TWI488656B - 妥布黴素調配物 - Google Patents

Description

妥布黴素調配物

本發明係關於妥布黴素調配物且特定言之係關於用於吸入之妥布黴素之醫藥溶液調配物。

妥布黴素係尤其具有抵抗綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)之活性之胺基糖苷抗生素。其適於長期管控年齡為6歲及更大的囊性纖維化(CF)患者中由綠膿桿菌所致之慢性肺感染。

妥布黴素可非經腸投與以治療慢性肺感染。然而，胺基糖苷至枝氣管分泌物中之滲透較差且為在痰中達成治療濃度，需要高劑量。該等高劑量增加全身毒性之風險。

為避免經由非經腸投與之毒性問題，亦可經由吸入投與妥布黴素。藉由吸入投與妥布黴素之較佳方法係藉由霧化妥布黴素水溶液。通常，將活性成份溶解於鹽水中用於霧化。然而，噴射及超音霧化器對調配物之滲透壓高度敏感且因此需要小心控制張力。此外，囊性纖維化患者及其他患有慢性枝氣管內感染之患者對低滲或高滲氣溶膠敏感。

妥布黴素在歐洲係以TOBI®出售。TOBI®係以300 mg/5 mL霧化器溶液形式銷售。一個5 mL吸入劑(nebule)含有300 mg妥布黴素作為單一劑量。其經供應用於經由吸入使用。TOBI®含有妥布黴素、氯化鈉、注射用水及用於調整pH之硫酸/氫氧化鈉。氯化鈉於調配物中之濃度係2.25 mg/mL。

調配物之進一步論述可參見WO 96/12471。WO 96/12471闡述調 配於約5 mL水中之胺基糖苷調配物，其中溶液含有約0.225% w/v氯化鈉。此文件亦解釋小心控制氯化鈉之濃度以提供正確霧化並避免對低滲或高滲氣溶膠敏感之患者之枝氣管痙攣的重要性。

WO02/094217、WO 03/004005及WO 2005/037256亦論述小心控制氯化鈉存於調配物中之量的重要性。

調配妥布黴素之另一困難在於妥布黴素調配物容易在化學上不穩定。TOBI®與特定儲存措施一起提供，亦即其應呈其原始包裝且避光儲存於2℃至8℃下。調配物亦會出現稍微變黃。

WO 96/12471並未特定涉及解決儲存穩定性之問題。然而，其解釋調配物應藉由氮氣吹掃(參見跨越15及16頁之段落)處理，使水解及氧化降解最小化。

然而，業內仍需要能夠藉由吸入投藥之化學上穩定之妥布黴素調配物。本發明解決此問題及伴隨先前技術之其他問題。

因此，本發明提供包含妥布黴素、水、氯化鈉及檸檬酸鈉之醫藥溶液調配物，其中該調配物具有4.5-7.0之pH及135-200 mOsmol/Kg之滲透壓。

此調配物提供優異穩定特性，而不損害欲藉由霧化法投藥之調配物所需之滲透壓的精確範圍。

調配物中之活性物質係胺基糖苷抗生素妥布黴素。妥布黴素尤其具有抵抗綠膿桿菌之活性。妥布黴素較佳係以基於調配物總體積之4.0% w/v至8.0% w/v、更佳5.0% w/v至7.0% w/v、最佳約6.0% w/v之量存在。此分別等於40-80 mg/mL、50-70 mg/mL及約60 mg/mL之妥布黴素之量。調配物較佳具有5 mL之總體積且最佳係以含有300 mg妥布黴素之5 mL溶液之形式存在。

調配物係水性調配物且進一步包含水。水較佳係注射用水。

氯化鈉較佳係以基於調配物總體積之小於0.15% w/v之量存在。 最小含量係由最終調配物之滲透壓界定。較佳地，氯化鈉係以基於調配物總體積之至少0.05% w/v之量存在。尤佳範圍係基於調配物總體積之0.09-1.3 w/v。

調配物亦含有檸檬酸鈉。特定言之，檸檬酸鈉之存在可以儘量降低降解產物尼伯拉胺(nebramine)之形成量。就此而言，本發明亦提供包含妥布黴素之醫藥調配物，其在25℃/40% RH下經過26週後，含有小於0.07重量%、較佳小於約0.06重量%、更佳0.05重量%之尼伯拉胺。在一個態樣中，本發明提供使用檸檬酸鈉以穩定包含妥布黴素之醫藥調配物。

驚人地，已發現可利用檸檬酸鈉來減少氯化鈉含量，以增加活性物質之化學穩定性，同時維持調配物之適當滲透壓。

在較佳實施例中，檸檬酸鈉係以基於調配物總體積之0.05-1.00% w/v、較佳0.1% w/v至約0.5% w/v、更佳0.2-0.4% w/v且最佳約0.3% w/v之量存在。

檸檬酸係三價且檸檬酸鈉較佳係三鈉鹽。除非另外指明，否則在提及「檸檬酸鈉」時，表示單鈉鹽、二鈉鹽或三鈉鹽或其組合。較佳地，所用檸檬酸鈉係檸檬酸三鈉。通常將檸檬酸鈉以檸檬酸三鈉二水合物形式引入溶液中。

使用酸及/或鹼調整調配物之pH。較佳使用硫酸及氫氧化鈉進行調整。適宜濃度為10%硫酸及5M氫氧化鈉。最終pH係4.5-7.0，較佳pH係5.5-6.5且最佳約6。可於20℃下使用習用pH儀量測pH。

調配物之滲透壓係135-200 mOsmol/Kg且由此調整成份含量。較佳地，調配物之滲透壓係165-190 mOsmol/Kg。滲透壓可使用降低冰點滲透壓計，遵循美國藥典(US Pharmacopeia,USP 34,National Formulary 29,2011)第<785>章中所述程序量測。

在較佳實施例中，調配物由妥布黴素、水、氯化鈉、檸檬酸 鈉、硫酸及氫氧化鈉組成，且較佳由60.0 mg/mL妥布黴素、1.125 mg/mL氯化鈉、3.0 mg/mL檸檬酸鈉、水及調整至pH 6.0之適量硫酸及氫氧化鈉組成，其中濃度係基於調配物之總體積計。

本發明亦提供製備如本文所定義調配物之方法，該方法包括：合併妥布黴素、水、氯化鈉、檸檬酸鈉；及將pH調整至4.5-7.0及將滲透壓調整至135-200 mOsmol/Kg。由於檸檬酸鈉之效應，此製備可在不使用惰性氣體(例如氮氣)吹掃下進行。

本文所述調配物可用於治療(特定言之)患有囊性纖維化之患者之綠膿桿菌感染。目前其尤其適於長期管控年齡為6歲及更大的囊性纖維化(CF)患者中由於綠膿桿菌之慢性肺感染。調配物適於吸入且較佳地，治療係藉由吸入實施。最佳地，調配物係使用霧化器(例如噴射或超音霧化器)投與。該等霧化器以氣溶膠形式遞送調配物。氣溶膠通常具有1-5 μm之粒徑，其對於藉由吸入之治療係理想的。因此，本發明亦提供含有如本文所定義之調配物之吸入劑。

現將參照隨附實例闡述本發明，隨附實例不具有限制性。

實例 實例1

藉由合併以下組份(參見表1)製備5 mL本發明調配物：

溶液之滲透壓係170 mOsmol/Kg。

實例2

將根據本發明製備之調配物之穩定性與市售調配物TOBI®進行比較。TOBI®具有以下配方(參見表2)：

實施測試，其中每一調配物於25℃/40% RH下儲存26週。量測尼伯拉胺之含量及調配物之吸光度二者。吸光度係調配物在儲存後之不透明性之量度。雜質之降解/存在程度愈高，則調配物之不透明性愈大。結果提供於下表(表3)中：

自上表中之結果清晰看出，在儲存後，檸檬酸鈉之存在會降低 吸光度及尼伯拉胺二者之量。因此，顯示檸檬酸鈉之存在可改良妥布黴素調配物之穩定性。

實例3

執行研究以證實本發明之妥布黴素霧化器溶液在遞送速率、所遞送總活性物質及霧化氣溶膠之微滴大小分佈方面等效於市售調配物。

基於工業準則在統計學上評價該研究中產生之數據。結果證實對於所測試之所有參數而言，產物在統計學上係等效的。下文詳述方法及結果。

(i)活性物質遞送速率及所遞送總活性物質

用於測定活性物質遞送速率及所遞送總活性物質之方法涉及使用呼吸模擬器。測試結果之概述提供於下表4及5中：

證實產物等效之統計評價的概述提供於表6及7中。

表7. 針對成人及兒童呼吸特性遞送之總活性物質之統計分析

因此，研究推斷出本發明及市售產品之300 mg/5 mL妥布黴素霧化器溶液在代表兒童及成人呼吸型式之呼吸特性下對於活性物質遞送速率及所遞送總活性物質等效。

(ii)霧化氣溶膠之液滴大小分佈

測試結果之概述提供於下表8中。

證實產物等效之統計評價的概述提供於表9中。

因此，研究得出以下結論：本發明之300 mg/5 mL妥布黴素霧化器溶液與市售產品之霧化氣溶膠之液滴大小分佈係等效的。

Claims (14)

1. 一種醫藥溶液調配物，其包含妥布黴素(tobramycin)、水、氯化鈉及檸檬酸鈉，其中該調配物具有4.5至7.0之pH及135mOsmol/Kg至200mOsmol/Kg之滲透壓。
2. 如請求項1之調配物，其中該妥布黴素係以4.0% w/v至8.0% w/v之量存在。
3. 如請求項1或2之調配物，其中該氯化鈉係以小於0.15% w/v之量存在。
4. 如請求項1或2之調配物，其中該檸檬酸鈉係以0.05% w/v至1.00% w/v之量存在。
5. 如請求項1或2之調配物，其中使用硫酸及氫氧化鈉調整該pH。
6. 如請求項1或2之調配物，其係由妥布黴素、水、氯化鈉、檸檬酸鈉、硫酸及氫氧化鈉組成。
7. 如請求項1或2之調配物，其係由60.0mg/mL妥布黴素、1.125mg/mL氯化鈉、3.0mg/mL檸檬酸鈉、水及調整至pH 6.0之適量硫酸及氫氧化鈉組成。
8. 如請求項1或2之調配物，其中該調配物之總體積係5mL。
9. 如請求項1或2之調配物，其用於治療綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)感染。
10. 如請求項9之調配物，其係用於治療患有囊性纖維化之患者。
11. 如請求項9之調配物，其中係藉由吸入法治療。
12. 一種吸入劑，其含有如請求項1至11中任一項之調配物。
13. 一種製備如請求項1至11中任一項之調配物之方法，該方法包括：合併妥布黴素、水、氯化鈉、檸檬酸鈉；及將pH調整至4.5至7.0及將滲透壓調整至135mOsmol/Kg至200mOsmol/Kg。
14. 如請求項13之方法，其中該製備係在不使用惰性氣體吹掃下進行。