CN115137713A - 一种两性霉素b雾化吸入制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有两性霉素B的雾化吸入制剂及其制备方法，单剂量的两性霉素B雾化吸入用溶液制剂包括以下组分：10‑100mg两性霉素B或其脂质体（以两性霉素B计）、8‑150mg表面活性剂、5‑500mg稳定剂、25mg‑150mg等渗剂、适量的pH调节剂及纯化水。本发明制备的含有两性霉素B的雾化吸入制剂，具有高效、低毒、稳定性好、雾化效率高、安全度高的特点。
Description
技术领域：
本发明涉及一种两性霉素B雾化吸入制剂及其制备方法，属于制剂学领域。
背景技术：
真菌对于健康人体而言通常是条件致病菌，当机体抵抗力降低、外部因素不良时，就有可能造成全身或局部真菌感染。按国际医学界通行的标准，真菌感染按其最初感染的部位可分为三种类型：浅表性真菌感染、皮下真菌感染和系统性真菌感染。前两种真菌感染最为常见，但不至于致命，而系统性真菌感染死亡率很高。据世界卫生组织(WHO)2019年的统计估计，全球每年的系统性真菌感染人数超过3000万。其中最常见的是系统性念珠菌病，约占所有此类感染的70％左右，另外常见的还有曲霉菌属及隐球菌属等几十个菌种。
近年来，随着肿瘤和需要化疗的患者增多、广谱抗生素和糖皮质激素的广泛使用，以及插管和介入治疗患者的增加，深部真菌感染呈明显增多趋势。目前世界上有80多种抗真菌药物用于临床，按照药物结构可以分为：大环多烯类、唑类、丙烯胺类。按照药物的作用靶点可分为作用于细胞膜、作用于细胞壁、作用于DNA或蛋白质。即便如此，目前对于肺部真菌感染治疗药物仍比较匮乏，而且大多为注射剂，不利于局部感染部位药物浓度提高。
两性霉素B(AmB)属多烯类广谱抗真菌抗生素，被称为抗真菌感染的“金标准”。1966年上市，是第一个用于深部真菌感染的药物，在临床已使用了半个多世纪，但其耐药菌株仍很少见。
AmB溶解性质较差，最初制剂工作者使用了大量具溶血毒性的去氧胆酸盐增溶，该处方制备的两性霉素B制剂毒性较大，在临床应用时表现出严重的毒副作用，尤其是肾毒性，极大地限制了它的应用。
脂质体作为药物载体，具有靶向性、缓释性、降低药物毒性、生物相容性及提高药物稳定性等特点。两性霉素B药物被脂质体包封后，主要被网状内皮统的吞噬细胞所摄取，在肝、脾、肺等网状内皮细胞较丰富的器官中集中，而在心脏及肾脏中的分布量减小，从而可以减小药物的肾毒性。
吸入制剂是一种通过肺部给药的特殊剂型，通过局部给药的方式可以快速、直接地进入肺部发挥药效，降低给药剂量，提高药物疗效。主要分为干粉吸入、气雾剂及雾化吸入剂。雾化吸入剂是指药物溶解于合适介质中，借助雾化器以气溶胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的制剂，通常有溶液剂、混悬剂和乳剂。雾化吸入制剂对于哮喘、COPD、呼吸道感染、囊性纤维化、肺心病、肺动脉高压等呼吸系统疾病有较好的治疗优势，特别方便于儿童、老年、重患用药，且该疗法已多次被写进专家共识和诊疗指南。
发明内容：
为解决上述问题，本发明提供了一种两性霉素B的雾化吸入制剂，通过由口鼻吸入直接作用在肺部，可在肺部聚集成较高浓度，进入呼吸和血液循环系统，从而可达到全身用药的目的。雾化吸入大大减少了由肝肾对药物的代谢过程，极大降低了对患者的肝肾损伤。
本发明提供的技术方案是两性霉素B雾化吸入用溶液制剂单次剂量为：10-100mg两性霉素B或其脂质体(以两性霉素B计)、8-150mg表面活性剂、5-500mg稳定剂、5mg-3000mg等渗剂、适量的pH调节剂及纯化水，规格为1～10ml。
所述原料药来源为两性霉素B或其脂质体。
所述表面活性剂可以是任意的可药用表面活性剂或其任意组合，优选二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛的任意组合，更进一步地其配比优选为1:1-10:1。
所述稳定剂为胆固醇和胆固醇硫酸酯钠任意配比的组合物，更进一步地其配比优选为1:0-10:1
所述pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、盐酸、氢氧化钠中的一种或多种混合，优选柠檬酸钠。
所述pH值为5-8，优选pH值为7-8。
所述等渗剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、木糖醇等中的一种或多种混合，优选氯化钠。
本发明的另一目的在于提供一种所述两性霉素B雾化吸入制剂的制备方法，该方法工艺简单、所用设备简单，使用方便，生产效率高，该方法包括以下步骤：
(1)单次药用剂量的两性霉素B中加入表面活性剂、稳定剂后进行高压匀质；
(2)向高压匀质液中加入等渗剂和纯化水，超声溶解均匀后，加入适量的pH调节剂；
(3)用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，无菌过滤；
(4)定量灌装于安瓿瓶中，充氮，封口；灯检。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明首次提供了一种两性霉素B药物新的雾化吸入药用剂型，该制剂可替代其注射剂及其他剂型，其由口鼻直接吸入，雾化吸入避免了肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，可在肺部聚集成较高浓度，从而进入呼吸和血液循环系统，进而达到全身治疗的目的，并且大大减少了由肝肾对药物的代谢过程，极大降低了对患者的肝肾损伤。本发明吸入用溶液制剂弥补了目前国内市场上的空白，提供了一种两性霉素B的全新的安全有效的给药方式。
2、本发明提供一种优化的处方，该处方经过验证符合2020版《中国药典》四部通则0111吸入制剂项下技术要求；而该处方中两性霉素B的用量，表面活性剂二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛质量比为1:1-10:1，稳定剂胆固醇和胆固醇硫酸酯钠质量比为1:0-10:1都是本发明的关键因素，相互配合，如对比例1-3所示，改变两性霉素B脂质体的用量，表面活性剂配比改变，稳定剂改变都会导致雾化制剂质量不符合要求。
2.本发明的两性霉素B雾化吸入溶液中加入了表面活性剂，适量表面活性剂的加入可以降低雾化微粒的直径，增加溶解性，使其更易在肺部靶点器官沉着。研究表明，雾化微粒直径应分布在1-5μm之间。同时还可在吸入时润湿气管通道，降低了对呼吸系统的刺激。两性霉素B雾化吸入后进入气道，可被巨噬细胞吞噬后再缓慢释放，作用温和持久，是一种安全有效的给药方式。
3.本发明溶液制剂中的表面活性剂优选二棕榈酸磷脂酰胆碱和的四丁酚醛组合，更有利于对肺部的保护、呼吸道黏液和痰液的清除。二棕榈酸磷脂酰胆碱不仅仅是作为表明活性剂，研究表明它还可对人体器官起到很好的保护和改善功能，从而也减少用药过程中对人体的伤害。
4.本发明提供的雾化吸入用溶液制剂为单剂量，使用过程便捷，无需稀释、配制；可大大降低使用过程中的微生物污染和浪费，采用单次用药的剂量而避免了多剂量大包装溶液所导致的反复量取、反复稀释配制易滋生微生物的弊端该药物制剂提供了一种现有技术所缺乏的药用剂量准确，药品质量优质、稳定，临床应用安全、简捷的治疗药品和治疗方案。
5.制备工艺简单，设备成本低，便于产业化。
具体实施方式：
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施例中检测方法为通用方法，具体参考2020版《中国药典》四部通则0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法项下装置3中所述步骤。
以下处方中原料药用量以两性霉素B计。
实施例1：制备两性霉素B雾化吸入制剂2ml
处方：
实施例2：制备两性霉素B雾化吸入制剂2ml
处方：
实施例3：制备两性霉素B雾化吸入制剂2ml
处方：
实施例4：制备两性霉素B雾化吸入制剂2ml
处方：
实施例5：制备两性霉素B雾化吸入制剂5ml
处方：
对比例1：制备两性霉素B雾化吸入制剂5ml处方：
本对比例中二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛(20:1)。
对比例2：制备两性霉素B雾化吸入制剂5ml
处方：
本对比例中两性霉素B脂质体用量为200mg。
对比例3：制备两性霉素B雾化吸入制剂5ml
处方：
本对比例中胆固醇和胆固醇硫酸酯钠(0:1)。
实施例6：制备两性霉素B雾化吸入制剂的方法
按处方量称取两性霉素B脂质体原料药，加入到适量纯化水中，搅拌溶解完全，另加入处方量氯化钠、二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛，胆固醇和胆固醇硫酸酯钠，超声溶解后，再加入柠檬酸钠适量，调节pH至5.0，定容；用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，无菌过滤；灌装、封口。
实施例7：制备两性霉素B雾化吸入制剂的方法
按处方量称取两性霉素B或两性霉素B脂质体，加入到适量纯化水中，搅拌溶解完全，另加入处方量氯化钠、二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛，胆固醇和胆固醇硫酸酯钠，超声溶解后，再加入柠檬酸钠适量，调节pH至7.0，定容；用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，无菌过滤；灌装、封口。
实施例8：制备两性霉素B雾化吸入制剂的方法
按处方量称取两性霉素B、胆固醇和胆固醇硫酸酯钠及二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛，加入到适量纯化水中，高压匀质搅拌溶解，检测粒径使粒径在100nm以下，另加入处方量氯化钠，搅拌均匀后，再加入柠檬酸钠适量，调节pH至7.0，定容；用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，无菌过滤；灌装、封口。
为了进一步说明本发明的技术效果，以下提供了具体实验例。
实验例1
雾化后粒径的比较
本发明提供的由实施例2的处方按照实施例8的方法制备的两性霉素B吸入制剂与注射用两性霉素B(国药准字H13020284，华北制药生产)的雾化效果进行了一系列的对比实验，详细实验数据如下。
利用雾化机将上述试验样品雾化，测定雾化后微粒粒径数据，见表1。
表1自制品与市售品雾化特性比较
实验例2
不同处方制剂雾化特性比较
将本发明提供的实施例3及实施例4的处方按照实施例8的方法制备的两性霉素B吸入制剂的进行雾化效果进行了一系列的对比实验，详细实验数据如下。
利用雾化机将上述试验样品雾化，测定雾化后微粒粒径数据，见表2。
表2自制品1(实施例3)与自制品2(实施例4)雾化特性比较
实验例3
不同处方制剂雾化特性比较
将本发明提供的实施例5及对比例1的处方按照实施例8的方法制备的两性霉素B吸入制剂的进行雾化效果进行了一系列的对比实验，详细实验数据如下。
利用雾化机将上述试验样品雾化，测定雾化后微粒粒径数据，见表3。
表3自制品1(实施例5)与自制品2(对比例1)雾化特性比较
如表3所示，本发明符合产品要求，而对比例1采用二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛(20:1)，其雾化时间变短，粒径变大，可吸入剂量比(FPF，％)降低，该制剂不合要求。
实验例4
不同处方制剂雾化特性比较
将本发明提供的实施例5及对比例2的处方按照实施例8的方法制备的两性霉素B吸入制剂的进行雾化效果进行了一系列的对比实验，详细实验数据如下。
利用雾化机将上述试验样品雾化，测定雾化后微粒粒径数据，见表4。
表4自制品1(实施例5)与自制品2(对比例2)雾化特性比较
*1：雾化时发生黏连；
*2：由于粒径不合适，吸入剂量比下降；
如表4所示，对比例2两性霉素B脂质体的用量翻倍，导致雾化时发生黏连；由于粒径不合适，可吸入剂量比下降。
实验例5
不同处方制剂雾化特性比较
将本发明提供的实施例5及对比例3的处方按照实施例8的方法制备的两性霉素B吸入制剂的进行雾化效果进行了一系列的对比实验，详细实验数据如下。
利用雾化机将上述试验样品雾化，测定雾化后微粒粒径数据，见表5。
表5自制品1(实施例5)与自制品2(对比例3)雾化特性比较
*：自制品在室温放置24小时发生絮凝现象，有沉淀析出；
如表5所示，按对比例3的稳定剂为胆固醇硫酸酯钠，其自制品2在室温放置24小时发生絮凝现象，有沉淀析出；不符合产品要求。
实验例6
本发明的雾化制剂(由实施例3处方和按实施例8方法制备)与注射用两性霉素B(国药准字H13020284，华北制药生产，50mg/5ml)在小鼠给药时的肝细胞各监测数据的比较
取小鼠30只，雌雄各半，随机分为正常对照组(空白组，不给药)，两性霉素B静脉给药组和雾化给药组，每天给予20mg量的两性霉素B。持续一周后，对各给药组小鼠模型肝细胞上清液中的AST、ALP、LDH进行数值检测，检测结果如表6所示。
表6.各给药组小鼠模型肝细胞上清液中的AST、ALP、LDH数值检测结果
雾化给药组与对照组比较“P>0.05”；静脉给药组与对照组比较“P<0.05”。
如表6所示，给药一周后，雾化给药组和空白对照组小鼠模型肝细胞上清液中的AST、ALP、LDH无显著差异，而静脉给药组AST、ALP、LDH水平均有显著上升，结果表明雾化给药方式安全性好，毒副作用小。
Claims (7)
1.一种两性霉素B雾化吸入制剂，其特征在于所述雾化吸入用溶液制剂单剂量的两性霉素B雾化吸入用溶液制剂包括以下组分： 10-100mg两性霉素B或含10-100mg的两性霉素B的两性霉素B脂质体、8-150mg表面活性剂、5-500mg稳定剂、25mg-150mg等渗剂、适量的pH调节剂及纯化水，其中所述pH值调节为5-8。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于制剂的装量在1-10ml之间。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述表面活性剂为二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛质量比为1:1-10:1。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述稳定剂为胆固醇和胆固醇硫酸酯钠质量比为1:0-10:1。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、盐酸、氢氧化钠中的一种或多种混合。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述等渗剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、木糖醇等的一种或多种混合。
7.根据1-6任意一种所述的制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)单次药用剂量的两性霉素B或两性霉素B脂质体中加入表面活性剂、稳定剂后进行高压匀质；
(2)向高压匀质液中加入等渗剂和纯化水，超声溶解均匀后，加入适量的pH调节剂；
(3)用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，无菌过滤；
(4)定量灌装于安瓿瓶中，充氮，封口；灯检。
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