(5)将配制的以磷酸二氢钠、磷酸氢二钠为pH缓冲剂的样品和以醋酸、醋酸钠为pH缓冲剂的样品，在60℃条件下分别放置0天、5天、10天，考察不同pH缓冲剂样品的稳定性。检测结果如下：
实施例10～11的稳定性结果表明，在60℃放置10天，以磷酸二氢钠、磷酸氢二钠为pH缓冲剂的样品和以醋酸、醋酸钠为pH缓冲剂的样品最大单杂均大于0.5％，以磷酸二氢钠、磷酸氢二钠为pH缓冲剂的样品总杂质大于1.0％。故，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠不能作为优选pH缓冲剂。醋酸、醋酸钠作为pH缓冲剂制备的样品的稳定性略优于磷酸二氢钠、磷酸氢二钠作为pH缓冲剂制备的样品，但配制过程发现采用醋酸配制的药液略有刺激性气味，不作为优选pH缓冲剂。
Claims (10)
1.一种雷芬那辛吸入喷雾剂，所述吸入喷雾剂经喷雾装置雾化后形成的小于5μm的微细粒子的占比不少于10％；优选地，所述吸入喷雾剂经喷雾装置雾化后形成的小于5μm的微细粒子分数不少于40％。
2.根据权利要求1所述的雷芬那辛吸入喷雾剂，以重量体积比计，雷芬那辛在所述吸入喷雾剂中的含量为0.2％～1.0％。
3.根据权利要求1所述的雷芬那辛吸入喷雾剂，以重量体积比计，雷芬那辛在所述吸入喷雾剂中的含量为0.3％～0.8％。
4.根据权利要求1所述的雷芬那辛吸入喷雾剂，还包含pH缓冲剂，所述pH缓冲剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、枸橼酸钠、枸橼酸、醋酸钠、醋酸中的一种或几种；优选地，所述pH缓冲剂选自醋酸与醋酸钠的混合物、或者枸橼酸与枸橼酸钠的混合物。
5.根据权利要求4所述的雷芬那辛吸入喷雾剂，当所述pH缓冲剂选自醋酸与醋酸钠的混合物时，所述醋酸在吸入喷雾剂中的浓度不小于0.07％，优选不小于0.14％；当所述pH缓冲剂选自枸橼酸与枸橼酸钠的混合物时，所述枸橼酸在吸入喷雾剂中的浓度为0.06％～0.72％，优选0.2％～0.5％，所述枸橼酸钠在吸入喷雾剂中的浓度为0.21％～0.96％，优选0.4％～0.8％。
6.根据权利要求1所述的雷芬那辛吸入喷雾剂，所述吸入喷雾剂的pH值为4.0～6.0。
7.根据权利要求1所述的雷芬那辛吸入喷雾剂，所述吸入喷雾剂的pH值为4.5～5.5。
8.根据权利要求1所述的雷芬那辛吸入喷雾剂，所述吸入喷雾剂的pH值为4.8～5.2。
9.如权利要求1所述的吸入喷雾剂，通过吸入喷雾剂装置进行雾化给药，给药时形成的微细粒子的质量中值空气动力学粒径(MMAD)不大于10μm。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的雷芬那辛吸入喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取80％处方体积的水，加入pH缓冲剂搅拌溶解，
(2)加入雷芬那辛并搅拌至溶解完全，
(3)用氢氧化钠或盐酸调节pH值至4.8～5.2，(4)加水定容至处方体积。
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|---|---|---|---|---|
| US20230103691A1 (en) * | 2018-08-30 | 2023-04-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease |
| WO2023125472A1 (zh) * | 2021-12-28 | 2023-07-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种喷雾组件 |
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