CN114028364A - 一种奥达特罗吸入溶液 - Google Patents

一种奥达特罗吸入溶液 Download PDF

Info

Publication number
CN114028364A
CN114028364A CN202111421749.XA CN202111421749A CN114028364A CN 114028364 A CN114028364 A CN 114028364A CN 202111421749 A CN202111421749 A CN 202111421749A CN 114028364 A CN114028364 A CN 114028364A
Authority
CN
China
Prior art keywords
olodaterol
inhalation
water
inhalation solution
odaterol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111421749.XA
Other languages
English (en)
Inventor
周鑫
赵亚南
韩云
张明月
孙向阳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Huagai Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Nanjing Huagai Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Huagai Pharmaceutical Co ltd filed Critical Nanjing Huagai Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202111421749.XA priority Critical patent/CN114028364A/zh
Publication of CN114028364A publication Critical patent/CN114028364A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种奥达特罗吸入溶液，属于药物技术领域。本发明的奥达特罗吸入溶液，主要由以下组分组成：奥达特罗或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、pH调节剂和水；所述奥达特罗或其药学上可接受的盐与水的质量比以奥达特罗计为(0.00005～0.015):100；所述奥达特罗吸入溶液的pH值为2.0～6.0。本发明的奥达特罗吸入溶液，与喷雾剂相比，使用时雾滴粒径小，剂量准确，可保证有效吸入的剂量稳定、吸入与运行时间长，同时可以保证起效快，用药无痛苦；与粉雾剂相比，使用时可以克服粉雾剂中某些载体的潜在危害，递送剂量准确可控，对呼吸气流要求较低，顺应性较好。

Description

一种奥达特罗吸入溶液
技术领域
本发明涉及一种奥达特罗吸入溶液，属于药物技术领域。
背景技术
慢性阻塞性肺炎(COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和肺气肿，常见症状包括慢性咳嗽和气急、胸闷等，常常在寒冷季节发作。COPD加重时若不能得到有效控制，将引发自发性气胸等并发症甚至导致死亡。虽然在过去的十几年中，已有多款治疗COPD的药物面世，但目前临床上用于COPD治疗的静脉注射、口服药物长期使用并发症较多，例如高血压、骨质疏松、溃疡病等，而吸入制剂使用方式为雾化吸入，可直接作用于患者患处，起效作用快，维持时间也较长，可长期使用且患者发生不良反应的症状较小，是临床治疗中首选的治疗方案。因此在该疾病领域，吸入制剂仍面临巨大医疗需求。
肺部的特殊生理结构决定了其给药途径的特点和优势。肺部吸收表面积大、毛细血管网丰富，而且肺泡上皮细胞层薄，从而使得肺部给药起效快(5min内可起效)；肺部的生物代谢酶分布集中，生物活性低从而减少对蛋白质的水解，使得蛋白质和多肽易通过肺泡表面被快速吸收而且保持其生物活性；肺部给药可以避免肝脏首过效应。吸入给药刺激性小，使用方便，患者顺应性好，药物仅在局部发挥作用，肺部给药剂量较低，毒副作用小，可适用于需进行长期治疗的患者。吸入治疗被世界卫生组织(WHO)和欧美推荐为哮喘、COPD等呼吸道疾病的首选疗法。
在吸入性支气管扩张剂中，长效支气管扩张剂具有服用次数少，有效时间长等优点，给药后可维持12小时以上，而短效支气管扩张剂作用仅能维持4-6小时。吸入性长效支气管扩张剂以长效β2受体激动剂(LABA)居多，已上市的LABA包括沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗等，每日服用一次或者两次。相比短效β2受体激动剂和每日两次用药的长效药物，每日一次用药的LABA更加便于使用，而且能够提高患者依从性。粒径大小在0.5～5μm的药物粒子可被有效吸入并沉积在肺部。
奥达特罗(Olodaterol)是一种长效β2受体激动剂，对β2肾上腺能受体有高度选择性。作为一种每日给药一次的长效β2受体激动剂，奥达特罗药效可维持24h，能够松弛气道平滑肌，显著改善患者的肺功能(FEV1)。FDA药物顾问委员会于2013年初建议批准奥达特罗用于COPD患者气流阻塞的长期治疗及每日维持支气管扩张治疗。
呼吸道疾病属于慢性疾病，病程较长，用药大多伴随终身。因此临床上进行治疗时，起效时间快、作用时间较长的药物能缓解快速减轻患者的痛苦，同时可减少用药次数，提高患者的依从性。
奥达特罗吸入溶液为供雾化器用的液体制剂，即通过雾化器产生连续供吸入用气溶胶的溶液，具有使用时对患者的要求低，吸入量高，肺部沉积量大的优点。
中国专利文献CN110876722A公开了一种含有表面活性剂的噻托溴铵奥达特罗喷雾剂，噻托溴铵或其水合物含量为以噻托溴铵计为0.2-0.5毫克/毫升，奥达特罗以奥达特罗盐酸盐的形式使用，表面活性剂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷酸酰甘油、十六醇、泰洛沙泊、磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油中的一种或几种。该专利也提出对于喷雾剂，其喷雾粒径、喷雾时间、喷雾速度均可影响喷雾剂的治疗效果。另外，肺部给药制剂的雾粒大小以及患者的吸入技术是影响药物吸入后肺部沉积量进而影响疗效的主要因素，粒径大小在0.5～5μm的药物粒子可被有效吸入并沉积在肺部。但是喷雾剂在使用时，喷射在短时间内完成，要求患者在药物喷射时同时吸气，即要求患者的协同作用，如果两者不能同步，药物利用率会有不同程度的降低，药效随之降低，同时喷雾剂的液滴粒径较大，表面积较小，进入肺部后与肺部的接触面积较小，起效慢。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥达特罗吸入溶液，用于解决目前奥达特罗喷雾剂在使用时存在的使用不便以及喷雾液滴粒径较大、不易进入肺部循环发挥作用的问题。
为了实现上述目的，本发明的奥达特罗吸入溶液所采用的技术方案为：
一种奥达特罗吸入溶液，主要由以下组分组成：奥达特罗或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、pH调节剂和水；所述奥达特罗或其药学上可接受的盐与水的质量比以奥达特罗计为(0.00005～0.015):100；所述奥达特罗吸入溶液的pH值为2.0～6.0。
本发明的奥达特罗吸入溶液，与喷雾剂相比，使用时雾滴粒径小，剂量准确，可保证有效吸入的剂量稳定、吸入与运行时间长，同时可以保证起效快，用药无痛苦；与粉雾剂相比，使用时可以克服粉雾剂中某些载体的潜在危害，递送剂量准确可控，对呼吸气流要求较低，顺应性较好。
优选地，所述奥达特罗或其药学上可接受的盐与水的质量比以奥达特罗计为(0.00025～0.0005):100。
优选地，所述奥达特罗药学上可接受的盐为盐酸盐、溴酸盐、碘化物盐、醋酸盐、硫酸盐、甲酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、草酸盐或琥珀酸盐。
优选地，所述奥达特罗吸入溶液的pH值为2.0～6.0。
本发明对pH调节剂没有限制，吸入溶液常用的pH调节剂均可用于本发明。优选地，所述pH调节剂选自酸性pH调节剂、碱性pH调节剂或缓冲溶液中的一种或任意组合。
本发明对酸性pH调节剂没有限制，吸入溶液常用的酸性pH调节剂均可用于本发明。优选地，所述酸性pH调节剂选自盐酸、氢溴酸、硫酸、羧酸、硝酸中的一种或任意组合。优选地，所述羧酸选自醋酸、枸橼酸、酒石酸、草酸、琥珀酸中的一种或任意组合。
本发明对碱性pH调节剂没有限制，吸入溶液常用的碱性pH调节剂均可用于本发明。优选地，所述碱性pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的一种或任意组合。
所述水为制药用水，优选地，所述水为注射用水。
优选地，所述奥达特罗吸入溶液的渗透压为200～500mOsm/kg。
本发明对渗透压调节剂没有限制，吸入溶液常用的渗透压调节剂均可用于本发明。优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠。
优选地，所述奥达特罗吸入溶液还包括稳定剂。当奥达特罗吸入溶液还包括稳定剂时，所述奥达特罗吸入溶液主要由奥达特罗或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂和水组成。
优选地，所述稳定剂为络合剂和/或防腐剂。优选地，所述络合剂为氨基羧酸盐类化合物。优选地，所述氨基羧酸盐类化合物为乙二胺四乙酸盐。优选地，所述乙二胺四乙酸盐选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸钙钠中的一种或任意组合。进一步地，所述氨基羧酸盐类化合物为乙二胺四乙酸二钠。优选地，所述防腐剂为季铵盐类抗菌剂。优选地，所述季铵盐类抗菌剂为苯扎氯铵和/或苯扎溴铵。进一步地，所述季铵盐类抗菌剂为苯扎氯铵。氨基羧酸盐类化合物可以作为络合剂，由于其具有“螯合作用”，可以络合溶液中的金属离子，起到稳定的作用，同时还具有一定的抗菌活性。季铵盐类抗菌剂具有杀菌作用，可以作为防腐剂。
当稳定剂为络合剂或络合剂与防腐剂的组合时，优选地，所述络合剂与水的质量比为(0.001～0.02):100。例如，所述络合剂与水的质量比为(0.01～0.02):100。
当稳定剂为防腐剂或防腐剂与络合剂的组合时，优选地，所述防腐剂与水的质量比为(0.001～0.02):100。例如，所述防腐剂与水的质量比为(0.001～0.01):100。
优选地，所述渗透压调节剂与水的质量比为(0.01～1.0):100。
优选地，所述奥达特罗吸入溶液由奥达特罗或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂和水组成；所述奥达特罗或其药学上可接受的盐与水的质量比以奥达特罗计为(0.00005～0.0005):100；所述渗透压调节剂与水的质量比为(0.01～1.0):100；所述络合剂与水的质量比为(0.01～0.02):100；所述防腐剂与水的质量比为(0.001～0.01):100；所述奥达特罗吸入溶液的pH值为2.0～6.0；所述渗透压调节剂为氯化钠。
优选地，所述奥达特罗吸入溶液由奥达特罗或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、pH调节剂和水组成；所述奥达特罗或其药学上可接受的盐与水的质量比以奥达特罗计为0.015:100；所述渗透压调节剂与水的质量比为0.8:100；所述奥达特罗吸入溶液的pH值为3.6；所述渗透压调节剂为氯化钠。
优选地，所述奥达特罗吸入溶液为适用于雾化器进行雾化的奥达特罗吸入溶液。上述奥达特罗吸入溶液在使用时可以根据需要制成不同规格的制剂，优选地，所述奥达特罗吸入溶液在使用时制成的制剂的规格为0.1mL～100mL。上述奥达特罗吸入溶液在使用时可以选用塑料或玻璃等材料进行包装，优选地，所述奥达特罗吸入溶液在包装时所采用的材料为低密度聚乙烯或棕色玻璃。
优选地，所述奥达特罗吸入溶液采用包括以下步骤的方法制得：取配方量的各组分混匀，即得。优选地，所述奥达特罗吸入溶液的制备方法，包括以下步骤：首先将奥达特罗或其药学上可接受的盐溶解至水中，得到第一溶液，过程中控制水的温度为15～60℃；然后将稳定剂加入到第一溶液中，溶解后得到含有稳定剂的第一溶液，过程中控制第一溶液的温度为15～60℃；再将渗透压调节剂加入到含有稳定剂的第一溶液中，溶解后得到第二溶液，过程中控制含有稳定剂的第一溶液的温度为15～60℃；最后调节第二溶液的pH至2.0～6.0，过程中控制第二溶液的温度为15～60℃。对于不含有稳定剂的奥达特罗吸入溶液，在制备过程中直接将渗透压调节剂加入第一溶液中，溶解后得到第二溶液。本发明奥达特罗吸入溶液的制备方法工艺简单，制备出的奥达特罗吸入溶液药液均一稳定，可以克服喷雾剂和粉雾剂在制备过程中无法保证制剂混合均匀度、递送均一性的缺点。
优选地，所述奥达特罗吸入溶液的制备方法中控制液相的温度为15～60℃。在生产过程中使药液的温度保持在15～60℃范围内，可确保药液质量稳定。优选地，所述奥达特罗吸入溶液的制备方法还包括以下步骤：将调节过pH的第二溶液进行过滤，过滤筛孔的尺寸不大于0.2μm。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行进一步说明。
实施例1
本实施例的奥达特罗吸入溶液由奥达特罗盐酸盐、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂和水组成；奥达特罗盐酸盐(质量以奥达特罗计)与水的质量比为0.00005:100，渗透压调节剂与水的质量比为0.8:100，稳定剂与水的质量比为0.01:100，渗透压调节剂为氯化钠，稳定剂为络合剂，络合剂为乙二胺四乙酸二钠，pH调节剂为枸橼酸，本实施例的奥达特罗吸入溶液的pH值为2.0，本实施例的奥达特罗吸入溶液的渗透压为200～500mOsm/kg。
本实施例的奥达特罗吸入溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥达特罗盐酸盐(按奥达特罗计50mg)溶于100L注射用水中，搅拌至奥达特罗盐酸盐溶解，得到第一溶液，过程中控制注射用水的温度为15℃；
(2)向第一溶液中加入10g稳定剂，搅拌至稳定剂溶解，得到含有稳定剂的第一溶液，过程中控制第一溶液的温度为60℃；
(3)向含有稳定剂的第一溶液中加入800g渗透压调节剂，搅拌至渗透压调节剂溶解，得到第二溶液，过程中控制含有稳定剂的第一溶液的温度为35℃；
(4)向第二溶液中加入pH调节剂，调节第二溶液的pH值至设定值，得到奥达特罗吸入溶液，过程中控制第二溶液的温度为60℃，然后使用筛孔尺寸为0.2μm的过滤器进行过滤，得到奥达特罗吸入溶液，然后灌装，制成规格为0.1mL～100mL的制剂。
实施例2
本实施例的奥达特罗吸入溶液由奥达特罗盐酸盐、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂和水组成；奥达特罗盐酸盐(质量以奥达特罗计)与水的质量比为0.0005:100，渗透压调节剂与水的质量比为0.8:100，稳定剂与水的质量比为0.02:100，渗透压调节剂为氯化钠，稳定剂为络合剂，络合剂为乙二胺四乙酸二钠，pH调节剂为枸橼酸、氢氧化钠，本实施例的奥达特罗吸入溶液的pH值为3.6，本实施例的奥达特罗吸入溶液的渗透压为200～500mOsm/kg。
本实施例的奥达特罗吸入溶液的制备方法与实施例1的奥达特罗吸入溶液的制备方法的区别仅在于，步骤(1)中所用奥达特罗盐酸盐的质量以奥达特罗计为500mg，步骤(1)中控制注射用水的温度为35℃，步骤(2)中所用稳定剂的质量为20g，步骤(2)中控制第一溶液的温度为35℃，步骤(3)中控制含有稳定剂的第一溶液的温度为60℃，步骤(4)中控制第二溶液的温度为15℃。
实施例3
本实施例的奥达特罗吸入溶液由奥达特罗盐酸盐、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂和水组成；奥达特罗盐酸盐(质量以奥达特罗计)与水的质量比为0.00025:100，渗透压调节剂与水的质量比为0.8:100，稳定剂与水的质量比为0.01:100，渗透压调节剂为氯化钠，稳定剂为防腐剂，防腐剂为苯扎氯铵，pH调节剂为盐酸，本实施例的奥达特罗吸入溶液的pH值为3.6，本实施例的奥达特罗吸入溶液的渗透压为200～500mOsm/kg。
本实施例的奥达特罗吸入溶液的制备方法与实施例1的奥达特罗吸入溶液的制备方法的区别仅在于，步骤(1)中所用奥达特罗盐酸盐的质量以奥达特罗计为250mg，步骤(1)中控制注射用水的温度为60℃，步骤(2)中控制第一溶液的温度为15℃，步骤(3)中控制含有稳定剂的第一溶液的温度为15℃，步骤(4)中控制第二溶液的温度为35℃。
实施例4
本实施例的奥达特罗吸入溶液由奥达特罗盐酸盐、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂和水组成；奥达特罗盐酸盐(质量以奥达特罗计)与水的质量比为0.0005:100，渗透压调节剂与水的质量比为1.0:100，稳定剂与水的质量比为0.001:100，渗透压调节剂为氯化钠，稳定剂为防腐剂，防腐剂为苯扎氯铵，pH调节剂为盐酸、氢氧化钠，本实施例的奥达特罗吸入溶液的pH值为3.6，本实施例的奥达特罗吸入溶液的渗透压为200～500mOsm/kg。
本实施例的奥达特罗吸入溶液的制备方法与实施例2的奥达特罗吸入溶液的制备方法的区别仅在于，步骤(2)中所用稳定剂的质量为1g，步骤(3)中所用渗透压调节剂的质量为1000g。
实施例5
本实施例的奥达特罗吸入溶液由奥达特罗盐酸盐、渗透压调节剂、pH调节剂和水组成；奥达特罗盐酸盐(质量以奥达特罗计)与水的质量比为0.015:100，渗透压调节剂与水的质量比为0.8:100，渗透压调节剂为氯化钠，pH调节剂为枸橼酸、氢氧化钠，本实施例的奥达特罗吸入溶液的pH值为3.6，本实施例的奥达特罗吸入溶液的渗透压为200～500mOsm/kg。
本实施例的奥达特罗吸入溶液的制备方法与实施例2的奥达特罗吸入溶液的制备方法的区别仅在于，制备过程中不加入稳定剂，步骤(1)中所用奥达特罗盐酸盐的质量以奥达特罗计为15g。
实施例6
本实施例的奥达特罗吸入溶液由奥达特罗盐酸盐、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂和水组成；奥达特罗盐酸盐(质量以奥达特罗计)与水的质量比为0.0005:100，渗透压调节剂与水的质量比为0.01:100，稳定剂与水的质量比为0.02:100，渗透压调节剂为氯化钠，稳定剂为络合剂，络合剂为乙二胺四乙酸二钠，pH调节剂为枸橼酸、氢氧化钠，本实施例的奥达特罗吸入溶液的pH值为6.0。
本实施例的奥达特罗吸入溶液的制备方法与实施例2的奥达特罗吸入溶液的制备方法的区别仅在于，步骤(3)中所用渗透压调节剂的质量为10g。
实施例7
本实施例与实施例3的区别仅在于，本实施例中的稳定剂为络合剂，络合剂为乙二胺四乙酸四钠。
实施例8
本实施例与实施例3的区别仅在于，本实施例中的稳定剂为络合剂，络合剂为乙二胺四乙酸钙钠。
实施例9
本实施例与实施例3的区别仅在于，本实施例中的稳定剂为防腐剂，防腐剂为苯扎溴铵。
实验例
1.液滴粒径
使用《中国药典》2020年版吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法(通则0951)装置3进行测试，开启真空泵，将流量计与L型连接管相连，调节流量控制阀使L型连接管进口的气体流速为15L/min(±5％)，开启设备进行雾化，结束后用各品种项下规定的方法测定L型连接管、各层级和附加滤纸或外部滤纸装置收集的活性物质质量。实施例1～9的奥达特罗吸入溶液和对比例的奥达特罗吸入溶液的平均喷雾液滴粒径、或者空气动力学直径(MMAD)以及综合微细粒子分数(FPF)，结果见表1，其中，FPF是空气动力学直径小于5μm的累积沉积药量占输出药量的百分比，用于模拟有效沉积率。结果表明，实施例1～9的奥达特罗吸入溶液形成的液滴的空气动力学直径，小于对比例的奥达特罗吸入溶液形成的液滴的平均喷雾液滴粒径，并且实施例1～9的奥达特罗吸入溶液形成的液滴的微细粒子分数一致，表明本发明实施例的奥达特罗吸入溶液在使用中形成的雾滴更小，更容易进入肺部循环发挥作用，同时表明实施例有效吸入的剂量稳定。
表1实施例1至实施例9的奥达特罗吸入溶液和对比例(中国专利文献CN110876722A)的奥达特罗吸入溶液的液滴粒径
Figure BDA0003377646730000071
Figure BDA0003377646730000081
注：对比例的平均喷雾液滴粒径根据中国专利文献CN110876722A中的喷雾粒径试验中的实施例进行进行首10揿喷雾测得的D50喷雾液滴粒径。
2.递送速率和递送总量
使用PARI雾化器对实施例1～9的奥达特罗吸入溶液进行雾化模拟，每个实施例进行6次测试，使用高效液相色谱对其进行测试，各实施例的奥达特罗吸入溶液的递送速率和递送总量如表2所示，结果表明，本发明的实施例1～9的奥达特罗吸入溶液的递送速率和递送总量稳定均一，有效吸入的剂量稳定。
表2实施例1至实施例9的奥达特罗吸入溶液的递送速率和递送总量
样品 递送速率平均值 递送总量平均值 RSD(％)
实施例1 0.044μg/min 0.138μg 6.9
实施例2 0.481μg/min 1.063μg 3.9
实施例3 0.368μg/min 0.792μg 4.2
实施例4 0.403μg/min 1.112μg 5.9
实施例5 11.880μg/min 29.911μg 1.6
实施例6 0.465μg/min 1.098μg 3.2
实施例7 0.384μg/min 0.789μg 3.0
实施例8 0.378μg/min 0.791μg 1.9
实施例9 0.392μg/min 0.778μg 1.8
3.微细粒子剂量
使用PARI雾化器对实施例1～9的奥达特罗吸入溶液进行雾化模拟，然后测试不同奥达特罗吸入溶液的各级沉积量、空气动力学直径(MMAD)、微细粒子分数(FPF)、几何标准偏差(GSD)；其中，GSD为沉积累积分数为84％时对应的空气动力学直径与沉积累积分数为50％时对应的空气动力学直径(即MMAD)的比值，GSD是几何标准偏差，表征的是药物颗粒粒度分布曲线的形状，其值越接近1，说明粒度分布越窄。但大多数药物的气溶胶是非均相的，GSD值一般大于1.5。雾化模拟的步骤如下：首先连接呼吸模拟器和滤纸(置于滤纸装置中)，然后将奥达特罗吸入溶液置于雾化器中，开启呼吸模拟器进行雾化，使用滤纸收集雾化药液，雾化结束后，关闭雾化器，然后使用高效液相色谱对滤纸进行测试，各实施例的奥达特罗吸入溶液的微细粒子剂量的测试结果(各级沉积量、空气动力学直径(MMAD)、微细粒子分数(FPF)、几何标准偏差(GSD))见表3。结果表明，实施例1～9的奥达特罗吸入溶液的FPF均在70～75％范围内，范围小，说明可以保证递送总量稳定，即有稳定的有效沉积率。MMAD一致且均小于4μm，GSD一致，证明可以有效进行递送，因此，实施例1～9的奥达特罗吸入溶液的递送速率和递送总量稳定均一，有效吸入的剂量稳定。
表3实施例1至实施例9的奥达特罗吸入溶液的微细粒子剂量
Figure BDA0003377646730000091

Claims (10)

1.一种奥达特罗吸入溶液，其特征在于，主要由以下组分组成：奥达特罗或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、pH调节剂和水；所述奥达特罗或其药学上可接受的盐与水的质量比以奥达特罗计为(0.00005～0.015):100；所述奥达特罗吸入溶液的pH值为2.0～6.0。
2.如权利要求1所述的奥达特罗吸入溶液，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。
3.如权利要求1或2所述的奥达特罗吸入溶液，其特征在于，所述渗透压调节剂与水的质量比为(0.01～1.0):100。
4.如权利要求1所述的奥达特罗吸入溶液，其特征在于，所述奥达特罗吸入溶液还包括稳定剂；所述稳定剂为络合剂和/或防腐剂。
5.如权利要求4所述的奥达特罗吸入溶液，其特征在于，所述络合剂为氨基羧酸盐类化合物；所述防腐剂为季铵盐类抗菌剂。
6.如权利要求5所述的奥达特罗吸入溶液，其特征在于，所述氨基羧酸盐类化合物选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸钙钠中的一种或任意组合；所述季铵盐类抗菌剂为苯扎氯铵和/或苯扎溴铵。
7.如权利要求4-6任一项所述的奥达特罗吸入溶液，其特征在于，所述络合剂与水的质量比为(0.001～0.02):100。
8.如权利要求4-6任一项所述的奥达特罗吸入溶液，其特征在于，所述防腐剂与水的质量比为(0.001～0.02):100。
9.如权利要求4-6任一项所述的奥达特罗吸入溶液，其特征在于，所述奥达特罗吸入溶液由奥达特罗或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂和水组成；所述奥达特罗或其药学上可接受的盐与水的质量比以奥达特罗计为(0.00005～0.0005):100；所述渗透压调节剂与水的质量比为(0.01～1.0):100；所述络合剂与水的质量比为(0.01～0.02):100；所述防腐剂与水的质量比为(0.001～0.01):100；所述奥达特罗吸入溶液的pH值为2.0～6.0；所述渗透压调节剂为氯化钠；
或所述奥达特罗吸入溶液由奥达特罗或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、pH调节剂和水组成；所述奥达特罗或其药学上可接受的盐与水的质量比以奥达特罗计为0.015:100；所述渗透压调节剂与水的质量比为0.8:100；所述奥达特罗吸入溶液的pH值为3.6；所述渗透压调节剂为氯化钠。
10.如权利要求1所述的奥达特罗吸入溶液，其特征在于，所述奥达特罗吸入溶液采用包括以下步骤的方法制得：取配方量的各组分混匀，即得。
CN202111421749.XA 2021-11-26 2021-11-26 一种奥达特罗吸入溶液 Pending CN114028364A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111421749.XA CN114028364A (zh) 2021-11-26 2021-11-26 一种奥达特罗吸入溶液

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111421749.XA CN114028364A (zh) 2021-11-26 2021-11-26 一种奥达特罗吸入溶液

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114028364A true CN114028364A (zh) 2022-02-11

Family

ID=80138931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111421749.XA Pending CN114028364A (zh) 2021-11-26 2021-11-26 一种奥达特罗吸入溶液

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114028364A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024046339A1 (zh) * 2022-08-30 2024-03-07 立生医药(苏州)有限公司 包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的药物制剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014016548A2 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Cipla Limited Pharmaceutical composition
CN104606205A (zh) * 2015-01-13 2015-05-13 段希福 一种奥达特罗和布地奈德的药物组合物及其用途
WO2018059390A1 (zh) * 2016-09-29 2018-04-05 广东东阳光药业有限公司 药物组合物
CN110876722A (zh) * 2018-09-06 2020-03-13 天津金耀集团有限公司 一种含有表面活性剂的噻托溴铵奥达特罗喷雾剂
CN115397417A (zh) * 2020-04-16 2022-11-25 广州谷森制药有限公司 含有噻托溴铵和奥达特罗的可吸入溶液制剂

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014016548A2 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Cipla Limited Pharmaceutical composition
CN104606205A (zh) * 2015-01-13 2015-05-13 段希福 一种奥达特罗和布地奈德的药物组合物及其用途
WO2018059390A1 (zh) * 2016-09-29 2018-04-05 广东东阳光药业有限公司 药物组合物
CN109789107A (zh) * 2016-09-29 2019-05-21 广东东阳光药业有限公司 药物组合物
CN110876722A (zh) * 2018-09-06 2020-03-13 天津金耀集团有限公司 一种含有表面活性剂的噻托溴铵奥达特罗喷雾剂
CN115397417A (zh) * 2020-04-16 2022-11-25 广州谷森制药有限公司 含有噻托溴铵和奥达特罗的可吸入溶液制剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024046339A1 (zh) * 2022-08-30 2024-03-07 立生医药(苏州)有限公司 包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的药物制剂

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9446054B2 (en) Pharmaceutical products and composition comprising specific anticholinergic agents, β-2 agonists and corticosteroids
US20040198708A1 (en) Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration
US20120071449A1 (en) Pharmaceutical composition for inhalation
AU2015261103A1 (en) Combinations of tiotropium bromide, formoterol and budesonide for the treatment of COPD
US20100269825A1 (en) Inhalation particles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1h)-quinolinone and a corticosteroid
CN115397417A (zh) 含有噻托溴铵和奥达特罗的可吸入溶液制剂
TW202114640A (zh) 吸入溶液藥物組合物及其製備方法
CN114028364A (zh) 一种奥达特罗吸入溶液
WO2022143722A1 (zh) 吸入用药物组合物
WO2021188809A1 (en) Inhalable formulation of a solution containing levalbuterol tartrate
CN114259481A (zh) 一种奥达特罗复方吸入溶液
CN115337311B (zh) 一种治疗呼吸系统疾病的组合物及其制备方法
CN117205186B (zh) 一种雷芬那辛吸入喷雾剂及其制备方法
CA2456721C (en) Pharmaceutical composition comprising salmeterol and budesonide for the treatment of respiratory disorders
WO2023206444A1 (zh) 一种曲前列尼尔软雾吸入剂
CN117771222B (zh) 一种雷芬那辛吸入喷雾剂及其制备方法
CN118526497A (zh) 一种治疗和缓解呼吸道疾病药物组合物及其应用
WO2021211850A1 (en) Inhalable formulation of a solution containing olodaterol
CN115463117A (zh) 一种递送效率高的布地奈德沙丁胺醇复方雾化吸入混悬液及其制备方法
KR20230052903A (ko) 흡입 투여를 위한 병용 요법
WO2021211854A1 (en) Inhalable formulation of a solution containing tiotropium bromide
CN115137713A (zh) 一种两性霉素b雾化吸入制剂及其制备方法
KR20220066906A (ko) 흡입용 건조 분말 제제를 위한 신규 담체 입자
CN116763763A (zh) 一种司美格鲁肽吸入喷雾剂及其制备方法
CN113116866A (zh) 适合于吸入的盐酸丙卡特罗的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination