JP2004534763A - アミノグリコシド抗生物質の吸入投与のための方法および単位用量処方物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、エアロゾル吸入による送達のためのアミノグリコシド抗生物質(例えば、トブラマイシン)の新規で改善された単位用量容器、および感受性の急性気管支内感染または慢性気管支内感染の処置のための改善された方法に関する。
【背景技術】
【0002】
進行性肺疾患は、嚢胞性線維症(CF)患者のうちの90%を超える死亡原因である(Koch,C.ら、「Pathogenesis of cystic fibrosis」Lancet 341(8852):1065〜9(1993);Konstan M.W.ら「Infection and inflammation of the lung in cystic fibrosis」Davis PB編、Lung Biology in Health and Disease,Vol.64,New York,NY;Dekker:219〜76(1993))。Pseudomonas aeruginosaは、CF肺疾患における最も重要な病原体である。80%を超えるCF患者が、最終的に、P.aeruginosaによりコロニー形成される(Fitzsimmons S.C.「The changing epidemiology of cystic fibrosis」J Pediatr 122(1):1〜9(1993))。P.aeruginosa気管支内感染のための標準的治療は、14日〜21日間の非経口抗シュードモナス抗体(代表的には、アミノグリコシドを含む)である。しかし、非経口アミノグリコシドは、非常に極性の薬剤であるので、気管支内空間中にわずかしか浸透しない。非経口投与により感染部位で十分な薬物濃度を得るために、腎臓毒性、前庭毒性および耳毒性に関連する血清レベルに近い血清レベルが、必要とされる(「American Academy of Otolaryngology.Guide for the evaluation of hearing handicap」JAMA 241(19):2055〜9(1979);Brummett R.E.「Drug−induced ototoxicity」Drugs 19:412〜28(1980))。
【0003】
アミノグリコシドのエアロゾル化投与は、魅力的な代替法を提供し、この方法は、気管支内空間中の感染部位に直接高濃度の抗生物質を送達し、同時に全身のバイオアベイラビリティを最小にする(Touw D.J.ら「Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis」Eur Respir J 8:1594〜604(1995);Rosenfeld M.ら「Aerosolized antibiotics for bacterial lower airway infections:principles,efficacy,and pitfalls」Clinical Pulmonary Medicine 4(2):101〜12(1997))。
【0004】
トブラマイシンは、深刻なP.aeruginosa感染の処置のために一般的に処方される。トブラマイシンは、放線菌類であるStreptomyces tenebrariusにより産生される、アミノグリコシド抗生物質である。低濃度のトブラマイシン(<4μg/mL)は、多くのグラム陰性細菌の増殖を阻害する際に有効であり、特定の条件下で、殺菌性であり得る(Neu,H.C.「Tobramycin:an overview」J Infect Dis 134:補遺:S3〜19(1976))。トブラマイシンは、粘膜表面を通ってはほとんど吸収されず、従来、非経口投与を必要とする。トブラマイシン活性は、化膿性痰により阻害され、高濃度の二価カチオン、酸性条件、イオン強度の増加、およびその薬物に結合する高分子は、すべて、この環境においてトブラマイシンを阻害する。5〜10倍高濃度のトブラマイシンが、これらの阻害効果に打ち勝つために痰中で必要とされることが予想される(Levy J.ら「Bioactivity of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis or bronchectasis:comparison with activity in serum「J Infect Dis 148(6):1069〜76(1983))。
【0005】
ほとんど吸収されない抗生物質であるトブラマイシンを襄胞性線維症(CF)患者のエアロゾル経路により気道に送達することが、エアロゾル経路を使用して実証されている。この作業の多くは、襄胞性線維症(CF)患者における慢性的なP.aeruginosa肺感染の処置に対して行われた。71人のCF患者におけるP.aeruginosaに起因する気管支内感染のための600mgのエアロゾル化トブラマイシンの多中心二重盲検プラシーボコントロール交差試験は、痰密度におけるこの病原体の有意な減少、ならびに処置群における肺活量測定の改善を示した。トブラマイシンに対して非常に耐性(MIC≧128μg/mLとして規定される)のP.aeruginosa株の出現は、プラシーボ群および処置群において匹敵する。痰中にトブラマイシンに対して固有に耐性であるP.aeruginosa以外のグラム陰性生物が存在することは、トブラマイシンまたはプラシーボの投与の間に頻繁に等しく生じた(Ramsey B.ら「Response to Letter to the Editor:Aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis」N Engl J Med 329:1660(1993))。
【0006】
このレジメンは、安全でありかつ有効であることが見出されたが、このレジメンは、コストがかかり不便である。1993年にChildren’s Hospirtal CF Center,Seattle,Washingtonにおける患者の初期痰培養物からのP.aeruginosa単離物についてMICを調査することにより、90%の単離物が、MIC≦16μg/mLを有し、全単離物のうちの98%がMIC≦128μg/mLを有することが、見出された。この調査は、痰トブラマイシン濃度128μg/mLを達成すると、CF患者において気管支内感染が処置されるはずであることを示唆した(Levy J.ら「Bioactivity of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis or bronchiectasis:comparison with activity in serum」J Infect Dis 148(6):1069〜76(1983))。
【0007】
ランダムな交差研究により、エアロゾル投与完了の10分後に収集されたサンプル中のピーク痰トブラマイシン濃度を測定することによって、いくつかのネブライザーがトブラマイシンを送達する能力が比較された。この研究は、60mg/mLのトブラマイシンを5mLの1/4通常生理食塩水中に含む、吸入用TOBI(登録商標)トブラマイシン溶液、PathoGenesis Corporation,Seattle,Washington(現Chiron Corporation,Emeryville,California)を、Pari(登録商標)LCジェットネブライザー、Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Virginia)を使用して、投与した。この送達システムは、平均ピーク痰トブラマイシン濃度678.8μg/g(標準偏差661.0μg/g)およびピーク痰濃度中央値433.0μg/gを送達することが示された。たった13%だけの患者が、痰レベル≦128μg/gを有し;87%の患者が、痰レベル≧128μg/gを達成した(Eisenberg,J.ら「A Comparison of Peak Sputum Tobramycin Concentration in Patients With Cystic Fibrosis Using Jet and Ultrasonic Nebulizer Systems.Aerosolized Tobramycin Study Group」Chest 111(4):955〜962(1997))。近年、Pari(登録商標)LCジェットネブライザーは、一方向フローバルブを付加して改変されて、Pari(登録商標)LC PLUSと改名されている。このPari(登録商標)LC PLUS中の一方向バルブは、Pari(登録商標)LCジェットネブライザーよりも多くの薬物の送達を可能にしつつ、偶然流出する可能性を減少させそして呼気フィルターの使用を可能にすると、記載されている。経験により、このPari LC PLUSジェットネブライザーを使用して達成される平均ピーク痰トブラマイシン濃度は、Eisenbergら(1997)(前出)に記載されるPari(登録商標)LCジェットネブライザーを使用して達成される平均痰ピークトブラマイシン濃度よりも有意に高いことが、示されている。
【0008】
P.aeruginosaに感染した襄胞性線維症患者において吸入されるトブラマイシンの間欠的投与をする、2回のプラシーボコントロール多中心ランダム二重盲検臨床試験が、Ramsey,B.W.ら「Intermittent Administration of Inhaled Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis.Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group.」N.Engl.J.Med.340(1):23〜30(1999)に報告されている。これらの研究において、520人の被験体が無作為化され、300mgの吸入されたトブラマイシンもしくはプラシーボのいずれかを1日2回28日間受け、その後28日間治験薬を止められた。被験体は、合計24週間にわたる3回の「オン−オフ」サイクルの間に、処置またはプラシーボを受け続けた。効力変数は、痰P.aeruginosa密度を含んだ。トブラマイシン処置された患者は、0週目から20週目まで、平均0.8log10のP.aeruginosa密度の減少を有し、これに比較して、プラシーボ処置された患者においては0.3log10のP.aeruginosa密度の増加を有し(P<0.001)。トブラマイシン処置された患者は、0週目から4週目の間に、平均1.9log10のP.aeruginosa密度の減少を有し、これに比較して、プラシーボ処置された患者において変化はなかった(P<0.001)。
【0009】
ジェットネブライザーを介する投与のための、防腐剤を含まない安定で簡便なトブラマイシン処方物(TOBI(登録商標)吸入用トブラマイシン溶液;5mLの1/4通常生理食塩水中60mg/mLのトブラマイシン)が、PathoGenesis Corporation,Seattle,Washington(現Chiron Corporation,Emeryville,California)により開発された。5mLのBID TOBI投与(300mgトブラマイシン)とPARI LC PLUS/PulmoAideコンプレッサー送達システムとの組み合わせが、1997年12月に、CF患者におけるP.aeruginosaの管理のためにNDA 50−753の下に認可された。この組み合わせは、この目的のための産業上のスタンダードのままである。患者の気管支内空間中でのP.aeruginosaの抑制のために1/4通常生理食塩水中に300mgのトブラマイシンを含む、5ml用量の処方物のエアロゾル投与が、米国特許第5,508,269号に開示されており、この開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【0010】
現行の従来の送達システムは、臨床的に有効であることが示されているが、これらのシステムは、代表的には、抗生物質溶液を患者の気管支空間へと送達する際に比較的低い効率レベルに悩まされ、それにより、噴霧された抗生物質処方物のかなりの部分が浪費され、そして薬物送達コストがかなり増加される。現行の従来の送達システムの低い効率により、患者は、噴霧される抗生物質処方物の有効量を受けるために比較的長い時間示すことが必要とされ、これにより、患者のコンプライアンスの減少がもたらされ得る。従って、アミノグリコシド抗生物質化合物を吸入によって患者へと送達して、投与コストを減少し、患者のコンプライアンスを増加させ、そして吸入療法の全体的有効性を増強するための、新規で改善された方法およびデバイスについての需要が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0011】
(発明の要旨)
気管支内感染に罹患した患者が、吸入のために噴霧されたエアロゾル処方物(約60mg/ml〜約200mg/mlのアミノグリコシド抗生物質(例えば、トブラマイシン)を生理学的に受容可能なキャリア中に含む)約4.0ml未満の用量を、約10分間未満、より好ましくは約8分間未満、なおより好ましくは約6分間未満の期間にて患者に投与することによって、有効かつ効率的に処置され得ることが、ここに発見された。他の局面において、投与される用量は、約3.75ml未満または3.5ml以下であり得、そのアミノグリコシド抗生物質処方物は、約80mg/ml〜約180mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含み得るか、またはより好ましくは、約90mg/ml〜約150mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含み得る。
【0012】
他の局面において、本発明は、高効率吸入システムと組み合わせて使用するために適合された、単位用量処方物およびデバイスを提供し、この単位用量デバイスは、比較的小容量の本発明のアミノグリコシド抗生物質処方物を保持し貯蔵し、そしてエアロゾル形態で患者に送達するための吸入デバイスにその処方物を送達するように設計された、容器を備える。1つの局面において、本発明の単位用量デバイスは、生理学的に受容可能なキャリア中に約60mg/ml〜約200mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含む約4.0ml未満のアミノグリコシド抗生物質処方物を含む密封容器(例えば、アンプル)を備える。この密封容器は、好ましくは、エアロゾル化および患者による吸入のための高効率吸入デバイスにこのアミノグリコシド抗生物質処方物を送達するように適合される。他の局面において、その単位用量デバイスの容器は、約3.75ml未満または3.5ml以下の上記アミノグリコシド抗生物質処方物を含み得、このアミノグリコシド抗生物質処方物は、約80mg/ml〜約180mg/mlまたは約90mg/ml〜約120mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含み得る。
【0013】
なお他の局面において、本発明は、アミノグリコシド抗生物質処置の必要な患者にアミノグリコシド抗生物質処方物を送達するためのシステムに関し、このシステムは、上記に詳述されるような単位用量デバイスと、このアミノグリコシド抗生物質処方物を、患者による吸入のためにこの単位用量デバイスから約10分間未満にエアロゾル化形態で送達するための手段とを備え、この単位用量デバイスは、生理学的に受容可能なキャリア中に約60mg/ml〜約200mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含む約4.0ml未満のアミノグリコシド抗生物質処方物を含む容器を備える。
【0014】
(好ましい実施形態の詳細な説明)
本発明に従って、処置の必要な患者(例えば、気管支内P.aeruginosa感染に罹患している患者)を処置するための方法が提供され、この方法は、比較的短い時間にわたって比較的小容量のアミノグリコシド抗生物質処方物を、吸入のために患者に投与する工程を包含する。本発明のこの局面は、感受性微生物感染(例えば、Pseudomonas aeruginosa感染)を処置するために気管支内空間中へのアミノグリコシドの有効な送達のために望ましい1μmと5μmとの間のアミノグリコシドエアロゾル粒径を生じるために小容量の吸気作動性の高排出速度および高効率の吸入器によりエアロゾル化されるための、濃縮アミノグリコシド(例えば、トブラマイシン)処方物に特に適切である。この処方物は、好ましくは、最小の実用容量の生理学的に受容可能な溶液(例えば、患者により十分に許容されるが望ましくない二次副作用(例えば、気管支痙攣および咳)の発症を妨げるアミノグリコシドエアロゾル粒子の生成を可能にするように塩濃度調節された水性溶液)中に処方された、最小量であるがなお有効な量のアミノグリコシドを含む。本発明により提供されるアミノグリコシド処方物のより有効な投与によって、従来の投与レジメンよりも実質的に小容量のアミノグリコシドが、実質的により短い時間に投与され、それにより、投与コストおよび薬物浪費が減少され、そして患者のコンプライアンスの可能性が有意に増加される。
【0015】
従って、本発明の1つの局面に従って、処置の必要な患者(例えば、気管支内P.aeruginosa感染に罹患している患者)の処置のための方法が提供され、この方法は、約10分間未満の時間に約60mg/ml〜約200mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含む約4.0ml未満の用量の噴霧されたエアロゾル処方物を、吸入のために患者に投与する工程を包含する。他の局面において、その用量のエアロゾル処方物が、約8分間未満で患者に投与される。なお他の局面において、その用量のエアロゾル処方物が、約6分間未満で患者に投与される。
【0016】
本発明の実施において投与されるエアロゾル処方物は、約60mg/ml〜約200mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含み得る。本発明の他の局面において、本発明の実施において投与されるエアロゾル処方物は、約80mg/ml〜約180mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含み得る。本発明のなお他の局面において、本発明の実施において投与されるエアロゾル処方物は、約90mg/ml〜約150mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含み得る。
【0017】
本発明の方法の実施において、従来の投与プロセスと比較して実質的に小さい容量のエアロゾル処方物が、患者に投与される。従って、1つの局面において、約4.0ml未満の用量の噴霧されたエアロゾル処方物が、患者に投与される。別の局面において、約3.75ml未満の用量の噴霧されたエアロゾル処方物が、患者に投与される。なお別の局面において、3.5ml以下の用量の噴霧されたエアロゾル処方物が、患者に投与される。
【0018】
なお他の局面において、本発明は、アミノグリコシド抗生物質による処置の必要がある患者に、アミノグリコシド抗生物質処方物を送達するためのシステムに関し、このシステムは、本明細書中に詳細に記載されるような単位用量デバイスを備え、このデバイスは、生理学的に受容可能なキャリア中に約60mg/ml〜約200mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含む約4.0ml未満のアミノグリコシド抗生物質処方物を含む容器と、このアミノグリコシド抗生物質処方物を、患者による吸入のためにこの単位用量デバイスから約10分間未満にエアロゾル化形態で送達するための手段とを備える。
【0019】
本発明の比較的短い投薬期間において吸入するために、比較的高濃度のアミノグリコシド抗生物質処方物の比較的少量を患者に送達するために、抗生物質処方物は、好ましくは、比較的高速のエアロゾル排出を有する吸入デバイスの使用により投与される。有用なデバイスはまた、高放出用量効率(すなわち、デバイス中の低い残りの容量)を示し得る。システムの効率全体を増すために、放出は、さらに、患者による実際の吸入(すなわち、呼吸の開始)の時期に限定され得る。従って、従来のエアジェットネブライザーが3μl/秒の大きさでエアロゾル排出速度を示すが、本発明の実施における使用に有用な吸入デバイスは、代表的には、少なくとも約4μl/秒のエアロゾル排出速度を示す。いくつかの場合において、本発明の実施における使用に有用な吸入デバイスは、少なくとも約5μl/秒、または少なくとも約8μl/秒すらのエアロゾル排出速度を示す。さらに、従来のエアジェットネブライザーが比較的低放出用量効率を有し、代表的には、エアロゾルとして約55%(以下)の名目上の用量を放出するが、本発明の実施における使用に有用な吸入デバイスは、患者による吸入のためのエアロゾルとして与えた用量の少なくとも約75%、より好ましくは少なくとも約80%、最も好ましくは少なくとも約85%を放出し得る。他の局面において、従来のエアジェットネブライザーは、患者が吸息しているか、呼息しているか、または呼吸サイクルの静止状態にあるかにどうかにかかわらず、代表的には、送達期間の間全体にわたってエアロゾル化薬物を連続して放出し、それにより、与えた薬物用量の実質的な部分が無駄になる。いくつかの実施形態において、本発明における使用のための吸入デバイスは、呼吸により開始され、患者の実際の吸入時期にアミノグリコシド処方物のエアロゾル化粒子を送達することに制限される。上記の基準を満たし、かつ本発明の実施における使用に適切な1つの代表的吸入デバイスは、AerodoseTM吸入器(Aerogen,Inc.,Sunnyvale,Californiaから市販される)である。このAerodoseTM吸入器は、圧電結晶発振器により駆動された多孔性膜を使用してエアロゾルを生成する。エアロゾル送達は、呼吸により開始され、呼吸サイクルの吸息相に制限される(すなわち、エアロゾル化は、呼吸サイクルの呼息相の間は生じない)。気流経路設計は、呼気保持吸入器(breath−hold inhaler)と比較して、通常の吸息−呼息呼吸を可能にする。さらに、このAerodoseTM吸入器は、携帯型の、自己充足のかつ容易に輸送される吸入器である。圧電結晶発振器エアロゾル生成器(例えば、AerodoseTM吸入器)は、本発明の実施において使用するための1つの実施形態を示すが、他の吸入器またはネブライザーデバイスが使用され得、これは、上記の性能基準を満たし、比較的短時間に比較的高効率沈着速度で本発明の低投薬容量を送達することが可能である。本発明の他の実施形態において、本発明の濃縮アミノグリコシド処方物を送達するために有用なデバイスとしては、従来の排出圧力より高くすることが可能なコンプレッサーと連結した従来のエアジェットネブライザーが挙げられる。本発明の実施において有用な増強されたコンプレッサー排出圧力は、本明細書中に含まれる開示に鑑みて、当業者に容易に決定される。1つの代表例である、Invacare MOBILAIRETMコンプレッサー(Invacare Corporation,Elyria,Ohio)により駆動されるPARI LC PLUSTMジェットネブライザー(PARI GmbH,Starnberg,Germany)のように、約35psiの排出圧力の設定は、本明細書中以降、実施例3において詳細に記載されるように、3.5mlの本発明の濃縮エアロゾル化アミノグリコシド処方物(例えば、トブラマイシン)を10分以下で送達することが可能であることが見いだされた。
【0020】
本発明の実施において有用なアミノグリコシド抗生物質としては、例えば、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、およびトブラマイシンが挙げられる。この目的で現在特に好ましいアミノグリコシド抗生物質は、トブラマイシンである。本発明に従う処方物は、代表的には、溶液1mlあたり約60〜約200mg、より好ましくは約80〜約180mg、最も好ましくは、約90〜約120mgのアミノグリコシドを含む。本発明のアミノグリコシド抗生物質は、滅菌水または生理学的に受容可能な溶液中に組み込まれ得る。他の成分は、所望であれば処方物中に含まれ得る。投与および気管支内空間との適合性を容易にするために、本発明のアミノグリコシド抗生物質は、好ましくは、患者により十分に寛容されるトブラマイシンエアロゾルの発生を可能にするが、気管支痙攣および咳のような所望でない二次的副作用の発生を防止するように調節された塩分を有する、希釈生理食塩水中(例えば、1/4強度の通常生理食塩水中)に処方される。代表的には、約90〜約120mgのアミノグリコシド抗生物質は、1mlの希釈された、代表的には約0.225%のNaClを含有する1/4の通常生理食塩水中に溶解される。1/4通常生理食塩水(すなわち、0.225%の塩化ナトリウム)は、気管支内空間へのアミノグリコシドの送達のために、現在好ましいビヒクルである。
【0021】
例として、エアロゾル投与によって肺に投与される高濃度のトブラマイシンは、トブラマイシンの痰レベルの最大化およびトブラマイシンの血清レベルの最小化を生じさせる。従って、エアロゾル投与によるトブラマイシンの投与は、全身毒性を減少させつつ痰に有効な濃度のトブラマイシンを提供するという利点を有する。気管支障壁は、エアロゾル化トブラマイシンの移動を制限し、そしてトブラマイシンが高い全身レベルに達するのを妨げる。
【0022】
本発明の他の局面では、単位用量の処方物およびデバイスが、上記のような本発明の方法に従って、吸入器を用いて患者にアミノグリコシド抗生物質処方物を投与するために提供される。好ましい単位用量デバイスは、比較的小容量の本発明のアミノグリコシド抗生物質処方物を保持および保存し、かつエアロゾル形態で患者に送達するために吸入デバイスにこの処方物を送達するように設計された容器を備える。1つの局面では、本発明の単位用量容器は、本発明のアミノグリコシド抗生物質処方物を充填され、そして無菌条件下で密封されたプラスチックアンプルを含む。好ましくは、この単位用量アンプルは、このアンプルの開口および吸入デバイスへのアミノグリコシド抗生物質処方物の送達のために、ツイストオフタブ(twist−off tab)または他の容易に開口するデバイスを備える。薬物処方物を含むためのアンプルは、当業者に周知である(例えば、米国特許第5,409,125号、同第5,379,898号、同第5,213,860号、同第5,046,627号、同第4,995,519号、同第4,979,630号、同第4,951,822号、同第4,502,616号、および同第3,993,223号を参照のこと(これらの開示は、本明細書中で参考として援用される))。本発明の単位用量容器は、含まれるアミノグリコシド抗生物質処方物を吸入デバイスへと、そして最終的には患者へと送達するために、本発明の吸入デバイス中に直接的に挿入されるように設計され得る。
【0023】
本発明のこの局面に従って、生理的に受容可能なキャリア中に約60〜約200mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含有する約4.0ml未満のアミノグリコシド抗生物質処方物を含む密封容器を備えた単位用量デバイスが提供され、この密封容器は、このアミノグリコシド抗生物質処方物をエアロゾル投与のための吸入デバイスへと送達するように適合されている。本発明のこの局面に関連して使用するために適切なアミノグリコシド抗生物質としては、上記に詳細に記載されたアミノグリコシド抗生物質が挙げられる。現在好ましい実施形態では、本発明の単位用量デバイスに使用されるアミノグリコシド抗生物質は、トブラマイシンである。他の局面では、本発明の単位用量デバイスは、約3.75ml未満のアミノグリコシド溶液を含む。他の局面では、本発明の単位用量デバイスは、3.5ml以下のアミノグリコシド溶液を含む。
【0024】
本発明の他の局面では、本発明の単位用量デバイスは、約80〜約180mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含有するアミノグリコシド抗生物質処方物を含み得る。本発明のさらに他の局面では、本発明の単位用量デバイスは、約90〜約150mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含有するアミノグリコシド抗生物質処方物を含み得る。
【0025】
本発明の好ましい単位用量処方物では、生理的に受容可能なキャリアは、患者に十分に耐容されるが気管支痙攣および咳のような望ましくない二次的副作用の発症を妨げるトブラマイシンエアロゾルの生成を可能にするように調整された塩分を有する生理的な生理食塩水(例えば、通常の生理食塩水の1/4の強度の溶液)を含み得る。
【0026】
本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の非限定的な実施例と絡めて、より良好に理解され得る。
【実施例】
【0027】
(実施例1)
(インビボ研究1)
従来の用量および吸入デバイスシステム(滅菌注射用蒸留水中に300mgのトブラマイシンおよび11.25mgの塩化ナトリウムを含む5mLのアンプル(吸入用のTOBI(登録商標)トブラマイシン溶液、Chiron Corporation,Seattle,Washington)、pH6.0;PulmoAideコンプレッサーを備えたPARI LC PLUSTMジェットネブライザーで投与される)と、3回用量のTOBI(0.5mL溶液中に30mgのトブラマイシン、1.0mL中に60mg、および1.5mL中に90mg)とを、AeroDoseTM吸入器デバイスを使用して、安全性、薬物動態、エアロゾル送達特性、および噴霧時間に関して比較した。
【0028】
この研究は、オープンラベル(open label)、無作為化、多中心性、単回用量、不平衡的、4回処置、3期間のクロスオーバー試験として設計された。各患者は、3つの単回用量のエアロゾル化抗生物質を受けた:1回目の処置期間の間における活性薬物コントロール処置、および2回のさらなる処置期間の間における3つの実験処置のうちの2つ。3回の処置期間の間における単回用量の投与は、1週間の間隔で行われた。
【0029】
研究設計に従って、確定的な嚢胞性線維症の診断を有する12歳以上の48名の適格な男性および女性の患者がこの研究に登録され、そして活性コントロール処置を3回の処置期間のうちの第1または第2のいずれかに投与されるという拘束とともに、3つの各処置(1つの活性コントロールおよび2つの実験処置)の12個の処置順序のいずれか1つに無作為に割り当てられた。実験処置は、3回すべての処置期間の間に投与された。各々の患者は、以下のように本発明に従って、エアロゾル化コントロールの単回用量および3つの実験処置のうちの2つを吸入した。
・コントロール送達処置(PARI LC PLUSジェットネブライザー+PulmoAideコンプレッサー):
・5mL溶液中にTOBI 300mg。
・実験送達処置(AeroDoseTM吸入器呼吸始動型ネブライザー):
・0.5mL溶液中にTOBI 30mg;
・1.0mL溶液中にTOBI 60mg;
・1.5mL溶液中にTOBI 90mg。
【0030】
各患者についての研究参加期間は、短い(2日間〜1週間)スクリーニング期間、3回の1週間にわたる処置期間、および1回の1週間にわたる電話経過観察期間を含む約5週間であった。
【0031】
(コントロール処置および実験処置)
各患者は、研究スタッフの監督の下で、研究の間に合計3回のエアロゾル化トブラマイシン単回投与を、自身で投与した。1交差処置期間につき1回投与した。患者は、この3つの処置期間のうちの期間1または期間2の間に、コントロール送達処置の単回投与を受けた。さらに、各患者は、残りの2つの処置期間の間に、上記の3回の実験送達処置のうちの2回の単回投与を受けた。コントロール送達処置および実験送達処置は、以下のように指定された。
【0032】
(コントロール送達処置)
PulmoAideコンプレッサーを伴うPARI LC PLUSジェットネブライザー:防腐剤を含まないトブラマイシン60mg/mL(賦形剤は、pH6.0±0.5に調節した1/4通常生理食塩水5mL);5mL中300mg。
【0033】
(実験送達処置)
3〜4μm質量中央径(mass medium diameter)(MMD)エアロゾル粒径を用いるAerodose:防腐剤を含まないトブラマイシン60mg/mL(賦形剤は、pH6.0±0.5に調節した1/4通常生理食塩水0.5mL);0.5mL中30mg。
【0034】
3〜4μm MMDを用いるAerodose:防腐剤を含まないトブラマイシン60mg/mL(賦形剤は、pH6.0±0.5に調節した1/4通常生理食塩水1.0mL);1.0mL中60mg。
【0035】
3〜4μm MMDを用いるAerodose:防腐剤を含まないトブラマイシン60mg/mL(賦形剤は、pH6.0±0.5に調節した1/4通常生理食塩水1.5mL);1.5mL中90mg。
【0036】
患者を、座位または立位でまっすぐにして、通常の呼吸を促進した。そして患者に指示して、外鼻孔の上に鼻クリップを配置させ、ネブライザーにより生成されるすべてのミストがもはや存在しなくなるまで、口を通して通常に呼吸させた。エアロゾル送達は、完了するのに15分間かかることが認識された。
【0037】
薬剤師またはコーディネーターが、60mg/mLのTOBI処方物0.5mLを1mLシリンジ中に引き込むことによって、30mg用量のTOBIを調製した。各シリンジに、患者に識別番号を標識した。研究薬物を、Aerodoseの使用指示書に示されるように、医薬レザバ中に分散させた。TOBIの60mg用量および90mg用量を、それぞれ、0.5mLアリコートを2つおよび3つ、TOBIアンプルから2つおよび3つの1mLシリンジ中に引き込むことによって、同様に調製した。
【0038】
(エアロゾル送達システム)
コントロール送達システム(PARI LC PLUSジェットネブライザー)を、TOBI 300mg(コントロール処置)の投与のための研究の間に患者1人につき1回使用した。実験送達システム(Aerodose吸入器)を使用して、1用量のみの研究処置を送達した。
【0039】
コントロールネブライザーである、DeVilbiss PulmoAideコンプレッサーを備えたPARI LC PLUSジェットネブライザーは、エアージェットシャーによってエアロゾルを生成する。実験デバイスとコントロールデバイスとの詳細な比較を、表1に提供する。
【0040】
(表1.デバイスの比較)
【0041】
【表1】
(本研究における用量の選択)
PARI LC PLUSジェットネブライザーにより投与されPulmoAideコンプレッサーにより動力供給される、5mL溶液中の市販のTOBI 60mg/mLは、活性薬物コントロール送達システムであった。このコントロール送達システムに対して、Aerodose呼吸作動ネブライザーによるエアロゾル送達技術における潜在的改善点を、本実施例において比較した。
【0042】
実験処置の用量(0.5mL溶液中TOBI 30mg、1.0mL溶液中TOBI 60mg、および1.5mL溶液中TOBI 90mg)の選択は、PARI LC PLUSネブライザーに対して比較するAerodose吸入器の推定効率に関する経験的データに基づいた。用量の選択はまた、PARI LC PLUSジェットネブライザーを介して送達されるTOBIは、投与される用量のうちの約11.7%の全身吸収をもたらすという仮定にも基づいた(Pitlick,Nardellaら、1999)。さらに、吸入1時間後の血清濃度の平均および標準偏差は、1.0μg/mL±0.58であった。このことは、広範囲の沈着を示唆した(表5.2C,Clinical Pharmacology,PathoGenesis NDA,#50,753)。Aerodose吸入器の設計特徴に起因して、その薬物のうちの50%〜70%が肺に送達されると推定された。この仮定は、噴霧される用量の推定効率に基づく。
【0043】
患者を無作為に処置順序群に分けた。投与前手順(身体検査(スクリーニングの間に異常である場合のみ)、算入基準および排除基準の再チェック、暫定ヒストリーの再調査、肺活量測定、臨床評価、ならびに実験室試験用の血液検体および尿検体(スクリーニングの間に異常である場合のみ)を含む)を完了させた。患者によって規則正しく気管支拡張剤が使用される場合、その気管支拡張剤は投薬前に投与された。肺活量測定は、適用可能な場合は、気管支拡張剤の15〜60分間後に完了した。
【0044】
患者は、3つの処置期間各々の間に研究処置の単回投与を受けた。処置の間は7日間の間隔を空けた。各期間の間に単回投与の時点で、患者に指示してまっすぐ座らせ、そしてエアロゾル投与の間鼻クリップを使用させた。
【0045】
患者は、8時間の処置後手順(噴霧時間、肺活量測定、ならびにトブラマイシン決定用の痰検体、血清検体および尿検体)が完了するまで診療室に残った。その後、患者を診療質から退出させた。患者は、次回の来訪時(前回の来訪の7日後以前)に、その患者の8〜24時間尿収集物を収集して戻るように期待された。患者は、輸送の間以外は、すべての時間で尿収集物を冷蔵すべきであった。
【0046】
(安全性変数)
安全性を、気管支痙攣の発生率をモニターすること、および肺機能の定量的変化(推定したFEV1%の変化として測定した)、処置緊急有害事象の発生率、および異常に高い血清トブラマイシン結果(≧4μg/mL)の発生率、臨床的実験室試験結果の有意性、および臨床的評価結果の変化の有意性によって、評価した。
【0047】
(気管支痙攣(気道反応性))
この研究の一目的は、コントロール送達システムと実験送達システムとの間の気管支痙攣(気道反応性)の発生率を比較することであった。気管支痙攣を、期間1、期間2、および期間3の間に、投与前から投与の30分間後までの、1秒間における強制呼気量の変化[FEV1(リットル)]により測定した。投与前から投与後までを経験した患者の数および割合は、FEV1(リットル)が減少し≧10%であった。≧20%であった患者は、コントロール処置および実験処置の間で比較する気管支痙攣の発生率を評価するように決定された。≧20%であったFEV1(リットル)の減少は、この研究の目的のために臨床的に有意であると見なした。さらに、処置前から処置後へのFEV1(リットル)≧30%の急激な減少は、呼吸窮迫症候群であると見なした。この事象において、この研究における患者の継続は、調査者の自由裁量によった。
【0048】
FEV1についての標準を開発した。これらの標準は、肺患者の研究において一般的に使用される。この研究は、Knudson式を使用した。このKnudson式は、患者のFEV1値をあたかもその患者が肺機能疾患を有さないかのように推定するために、年齢、性別および身長を使用する。実際のFEV1値を、標準的値で除算し、そして得られた比に100を乗算して、推定正常機能の割合を示す尺度を得る。この尺度は、一般的には、推定パーセントと呼ばれる。この変換は、
FEV1推定パーセント=(FEV1実際値/FEV1標準値)×100
である。
【0049】
FEV1推定パーセントの相対変化は、投与前から投与30分間後までのFEV1推定パーセントのパーセント変化として規定され、これは、
FEV1推定パーセント=[(FEV1(投与30分間後の推定パーセント)−FEV1(投与前の推定パーセント))/FEV1(投与前の推定パーセント)]×100
の相対変化として計算される。
【0050】
(臨床研究試験)
血清クレアチニン、血液尿素窒素(BUN)およびディップスティック尿タンパク質の結果を、スクリーニングの間および処置期間3の間の投薬前に取り出された検体から得た。尿のディップスティック試験は常に、新鮮な検体に対して行われた。その場所で保持される必要がある血清検体および尿検体(例えば、積出しの集荷時間後、または金曜日もしくは土曜日に取り出された検体)は、次回の最も早い積出し時間での積出し時まで凍結された。積出しの間には、検体をドライアイスで覆った。
【0051】
すべての範囲の研究結果にわたり、以下の分類スキームを使用して、研究者により、臨床的有意性および薬物との関連について評価した:
・臨床的非有意性;
・可能性ある(possible)試験投薬との関連;
・推定される(probable)試験投薬との関連;
・試験投薬とは関係のない、並存する疾病との関連;
・試験投薬とは関係のない、他の並存する投薬との関連;
・その他(研究者による注釈)。
【0052】
(エアロゾル送達の変数)
FDAに認可されたPulmoAideコンプレッサー装備型PARI LC PLUSジェットネブライザーの特徴との比較における、Aerodose呼吸始動型ネブライザーののエアロゾル送達特徴の評価は、痰、尿および血清におけるトブラマイシン濃度の決定、特定の痰および血清の薬物動態学的パラメーターの算出、ならびに噴霧時間の測定に基づいた。
【0053】
(痰におけるトブラマイシン濃度)
研究処置を投与する前に、患者に、強度の咳から生じる痰を、個々の検体容器中へと喀出させた。処置後すぐに、患者に、通常の生理食塩水30mLで3回にわたりそれらの口をゆすがせ、5〜10秒間にわたりうがいさせ、そしてそのゆすいだ液を喀出させた。
【0054】
痰におけるトブラマイシン濃度の決定のために、エアロゾル薬物投与の終了から10分後、ならびに1時間後、2時間後、4時間後および8時間後に、通常の生理食塩水でうがいさせた後で、処置後の痰検体を収集した。痰検体は、処置後10分間目の予定された収集時間の±2分間以内に収集された場合、および1時間目、2時間目、4時間目および8時間目の予定された収集時間の±10分間以内に収集された場合に、受容可能であると判断された。収集後に、検体を、以後の痰中トブラマイシン濃度の決定のために、迅速に凍結させた。最少で1gの痰が、分析のために必要とされた。痰中におけるトブラマイシン濃度(痰LOQ=20.0μg/g)を、HPLCを使用することにより測定した。
【0055】
(血清におけるトブラマイシン濃度)
全血を、投与終了から10分間後、ならびに1時間後、2時間後、4時間後および8時間後に、静脈穿刺、留置ヘパリン/生理食塩水ロック、または永続的な静脈アクセスポートによって採血した。血液検体は、処置後10分間目の予定された収集時間の±2分間以内に収集された場合、および1時間目、2時間目、4時間目および8時間目の予定された収集時間の±10分間以内に収集された場合に、受容可能であると判断された。血液検体を30分間で凝固させ、次いで、凝塊と血清とが分離されるまで、10分間にわたり1500×gで遠心分離した。血清サンプル(3mL)を、プラスチックバイアル中にピペッティングし、そして以後の血清中トブラマイシン濃度の決定のために、迅速に凍結させた。
【0056】
血清中のトブラマイシン濃度を、Abbott TDxFLx(登録商標)アッセイ(Abbott Laboratories、Abbott Park,Illinois)により測定した[血清の定量下限(LOQ)=0.18μg/mL]。
【0057】
(尿のトブラマイシンの回収)
尿検体は、24時間収集容器中において、処置前の12時間の間(−12〜0時間の期間)、ならびに処置後0〜8時間の収集期間の間および処置後8〜24時間の収集期間の間に、研究マニュアル(Study Manual)に提供された指示に従って、収集されそして合わせられた。収集期間の尿の総量を記録し、そして各尿収集物から10mLのアリコートを保持し、そして以後の尿トブラマイシン濃度の分析のために凍結させた。
【0058】
0〜8時間の収集期間の間および8〜24時間の収集期間の間での尿中トブラマイシンの回収(mg)を、以下のようにして算出した。
【0059】
尿中のトブラマイシン回収(μg)
=尿の容量(mL)・尿中のトブラマイシンの濃度(μg/mL)。
【0060】
尿中のトブラマイシンの回収を、以下のようにしてTOBI用量に従って、各収集期間について規格化した。
【0061】
用量で規格化された尿中のトブラマイシン回収(μg/mg)
=[尿中のトブラマイシン回収(μg)÷TOBI用量(mg)]。
【0062】
処置後24時間の期間において尿中に排出されたTOBI用量のパーセントを、以下のようにして算出した。
【0063】
尿中に排出されたトブラマイシンの%
=[(尿中回収(μg)÷1000μg/mg)÷TOBI用量(mg)]・100%。
【0064】
収集区間に尿容量または尿中トブラマイシン濃度のいずれかが欠損した場合、その区間について、尿中のトブラマイシン回収は算出され得なかった。算出される尿中トブラマイシン回収が、0〜8時間の収集区間または8〜24時間の収集区間のいずれかについて欠損した場合、その0〜24時間の尿中トブラマイシン回収は算出されなかった。欠損した尿中トブラマイシン回収値は、分析目的のために推定値により置換されることはなかった。
【0065】
尿中のトブラマイシン濃度を、Abbott TDxFLx(登録商標)アッセイにより測定した[尿の定量下限(LOQ)=1.0μg/mL]。
【0066】
(薬物動態学的パラメーター)
8時間の処置後サンプル収集期間の間での痰および血清中における最大トブラマイシン濃度(Cmax)を、各処置期間の間に各患者について同定し、そしてCmaxが観察された時間(Tmax)を記録した。
【0067】
投与後8時間を通しての濃度−時間曲線の下方にある面積(AUC0〜8)を、線形台形法(linear trapezoidal method)を使用して、痰および血清のトブラマイシン濃度から算出した。噴霧時間(詰め替え時間を除く)を、AUC0〜8の算出のために、投与前と投与から10分間後との間の時間に加えた。
【0068】
無限値まで外挿された濃度−時間曲線の下方にある面積(AUC0〜∞)を、以下のようにして、痰および血清について算出した。
【0069】
AUC0〜∞=AUC0〜最終+C(最終)÷Kel
ここで、AUC0〜最終は、投与前から最終の非BQL時間までの曲線の下方にある面積であり、
C(最終)は、最終の非BQL処置後濃度の結果であり、
Kelは、排出速度定数(末期スロープ)であり、
そしてKel=log2÷T1/2
ここで、T1/2は、患者の排出半減期である。
【0070】
相対的な全身バイオアベイラビリティを、以下のようにして、コントロール群(PARI LC PLUSネブライザーにより送達される、TOBI 300mg)および実験群(Aerodose吸入器により送達される、TOBI 30mg、60mg、および90mg)についての血清AUC0〜8値に基づいて算出した。
【0071】
相対的バイオアベイラビリティ(%)
=実験群の血清AUC0〜8÷コントロール群の血清AUC0〜8。
【0072】
トブラマイシン濃度が欠損した場合および0または定量可能限界(BQL)未満として報告された場合には、いかなる推定値とも置換されなかった。すべての処置後トブラマイシン濃度が欠損した場合、0である場合またはBQLである場合を除いて、CmaxおよびAUC0〜8は常に測定可能であった。研究を完遂した49名の患者の中では、痰のCmax値およびAUC0〜8値の欠損はみられなかった(詳細については、報告節9.3.1に言及する)。完遂した4名の患者は、各処置後サンプル収集時間についてのBQL血清結果に起因して、不確定の血清Cmax値およびAUC0〜8値を有した(詳細については、報告節9.4.1に言及する)。
【0073】
(噴霧時間)
噴霧のタイミング(持続期間)は、デバイスを適所に置いた後での患者による最初の一回換気呼吸(tidal breath)と共に開始され、そしてそのデバイスがもはやTOBI溶液をエアロゾル化しなくなるまで続けられた。噴霧時間は、AeroDoseTM吸入器を繰り返し充填する間にネブライザーに薬物を注入するために必要とされるいかなる中断も時間も含まなかった。噴霧化におけるすべての中断の長さおよびその中断理由を記録した。
【0074】
(安全性分析)
10%以上および20%以上と推定されるFEV1%の減少を、気管支痙攣(気道反応性)の発生の指標として使用した。一対比較のためのマクネマー検定(コクラン−マンテル−ヘンツェル(CMH)検定に代えられる)を、10%以上および20%以上であると推定された、投与前から投与後30分間目でのFEV1%の減少を有した患者の発生率に関するコントロール処置 対 実験処置の比較のために使用した。さらに、対様式t検定を使用して、各々の実験処置とコントロール処置との間で投与前から投与後に推定された肺活量測定FEV1%における相対的変化の平均を比較した。すべての統計分析は、0.05有意性レベル(すなわち、α=0.05)で行われた両側検定を使用して実施された。すべての統計検定は、性質上予備的なものであったので、複数試験のためのp値の調整は行われなかった。生命徴候、体重、ならびに異常および/または臨床的に有意な研究試験結果および身体的試験結果の発生率における投与前から投与後での変化を記述的にまとめ、そして評価した。
【0075】
個々の患者の血清トブラマイシン結果を、全身毒性の発生を潜在的に示し得る異常に高い値(4μg/mL以上)についてモニターした。
【0076】
(エアロゾル送達分析)
痰および血清におけるトブラマイシン濃度に基づいたAUC0〜8、AUC0〜∞、およびCmaxの自然対数は、固定効果としての処置、順番、期間およびキャリーオーバー効果(carryover)、ならびに変量効果としての患者を含む、混合効果反復測定の分散分析モデルを使用して、統計分析された。予定された分散分析モデルでは、順番効果とキャリーオーバー(期間相互作用による処理)効果とが混同された。従って、分析のために使用された実際のモデルは、キャリーオーバー(すなわち、期間相互作用による処理)の評価を遂行し得るように、順番の条件を外すことによって改変された。AUC0〜∞値を算出した場合に大きく離れた値が見られ、そしてこのパラメーターについての分析を外した。
【0077】
30mg、60mg、または90mgのTOBIの実験送達処置が、300mgのTOBIのコントロール送達処置と等価であるか否かに関する3つの仮説が、このモデルにおいて試験された。log AUCおよびCmaxパラメーターの各々についての実験処置 対 コントロールの比は、90%信頼区画(CI)を用いて推定された。次いで、CIについての上限および下限は、そのパラメーターの元々のスケールに逆変換(back transformation)することにより(すなわち、上限および下限のlog値を累乗することによって)得られた。実験処置とコントロール処置の比についてのCIが1.0の値を含んだ場合、その処置は、90%CIについてα=0.1で有意差がなかったと結論付けられた。
【0078】
デモグラフィック特徴またはベースライン特徴が、すべての患者と比較して3つのAeroDoseTM実験群の間で重要な見掛け上明らかな差異を示した場合、その矛盾因子および送達処置因子とのその相互作用を、その混合効果モデルに加えた。年齢、性別、体重およびベースライン肺機能(推定FEV1%)の予備的評価は、薬物動態学的な結果に対して重要な効果を全く示さなかった。
【0079】
(患者の性質)
合計56名の患者が、9名の研究者らによってこの研究のためにスクリーニングされた。参加基準を満たす53名の患者が、この研究に登録され、そして無作為化コードにおいて同定された12個の順番の処置投与のうちの1つに無作為化された。合計3名の患者が参加基準を満たすことができず、この研究に登録されなかった:2名の患者は、参加のために必要とされる40%の判断基準を下回るスクリーニングFEV1%推定結果を有し、そして1名の患者は、参加資格のない血清クレアチニン、BUNおよび/またはタンパク尿を示した。
【0080】
9つの部位における53名の無作為化された患者の増加は、以下の通りであった:3つの部位ではそれぞれ無作為化された8名の患者、2つの部位では無作為化された7名の患者、3つの部位では無作為化された4名の患者、および1つの部位では、無作為化された3名の患者。52名の患者は少なくとも1回用量の研究処置を受け、そして1名の患者は、登録されそして無作為化されたが、スクリーニング後の努力呼気肺活量(FEV)の有意な減少を伴う多咳(productive cough)の増加に起因して、最初の研究処置の前にこの研究から外された(両方の事象および付随する呼吸亢進は、その患者の入院によるSAEと考えられた:研究データベースには含ませた)。
【0081】
研究処置を受けた52名の患者のうち、49名の患者は研究を完遂し、そして3名の患者は、1回用量の研究処置を受けた後で外された。2名の外された患者は、コントロール処置期間(PARI LC PLUSネブライザーにより投与される、TOBI 300mg)の間に研究を中断され、そして1名の患者は、AeroDoseTM吸入器によるTOBI 90mgの処置期間の間に外された。
【0082】
(ベースライン特徴)
登録された患者は、嚢胞性線維症の診断と一致する、詳細に記録された実験的証拠(定量的ピロカルピンイオン導入試験(QPIT)によって60mEq/L以上の汗塩化物および/または2つの同定可能な変異を有する遺伝子型)および臨床的証拠を有した。肺機能の参加要件(性別、年齢および身長に基づく推定値の40%以上のFEV1)を適用されなかった1名の患者(この患者の推定スクリーニングFEV1%は39.87%であった)を除いて、患者らは、すべての内包基準および除外基準を満たした。無作為化されたすべての患者の推定FEV1%の平均は、スクリーニングに際して66.4%であり、約40%〜116%の値域を有した。
【0083】
患者は、アミノ配糖体に対して、いかなる公知の局所的過敏症も全身的過敏症も報告されなかった。患者は、研究処置前の7日間の間に、ループ利尿薬を摂取せず、いかなる形態のアミノ配糖体も摂取せず、そして研究処置前の2週間の間に、いかなる治験投薬も受けなかった。
【0084】
プロトコールにより要求されるように、女性患者は、研究処置前に陰性の妊娠試験を有し、そして全ての患者が、第1来診スクリーニング(visit 1 screening)の際に、2.0mg/dL以下の血清クレアチニン、40mg/dL未満のBUN、および2+未満のタンパク尿を有した。スクリーニングまたは反復での血清クレアチニンおよびBUNの結果は、研究処置前のこれらの試験で正常範囲内であった。スクリーニングまたは反復での尿タンパク質の結果は、3名の患者において1+で陽性であったが、この結果は、この研究へのこれらの患者の参加を妨げなかった。
【0085】
参加資格のない医学的病歴または身体的試験の知見は、第1来診スクリーニングにおいて見当たらなかった。スクリーニングおよび第1来診での投与前における生命徴候は、ほぼ全ての患者で注目されなかった。1名の患者は、(72/49mmHg)での低収縮期血圧および弛緩期血圧を示したが、これらの結果は、この研究へのこの患者の参加を妨げなかった。
【0086】
(安全性評価)
(曝露の程度)
49名の患者は、無作為化コードに従って3回すべての単回用量の研究処置を受け、そして研究から外された3名の患者は、1回用量の研究処置を受けた。これらの52名の患者は、安全性評価に含まれた。52名の患者のうちの51名は、単回用量のTOBI 300mgを受け、そして52名の患者のうちの34名、32名および33名がそれぞれ、単回用量のTOBI 30mg、60mg、および90mgを受けた。完遂した49名の患者のうちの3名は、吸入器の誤作動により処置を停止せねばならず、そしてその後、後日に処置期間を繰り返された。結果として、これらの3名の患者は、誤作動が生じた期間の間の部分的な用量のTOBI(この部分的な用量の量は記録されなかった)および反復期間の間の完全な用量のTOBIを受けた。
【0087】
(肺機能の結果)
(気管支痙攣)
1つの局面では、研究により、コントロール送達系と実験送達系との間で気管支痙攣(気道反応性)の発生率を比較した。気管支痙攣の発生を、3つの各処置期間において、投与前から投与後30分間目までのFEV1(リットル)の変化のパーセントに基づいて定量的に決定した。この研究の目的のために、投与前から投与後での10%以上および20%以上のFEV1(リットル)の減少を、気管支痙攣として規定した:20%以上のFEV1(リットル)の減少を、臨床的に有意とみなした。
【0088】
15名の患者(9名の男性および6名の女性)が、この研究の間に、24症例の気管支痙攣を経験した。2症例の臨床的に有意な気管支痙攣が観察された(20%以上のFEV1(リットル)の減少:TOBI 300mg後の患者105−1034、およびTOBI 60mg後の患者102−1040)。気管支痙攣の全体的な発生数における統計的に有意な対様式の差異は、コントロール処置と実験処置との間で見当たらなかった。気管支痙攣の発生と、TOBIの用量または送達系との間には、明確な相関は存在しないようであった(以下の表2を参照のこと)。
【0089】
表2.処置による急性気管支痙攣の発生
【0090】
【表2】
1名の患者34は、第1処置期間(第2来診)の間にTOBI 300mg用量を完遂してから30分後に、臨床的に有意な気管支痙攣を経験した。この32歳の男性患者のFEV1は、投与前には2.55Lであり、そして投与から30分後には1.98L(20%以上のFEV1(リットル)の減少)であった。彼は、中程度の胸苦しさを経験し、この胸苦しさは自然に解消された。この患者はまた、第2期間の間にTOBI 60mgから30分後に第2エピソードの気管支痙攣を経験した。FEV1は、投与前には2.47Lであり、そして投与から30分後には2.14L(10%以上であるが20%未満のFEV1(リットル)の減少)であった。総体的症状は、この事象の時点で報告されなかった。研究前におけるアミノ配糖体の使用は、この患者について記されていなかった。
【0091】
1名の患者は、交差の第3期間(第4来診)の間のTOBI 60mgから30分後に、1症例の臨床的に有意な気管支痙攣を経験した。この36歳の男性患者のFEV1は、投与前には2.26Lであり、そして投与から30分後(記録リスト3)には1.75L(20%以上のFEV1(リットル)の減少)であったが、彼には、この時点で他の総体的症状は報告されなかった。研究前におけるアミノ配糖体の使用は、この患者について記されていなかった。このエピソードの気管支痙攣は、非特徴的な高い投与前FEV1値に一部起因するようであった。30分間の処置後の値は、FEV1の変化が気管支痙攣の定義を満たさない場合には、第2期間の間に得られた値と類似した。
【0092】
臨床的に有意ではない気管支痙攣を経験した13名の患者のなかで、1名の患者は、3つすべての研究用量が投与された後で、10%以上であるが20%未満のFEV1(リットル)の減少を経験し、6名の患者は、2回の用量の研究投薬後に10%以上のFEV1(リットル)の減少を経験し、そして6名の患者は、単回症例の気管支痙攣を経験した。以下の表3は、患者、処置期間およびTOBI用量による気管支痙攣の症例を列挙する。
【0093】
【表3】
気管支痙攣を有する15人の患者のうちの3人は、処置関連症状を同時に報告した。1人の患者15は、期間2の間にTOBI 30mgの後に中程度のぜん鳴(喘息と記載される)を経験し、1人の患者4は、期間1の間にTOBI 300mgの後に中程度の胸苦しさ(以前に報告された胸部痛と記載される)を経験し、そして1人の患者41は、期間3の間にTOBI 60mgの後に咳の増加を経験した。全ての事象は、自然に(胸苦しさ)、処置を用いて(ぜん鳴)、または治療を止め、そして再開することによって(咳の増加)のいずれかによって、消散した。有害な事象はいずれも、深刻な結果をもたらさなかった。
【0094】
気管支痙攣を有する15人の患者(および気管支痙攣を有さない1人の患者)のうちの4人は、有害な事象として「肺機能低下」(COSTART用語)を報告した。上記の表3において同定された気管支痙攣を有する4人の患者に加えて、気管支痙攣を経験していない1人の患者は、AeroDoseTM吸入器によって送達されたTOBI 60mg後に1回およびTOBI 90mg後に1回、肺機能低下を報告した。
【0095】
気管支痙攣の最初の例は、交差研究(crossover)の期間2または期間3の間よりも頻繁に期間1の間に起きた。15人の患者のうちの9人は、気管支痙攣を第1処置期間の間(訪問2)に最初に経験し、5人の患者は第2処置期間の間に最初に経験し、そして1人の患者は第3処置期間の間に経験した。
【0096】
気管支拡張剤を慣用的に用いた患者は、研究の間そうすることを続けさせた。気管支拡張剤用量は、研究処置の15〜60分間前に投与されるべきであった。研究の間に気管支痙攣を経験した15人の患者のうちの9人は、研究処置が施される前に気管支拡張剤を用いた。
【0097】
(推定のFEV1の%の相対変化)
推定のFEV1の%における相対変化の大きさは、研究の間の肺機能に対するTOBI処置の影響の定量的尺度として算出された。4つの処置の間で統計的に有意な差はなく、そして期間の影響の存在の証拠もキャリーオーバー(期間相互作用による処置)影響の存在の証拠もなかった。コントロール処置と実験処置との間の対比較(pairwise comparison)の結果を、表4にまとめる。処置全体の差は、統計学的に有意でなかったので、以下の表4におけるTOBI 300mg対TOBI 30mgの比較について有意なp値(p=0.019)は、決定的な差の証拠として解釈されるべきではない。図1は、各々の処置についての投薬前から投薬30分後までの、推定のFEV1%における平均相対変化をグラフとして図示する。
【0098】
【表4】
(安全性の判定)
9人の男性および6人の女性は、研究の間に処置誘発性気管支痙攣を経験した。用量にかかわらず、コントロール送達システムと実験送達システムとの間に、TOBI誘発性気管支痙攣の発生割合の差は存在しなかった。気管支痙攣の発生は稀に、患者の症状と関連していた。薬物誘発性気管支痙攣を経験した、4人を除く全ての患者は、この研究の前に気管支拡張剤を処方された。このことは、彼らが、気道反応性の病歴を有したことを示唆する。気道反応性を経験した女性に対して不均衡な数の男性は、登録が約60%女性および約40%男性であったという事実を考慮すると、異常である。中枢の試験は、性別が、薬物誘発性気道反応性に対して影響を有さないことを示した。しかし、この所見を任意の結論の根拠とすることは、この研究における患者数が少なかったことに起因して、困難である。
【0099】
処置によって発生する有害な事象は、因果関係にかかわらず、全ての処置群において生じた。処置によって発生する最も普通の経験は、系全体としての呼吸および身体(Respiratory and Body as a Whole systems)に関連していた。最も普通の個々の事象は、咳の増加、鼻炎、痰の増加、喘息、胸部痛および頭痛であった。これらの事象もまた、患者の処置前症状に対して普通であり、患者の根本的な疾患を反映した。処置によって発生する有害な事象の大部分について、TOBI用量の間にも、PARI LC PLUSネブライザーとAeroDoseTM吸入器との間にも、意味のある差は存在しなかった。
【0100】
報告された深刻な有害事象(SAE)は、患者の根本的な疾患状態の増悪と主に関連していた。1つの処置関連SAEは、証明される場合、デバイスにも用量にもかかわらず生じた、可能な感受性反応を含んでいた。
【0101】
臨床化学、生命徴候、および身体的所見の再検討は、TOBIを投与するために用いられる用量または送達システムに関連する、何の臨床的に有意な安全性の問題も示さなかった。
【0102】
全ての患者は、この研究全体を通して、彼らの疾患状態(嚢胞性線維症)、他の基礎となる病気、および年齢に適切な複数同時投薬が行われた。同時投薬は、研究薬物の安全性プロファイルにも、この研究の間のいずれのデバイスの安全性プロファイルにも、何の影響も有さないようであった。全体として、TOBIについての臨床的に有意な安全性問題も、予想外の安全性問題も、この研究において同定されなかった。この研究は、用量にかかわらず、Aerodose送達システムと比較して、PARI LC PLUS送達システムを介してTOBIを投与することの安全性プロファイルに意味のある差が存在しないことを示した。
【0103】
(エアゾール送達結果)
(データ分析)
52人の投薬患者のうちの49人は、この研究を完了し、そして少なくとも2用量の研究処置を完了したという理由によって、薬物速度論について評価可能であった。これらの49人の患者はまた、まとめの表において言及される、患者の「完了者(completer)」サブセットを構成した。52人の投薬患者のうちの3人は、2用量の研究処置を完了する前に研究を中断し、そして薬物速度論について評価可能ではなかった。52人の患者は全て、この研究のエアゾール送達目的(噴霧化時間)について評価可能であった。
【0104】
(痰トブラマイシン濃度および薬物速度論パラメーター)
(標本収集必要要件のコンプライアンス)
49人の完了した患者のうちの6人は、合計11個の痰標本を採りそこなった。1処置時間あたり1以下の痰サンプルを採りそこなった(例えば、投薬1時間後でのTOBI 300mgについて)。2人の患者は、この研究の間に2以上の痰サンプルを採りそこない、そして4人の患者は、1つの痰サンプルを採りそこなった。
【0105】
1人の完了した患者は、TOBI 60mg処置に関して何の痰薬物速度論データも提供しなかった。1人の患者は、TOBI 60mg処置後10分〜8時間までの痰サンプルを採りそこなった。データベースをロックした後、採りそこなった痰濃度の結果を位置決定した。10分および1時間、2時間、4時間、および8時間での痰トブラマイシン濃度は、それぞれ、0.82μg/g、BQL、0.0、0.0、および0.0であった。このデータベースをその後アンロックせずにこれらのデータを加えた。なぜなら、これらの値を含むことは、薬物速度論パラメーターの推定および分析に対して最小の影響を有したからである。結果として、Cmax(0.82μg/g)およびTmax(10分=0.17時間)の値のみが、TOBI 60mgのPK推定および分析から除外された;AUC値は、TOBI 60mg処置後1時間から8時間までのBQLトブラマイシン濃度に起因して計算不能であった。
【0106】
(痰トブラマイシン濃度)
全ての完了した患者についての前処置痰トブラマイシン濃度は、この研究全体を通して定量化限界(limit of quantifiability:LOQ)未満であった。
【0107】
投薬後、痰濃度は迅速に増加し、10分以内に最大濃度に達し(図2を参照のこと)、その後減少し、半減期中央値は、4つの処置の間、約1.6時間〜約2.1時間の範囲であった。痰濃度は、患者間で大いに変動した。なぜなら、変動係数(平均時間(100%)によって除算した標準偏差)が、全ての時点での各処置について100%に近づいたかまたは100%を超えたからである。
【0108】
AeroDoseTM吸入器に関して、平均痰トブラマイシン濃度は、投薬後8時間の期間の間、各測定時間で、TOBI用量が増加するにつれて増加した。AeroDoseTM吸入器を用いたTOBI 90mg処置についての平均痰濃度は、8時間の期間全体を通して、PARI LC PLUSネブライザーを用いたTOBI 300mg処置について得られた平均痰濃度に類似していた。
【0109】
TOBI 30mgの終了後2時間まで、そしてTOBI 60mg処置、90mg処置、および300mg処置の後8時間まで、痰濃度は、患者の少なくとも半分においてLOQ未満であった。痰トブラマイシン濃度に対する期間の影響は観察されなかった。
【0110】
AeroDoseTM吸入器を用いたTOBI投与後、最大血漿濃度(Cmax)および血漿濃度時間プロファイル下面積(AUC0〜8)は、用量にともなって線形に増加し(以下の表5ならびに図3および4)、線形薬物速度論を示唆した。用量規格化CmaxおよびAUC値は、AeroDoseTM用量レベルの間で同等であり、用量比例を示した(AUC値に基づく)。
【0111】
デバイスを比較すると、AeroDoseTM吸入器によって送達されたTOBI 90mg処置に関する平均CmaxおよびAUC0〜8は、PARI LC PLUSネブライザーによって送達されたTOBI 300mg処置によって得られた平均CmaxおよびAUC0〜8と同様のレベルを達成した。用量規格化CmaxおよびAUC0〜8の結果は、PARI LC PLUS処置の間よりもAeroDoseTM処置の間の方がより高かった。このことは、AeroDoseTM吸入器が、より高い効率を示すことを示す。AeroDoseTMデバイスのバイオアベイラビリティーは、PARI LC PLUSネブライザーのバイオアベイラビリティーよりも約3倍高かった。
【0112】
予備分析は、痰薬物速度論の結果が、処置を始める前に存在した特徴(スクリーニング時の年齢、性別、体重、推定のFEV1%)によって影響を受けず、そして処置開始後に示された事象(デバイスの故障、FEV1における≧10%の減少として規定される気管支痙攣の発生、および推定のFEV1%における相対変化)によって影響を受けないことを示唆した。
【0113】
【表5】
CmaxおよびAUC0〜8における処置群の間の差(上記の表5;図3および図4)は、統計的に有意であり(p<0.001)、期間の影響の証拠もキャリーオーバー(期間相互作用による処置)効果の証拠もなかった。対比較では、CmaxおよびAUC0〜8は、TOBI 30mgについておよびTOBI 60mgについてよりもTOBI 300mgについて有意に大きかったが、TOBI 90mgについては大きくなかった(Cmaxについての90% CI=(0.72,1.30);AUC0〜8についての90% CI=(0.72,1.14))。
【0114】
AeroDoseTM吸入器は、TOBI用量にかかわらず、用量規格化痰CmaxおよびAUC0〜8の結果に基づいて、PARI LC PLUSネブライザーよりも効率的であった。これらの薬物速度論パラメーターについての用量規格化手段は、AeroDoseTM処置の間では同様であったが、PARI LC PLUSネブライザーによって送達されたTOBI 300mgの後での用量規格化結果よりもほぼ3倍高かった(表5を参照のこと)。
【0115】
最大痰トブラマイシン濃度になるまでの時間(上記の表5におけるTmax)は、全ての処置群について類似し、そしてPARI LC PLUSを用いたTOBI 300mg処置についての0.26時間と比較して、AeroDoseTM用量について平均して0.24時間と0.38時間との間に達し、排出半減期(表5中のT1/2中央値)もまた、AeroDoseTM処置の間で類似し、TOBI 300mgについての1.71時間と比較して、平均して1.60時間〜2.06時間に達した。
【0116】
予備分析は、痰薬物速度論の結果と、処置前に存在した患者の特徴(スクリーニング時の年齢、性別、体重、肺機能[推定のFEV1%])との間にも、痰薬物速度論の結果と、処置開始後の出現事象(デバイスの故障、気管支痙攣の発生[投薬前から投薬後30分までのFEV1における≧10%の減少]、FEV1における相対変化)との間にも、実質的関連がないことを示した。
【0117】
(血清トブラマイシン濃度および薬物速度論パラメーター)
49人の完了した患者のうちの44人は、3つの処置期間のいずれにおいても投薬前に測定可能な血清トブラマイシン濃度を有さず、そして5人の患者は、以下の表6に示される期間における低い方のLOQよりも上の測定可能な投薬前血清トブラマイシンを示した。
【0118】
【表6】
表6はまた、期間2、期間3について、または5人の患者のうちの4人において測定可能なトブラマイシンを有した両方についての投薬前血清標本を同定する。これらの所見はまた、期間2および3における投薬前トブラマイシン濃度の0ではない平均量に反映される。5人の患者のうちの3人は、すぐ前の研究期間の間にTOBI 300mgを受けた後に測定可能な血清トブラマイシンを示した。
【0119】
これらの測定可能な投薬前結果は、先の処置からのキャリーオーバーまたは非特異的アッセイ干渉を示し得るが、低頻度および小さな大きさの結果は、処置後分析に対する実質的影響がありそうにないを示唆する。
【0120】
4つのTOBI処置の各々の後に、血清トブラマイシン濃度は徐々に増加し、投薬後1時間で最大に達し(図5)、その後低下し、半減期中央値は、2.73時間〜4.27時間の範囲であった(以下の表7)。
【0121】
Aerodose吸入器に関して、平均血清トブラマイシン濃度は、処置後8時間の期間の間の各時間で、TOBI用量が増加するにつれて増加したが、TOBI 90mgについての平均値は、各処置後時間で、PARI LC PLUSネブライザーを用いてTOBI 300mgについて見られた平均値よりも低かった。
【0122】
TOBI 30mgの終了後4時間まで、およびTOBI 60mg処置および90mg処置後8時間まで、血清濃度は、患者の少なくとも半分においてLOQよりも低かった[(50番目の百分位数)血清濃度中央値=0.0μg/mL]。TOBI 300mg患者のうちの半分より多くの患者は、処置後8時間で血清LOQよりも上のままであった。4処置のいずれについても、期間から期間までの処置後血清トブラマイシン濃度における明らかな変化のパターンは存在せず、そして処置後結果におけるキャリーオーバー(期間相互作用による処置)影響の存在の明らかな指標は存在しなかった。
【0123】
(血清薬物速度論パラメーター)
Aerodose吸入器を用いたTOBI投与後、平均CmaxおよびAUCの結果は、30mg用量、60mg用量および90mg用量の投与後、用量に伴って線形に増大した(表7)。このことは、線形薬物速度論を示唆する。用量規格化AUC結果は、Aerodose用量レベルの間で類似した。このことは、用量の比例を示唆する。
【0124】
デバイスを比較すると、Aerodose吸入器を用いたTOBI 90mg用量についてのCmaxおよびAUC0〜8は、PARI LC PLUSネブライザーを用いてTOBI 300mgの用量によって達成された結果ほど高くなかった。しかし、用量規格化パラメーターは、3つ全てのTOBI用量レベルでAerodose吸入器に関して、より高かった。このことは、新たなデバイスのより良好な効率を示す。痰データと同様に、相対バイオアベイラビリティーは、PARIネブライザーと比較してAerodose吸入器について約3倍高かった。AUCに基づく変動性は、両方のデバイスについて類似であった。
【0125】
予備分析は、血清薬物速度論の結果が、処置開始前に存在する特徴(スクリーニング時の年齢、性別、体重、推定のFEV1%)によって影響を受けず、そして処置開始後に示された事象(デバイスの故障、FEV1における≧10%の減少として規定される気管支痙攣の発生、および推定のFEV1%における相対変化)の影響を受けないことを示唆した。
【0126】
【表7】
血清CmaxおよびAUC0−8における処置群間の差異(上記の表7;図6および7)は、全体の分析において期間もキャリーオーバー効果もなく、統計的に有意であった(p<0.001)。対の比較では、CmaxおよびAUC0−8は、Aerodose吸入器を用いるTOBI 30mgとTOBI60mgについてよりも、PARI LC PLUSを用いるTOBI 300mgについて有意に大きかった(各比較においてp<0.001)。Cmaxは、TOBI 90mg投与に比較してTOBI 300mgについて有意により高く(p=0.027)、そしてAUC0−8は、TOBI 90mgについてより、TOBI 300mgについて、有意ではないが、わずかに高かった(p=0.165)。
【0127】
このAerodose吸入器は、用量で規格化した痰のCmaxおよびAUC0−8結果に基けば、TOBI用量にかかわらず、PARI LC PLUSネブライザーより効果的であった。これらの薬物動態学的パラメーターに関する用量規格化平均は、Aerodose処置の間で類似であったが、PARI LC PLUSネブライザーにより送達されたTOBI 300mg後の規格化された結果より約3倍高かった(表7)。
【0128】
Tmax(表7)は4つの処置について類似であり、平均は、Aerodose処置について0.98時間と1.14時間との間、そしてPARI LC PLUSを用いるTOBI 300mgについて1.05時間であった。T1/2中央値は、PARI LC PLUSネブライザーを用いるTOBI 300mgについての3.14時間と比較して、Aerodose用量レベルの間で2.73〜4.27時間の範囲であった。Aerodose吸引器を用いるT1/2中央値の結果は、TOBI用量を増加するとともに減少するように見えたが、これは、より低いTOBI用量レベルで(より多いBQL結果に起因して)T1/2値がなくなる、より高い頻度に関する人為的結果と考えられた。
【0129】
調査のための分析は、血清薬物動態学結果と、処置前に存在する患者の特徴(スクリーニング時の年令、性、体重、肺機能[推定FEV1%])または処置の開始後の緊急事象(デバイス故障、気管支麻痺の発症[投与前から投与後30分までのFEV1における10%以上の減少])、FEV1における相対変化との間に実質的関連はないことを示した。
(トブラマイシンの尿中回収率)
49人の終了した患者の39人は、3つの処理期間のいずれにおいても投与前に測定可能な尿中トブラマイシン濃度を有さず、そして10人の患者は、以下の表8に示された期間中に低いLOQを超える測定可能な投与前の尿中トブラマイシンを示した。
【0130】
【表8】
表8は、測定可能な尿中トブラマイシンが、すべての10人の患者について、測定可能な尿中トブラマイシンが、期間2、3または両方において、投与前に回収されたことを示す。10人の患者の9人が、先立つ研究期間の間のTOBI 300mg処置後に、測定可能な投与前尿中トブラマイシンを有していた。1人の患者は、投与前血清と投与前尿において測定可能なトブラマイシンを示し、そしてこれら事象は、両者とも、先の期間の間のTOBI 300mg投与に続いた。
【0131】
キャリーオーバー効果を除外することはできないけれども、全体の結果は、このような効果はありそうにないことを示唆する。痰における排出半減期は、1.60〜2.06時間の範囲であり、そして血清では、2.73〜4.27時間の範囲であり、4つの処置の間には実質的な差異はなかった。さらに、尿中に排泄されるトブラマイシンの量は、8〜24時間の期間に比較して0〜8時間の期間の間でより大きく、トブラマイシンの短いT1/2と一致した。より重要なことには、患者における臨床フェーズIII研究において、複数の毎日の投与は、蓄積を生じなかった。従って、このようなキャリーオーバー効果は、アッセイの非特異性に起因する可能性が最も高いと結論され得る。
【0132】
血清データと一致して、尿中に排泄されるトブラマイシンの量は、TOBI 90mgに比較してTOBI 300mgについてより高かった(以下の表9)。しかし、尿中に排泄された用量の%は、PARI LC PLUSネブライザーに比較して、すべての用量レベル(16〜18%)でAerodose吸入器について3倍より高かった。
【0133】
【表9】
Aerodose吸入器について、尿からのトブラマイシンの24時間回収の平均は、研究の間、TOBI用量の増加とともに増加した(上記表9;図8)。トブラマイシン回収は、Aerodose吸入器について用量に比例するように見え、用量について規格化した、平均の24時間回収はAerodose処置の間で類似であった。
【0134】
デバイスを比較したとき、TOBI 90mg処置についての平均の回収は、PARI LC PLUSネブライザーを用いるTOBI 300mgについて見られた平均の回収より少なかった。しかし、投与されたTOBI用量の大部分のパーセントは、TOBI用量に関係なく、PARI LC PLUSネブライザーで投与された患者から回収されたより(投与されたTOBI 300mg用量の6.0%)、Aerodose吸入器で投与された患者の尿中で回収された(それぞれ、18.8%、16.3%、および16.2%)。
【0135】
トブラマイシンの最も多い量が、投与後の最初の8時間の間で回収された。4つの処置のいずれについても、処置後尿中トブラマイシン回収における期間毎の変化の見かけ上のパターンはなかった。投与前尿中の測定可能なトブラマイシンの回収に起因する、患者の約20%における可能なキャリーオーバーを排除することはできないけれども、処置後の結果におけるキャリーオーバー(期間の相互作用による処置)効果の存在の明瞭な兆候はなかった。
【0136】
投与後24時間にわたって尿中に回収された投与用量のパーセントは、肺のバイオアベイラビリティーまたは純粋なバイオアベイラビリティーについての送達用量を表さない。肺に沈着された用量の相当量が投与後24時間で身体内になお残存することが理解される。
(噴霧時間)
平均の総噴霧時間は、TOBI用量が増加するとともに増加し(以下の表10;図9)、そしてAerodose吸入器を各TOBI用量レベルで用いたときに、PARI LC PLUSネブライザーを用いたとき(平均±SDは、TOBI 300mgについて17.7±4.7分)より実質的に少なかった(平均±SDは、TOBI 30mgについて2.8±1.0分;TOBI 60mgについて5.4±2.1分;TOBI 90mgについて8.0±2.5分)。
【0137】
【表10】
(結論)
Aerodose吸入器は、認可されたPARI LC PLUSネブライザーに比較して、投与されたTOBI用量を噴霧するために必要な時間量を実質的に低減し、そして噴霧時間は、TOBI用量の増加とともに増加した(PARI LC PLUSにより送達されたTOBI 300mg平均=17.7分に対し、TOBI 30mg、60mg、および90mgについて、それぞれ、2.8分、5.4分、および8.0分)。
【0138】
投与後8時間のサンプリング期間を通じて、痰トブラマイシン濃度は、Aerodose吸入器により送達された90mgを通じて、TOBI用量が増加するにつれて増加したが、PARI LC PLUSネブライザーにより送達されたTOBI 90mgおよびTOBI 300mgについての結果は、実質的または一貫して異ならなかった。痰トブラマイシン結果は、高度に変動し、すべての時点において各処置について100%に近づくか、または100%を超える変動係数を有した。平均して、痰濃度は、4つの処置の各々の10分後でそれらの最大に達した。TOBI 30mgの2時間後までに、そしてTOBI 60mg、90mg、および300mgの8時間後までに、痰濃度は、患者の少なくとも半分で、定量可能性(LOQ)の下限未満であった。
【0139】
最大痰濃度の平均は、TOBI 300mg後(平均=985.65μg/gm)であり、TOBI 30mg後(329.05μg/gm:p<0.001)およびTOBI 60mg後(577.83μg/gm:p=0.002)より有意に大きいが、TOBI 90mg後とでは有意ではなかった(958.00μg/gm:p=0.856;TOBI 90mg/TOBI 300mgCmax=0.72の比率についての90%CI、1.30)。Aerodose吸入器は、投与されたTOBI用量について調節された痰Cmax結果に基くと、PARI LC PLUSネブライザーより効率的であった(PARI LC PLUSを用いたTOBI 300mg:用量規格化平均Cmax=3.29(μg/gm)/mg;Aerodoseを用いたTOBI 30、60および90mg=それぞれ、10.97、9.63、および10.64(μg/gm)/mg)。
【0140】
平均痰Tmaxは、TOBI 300mg(平均=0.26時間)およびTOBI 30mg(0.24時間)について事実上同一であったが、TOBI 60mg(0.38時間)およびTOBI 90mg(0.33時間)についてのTmaxよりわずかに少なかった。
【0141】
平均痰AUC0−8は、TOBI 300mg後(平均=1471.16時間・μg/gm)であり、TOBI 30mg後(360.79時間・μg/gm:p<0.001)およびTOBI 60mg後(804.78時間・μg/gm:p<0.001)より有意に大きく、しかしTOBI 90mg後とでは有意ではなかった(1275.23時間・μg/gm:p=0.465;TOBI 90mg/TOBI 300mgAUC0−8=0.72に対する比率についての90%CI、1.14)。Aerodose吸入器のより大きな効率はまた、用量規格化したAUC0−8結果においても見られた(PARI LC PLUSを用いたTOBI 300mg=4.90[時間・μg/gm]/mg;Aerodoseを用いたTOBI 30、60および90mg=それぞれ、12.03、13.41、および14.17[時間・μg/gm]/mg)。
【0142】
痰AUC0−∞の推測分析は、TOBI用量の増加につれて増加した高い変動性に起因して、実施しなかった。
【0143】
血清トブラマイシン濃度もまた、8時間の処置後観察期間の間の各時間において、TOBI用量の増加につれて増加した。平均の血清トブラマイシン濃度は、各処置後1時間でそれらの最大に到達した。TOBI 30mg後4時間までに、そしてTOBI 60mgおよびTOBI 90mg後8時間までに、血清濃度は、少なくとも半分の患者でLOQ未満であった。TOBI 300mg患者の半分以上は、処置後8時間で血清LOQを超えたままであった。
【0144】
平均血清Cmaxは、TOBI 300mg後(平均=1.12μg/mL)であり、他の3つの処置後(TOBI 30mg=0.38μg/mL、p<0.001;TOBI 60mg=0.69μg/mL、p<0.001;TOBI 90mg=0.96μg/mL、p=0.027)より有意に大きかった。Aerodose吸入器はまた、投与されたTOBI用量について調節された血清Cmax結果に基づくと、PARI LC PLUSネブライザーより効率的であった(PARI LC PLUSを用いたTOBI 300mg:用量規格化平均Cmax=0.0037(μg/mL)/mg;Aerodoseを用いたTOBI 30、60および90mg=それぞれ、0.0127、0.0116、および0.0106(μg/mL)/mg)。
【0145】
平均血清Tmaxは、4つの処置で類似していた(TOBI 300mg、30mg、60mg、および90mgについて、平均=1.05時間、1.02時間、0.98時間、および1.14時間)。
【0146】
平均血清AUC0−8は、TOBI 300mg後(平均=4.96時間・μg/mL)であり、TOBI 30mg後(1.43時間・μg/mL:p<0.001)およびTOBI 60mg後(2.98時間・μg/mL:p<0.001)より有意に大きく、しかしTOBI 90mg後とでは有意ではなかった(3.94時間・μg/mL:p=0.165;TOBI 90mg/TOBI 300mgAUC0−8=0.75の比率についての90%CI、1.03)。Aerodose吸入器のより大きな効率はまた、用量規格化されたAUC0−8結果においても見られた(PARI LC PLUSを用いてTOBI 300mg=0.0166[時間・μg/gm]/mg;Aerodoseを用いたTOBI 30、60および90mg=それぞれ、0.0478、0.0496、および0.0438[時間・μg/gm]/mg)。
【0147】
血清AUC(0−∞)は、高い変動性に起因して統計的に分析しなかったが、TOBI用量が増加するにつれほぼ増加するようである。
【0148】
投与後24時間以内の尿からのトブラマイシンの回収は、研究の間のTOBI用量の増加につれて増加した(mg[mg=μg/1000]で表して、平均尿トブラマイシン回収=TOBI 300mg後、TOBI 30mg後、TOBI 60mg後、およびTOBI 90mg後についてそれぞれ、18.1mg、5.6mg、9.8mg、および14.6mg)。トブラマイシンの大部分は、投与の後の最初の8時間以内に回収された。用量について規格化し、24時間以内の尿のトブラマイシンの回収は、投与されたTOBI 300mg、TOBI 30mg、TOBI 60mg、およびTOBI 90mgについてそれぞれ、6.0%、18.8%、16.3%、および16.2%であった。
【0149】
本研究の結果は、PARI LC PLUSネブライザー(コントロール送達システム)により送達されたTOBI 300mgおよびAerodose吸入器により送達されたTOBI 30mg、60mg、および90mg(実験送達システム)は安全で、かつ男性および女性の嚢胞性線維症患者により良好に耐容性であったことを示した。15人の患者(9人の男性および6人の女性)は、気管支痙攣の24例を経験した(10%以上のFEV1(リットル)の減少)。気管支痙攣の発生率において、コントロールと任意の実験的処置との間に統計的に有意な差異はなかった。投与前から投与30分後の測定時間までのFEV1における量的変化についての全体の処置の差異はなかった。
【0150】
この研究は、CF患者が、PARI LC PLUSジェットネブライザーにより送達された単回のTOBI 300mg用量に比較して、30mg、60mgまたは90mgの単回の吸入TOBI用量を吸入することの原因によりリスクが増加した証拠を、見出さなかった。最も頻繁に報告された、処置の緊急の副作用事象(増加した咳、鼻炎、増加した痰、胸の痛み、喘息、および頭痛)ならびに患者の4人により報告されたSAEは、主に、患者に内在するCF疾患および関連する医療状態と関連した。研究の処置の前後のこれら事象の発生率は、TOBI用量レベルもコントロール吸入器および実験的吸入器のいずれも、患者の内在する医療状態と関連する、進行中の症候学を変えなかったことを示唆する。臨床的実験室試験の結果にも、生命兆候にも、身体的知見にも、反映された臨床的に有意な安全性問題もまた、なかった。
【0151】
この例では、Aerodose吸入器が、PARI LC PLUSジェットネブライザーを用いる認可されたTOBI 300mg送達システムの噴霧時間に比較して、TOBIの3つのすべての用量レベル(30mg、60mg、および90mg)の噴霧に必要な時間を実質的に低減させた。平均の噴霧時間は、Aerodose吸入器を用いてTOBI 30mg、60mg、および90mgを送達するのに、それぞれ2.8分、5.4分、および8.0分であったのに対し、PARI LC PLUSネブライザーを用いTOBI 300mgを送達するための17.7分であった。従って、本研究において、このAerodose吸入器は、PARI LC PLUSネブライザーに比較して、TOBI 90mg用量の噴霧時間を50%より多く削減し、そしてより低TOBI用量の噴霧時間を、なおより大きな量で低減させた。推定のベースラインFEV1%が40%以上である、12歳以上のCF患者における本研究の噴霧時間結果は、以下の実施例2の健康な成人男性および女性のボランティアの肺におけるトブラマイシン沈着のTOBI γシンチグラフィー研究において、Aerodose吸入器を用いるTOBI 60mgの単一用量後得られた結果(平均=5.7分)と一致したが、PARI LC PLUSネブライザーを用いるTOBI 300mg結果(平均=20.4分)よりわずかに少ない。
【0152】
この例は、Aerodose吸入器により送達されたTOBI 90mg(しかし、TOBI 60mgまたはTOBI 30mgではない)が、PARI LC PLUSネブライザーにより送達されたTOBI 300mg用量の投与により達成されたのと類似の、トブラマイシンの実際の肺沈着、全身性吸収、および尿回収を達成したことを示す。TOBI用量について規格化すると、Aerodose吸入器は、肺および全身循環へのエアロゾル化トブラマイシンの送達において、PARI LC PLUSネブライザーより実質的により効率的であった。
【0153】
トブラマイシンの肺沈着は、痰トブラマイシン濃度の決定により、および痰薬物動態学パラメーターの算出により測定した。最大痰トブラマイシン濃度は、各処置の投与後10分までに到達し、そして濃度は、TOBI 30mgの2時間後およびTOBI 60mg、90mg、および300mgの8時間後に、患者の半分以上においてLOQ未満であった。最大痰濃度および痰AUC0−8結果により測定したように、トブラマイシンの肺沈着の程度は、90mgを通じてTOBI用量が増加するにつれて増加したが、TOBI 90mgとTOBI 300mgとは統計学的に異ならなかった(それぞれ、平均痰Cmax=958.00μg/gmおよび985.65μg/gm;平均痰AUC0−8=1275.23時間・μg/gmおよび1471.16時間・μg/gm)。TOBI 30mg用量およびTOBI 60mg用量後の平均痰Cmax結果は、TOBI 300mg用量の結果より有意に少なかった。単回のTOBI 300mg用量後達成された本研究の痰Cmax結果は、先に実施された2つの大きなフェーズIIIの中心的な臨床試行における、単回のTOBI 300mg用量後10分で達成された痰トブラマイシン濃度(平均痰トブラマイシン濃度=1237μg/gm、中央値=1090μg/gm)よりわずかに少なかった。
【0154】
この実施例の結果は、実験的なAerodose吸入器により送達された3つのTOBI用量の少なくとも1つ(TOBI 90mg)が、類似の実際の痰トブラマイシン濃度を達成し、しかも、これらの結果が、次いで、市販のTOBI製品を支持する先の中心的な研究で得られた痰の結果に類似であった。本研究の痰の結果は、実験的Aerodose吸入器が、TOBI用量にかかわらず、PARI LC PLUSジェットネブライザーより、肺へのエアロゾル化トブラマイシンの送達において実質的により効率的であったことを示したことがまた重要である。用量−規格化痰Cmaxは、PARI LC PLUSにより送達したTOBI 300mgについての3.29(μg/gm)/mgと比較して、Aerodose吸入器により送達したTOBI 30mg、60mg、および90mgについて、それぞれ、10.97、9.63、および10.64(μg/gm)/mgであった。同様に、用量−規格化痰AUC0−8は、PARI LC PLUSにより送達したTOBI 300mgについての4.90[時間・μg/gm]/mgと比較して、Aerodose吸入器により送達したTOBI 30mg、60mg、および90mgについて、それぞれ、12.03、13.41、および14.17[時間・μg/gm]/mgであった。
【0155】
トブラマイシンの全身性吸収を、血清トブラマイシン濃度の決定により、および血清薬物動態学的パラメーターの計算により測定した。最大の血清トブラマイシン濃度は、4つのTOBI処置の各々の1時間後に達成され、そして濃度は、TOBI 30mgの4時間後まで、ならびにTOBI 60mgおよびTOBI 90mgの8時間後までに、半数以上の患者においてLOQを下回った。TOBI 300mgで、半数を超える患者は、投薬の8時間後に測定可能な血清トブラマイシンを有した。血清Cmax結果により測定した場合、トブラマイシンの吸収の程度は、TOBI用量の増加と共に増加した。なぜならば、Cmaxは、より低いTOBI用量(TOBI 30mg用量、60mg用量、および90mg用量について、それぞれ、平均=0.38、0.69、および0.96μg/mL)の各々の後よりも、TOBI 300mg(平均=1.12μg/mL)の後に有意に高かったからである。本研究におけるTOBI 300mgについての血清Cmaxは、TOBI NDA(0.95±0.50μg/mL)において、TOBI300mgの1時間後に報告された平均血清トブラマイシン濃度よりも、わずかに高かった(平均±SD=1.10±0.44μg/mLおよび1.05時間の平均Tmax)。現在の研究におけるTOBI 90mg用量レベルでのAerodose吸入器により達成される血清Cmaxは、TOBI 300mg(平均=0.96±0.37μg/mL)の1時間後のNDA血清濃度に実際に一致したが、これは、現在のTOBI 300mgよりも有意に低かった(P=0.027)。
【0156】
従って、本発明の血清トブラマイシンの結果は、Aerodose吸入器によって送達したTOBI 90mgが、TOBI市販製品を支持する本研究および以前の重要な研究において、TOBI 300mgをPARI LC PLUSネブライザーによって送達した後に得られた結果と類似(AUC0−8)したかまたはほぼ類似(Cmax)したことを示した。本発明の血清の結果はまた、実験的Aerodose吸入器が、エアロゾル化トブラマイシンの体循環への送達の際に、TOBI用量に関わらず、PARI LC PLUSジェットネブライザーよりも実質的により効率的であったことを示した。PARI LC PLUSによって送達したTOBI 300mgついてのCmaxである0.0037(μg/mL)/mgに比べて、用量規格化血清のCmaxは、Aerodose吸入器によって送達したTOBI 30mg、TOBI 60mg、およびTOBI 90mgについて、それぞれ0.0127(μg/mL)/mg、0.0116(μg/mL)/mg、および0.0106(μg/mL)/mgであった。同様に、PARI LC PLUSによって送達したTOBI 300mgについてのAUC0−8である0.0166[時間・μg/mL]/mgに比べて、用量規格化血清のAUC0−8は、Aerodose吸入器によって送達したTOBI 30mg、TOBI 60mg、およびTOBI 90mgについて、それぞれ0.0478[時間・μg/mL]/mg、0.0496[時間・μg/mL]/mg、および0.0438[時間・μg/mL]/mgであった。本発明の血清トブラマイシンの結果において観察されるAerodose吸入器のより高い効率は、以前の研究において観察されるトブラマイシン用量のより高い効率およびより低い消耗と一致する。
【0157】
トブラマイシンの尿への回収率を、投与後24時間にわたって回収した尿において回収したトブラマイシンの累積量を決定することによって測定した。投与後24時間以内に、回収した尿中のトブラマイシンの量は、TOBI投与量の増加に従って増加した(mg[mg=μg/1000]で表される、TOBI 30mg後、TOBI 60mg後、TOBI 90mg後、およびTOBI 300mg後の、平均尿トブラマイシン回収=5.6mgのトブラマイシン、9.8mgのトブラマイシン、14.6mgのトブラマイシン、および18.1mgのトブラマイシン)。この結果は、統計的に試験されておらず、そして、尿トブラマイシンの24時間の回収についての、TOBI 90mgおよびTOBI 300mgの結果が類似したか異なったかを決定することは可能ではなかった。
【0158】
回収されたトブラマイシンの平均量を投与したTOBIの名目量で割ることによって用量を平均化する場合、トブラマイシンの尿中回収率は、TOBI30mg投与量、TOBI60mg投与量、TOBI90mg投与量、およびTOBI300mg投与量の、それぞれ約18.8%、約16.3%、約16.2%、および約6.0%であった。
【0159】
本研究の間、測定可能なトブラマイシン(すなわち、アッセイの計量可能性[LOQ]の下限より上のトブラマイシン)は、全10人の患者における投与前12時間の尿回収物において検出され、この全10人の患者は、第1期における研究処置の第1の投与の前の5人の患者、ならびに第2期および第3期またはこれら両方における第2の投与および第3の投与の前の全10人の患者を含む。同様に、測定可能なトブラマイシンは、全5人の患者における投与前の血清標本において検出され、この全5人の患者は、第1期における研究処置の第1の投与の前の3人の患者、ならびに第2期もしくは第3期またはこれら両方における投与の前の4人の患者を含む。単一患者が、尿および血清の両方において測定可能なトブラマイシンを有した。
【0160】
正常な腎機能を有する患者においてでさえ、摂取の速度および範囲、腎蓄積、ならびにアミノ配糖体抗生物質の排出において、患者間での実質的な変動性が、生じることは、既知である。これらの各因子は、アミノ配糖体抗生物質の測定可能な濃度が血清および尿において検出され得る総時間を延長し得る。本研究は、クロスオーバー処置期間の間に、前回の処方したアミノ配糖体抗生物質の使用から7日間の研究前洗浄間隔およびTOBI(アミノ配糖体抗生物質)の3回の単回用量の間での7日間の間隔を使用した。本研究における研究前の洗浄間隔、および研究中の洗浄間隔が、以前に投与した残存トブラマイシン(もしある場合)の完全な排出のために非常に短くあり得ることは、もっともらしいことである。これらの患者についての測定可能なトブラマイシンの量は、研究結果に対してほとんど効果を生じなかった。なぜなら、検出された量および濃度は、ほとんど全ての場合において非常に小さく、そして異常に高い血清トブラマイシンの結果または尿トブラマイシンの結果が、研究の間注目されたからであった。
【0161】
Aerodose吸入器は、本研究の間の、TOBIのための安全かつ有効なエアロゾル化および送達デバイスであった。
【0162】
(実施例2)
(シンチグラフィ研究)
PARI LC PLUSTMジェットネブライザー/DeVilbiss PulmoAide(登録商標)圧縮機送達システム(現在の商業的送達システム)を使用して吸入された300mgのトブラマイシン(TOBI(登録商標))のインビボ肺沈着を、本発明に従うAeroDoseTM吸入器を使用した60mgのトブラマイシン(TOBI(登録商標))の沈着と比較して評価するために、γシンチグラフィ研究を実施した。γシンチグラフィの画像化技術は、十分に確立された方法であり10−12、この方法は、肺へ送達された薬物の正確な定量化を提供する13。異なる肺領域(肺周辺領域、肺中間領域および肺中央領域(それぞれ、小気道、中気道および大気道に対応する14))に沈着した薬物の分布の評価がまた、提供される。γシンチグラフィーは、この型の情報を得るための現在利用可能な唯一の非侵襲的方法である。
【0163】
この例の研究を、健康な成人ボランティアにおける、開放標識、ランダム化、単一中心、単回用量、エアロゾル送達特性の2期クロスオーバー第1期研究、および2つの吸入デバイスの安全性として設計した。18才から65才の年齢の、最大で14人の健康な男性ボランティアまたは妊娠も泌乳もしていない女性ボランティアは、滅菌した放射性トレーサー(ジエチレントリアミンペンタ酢酸に結合したテクネチウム:99mTc DTPA)と混合されたエアロゾル化抗生物質の2回の単回用量を、この2回の投与の間を少なくとも44時間の洗浄間隔によって区切って、ランダムな順序で受容した。放射標識したエアロゾルは、コントロール送達システム(PulmoAide圧縮機を備えるPARI LC PLUSジェットネブライザー)によって送達されるTOBIの5mL溶液中の300mgの単回用量、および実験的送達システム(Aerodose吸入器)によって送達されるTOBIの1mL溶液中の60mgの単回用量から構成される。
【0164】
コントロール送達システムおよび実験的送達システムのエアロゾル送達特性を、γシンチグラフィによって決定される放射標識されたトブラマイシンの肺沈着、エアロゾル化された用量の噴霧化を完了する時間、Abbott TDxFLxアッセイによって決定されるトブラマイシンの血清濃度、および血清トブラマイシン薬物動態学パラメーターに基づいて比較した。
【0165】
コントロールTOBI送達システムおよび実験的TOBI送達システムの安全性を、肺機能の変化、突発的な逆事象の処置の発生率、臨床的に重要な実験室的評価および臨床的評価の出現、ならびに異常に高い血清トブラマイシン濃度の出現に基づいて比較した。
【0166】
各被験体についての研究関与の継続期間は、継続期間において3週間までのスクリーニング期間、少なくとも44時間の洗浄間隔によって区切られた、各約9時間の2回の処置期間、および投与終了後の2週間の追跡期間を含めて、約5週間であった。
【0167】
(処置)
TOBI(登録商標)を、研究の間、各被験体に対して、300mgの単回用量および60mgの単回用量として、吸入によって投与した。300mg用量を、TOBIの商業用アンプルとして調達した。研究所の職員が、TOBIの300mg/5mLの商業用アンプルから1.0mL溶液を、各0.5mLを含む2単位用量のシリンジへ引き抜くことによって、60mg用量のトブラマイシン溶液を調製した。
【0168】
滅菌した99mTc DTPAを、ネブライザーに吸入する前に、研究室で放射性トレーサとして、300mg溶液および60mg溶液の両方に添加した。十分な99mTc DTPAを、300mg用量および60mg用量の両方に添加し、その結果、各単回用量を投与された患者に、10MBqを以下の99mTc DTPAを送達した。
【0169】
コントロールエアロゾル送達システムおよび実験的エアロゾル送達システムを使用して、各被験体は、本研究のためのランダム化スキームに従って、放射標識された(99mTc DTPA)TOBIの2回の単回エアロゾル化用量を、2回のクロスオーバー処置期間の各々で単回用量、自己投与した。被験体は、鼻クリップを使用しかつ正常な呼吸パターンで呼吸するように指示される一方で、各吸入麻酔器を使用するための指示に従って、薬物を吸入する。
【0170】
コントロール治療送達システムおよび実験的治療送達システムを、以下のように明確に記載した。
【0171】
コントロール治療送達システム:300mg(5mL)のTOBIを送達するDeVilbiss PulmoAide圧縮機を備えるPARI LC PLUSジェットネブライザー。
【0172】
実験的治療送達システム:60mg(1mL)のTOBIを送達するAerodose吸入器。
【0173】
PARI LC PLUSネブライザーを使用する場合、5mLの放射標識されたTOBIを、薬物レザバに添加し、そしてネブライザーレザバが乾燥するまで中断することなく噴霧した。PARIシステムは、被験体による呼気が周囲の雰囲気への放射性エアロゾルの漏れを生じないように構成された。噴出された飛沫を、吸入器の側面にT部分によって取り付けられたフィルターを使用して回収した。さらに、排気(scavenger)フィルターを、吸入器の上に配置した。この排気フィルターを、次に、真空ポンプに連結した。排気システムを、吸入器から漏れた放射標識飛沫を全て回収するために使用した。
【0174】
Aerodose吸入器を使用した場合、放射標識されたTOBIの0.5mLのアリコートを1つ、薬物レザバに添加し、乾燥状態まで噴霧した。次いで、第2の0.5mL用量を、このレザバに添加し、乾燥状態まで噴霧した。吸入器を、排出された空気回収箱で取り囲んだ。空気を、真空ポンプを使用して、箱の背面のフィルターを通して吸引した。
【0175】
Aerodose吸入器およびPARI LC PLUS吸入器の両方についての噴霧開始時間および終了時間を、CRFに記録した。Aerodose吸入器についての噴霧時間は、プロトコルに従って薬物レザバを再充填するために必要とされる時間を含まなかった。
【0176】
登録されたボランティアを、ランダム化スキームに従って、以下に示されるような2つの処置順序群にランダムに指定した。
【0177】
(PARI 300mg/Aerodose 60mg:)
・第1期:TOBI 300mgを用いるPARI LC PLUS
・第2期:TOBI 60mgを用いるAerodose。
【0178】
(Aerodose 60mg/PARI 300mg:)
・第1期:TOBI 60mgを用いるAerodose
・第2期:TOBI 300mgを用いるPARI LC PLUS。
【0179】
単一の処置シーケンスの群にランダムに指定された被験体の全ては、研究の間、同一の順序のコントロール処置および実験的処置を受け、一方で、他の処置シーケンス群に指定された被験体は、その逆の順序の処置を受けた。以下の表11は、ランダム化プロセスを介する本研究の間に使用された治療投与の2つの順序を示す。
【0180】
(表11.本研究における治療順序群および治療の順序)
【0181】
【表11】
1被験体を、2つの治療順序群にランダムに指定した。
2CおよびEは、以下:
C=PARI LC PLUSジェットネブライザー(60mg/mL;5mL中300mg)
E=Aerodose吸入器(60mg/mL;1.0mL中60mg)
のように、研究の間に投与されたコントロール治療および実験的治療をいう。
【0182】
投与の前に、TOBI処方物を、γシンチグラフィーのための調製物において99mTc DTPAで放射標識し、肺における処置後トブラマイシン沈着を決定した。被験体は、正常な生理食塩水で満たされたコントロールデバイスおよび実験的デバイスの両方を用いて吸入手順を実践した。被験体が正しい吸入技術を再現性よく実施し得ることを研究者が満足した場合、吸入器を放射標識した処方物で充填し、そしてネブライザーが乾燥しかつ噴霧化が停止するまで、被験体は、放射標識された用量を吸入した。
【0183】
放射標識され、エアロゾル化されたトブラマイシンの吸入の直後、シンチグラフィーの画像を記録して、肺および口腔咽頭のトブラマイシン沈着に関係する放射能、および外部部材(例えば、ネブライザー部分、マウスピース、フィルター、および被験体によって使用される組織)に関係する放射能を、決定した。最近5年以内に前もって実施されていなかった場合、被験体が放射性不活性気体(81mKr)を吸入した後、後部肺喚起スキャンもまた、本研究の間実施して、肺の輪郭を決定し、放射標識されたトブラマイシンの局所沈着の決定を容易にした。
【0184】
(トブラマイシンの沈着)
PARI LC PLUS送達システムとAerodose送達システムとの間のトブラマイシン沈着パターンの評価および比較は、本研究において第1の目標であった。吸入された放射標識されたトブラマイシンの沈着パターンを、シンチグラフィ画像化方法論を使用して決定した。肺放射能、口腔咽頭放射能、および(必要な場合)腹部放射能を、各単回用量の放射標識トブラマイシンの吸入直後、40cmの視野を有し、低エネルギー平行ホールコリメーターを備えるガンマカメラ(General Electric Maxicamera)を使用して得られた画像から測定した。以下に記載するような画像を得た:
・胸の背面図;
・胸の前面図;
・口腔咽頭部の右側面図;
・腹部の前面図および背面図(必要な場合、すなわち、胸の画像のいずれかにおける視野以外に放射能が腸管を通って広がった場合);
・以下のような被験体の体外の部材:
・PARI LC PLUSシステムについて:
・ネブライザーカップ
・マウスピース
・呼気フィルターおよびT部分
・排気フィルター
・被験体によって使用される任意の組織
・Aerodoseシステムについて:
・Aerodose吸入器
・発散された空気を閉じ込める箱およびフィルター
・ボランティアによって使用される任意の組織。
【0185】
さらに、前方肺排気スキャンを、放射性希ガス(クリプトン(81mKr))を使用して実施し、肺の外形を決定した。この肺の外形を使用して、これらの各領域に沈着したエアロゾル化トブラマイシンの量を決定するために、各被験体の肺の画像を、中央肺領域、中間肺領域、および周辺肺領域に分割した17。以前の研究に参加した被験体に対して取られた肺排気スキャンは、このスキャンが、最近5年以内に撮られたものであり、そしてこの被験体が、介在期間に重篤な肺疾患の記録を有さない場合に、本研究での使用に許容可能であった。
【0186】
シンチグラフィー画像における目的の沈着領域を、口腔咽頭部、食道、および胃(小腸における任意の放射能を含む)の周辺でさらに得た。目的の全ての領域内で得られた計数を、バックグラウンド放射能、放射性崩壊、および組織減衰について補正した18。前面画像および背面画像の両方が記録された領域において、両画像における計数の幾何学的平均を計算し、その後、組織減衰について補正した。口腔咽頭部における用量沈着のパーセンテージの決定は、口および口腔咽頭部に吸着した放射能、ならびに食道、胃、および小腸において検出された嚥下した活性(swallowed activity)を含んだ。
【0187】
全ての画像を、UNIX(登録商標)ベースのコンピューターシステムにインストールされたMicas X plusソフトウェアを使用して記録した。画像を、次の分析およびアーカイビングのためにディジタルオーディオテープ(DAT)上に保存した。シンチグラフィーデータを、Pharmaceutical Profiles Ltd.(PPL)によって、PPL標準操作手順N 1013「肺定量化データ分析」に従って分析した。このデータを、以下のパラメーターを得るために要約した:
・全肺沈着(計量された用量の%);
・中央肺領域沈着(計量された用量の%);
・中間肺領域沈着(計量された用量の%);
・周辺肺領域沈着(計量された用量の%);
・周辺領域沈着と中央領域沈着との比(肺透過指数);
・口腔咽頭部沈着(食道および胃を含む)(計量された用量の%);
・吸入沈着(PARI LC PLUSまたはAeroDose)(計量された用量の%);
・呼気の放射性エアロゾル(フィルター)(計量された用量の%);
・PARI LC PLUSマウスピース、T部分、排気フィルターおよび被験体組織における放射性エアロゾル(計量された用量の%);
・Aerodose発散空気閉じ込め箱および被験体組織における放射性エアロゾル(計量された用量の%)。
【0188】
各領域における計数を、計量された用量の%として示し、この%を、全身カウントと吸入器および発散フィルターに沈着したカウントとの和から決定した。2つの吸入器の各々に配置されたTOBIの体積が異なるので、沈着値%の直接の比較は、問題があった。データ解釈の補助のために、沈着値%を、名目上計量された用量(PARI LC PLUSについて300mgおよびAerodose吸入器について60mg)を掛け、上に列挙される沈着パラメーターの各々について、薬物沈着のミリグラム量を得た。
【0189】
(噴霧時間)
PARI LC PLUS送達システムとAerodose送達システムとの間の噴霧時間の評価および比較は、本研究の別の目的であった。噴霧の開始(吸入器を置いた後の被験体の最初の1回呼吸として定義される)からTOBI溶液が吸入器によってエアロゾル化されなくなるまでの所要時間を、ストップウォッチを使用して部位において研究者が測定した。噴霧時間は、Aerodose吸入器の繰り返しの充填の間に、ネブライザーへの薬物の滴下に必要な時間を含まなかった。噴霧中の任意の中断の長さおよびその中断の理由を記録した。
【0190】
血清トブラマイシン濃度を、本研究のために決定し、そして薬物動態学的パラメーターを計算し、市販の300mgのTOBI処方物のバイオアベイラビリティーと比較した、Aerodoseシステムによって送達された60mgのTOBIのバイオアベイラビリティーの予備的評価を提供した。さらに、異常に高い血清トブラマイシンの結果(≧4μg/mL)を、研究の間の重要な安全値であるとみなした。
【0191】
血清トブラマイシン濃度の決定のための静脈血サンプル(8mL)を、TOBIの各単回投薬の前、ならびに投薬完了30分後、1時間後、2時間後、4時間後、および8時間後に、静脈内カニューレまたは静脈穿刺によって回収した。カニューレから抜き取られた最初の1mlの血液を捨て、そして次の7mLを、血清サンプルチューブに抜き取った。カニューレを、処置日の進行の間、生理食塩水で頻繁に洗い流した。
【0192】
血液サンプルを、4℃で約1600gにて10分間遠心分離した。得られた血清画分を、前もって標識した2つのポリプロピレンスクリューキャップチューブにピペッティングすることによって、2つのアリコートに分割した。チューブを、各研究期間にわたって−20℃で保存し、次いで、−70℃の冷凍庫に移した。
【0193】
最大トブラマイシン濃度(Cmax)およびCmaxに到達するまでの時間(Tmax)は、測定された値であった。排出速度定数(kel:AUC0−∞を計算するために使用される;次の段落を参照のこと)を、最後の測定可能な2つの濃度を使用して、血漿濃度の対数対時間プロットの負の傾きとして計算した。TmaxにおいてまたはTmax後に2つより多い濃度を使用することは、排出速度定数の計算に好ましい;しかし、幾人かの被験体は、Aerodose吸入器を使用したTOBI 60mgの後の終期に、2つのみの測定可能なトブラマイシン濃度を有した。最後の測定可能な2つの濃度を使用したkelの計算の代替的な方法を、第1期および第2期の両方について、全ての被験体に使用した。
【0194】
投薬後8時間の間の曲線の下の領域(AUC0−8)および無限大に外挿した曲線の下の領域(AUC0−∞)を、線形台形法則を使用して、血清トブラマイシン濃度について計算した。AUC0−8を計算する場合、実際の噴霧時間を、投薬前と吸入の終了30分後のとの間の時間に加えた。AUC0−∞を、最後の測定可能な濃度から無限大時間まで、排出速度定数(kel)で割った最後の測定可能な濃度に等しい量を加えることによって外挿した。
【0195】
(プロトコルで計画された統計的方法)
シンチグラフィーのデータを、PPL標準操作手順N 1013「肺定量化データ分析」の現在のバージョンに従って、分析した。放射能カウントの取り扱いおよび計算を、目的の領域についてカスタム改作したプログラムを使用して達成した。この目的の領域は、中央、中間、周辺、および胃/小腸(必要な場合)であった。数値データを、Park Medicalコンピュータからカスタマイズしたスプレッドシートに自動的にダウンロードした。
【0196】
本研究における被験体の数が少ないことに起因して、統計的な分析を、全肺沈着データおよび選択された薬物動態学的パラメーターのみに対して実施した。全ての他の研究データを、説明的に要約した。定量的データについての説明的要約は、サンプルの大きさ、平均、標準偏差、中間値、最小値、最大値、および/または範囲の値を適切に含んだ。定量的データすなわち絶対的データについての説明的要約は、その特徴を有する被験体の数および%を含んだ。全ての臨床的データの取り扱い、分析、要約、および変換は、SASのバージョン6.1220−22を使用した。
【0197】
(エアロゾル送達分析)
全肺沈着は、その分析についての1次終末点であった。ウィルコクソン一標本マッチドペア符号付き順位検定を使用して、2つの吸入器についての全肺沈着パターン(測定された沈着用量の割合および量)間の差が有意であるか否かを決定した。危険率を、α=0.05に設定した。
【0198】
血清薬物動態学パラメータ(Cmax、AUC0〜8およびAUC0〜∞)を、分散の反復測定分析を使用して、送達システム間の差異について分析した。この統計的モデルは、研究期間ならびに等効果としての送達システムおよび変量効果としての被験体を含んだ。1処置期間の1から2へのキャリーオーバー効果もまた、調査した。危険率をα=0.05に設定した。そして有意性の検定は、両側であった。
【0199】
目的のさらなる沈着測定値、噴霧時間、血清トブラマイシン濃度および薬物動態学パラメーターを要約し、そしてエアロゾル送達システム間の明らかな差異について、記述的に評価した。
【0200】
(治験薬投与)
全ての被験体は、研究のために無作為化スケジュールに従って首尾良く投薬され、そして全ての被験体は、両方の吸入投与を受け、完了した。全ての被験体は、この研究の間、単回投与のTOBI 300mgおよびTOBI 60mgを受けた。
【0201】
(放射標識されたトブラマイシンの沈着)
トブラマイシン沈着結果は、Aerodoseシステムが、PARI LC PLUSシステムよりも効率的であることを示した。TOBI 60mgを用いるAerodoseシステム(平均値±標準偏差=34.8±10.1%)は、TOBI 300mgを用いるPARIシステム(8.2±3.6%)に比べ、その容量のより大きい割合を肺へ送達し、そしてこの差異は、統計学的に有意(p=0.005)であった(以下の表12を参照のこと)。一人の患者由来のデータを排除したこの分析(n=9)からの結果は、類似していた(平均値は、AerodoseシステムおよびPARIシステムについて、それぞれ35.4%および9.1%;p=0.008)。
【0202】
肺に送達された薬物の実際量(以下の表13)はPARI吸入器を使用する(24.5±10.7mg)よりもAerodose吸入器を使用する(20.9±6.0mg)ほうがわずかに(しかし有意ではない)少なかった(p=0.202)。被験体1007を除いて、この分析は、PARI 300mg投薬(27.2mg)よりも有意に少ない(p=0.04)Aerodose 60mg投薬(21.2mg)の沈着を示した。
【0203】
【表12】
このAerodose吸入器は、口腔咽頭部よりも肺において、比例的に多い(上記の表12)トブラマイシンを沈着した(60mg用量のうち、平均34.8% 対 31.5%)が、一方、PARI LC PLUSネブライザーは、口腔咽頭部よりも肺において少ないトブラマイシンを沈着した(300mg用量のうち、平均8.2% 対 14.4%)。口腔咽頭部沈着に対する肺沈着の比率(上記の表12における全肺沈着÷口腔咽頭部沈着)は、PARI LC PLUSネブライザーについては約0.6であったのに比べ、Aerodose吸入器については、約1.1であった。
【0204】
肺内の局所沈着は、主に周辺性であり、そして両方の吸入器について、非常に類似していた(中心領域に対する周辺領域の放射能の比率:Aerodose=1.4±0.4;PARI LC PLUS=1.2±0.5)。
【0205】
PARI LC PLUSネブライザー(42.6±6.7%;127.8±20.0mg)およびフィルター(31.6±10.9%;94.8±32.7mg)よりも、Aerodose吸入器(それぞれ、15.2±8.4%;9.1±5.1mg;表4および表5)および呼息フィルター(16.9±5.6%;10.1±3.3mg)の方が実質的少ないトブラマイシンしか沈着しなかった。測定された用量のうちの2%以下が、被験体によって使用される吸入器特有の表面またはティッシュペーパー上に沈着された。
【0206】
【表13】
(噴霧時間)
噴霧時間(すなわち、最初の呼吸から、ネブライザーが乾燥を実行するまでに必要な時間)は、PARI LC PLUSシステムについて(平均値±標準偏差=20.40±3.47分)よりもAerodose送達システムについて(5.70±1.16分)の方が有意に短かった(p=0.005)(以下の表14)。
【0207】
【表14】
(血清トブラマイシン濃度および薬物動態学パラメータ)
PARI LC PLUS送達システムを使用するTOBI 300mgの投与は、Aerodose送達システムを使用するTOBI 60mgの投与よりもより高い平均血清トブラマイシン濃度、より高い平均Cmax、およびより大きいAUC(0〜8)を生じた。最大トブラマイシン濃度までの平均時間(Tmax)は、2つの送達システムについて同様であった。
【0208】
全ての被験体についての血清トブラマイシン濃度は、期間1および期間2の両方において投薬の前では、定量可能な限界未満であった。図1〜20は、全ての個々の被験体についての期間1の投薬および期間2の投薬の前および後における血清トブラマイシン濃度を図示する。
【0209】
投薬後、二人の被験体は、その2つの処置期間のうちの1つの間に測定し得ない(すなわち、結果が、0.20μg/mLの定量可能限界未満であった)血清トブラマイシン濃度を有していた。これらの二人の被験体は、示された期間の間薬物動態学分析について評価し得なかったが、代わりの期間について評価可能な結果を提供した。
【0210】
Aerodoseシステムの高い効率と一致して、平均血清トブラマイシン濃度は、PARI LC PLUSシステムを使用するTOBI 300mgの送達後よりも、Aerodoseシステムを使用するTOBI 60mgの送達後の方が、8時間の投薬後観察期間を通してわずかに低かった(以下の表15)。両方のレジメンについての最大血清濃度には、吸入の終了後2時間以内に到達した(TOBI 300mgおよびPARI吸入器:1時間および2時間平均値=0.63μg/mL;TOBI 60mgおよびAerodose吸入器;2時間平均値=0.48μg/mL)。吸入の終了後8時間までに、この血清濃度は、Aerodose吸入後の5人の被験体およびPARI LC PLUS噴霧後の2人の被験体において、定量の限界未満となった。
【0211】
【表15】
(薬物動態学結果)
全ての被験体についての最大トブラマイシン濃度(上記の表15におけるCmax)の平均値は、AerodoseシステムによるTOBI 60mgの送達後(平均値±標準偏差=0.482±0.201μg/mL)よりも、PARI LC PLUSシステムによるTOBI 300mgの送達後(0.677±0.279μg/mL)の方が大きかった。logCmaxにおけるこの平均値の差異は、統計学的に有意(p=0.0018)であり、Cmax(p=0.6400)におけるキャリーオーバー効果の存在を示唆するための証拠は存在しなかった。投与されたTOBI用量について調節されたCmax結果に基づくと、Aerodose吸入器は、PARI LC PLUSネブライザーよりもより効率的であった(PARI LC PLUSによるTOBI 300mg=0.002±0.001(μg/mL)/mg;AerodoseによるTOBI 60mg=0.008±0.003(μg/mL)/mg)。
【0212】
最大トブラマイシン濃度までの時間(Tmax)は、2つの送達システムについて実質的に同一であった(PARI LC PLUSについての平均値=2.213時間、およびAerodoseシステムについての平均値=2.207時間(上記の表15))。本研究におけるTmax結果は、ピーク血清トブラマイシン濃度が吸入後1〜2時間で生じた以前の研究15における観察と一致した。
【0213】
平均放出半減期(T1/2)は、PARI LC PLUSシステムについては4.269時間であり、Aerodoseシステムについては、6.071時間であった(表7)。
【0214】
投薬後8時間にわたる血清濃度−時間曲線下平均面積(AUC(0〜8))は、AerodoseシステムによるTOBI 60mgの送達後(2.553±0.989μg/mL・時間)よりもPARI LC PLUSシステムによるTOBI 300mgの送達後(3.622±1.319μg/mL・時間)の方が有意に大きかった(logAUC(0〜8)においてp=0.0002)。AUC(0〜8)におけるキャリーオーバー効果の存在を示唆する証拠は存在しなかった(p=0.7858)。Aerodose吸入のより高い効率はまた、用量規格化AUC(0〜8)結果に見られた(PARI LC PLUSを用いるTOBI 300mg=0.012±0.004[μg/mL・時間]/mg;Aerodoseを用いるTOBI 60mg=0.043±0.16[μg/mL・時間]/mg)。
【0215】
無限まで外挿された時間曲線による血清濃度下における平均面積(上記の表7中のAUC(0〜∞))は、AerodoseシステムによるTOBI 60mgの投与後(4.630±0.967μg/mL・時間)とPARIシステムによるTOBI 300mgの投与後(5.273±1.699μg/mL・時間)では、有意には異ならなかった(logAUC(0〜∞)においてp=0.5477)。キャリーオーバー効果は、検出されなかった(p=0.6006)。Aerodose吸入のより高い効率は、用量規格化AUC(0〜∞)結果において同様に見られた(PARI LC PLUSを用いるTOBI 300mg=0.018±0.006[μg/mL・時間]/mg;Aerodoseを用いるTOBI 60mg=0.077±0.16[μg/mL・時間]/mg)。
【0216】
無計画な探求分析は、TOBI 300mg処置およびTOBI 60mg処置の両方の後に、男性被験体よりも女性の被験体のほうが、わずかに高いCmax、AUC(0〜8)およびAUC(0〜∞)を達成することを示唆した。
【0217】
(曝露の程度)
治験薬への曝露の持続時間および治験薬の投薬は、本研究において変化させなかった。10人全ての被験体は、1つの機会においてDeVilbiss PulmoAide コンプレッサー送達システム(コントロール処置)を用いるPARI LC PLUSジェットネブライザーを使用して、単回の300mg(5mL)TOBI用量を受け、そして第2の機会においてAerodose吸入器(実験的処置)を使用して単回の60mg(1mL)TOBI用量を受けた。各容量は、10MBqまでの99mTc−DTPAによって放射標識され、そして44時間の最短洗浄期間によって分けられた、無作為な二方向交差様式で投与された。
【0218】
PARI LC PLUSネブライザーを使用する、平均全肺沈着は、300mg TOBI用量のうちの8.2%(24.5mg)であった。Aerodose吸入器を使用する、平均全肺沈着は、60mg TOBI用量のうちの34.8%(20.9mg)であった。対応する用量の平均14.4%(43.3mg)および31.5%(18.9mg)が、それぞれ、PARI LC PLUSおよびAerodose吸入器を使用して、口腔咽頭部に沈着された。両方の吸入システムは、各被験体の吐き出した物質が収集され、そして放射活性エアロゾルによって周囲の環境へ漏れ出さないように構成された。このPARI LC PLUSネブライザーはまた、ネブライザーから漏れるすべての放射標識された液滴を収集するためのシステムも備える。
【0219】
(気管支痙攣)
本研究において、各送達システムによる、投薬前測定から投薬30分後測定までの相対的FEV1%における減少を、10%以上(20%未満である場合は、臨床的に有意ではない)および20%以上(臨床的に有意である)であると予測された、気管支痙攣(気道反応性)の指標として使用した。20%以上であると予測されたFEV1%における減少は、本研究の目的のために、臨床的に有意であると考えられた。どの被験体も、この研究の間、送達システムに関係なく投薬前から投薬後まで10%以上であると予想されたFEV1%の液滴を有さなかった。
【0220】
(考察および全体的な結論)
この実施例の研究は、AeroDoseTM吸入器が、DeVilbiss PulmoAideコンプレッサーを伴う承認されたPARI LC PLUSジェットネブライザーよりも、健康な成人ボランティアの肺に対するエアロゾル化されたトブラマイシンの送達においてより効率的であったことを示す。このAerodose吸入器は、呼吸によって作動され、呼息の間のみエアロゾルを生成するので、PARI LC PLUSによって送達される用量よりも、比例的に多いAerodose用量が、肺に送達され、そして呼息の間のエアロゾル化または薬物レザバの内容物の不完全なエアロゾル化による、最小の薬物消耗しか存在しない。
【0221】
この研究の間、Aerodose吸入器は、PARI LC PLUSネブライザーよりも、肺に対して有意に高い割合の用量を送達した(平均34.8% 対 8.2%:p=0.005)。肺に沈着された用量の実際量は、PARI LC PLUSネブライザーを使用するよりも、Aerodose吸入器を使用する方が、わずか(しかし有意ではない)に低かった(20.9mg 対 24.5mg:p=0.202)。これらのデータは、Aerodose吸入器が、トブラマイシンの量の1/5を噴霧するにも拘らず、PARI LC PLUSネブライザーが送達するトブラマイシンの5分の1の量とほぼ同じ量のトブラマイシンを肺へ送達したことを示す。
【0222】
Aerodose用量の約32%が、合わされた吸入器および呼息フィルターにおいて消費された。対照的に、PARI LC PLUS用量のうちの74%より多くが、吸入器および呼息フィルター上への沈着によって消費された。
【0223】
Aerodose吸入器が使用される場合、60mg TOBI用量の15.2%(9.1mg)が吸入器上に沈着されたままであり、そして16.9%(10.1mg)が、呼息フィルター上に沈着された。Aerodoseが使用される場合、呼息の間、エアロゾル化が生じなかったため、観察された沈着は、口−吸入器シールを通る漏れ、または吸入されるがすぐに吐き出される放射標識されたトブラマイシンの残渣のみに起因しており、そして肺または口腔咽頭部(食道および胃を含む)のいずれにも沈着されなかった。4人の被験体が、Aerodose吸入器のマウスピース周辺のシールを維持することの、経験された問題を有することを記述されたが、またはその吸入器が用量溶液の2つのアリコートのうちの1つを噴霧するのに失敗したことを報告されたかのいずれかであった。これらの被験体は、組み合わせられた吸入器および呼息フィルター上に、60mg用量のうち、それぞれ、約47%、19%、53%、および26%を沈着された。これらの値のうちの最も高い2つは、残りの被験体験について記された範囲(組み合わせられた吸入器および呼息フィルター上に沈着された、17%〜40%の範囲)より大きかった。不完全な噴霧または被験体の吸入有効性の広範な変動による問題は、本研究におけるAerodose利用の間の薬物の消耗量に寄与し得る。
【0224】
比較すると、PARI LC PLUSジェットネブライザーが使用された場合、300mg TOBI用量のうち42.6%(127.8mg)が吸入器上に沈着されたままであり、そして31.6%(94.8mg)が、呼息フィルター上に沈着された。おそらく、ほとんどまたは全ての呼息フィルター沈着は、被験体が吸入している間の薬物の連続的なエアロゾル化および結果的な損失に起因した。
【0225】
従って、Aerodose吸入器およびPARI LC PLUSネブライザーの両方は、吸入器上もしくは吸入器中の放射標識薬物の保持または呼息フィルター上の薬物の沈着が原因で本研究中の薬物産物を廃棄した(Aerodose吸入器が使用された場合は平均約60mg中19mgが浪費され、そしてPARI LC PLUSネブライザーが使用された場合は約300mg中223mgが浪費された)。Aerodose吸入器を使用して浪費された総用量割合は、承認されたPARI LC PLUSネブライザーを使用して浪費された割合の半分未満であった。
【0226】
Aerodose吸入器はまた、嚢胞性線維症患者において、PARI LC PLUSよりもより良い「標的化」または肺(通常P.aeruginosa感染の標的部位)への用量送達を示すようであった。このAerodose吸入器は、口腔咽頭部、食道、および胃よりもわずかに多いトブラマイシンを肺において沈着した(60mgの用量のうち肺34.8% 対 31.5%)。比較すると、PARI LC PLUSネブライザーは、口腔咽頭部、食道、および胃よりも肺において用量のうちの比例的にわずかしか沈着しなかった(300mg用量のうち肺8.2% 対 14.4%)。この口腔咽頭部、食道、および胃を合わせたものに対する肺の比は、Aerodose吸入器については約1.1、そしてPARI LC PLUSネブライザーについては0.6であった。
【0227】
肺への薬物のより多くの送達および比較的より多くの肺標的化による高い効率に加えて、Aerodose吸入器はまた、肺の中央領域よりむしろ肺の末梢にトブラマイシンを比較的多く送達するので、より効率的であることが予想された。Aerodose粒子のMMD(平均MMD=4.0μm)は、PARI LC PLUSネブライザーにより作製される粒子のMMD(平均MMD=4.8μm)より小さく、従って、このAerodose吸入器が、吸入の間、末梢気道において、PARI LC PLUSより高い割合の作製されるエアロゾルを沈着させることが予想された。研究の間、PARI LC PLUSネブライザーは末梢気道において60mgの用量のうち3.1%(9.3mg)しか沈着しなかったが、Aerodose吸入器は末梢気道において13.2%(7.9mg)を沈着した。Aerodose吸入器は、PARI LC PLUSネブライザーより比較的高い末梢沈着を達成したが、両方の吸入器は、理論的考察に基づき末梢沈着について予想される量(Aerodoseは、60mg用量(=1.0mLの充填容量・0.95のエアロゾル化・0.62の呼吸可能粒子)のうち60%(36mg)を末梢に沈着させると予測される;PARI LC PLUSは、300mg用量(=5.0mLの充填容量・0.64のエアロゾル化・0.44呼吸可能粒子)のうち16%(48mg)を末梢に沈着させると予測される)より少なかった。
【0228】
この研究の結果はまた、Aerodose吸入器が、PARI LC PLUSネブライザーより有意に少ない噴霧時間しか必要としないこと(各々、平均20.4分 対 平均5.7分)を示した。Aerodose吸入器についての5.7分間の平均噴霧時間は、第2のアリコートの噴霧の前に薬物レザバを充填するのに必要とされる時間を含まなかった。噴霧時間の結果および吸入器の他の特徴(携帯可能であること、使いやすさ、およびコンプレッサーの必要性の欠如を含む)に基づき、Aerodose吸入器は、患者のコンプライアンスを改善することが予想される。
【0229】
血清トブラマイシンの濃度、最大濃度、および吸収の程度は、PARI LC PLUSネブライザーを用いるTOBI 300mgの投与後において、Aerodose吸入器を用いるTOBI 60mgの投与の後より高かった。これらの結果は、肺と口腔咽頭部(食道および胃を含む)との組み合わせ(ここで全身の吸収が起こる)中に沈着されたトブラマイシンの量と整合するようである(組み合わせた肺および口腔咽頭部中の沈着した平均トブラマイシン=TOBI 300mg後に67.8mg;平均=TOBI 60mg後に39.8mg)。平均の血清トブラマイシン濃度は、8時間の観察期間を通して、PARI LC PLUSネブライザーを用いるTOBI 300mgの投与後において、Aerodose吸入器を用いるTOBI 60mgの投与後より高かった。平均Cmax値は、TOBI 300mgおよびTOBI 60mgについて各々0.677μg/mLおよび0.482μg/mLであった(統計的有意性:p=0.0018)。両方の吸入器についての平均Tmaxの結果は、実質的に同一であった(各々、2.213時間および2.207時間)。明らかなトブラマイシンの吸収は、TOBI 300mgの投与後8時間の間、TOBI 60mg後よりも有意に高かったが(平均AUC0〜8は、各々、3.622μg/mL・時間および2.553μg/mL・時間;統計的有意性は:p=0.0002)、AUC0〜∞における処置による差異は、示されなかった(TOBI 300mgおよびTOBI 60mgの平均は、各々5.273μg/mL・時間および4.630μg/mL・時間;p=0.5499)。
【0230】
現在の結果は、Aerodose吸入器を用いてエアロゾル化した60mgのTOBI用量が、PARI LC PLUSネブライザーを用いる認可されたTOBI 300mgの用量のエアロゾル化後に得られる結果より有意または実質的に少ないトブラマイシンの沈着および血清トブラマイシン濃度の結果を生じることを示唆した。投与された用量に対して標準化すると、Aerodose吸入器は、全身の循環系へのトブラマイシンの送達における単位ミリグラム当たりで、PARI LC PLUSネブライザーより実質的に効率的である。これらの結果は、肺におけるより高い沈着(単位ミリグラムに対する)と一致する。
【0231】
この研究の結果はまた、PARI LC PLUSジェットネブライザーを用いて送達された単回用量のTOBI 300mgおよびAerodose呼吸始動型(breath actuated)ネブライザーを用いて送達された単回容量のTOBI 60mgの単回用量が、安全であり、かつ健康な成人の男性および女性の志願者に十分に耐性であることを示した。気管支痙攣の例は、全く観察されず、肺機能における注意すべき量的変化も見出されなかった。被験体からの注意すべき有害な事象(AE)は、全く報告されず、そして任意のAEの発生率において処置群の間で明らかな差異は存在しなかった。処置による緊急の6回のAEが、4人の被験体により報告されたが、これらすべての事象は、その強度において温和であった。2つの頭痛の例が、可能性としてかまたは明確に処置に関連すると考えられた。臨床的に有意な実験室的結果または結果の変化は観察されなかった。有害な生命徴候、体重、身体学的知見、または心電図の結果は、観察されなかった。異常に高い血清トブラマイシン濃度により測定されるような全身性の毒性の証拠は、観察されなかった。
【0232】
(実施例3)
(インビボ研究2)
比較を、従来の用量および吸入送達系(注射用滅菌水中に300mgのトブラマイシンおよび11.25mgの塩化ナトリウムを含む5mLのアンプル(吸入用TOBI(登録商標)トブラマイシン溶液、Chiron Corporation、Seattle、Washington)、pH 6.0;20psiの出力圧力を送達するように設定したDeVilbiss PulmoAideTMコンプレッサーを有するPARI LC PLUSTMジェットネブライザーを用いて投与する−「コントロール送達系」)と、35psiの出力圧力を送達するように設定したInvacare MOBILAIRETMコンプレッサーを有するPARI LC PLUSTMジェットネブライザーにより送達される120mg/mLの420mgの吸入用トブラマイシン溶液の用量(pH6.0±0.5に調整された1/4ノーマルセーラインの賦形剤3.5mL;3.5ml中420mg)(「実験送達系」)との安全性、薬物速度論、エアロゾル送達特性、および噴霧時間について行った。
【0233】
この研究を、オープンラベル(open label)、ランダム化、単回投与、マルチセンター(multicenter)、2つの処置、活性コントロール、の並行の試験として設計した。各々の患者に、エアロゾル化した単回用量の研究薬物を、コントロール送達系または実験送達系のいずれかを用いて投与した。研究の設計に従って、嚢胞性線維症との診断が確認された12歳以上の合計36人の好適な男性患者および女性患者を、各々の部位につき最低4人の患者で登録した。2:1の確率化の比を、処置群への患者の割り当てのために使用した。調査者または研究コーディネーターがいる状態で、各々の患者に、以下に列挙するように、コントロール送達処置での単回用量の300mgのTOBI(登録商標)、または実験送達処置での、単回用量の420mgの吸入用トブラマイシン溶液のいずれかを自己投与させた。
【0234】
(コントロール処置)
以下のエアロゾル化された300mgのTOBI(登録商標)を、PARI LC PLUSジェットネブライザー/DeVilbiss PulmoAideコンプレッサーにより送達した:防腐剤を含まない吸入用のトブラマイシン60mg/mL(pH6.0±0.5に調整した1/4のノーマルセーラインの賦形剤5mL);5mL中300mg;ロット番号03K1C(60mg/mLでのTOBI(登録商標))。
【0235】
(実験処置(420mg吸入用トブラマイシン溶液(すなわち「TSI」))
以下のエアロゾル化された420mgの吸入用トブラマイシン溶液(TSI)を、PARI LC PLUSジェットネブライザー/Invacare MOBILAIREコンプレッサーにより送達した:防腐剤を含まない吸入用トブラマイシン120mg/mL(pH6.0±0.5に調整した1/4のノーマルセーラインの賦形剤3.5mL);3.5mL中420mg。
【0236】
300mgのTOBI(登録商標)および420mgの吸入用トブラマイシン溶液の両方は、エアロゾル化のために調製された、滅菌の、非発熱性で、防腐剤を含まない抗生物質である。TOBI(登録商標)の各々1mLは、注射用滅菌水中の60mgのトブラマイシンおよび2.25mgの塩化ナトリウムを含む(pH6.0±0.5)(コントロール処置)。TSIの各々1mLは、注射用滅菌水中の120mgのトブラマイシンおよび2.25mgの塩化ナトリウムを含む(pH6.0±0.5)(試験処置)。本研究の薬物供給は、Automated Liquid Packaging(ALP)、Woodstock、ILにより製造された。臨床使用のための全ての再包装、標識、および分配は、Packaging Coordinators,Inc.(PCI)、Philadelphia、PAにより提供された。本研究において登録された各々の患者のための研究用の薬物およびデバイスの供給は、Chiron Corporation、Emeryville、CAより提供された。
【0237】
各々の患者について研究参加の継続期間は、短期の(処置の1日間〜1週間前)スクリーニング期間、1日間の処置期間、および処置後の1週間の追跡調査を含み約2週間であった。研究処置を、単回用量処置の投与の日に投与後8時間まで、安全性およびエアロゾル送達特性について評価した。患者を、処置後7日間にわたる安全性の追跡評価のために診療室に戻した。中間の安全性分析は、計画しなかった。
【0238】
(評価基準)
(安全性)
・気管支痙攣の発生を、投与前から投与の30分後での≧10%のFEV1の減少および20%≧のFEV1の減少として規定する;
・研究の薬物の単回の投与の後の、気道応答(FEV1)の相対変化および絶対変化;
・安全性の実験室的測定(臨床的実験室的試験、肺活量測定試験);
・処置による緊急の有害事象の発生。
【0239】
(エアロゾル送達)
・痰および血清のトブラマイシン濃度の薬物速度論的評価;
−痰を、投与前、ならびに投与の15分後、1時間後、2時間後、4時間後、および8時間後に回収した;
−血清を、投与前、ならびに投与の10分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後および8時間後に回収した;
・噴霧時間。
【0240】
(統計学的方法)
研究処置の投与を受けた全ての患者を、安全性およびエアロゾル送達特性について評価した。
【0241】
投与前から投与の30分後での≧10%のFEV1%の相対的減少および20%≧のFEV1%の相対的減少を有する患者の%により測定した気管支痙攣の割合をまとめ、そしてフィッシャーの正確確率検定を用いて処置間で比較した。
【0242】
2サンプルt検定を用いて、投与前から投与後30分後の、実験処置とコントロール処置との間でFEV1の%の相対変化を比較した。FEV1の相対変化および絶対変化についての概要の統計を、処置によって作表した。
【0243】
痰および血清の曲線の下の面積(AUC0〜8)および最大濃度(Cmax)をまとめ、そして一般的な線形モデル分散分析(ANOVA)を用いて、処置による差異について分析した。薬物速度論パラメーターを、非コンパートメントモデルを用いて算出した。痰および血清の濃度をまとめ、そして処置によってグラフで例示した。
【0244】
安全性および処置による緊急の有害事象の発生率の実験室的測定をまとめ、そして処置間で、記述的に比較した。
【0245】
噴霧時間を記録し、そして2つの送達処置の各々についてまとめた。
【0246】
(安全性変数)
エアロゾル送達の変数は、痰および血清中のトブラマイシン濃度、痰および血清のトブラマイシン薬物速度論パラメーター、ならびにエアロゾル噴霧時間であった。安全性変数は、投与後30分以内での1秒間の努力呼気肺活量(FEV1)の≧10%の減少および≧20%の減少を経験する患者の数として測定した、気管支痙攣の発生率および重篤度(≧20%のFEV1の減少を臨床的に有意とみなした)、処置による緊急の有害事象(AE)の発生、臨床実験室的試験の結果、≧4μg/mLの血清トブラマイシン濃度を有する患者の数、身体的実験の知見および生命徴候の結果であった。
【0247】
(第一のエアロゾル送達変数)
FDA認可PARI LC PLUSTM/DeVilbiss PulmoAideTM送達系により60mg/mLで送達された300mgのTOBI(登録商標)と比較した、PARI LC PLUSTM/Invacare MOBILAIRETM送達系により120mg/mLで送達された420mg吸入用トブラマイシン溶液のエアロゾル送達特性の評価は、痰および血清のトブラマイシン濃度の決定、痰および血清の薬物速度論パラメーターの算出、ならびに噴霧時間の測定に基づいた。
【0248】
(痰のトブラマイシン濃度)
痰サンプルを、患者により強い咳から喀出させ、そして投与1日前(投与前)ならびに噴霧期間終了の0.25時間後、1時間後、2時間後、4時間後、および8時間後に収集した。痰サンプルを、特定された時間の可能な限り近くで収集し、そしてそれらは、処置の15分後の収集について±2分間の時間で、そして処置の1時間後、2時間後、4時間後、および8時間後の収集については±10分間の時間で取り出されたとみなされた。これらの間隔の外で回収されるサンプルを、プロトコルの偏差であるとみなした。最小で100mgの痰(唾液ではない)のサンプルを、研究の処置の単回の投与の前に収集して、ベースラインのトブラマイシン濃度を決定した。投与直後に、患者に30mLのノーマルセーラインを用いて口をすすがせ、5〜10秒間うがいをさせ、そしてそのすすぎ水を喀出させた。この一連の処置後のすすぎを、合計3回のすすぎについて繰り返した。痰サンプルを、分析まで−70℃以下で貯蔵した。トブラマイシンの濃度を、紫外線検出をあわせた逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて分析した。患者の痰のサンプルを、最初に0.2N NaOHで液化し、そしてTris緩衝液(20.0gのTrizma塩基/L)で希釈した。痰の標準サンプルを、CF患者由来の希釈しプールした痰を痰1gあたり0μg、痰1gあたり20μg、痰1gあたり40μg、痰1gあたり100μg、痰1gあたり200μg、痰1gあたり400μgおよび痰1gあたり100μgの最終濃度までのトブラマイシンでスパイクすることにより調製した。アッセイの品質管理サンプルを、40μg/g、300μg/gおよび800μg/gを含むように希釈しプールされた痰をスパイクすることによって調製した。内部標準シソマイシン(100μL、Tris緩衝液中0.15mg/mL)を、100μLの各々の標準サンプル、コントロールサンプル、および被験サンプルに添加し、引き続き、400μLのアセトニトリルおよび50μLの2,4−ジニトロフルオロベンゼン(0.17g/mL)に添加した。これらのサンプル反応混合物を、ドライブロックヒーター中で、80℃で、1時間、加熱した。600μLの60/40アセトニトリル/水(v/v)の添加後、50μLを、HPLCにより分析した。サンプルを、600Eポンプ、486または2487紫外線検出器(λmax=360nm)および717Plusオートサンプラーと合わせてWaters HPLCに接続したWaters Nova−Pak(登録商標)C−18、3.9×150mm、4μmカラム上に注入した。アセトニトリル中の0.2%酢酸(39/61、v/v)からなる移動相を、1.5mL/分の速度で5分間ポンピングし、さらにその経路の長さに依存して、9分間または10分間にわたり2.0mL/分でポンピングした。Waters Milennium−32 C/S LC Software(バージョン3.20)を用いて、Waters HPLC器具を操作し、そして生データを得、加工し、コンピュータ計算し、そして分析結果を報告した。内部標準シソマイシンに対するトブラマイシンのピークの高さの比(PHR)を算出した。このアッセイを、8回の実行で完成させた。4.2分間〜4.4分間、および10.8分間〜11.8分間の保持時間の範囲を、各々トブラマイシンおよびシソマイシンについて観察した。PHRと痰についての20〜1000μg/gの濃度との間で線形の関係が存在した。回帰モデルは、1/xで重みづけた、PHR=Bx+A(x=トブラマイシン濃度)であった。定量の下限は、20μg/gであった。標準サンプルの濃度は、名目上の濃度の97%〜105%の中であり、3.4%以下の分散の係数を有した。品質管理サンプルのCVにより反映させたアッセイの精度(precision)は、40μg/g、300μg/g、および800μg/gのサンプルについて、各々、2.3%、2.2%および2.6%であった。品質管理サンプルのアッセイ間での回復により反映させた、この方法の精度(accuracy)は、40μg/g、300μg/g、および800μg/gの品質管理サンプルについて、各々、103%、99%および98%であった。概して、本方法は、薬物速度論分析について適切な精度(accuracy)および精度(precision)を示した。
【0249】
(血清トブラマイシン濃度)
血液サンプルを、投与前ならびに噴霧期間終了の0.167時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、および8時間後に収集した。サンプルを、特定された時間の可能な限り近くで収集し、そしてそれらは、処置の10分後の収集について±2分間の時間で、そして処置の1時間後、2時間後、4時間後、6間後、および8時間後の収集については±10分間の時間で取り出されたとみなされた。これらの間隔の外で回収されるサンプルを、プロトコルの偏差であるとみなした。血清を回収し、そして分析まで−70℃以下で貯蔵した。血清中のトブラマイシンの濃度を、Abbott TDx(登録商標)/TDxFLx(登録商標)システムを用いる改変した蛍光偏光免疫測定法(FPIA)を用いて分析した。サンプルを、サンプルカートリッジの希釈ウェルに直接添加した。正味の偏光を、TDx(登録商標)/TDxFLx(登録商標)装置により得、そして手動でOracleデータベースに入力した。重みづけた4パラメーターのロジスティック方程式を用いて、トブラマイシンの濃度を算出した。トブラマイシンの濃度を、遊離の塩基等量を用いて報告した。本研究の被験サンプルをアッセイするために、検定標準(0.050μg/mL、0.100μg/mL、0.200μg/mL、0.400μg/mL、0.600μg/mL、0.800μg/mL、1.000μg/mL)および品質管理サンプル(0.150μg/mL、0.400μg/mL、および0.750μg/mL)を、自社で調製した。このアッセイを、8回の実行で完了した。偏光応答と0.050μg/mL〜1.00μg/mLの濃度との間で線形の関係が存在した。定量の下限は、0.050μg/mLであった。品質管理サンプルのCVにより反映させたアッセイの精度(precision)は、0.150μg/mL、0.400μg/mL、および0.750μg/mLのサンプルについて、各々、3.3%、4.9%および4.9%であった。品質管理サンプルの平均のアッセイ間回復により反映させた、この方法の精度(accuracy)は、0.150μg/mL、0.400μg/mL、および0.750μg/mLのサンプルについて、各々、101%、103%および104%であった。概して、本方法は、薬物速度論分析について適切な精度(accuracy)および精度(precision)を示した。
【0250】
(噴霧時間)
噴霧時間を、患者の最初の1回呼吸の開始からエアロゾル投与の完了までの時間の長さとして規定した。ネブライザーがスパッターを開始するとき、エアロゾル投与は完了した。エアロゾル投与が任意の理由により中断された場合、連続的エアロゾル投与の中断時間ならびに開始時間および終了時間を記録した。投与が中断される場合、噴霧時間を、算出不可能であるとみなした。
【0251】
(ネブライザー中の残留トブラマイシン)
エアロゾル投与の完了後にネブライザーに残っている残留トブラマイシン溶液の量を、ネブライザー、フィルターバルブ、および研究薬物を含むネブライザーシステムの処置前と処置後の重量を記録することにより決定した。本調査のコーディネーターは、患者の情報を標識したバイアル中に、エアロゾル投与後にネブライザー中に残る残留研究薬物を収集した。このバイアルを、ネブライザーからの薬物のアウトプットの量の測定およびネブライザー中に残る研究薬物の濃度の程度の決定のために戻した。
【0252】
(安全性変数)
(気管支痙攣)
本研究のプロトコルは、嚢胞性線維症を有する患者に特に関連する、エアロゾル化した抗生物質の吸入に対する有害な気道の応答として気管支痙攣を予測して識別した。この研究処置が気管支痙攣を引き起こすか否かを決定するために、患者に、プロトコルに記載される方法に従って、研究処置投与の前およびその完了の30分後にFEV1を測定するために肺活量測定(肺機能)試験を実施した。本研究の薬物に対する気道の応答を、投与前から処置終了の30分後でのFEV1の相対%の変化を、以下の式を用いて評価すること(evaluating)により評価(assess)した。
【0253】
【数1】
気管支痙攣を、投与前の結果と比較した、投与の30分後での≧10%のFEV1の減少として規定した。≧20%のFEV1の減少が、臨床的に有意な気管支痙攣を表すとみなした。さらに、処置後に≧30%のFEV1の減少があった場合、肺活量測定は、FEV1減少が、投与前の結果より<10%低くなるまで繰り返した。≧30%のFEV1の減少および肺機能の変化に関連する全ての症状を、有害事象として記録した。このプロトコルは、National Cancer Institute(NCI)Common Toxicity Criteria Adverse Events Grading Scaleに一部基いて、FEV1減少の重篤度を規定した。しかし、気管支痙攣のプロトコルの定義とFEV1変化の重篤度のプロトコルの定義とにおけるわずかな不一致を、この分析および報告の準備の間に記した。これらの差異を解決するために、投与前の結果と比較したFEV1の変化の重篤度を分類するために分析の間に用いられた実際の系を以下に列挙する。
【0254】
(表16.気道応答(FEV1)(気管支痙攣)FEV1 %は、投与前(PREDOSE)値より低く減少する)
(臨床研究室試験)
スクリーニングについて、研究室試験を実行して、血清クレアチニン、血液尿素窒素(BUN)、尿タンパク質(検量棒によるタンパク尿)を測定し、そして妊娠する可能性のある女性において妊娠を検出した。スクリーニングで異常であった場合、血清クレアチニン、BUN、および尿タンパク質試験を、投薬の前に繰り返した。最終的な試験結果を、研究の8日目に追跡のための来訪時に採血した標本に基づいて得た。
【0255】
処置群の間の平均体重の差異がChironの職員に知られた後、推定のクレアチニンクリアランスを、以下のCockroft−Gault式を用いて患者について計算して2つの群の腎臓のクリアランス特性を評価し、そして研究の薬物動態学的結果を明らかにした。
【0256】
(男性患者)
推定のクレアチニン
クリアランス(mL/分)=(140−年齢[年])(体重[kg])/72*(血清クレアアチニン[mg/dL])。
【0257】
(女性患者)
推定のクレアチニン
クリアランス(mL/分)=0.85*((140−年齢[年])(体重[kg])/72*(血清クレアチニン[mg/dL])。
【0258】
研究への登録時に存在するか、または研究の間に生じるかにかかわらず、全ての異常な研究室試験結果を、臨床的優位性および薬物研究との関連について研究者によって評価した。異常な結果が薬物研究と無関係とみなした場合に、研究者らは、結果の可能性のある原因を同定した。著しく異常かつ臨床的に有意であるとみなされる研究室の結果は、BUN>16mmole/l(>45mg/dl)、血清クレアチニン>177μmole/l(>2mg/dl)、およびタンパク尿≧3+であった。
【0259】
(他の安全性変数)
血清アッセイの結果を、研究処置が完結した後、10分間から8時間で回収した標本からの≧4μg/mLのトブラマイシン濃度についてスクリーニングした。平行して、患者の記録およびCRFを、上昇したトブラマイシンレベルと潜在的に関連した全身性の毒性の証拠について試験した。アッセイの結果は、研究から患者を開放した後まで利用可能ではなく、そのため、普通ではない高濃度の血清トブラマイシンおよび全身毒性の証拠についてのスクリーニングを、全ての患者の結果を受け取った際に実施した。
【0260】
(薬物動態学)
痰と血清トブライマイシンの両方についての薬物動態学的パラメーターを誘導して、コントロール処置および実験処置のエアロゾル送達能力を特徴づけた。時間(t)に対する濃度(C)のデータ(列挙16.2.5.2および16.2.5.3)を、モデル非依存性の方法によって分析して薬物動態学的パラメーターを得た。0時(投薬前)から無限大までの血漿濃度−時間曲線下面積(AUC)、および血漿濃度−時間曲線下面積(AUMC)を、台形法則によって得、無限大に外挿した。最終的な速度定数(λZ)を、最終期の対数線形回帰によって決定した。最大濃度(Cmax)および噴霧期間の終末の後の最大までの時間(tmaX)を、検査によって得た。さらに、以下のパラメーターを計算した:
t1/2=ln(2)/λz
CL/F=D/AUC
Vz/F=CLpo/λz
ここで、t1/2は、最終的な半減期であり、CL/Fは、全体の身体クリアランスであり、そしてVz/Fは、最終的な分配の用量であるi。本研究で使用される2つの処方物におけるトブラマイシン(F)の絶対バイオアベイラビリティは、未知であるため、計算されたクリアランスおよび分配の容量は、2つの処方物間のバイオアベイラビリティにおける差異を明らかにしないハイブリッドパラメーターである。全てのパラメーターを、血清について計算し;AUC、Cmax、tmax、λz、およびt1/2のみを、痰について計算した。
【0261】
定量の下限よりも低い濃度を、全ての計算について0として処理した。以下の時点においてトブラマイシンをアッセイするのにマトリックスの量が不十分であるため、これらを、薬物動態学的分析から除外した。
【0262】
(表17.薬物動態学的分析からの除外)
【0263】
【表17】
(データ操作)
データからの症例報告を、Chiron Corporationの生物統計学および臨床データ管理(BCDM)部門によるClintrialTMデータベースに同時に入力した。データの質の確認を、PL/SQLおよびSASTM 6.12またはより高度なソフトウェア(SAS Institute,Cary,NC)を用いて実行した。Chiron Corporationによって開発された所定の分析計画に基づいてSASバージョン6.12またはより高度なソフトウェアを用いて、分析をChiron Corporationにより実行した。推定の全てのデータベースのエラー比率は、0.xx%であり、0.xx%の上の信頼限界は95%であった。この信頼限界の上限は、以下の0.5%の部門標準よりも下であった。
【0264】
(統計学的方法およびサンプルサイズの決定)
統計学的計画および分析学的計画:気管支痙攣の徴候である血清および痰の薬物動態学的パラメーター、および予測される投薬後30分のFEV1%における投薬前からの相対的変化を、統計学的に分析して、試験処理と参照処理との間の任意の明らかな差異の有意性を評価した。以下の節に記載される全ての統計学的試験は、有意性の両側検定であり、そして統計学的有意性についての基準は、特に示されない限りα=0.05と設定した。
【0265】
(一次エアロゾル送達分析)
試験処置または参照処置の単回投薬を受けた全ての患者は、エアロゾル送達特性の分析および評価に含められた。エアロゾル送達を、血清および痰トブラマイシン濃度に基づいて特徴づけし、血清および痰の薬物動態学的パラメーター、ならびに噴霧時間を誘導した。血清中のトブラマイシンのAUC、Cmax、λz、CL/FおよびVz/F、ならびに痰中のトブラマイシンのAUC、Cmaxおよびλzにおける処置の効果(300 mg TOBI 対 420 mg TSI)、性別および年齢群(18歳未満、18歳以上)を、3元配置分散分析によって分析した。さらに、体重と血清中のトブラマイシンのAUC、Cmax、CL/FおよびVZ/Fとの間の関係、ならびに体重と痰中のトブラマイシンのAUCおよびCmaxとの間の関係を、回帰分析によって分析した。全ての試験は、有意なレベルα=0.05で行った。全てのパラメーターは、平均±SDとして表される。調和した半減期を以下のように推定した:
【0266】
【数2】
ここで、
【0267】
【数3】
は、各投薬量での最終速度定数の算術的な平均である。調和した半減期の標準偏差
【0268】
【数4】
を、以下のように得た:
【0269】
【数5】
ここで、
【0270】
【数6】
は、各投薬量での平均最終速度定数の標準誤差である。
【0271】
(安全性分析)
(気道応答の分析)
一次安全性変数は、気管支痙攣の率であり、投薬前から研究の1日目での処置後30分までのFEV1における10%以上の減少として定義した。二次安全性変数は、(a)臨床的に有意な気管支痙攣の率(投薬前から研究の1日目での処置後30分までのFEV1における20%以上の減少として定義した)および(b)投薬前から1日目の処置後30分までのFEV1における相対変化であった。気管支痙攣の全ての例の発症率(FEV1%が≧10%減少する)および臨床的に有意な気管支痙攣の全ての例の発症率(FEV1が%≧20%減少する)を分析して、フィッシャーの直接確立検定を用いて検定対参照の処置の差異の統計学的有意性を評価した。このプロトコルは、気管支痙攣の発症における処置の差異が、Cochran−Mantel−Haenszel検定を用いて統計学的有意性について試験されることを明記した。登録された患者における気管支痙攣の低い発症率に起因して、フィッシャーの直接確立検定をこの分析について使用した。なぜならば、これは、最小限の予測された細胞頻度に関する仮説を立てないからである。この試験 対 投薬後30分の予測されるFEV1 %における投薬前からの平均相対変化における参照の処置の差異を、2サンプルt検定を用いて統計学的有意性について試験した。
【0272】
(有害事象)
個々の処置緊急有害事象の総発生率(研究処置の間または後に少なくとも1回事象を経験した患者の%)を、試験処置と参照処置との間の任意の顕著な差異について詳細に評価した。AEをまた、重篤度(軽度、中程度、重篤)、ならびにび試験処置および参照処置についての薬物関連性(関連しない、関連の可能性がある)によって要約した。
【0273】
(被験体の性質)
全部で40人の患者を、8人の研究者らによって研究についてスクリーニングした。登録基準にあった40人のスクリーニングした患者のうち38人を、研究に登録し(表18)、そして2つの処置のうち1方に無作為化した。8つの部位での38人の患者の登録および無作為化を、以下の表18に要約した。
【0274】
(表18.部位および処置による登録および無作為化)
【0275】
【表18】
40人のスクリーニングされた患者のうちの2人は、登録基準にあわず、研究に登録されなかった:1人の患者は、患者が25%以上のFEV1%の予測されたスクリーニングの結果を有することを要求する、プロトコール参入の基準にあわず;そして1人の患者は、患者が研究の処置投与の前の7日以内に吸入または静脈内アミノグリコシドを摂取していないことを要求する、除外基準にあわなかった。38人の患者は、全ての登録基準にあい、そして処置のために無作為化された。38人の無作為化された患者のうち37人は、研究処置の1つの投薬をうけた(表18)。1人の患者は、登録され、そして無作為化されたが、職員が投薬の1日前(来診2)採血のために静脈へアクセスすることができなかったことに起因して投薬前に研究から外した。37人の無作為化され、そして投薬された患者は、治療目的(intent to treat)(ITT)の集団を構成した。研究処置を受けた37人の患者全ては、研究を完結した。
【0276】
(エアロゾル送達評価)
(データセット分析)
ITT集団(すなわち、無作為化され、そして研究処置の投薬を受けた集団)における37人の患者全ては、プロトコルのエアロゾル送達目的について評価可能であった。24人の患者は、PARI LC PLUSTM/Invacare MOBILAIRETM送達システムを用いて420 mgのTSIの投薬を受け、そして13人の患者が、PARI LC PLUSTM/DeVilbiss PuImoAideTM送達システムを用いて300 mgのTOBI(登録商標)の投薬を受けた。患者08/137を、投薬前の研究からの外したことに起因して全てのエアロゾル送達評価から除外した。
【0277】
(人口統計学的特徴および他の基線特徴)
(人口統計学的特徴)
12〜44歳の年齢および嚢胞性線維症と診断された19人の男性と18人の女性が、ITT集団を構成した。31人の患者が白人、4人の患者がラテンアメリカ系、そして2人の患者が黒人であった。性別および人種の分配は、420 mgのTSIおよび300 mgのTOBI(登録商標)処置群の間で同様であった。平均して、300 mgのTOBI(登録商標)群におけるITT患者は、スクリーニング(来診1)で420 mgのTSI群におけるITT患者よりも約2.7歳年をとっており、4.9cm背が高く、そして10.7kg重かった。平均体重における同様の処置の差異は、投薬の1日前(来診2)に明らかであり、そしてスクリーニングと1日目との間で平均体重における顕著な変化は、示されなかった。
【0278】
(エアロゾル送達の分析)
(1次エアロゾル送達分析)
血清における両方の処方物についての平均血漿濃度−時間プロットの試験(図10)は、トブラマイシンが迅速に吸収され:全ての被験体が、10分間〜4時間の時間間隔で最大の濃度に達することを示す。消失期はまた、濃度−時間プロファイルにおいて観察され、半減期の個々の推定は、1.1時間〜6.8時間範囲であった。痰(図11)において、最大濃度は、15分〜2時間の間に達し、そして半減期の個々の推定は、0.48時間〜9.47時間の範囲であった。これらの推定は、以前の研究と一致する。
【0279】
血清および痰の薬物動態学的パラメーターは、以下の表19および20に要約される。
【0280】
(表19.300 mg TOBIおよび420 mg TSIの投与後のトブラマイシンの血清薬物動態学的パラメーター(平均±SD))
【0281】
【表19】
(表20.300 mg TOBIおよび420 mg TSIの投与後のトブラマイシンの痰薬物動態学的パラメーター(平均±SD))
【0282】
【表20】
両方の処置のための血清および痰の濃度−時間曲線を、実質的に重ね合わせた(図10および11;表19および20)。血清パラメーター(Cmax、tmax、AUC、CL/F、Vz/F)は、処置群間に統計学的に有意な差異を示さなかった(表19)。痰パラメーター(AUC、Cmax、およびλz)もまた、統計学的に有意な処置の差異を示さなかった(表20)。年齢または体重のいずれもこれらの薬物動態学的パラメーターにおいて統計学的に有意な効果を有さなかった。さらに、痰と血清AUCとの間、および血清と痰Cmaxとの間に統計学的に有意な相関は存在しなかった。血清および痰における薬物動態学的パラメーターの可変性は、以前の治験と類似していた。要約すると、これらの知見は、420mgのTSI処方物を使用することによって300mgのTOBI(登録商標)処方物に匹敵するトブラマイシンの血清レベルおよび痰レベルを達成し得ることを示す。
【0283】
(2次エアロゾル送達分析)
噴霧時間:噴霧時間は、市販の300mgのTOBI(登録商標)処方物の投与の間に観察されるよりも低く、420mgの試験TSI処方物の投与の間に実質的に減少した。平均±SDの総噴霧時間は、300mgのTOBI(登録商標)投与の間18.1±3.6分間と比較して、420mgのTSI投与の間は9.7±3.0分間であった(表21)。これらの知見は、420mgのTSI処置において使用される減少された噴霧時間が、市販の300mgのTOBI(登録商標)処方物と比較したトブラマイシンの薬物動態学を変化させないことを示す。
【0284】
(表21.平均(SD)噴霧時間)
【0285】
【表21】
供給源:表14.2.2.1.
注釈:
a 参照処置=PulmoAideコンプレッサーを備えたPARI LC PLUSネブライザーによって送達されるTOBI 300mg。
【0286】
投薬の中および記録されていない停止/開始時間に起因して、患者07/132の噴霧時間は未確定。
b 試験処置=MOBILAIREコンプレッサーを備えたPARI LC PLUSネブライザーによって送達されるTSI 420mg。投薬の中断および記録されていない停止/開始時間に起因して、患者07/126の噴霧時間は未確定。
【0287】
ネブライザー重量:投薬前後のネブライザーの重量変化は、420mgの試験TSI処方物が、300mgの市販のTOBI(登録商標)処方物よりも少ない産物を患者に送達したことを示した。患者に送達された生成物の平均±SDの量は、以下の表11.4−4に要約されるように、420mgのTSI投与の間1.86±0.53gmであり、そして300mgのTOBI(登録商標)投与の間2.74±1.64gmであった(表14.2.2.2)。これらの知見は、5mLの用量のTOBI(登録商標)処方物と比較して、ネブライザーにおけるより少ない3.5mL用量のTSI処方物を反映する傾向がある。
【0288】
(表22 平均(SD)のネブライザー重量および重量の変化)
【0289】
【表22】
記:
a 参照の処置=PlumoAideコンプレッサーを用いた、PARI LC PLUSネブライザーにより送達されたTOBI 300mg。
b 試験の処置=MOBILAIREコンプレッサーを用いた、PARI LC PLUSネブライザーにより送達されたTSI 420mg。患者02/116に対するネブライザー重量を投薬後に記録しなかった。
c 患者07/132に対する処置後のネブライザー重量は、フィルター重量を含み、そしてネブライザー重量の処置前〜処置後の変化は、2.20gmの増加であった。この誤った値を除外して、−3.16( )gmの平均(SD)変化を得る。
【0290】
(考察)
エアロゾル送達の知見は、420mgのTSI処方物の使用により、300mgのTOBI(登録商標)処方物に匹敵するトブラマイシンの血清レベルおよび痰レベルを達成することが可能であることを示す。本発明の知見はまた、低減した噴霧時間および420mgのTSI処置の投与の間に患者に送達される低減した量の生成物が、市販の300mgのTOBI(登録商標)処方物と比較して、トブラマイシンの薬物動態を変更しなかったことを示す。
【0291】
両方の処方物についての平均の血清トブラマイシン濃度−時間のプロットは、トブラマイシンが速やかに吸収されることを示す:全ての被験体は10分〜4時間のタイムスパン内で最大濃度を達成した。排出期もまた、濃度−時間プロフィールで観察し、半減期の個々の推定値は、1.1〜6.8時間の範囲であった。痰において、最大濃度は、15分と2時間との間に達成され、そして半減期の個々の推定値は、0.48時間〜9.47時間の範囲であった。
【0292】
本研究の両方の処置についての血清の濃度−時間曲線および痰の濃度−時間曲線は、実質的に重なり可能で(superimposable)あった。血清パラメーター(Cmax、tmax、AUC、CL/F、Vz/F)は、処置群の間で統計学上有意な差異を全く示さなかった。420mgのTSI群および300mgのTOBI(登録商標)群の両方についての平均(±SD)血清Cmaxの結果(それぞれ、0.906±0.542μg/mL 対 0.861±0.344μg/mL)は、以前の研究5、40、41からの結果と一致した。CF患者による単回の300mg用量のTOBI(登録商標)の吸入の1時間後のトブラマイシンの平均血清濃度は、0.95μg/mLであった5。TOBI(登録商標)レジメンでの治療の20週後、投薬1時間後の平均血清トブラマイシン濃度は、1.05μg/mLであった。
【0293】
痰のパラメーター(AUC、CmaxおよびλZ)もまた、本研究において統計学上有意な処置の差異を全く示さなかった。420mgのTSI群および300mgのTOBI(登録商標)群の両方についての平均(±SD)痰Cmaxの結果(それぞれ、935±1040μg/g 対 930±795μg/g)は、以前の研究5、40、41からの結果と一致した。本研究における痰の結果は、非常に変動性であった。比較として、痰中のトブラマイシン濃度の高い変動性をまた、両方の第三相臨床試験において観察した29、30。第三相臨床試験における300mg用量のTOBI(登録商標)の吸引の10分後、痰中のトブラマイシンの平均濃度は1237μg/g(35〜7414μg/gにわたる)であった。トブラマイシンは痰中には蓄積しなかった;TOBI(登録商標)レジメンを用いた治療の20週後、吸引10分後でのトブラマイシンの平均濃度は1154μg/g(39〜8085μg/gにわたる)であった。吸引の2時間後、痰濃度は、吸引10分後に測定されるトブラマイシンレベルの約14%に低下した。
【0294】
年齢も体重も、血清薬物動態パラメーターおよび痰薬物動態パラメーターに対して統計学上有意な作用を有さなかった。さらに、血清AUCと痰AUCとの間にも、血清Cmaxと痰Cmaxとの間にも、統計学上有意な相関は全く存在しなかった。
【0295】
試験の420mgのTSI処方物についての噴霧時間は、市販の300mgのTOBI(登録商標)処方物の投与の間に観察される時間未満に実質的に低下した(それぞれ、平均±SD=9.7±3.0分 対 18.1±3.6分)。市販の300mgのTOBI(登録商標)処方物についての噴霧時間は、以前の研究と一致した40、41。従って、本研究は、代替の送達システム(Invacare MOBILAIRETMコンプレッサーによって駆動されるPARI LC PLUSTMジェットネブライザーを使用して送達される、3.5mLの120mg/mL(総量420mgのトブラマイシン)の吸引用トブラマイシン溶液(TSI)から構成される)が、噴霧時間を平均で10分未満に低減することの実証により、重要な基準をもたらした。
【0296】
最終的に、本発明の知見は、420mgのTSI処置の投与の間の低減した噴霧時間が、市販の300mgのTOBI(登録商標)処方物と比較して、トブラマイシンの薬物動態を変化させなかったことを示す。
【0297】
安全性の知見は、単回用量の420mgのTSI処置物および単回用量の市販の300mgのTOBI(登録商標)処方物の両方が、嚢胞性線維症を患う患者によって十分許容されたことを示す。気管支痙攣(10%以上のFEV1相対的低下)の発生率は、各々の処置(2人の420mgのTSI患者および1人の300mgのTOBI(登録商標)患者)について約8%であり;300mgのTOBI(登録商標)群の1人の患者は、臨床上有意な気管支痙攣(10%以上のFEV1の相対的低下)を有した。FEV1の処置平均の相対的低下は、420mgのTSIについては−3.36±5.47%、および300mgのTOBI(登録商標)については−2.14±9.62%であった。
【0298】
比較として、TOBI(登録商標)の第三相試験において、研究薬物の最初の用量を投与した30分後のFEV1の中央値の変化は、トブラマイシンの群において−1.8%であった。20週で、FEV1の中央値の変化は、トブラマイシンの群において−2.0%であった。CF患者の95%までが、気管支拡張応答性気流閉塞症を有しており、そしてCF患者における肺機能試験についての被験体内での変動性は、通常の患者におけるものよりも大きいことが実証されているので、20%以上のFEV1の低下が臨床上有意であると見なされた33。TOBI(登録商標)患者258人のうち12人(4.7%)は、TOBI(登録商標)投与によりFEV1の20%以上の低下を有した。これらの患者のうちの僅か2人のみが急性症状を示し、そして1回より多くのTOBI(登録商標)により、20%以上のFEV1の低下を有した患者はいなかった。
【0299】
本研究はまた、処置に関連した他の有害事象の発生率が非常に低く(TSI患者24人中2人、およびTOBI(登録商標)患者13人中1人=8%)、そして処置間で異ならなかったことを示した。3人の患者全員が、穏やか〜中程度の低下した肺機能試験結果を報告し、そして3人の患者のうち1人は重篤な咳も報告した。全ての処置により発生したAEの中で、420mgのTSI患者により最も高頻度に報告された事象は、咳(4患者=17%)、捻髪音および咽喉炎(13%)、ならびに発熱、鼻のうっ血、鼻漏および痰の増加(8%)であった。300mgのTOBI(登録商標)患者によって最も高頻度に報告されたAEは、咳(3患者=23%)ならびに咽喉炎、呼吸困難(dyspnoea)および鼻漏(15%)であった。これらの事象は、強度においてはほどんどは弱い〜中程度であり(2例は重篤な咳)、嚢胞性線維症および他の医療学的状態を患う患者に最も関連する可能性があり、そして以前の大規模な第三相研究の結果と一致した29、30。1人の患者が、CFの悪化を示唆する深刻な非薬物関連症状(SAE)を経験した。この研究における患者はいずれもAEに起因する中止を受けず、そして他の臨床上有意な知見は、身体試験にもバイタルサインにも、研究処置の投与という理由による患者に対する危険性の増加を表す他の安全性測定においても示されなかった。
【0300】
(結論)
本研究の知見は、420mgのTSI処方物を使用することにより、300mgのTOBI(登録商標)処方物に匹敵するトブラマイシンの血清レベルおよび痰レベルをもたらすことが可能であることを示す。本知見はまた、420mgのTSI処置物において使用される低下した噴霧時間が、市販の300mgのTOBI(登録商標)に関連したトブラマイシンの薬物動態を変更しなかったことを示す。血清中の両方の処方物についての平均血漿濃度−時間のプロットは、トブラマイシンが速やかに吸収されることを示す:全ての被験体は10分〜4時間の時間範囲に最大濃度を達成した。排出相はまた、濃度−時間特性において観察され、半減期の個々の推定値は1.1時間〜6.8時間にわたる。痰において、最大濃度は15分と2時間との間に達成され、そして半減期の個々の推定値は0.48時間〜9.47時間に及んだ。これらの推定値は以前の研究と一致する。
【0301】
両方の処置のついての血清の濃度−時間曲線および痰の濃度−時間曲線は、見かけ上、重なり可能であった。血清パラメーター(Cmax、tmax、AUC、CL/F、Vz/F)は、処置群の間で統計学上有意な差異を全く示さなかった。痰のパラメーター(AUC、CmaxおよびλZ)もまた、本研究において統計学上有意な処置の差異を全く示さなかった。年齢も体重も、これらの薬物動態パラメーターに対して統計学上有意な作用を有さなかった。さらに、血清AUCと痰AUCとの間にも、血清Cmaxと痰Cmaxとの間にも、統計学上有意な相関は全く存在しなかった。
【0302】
試験の420mgのTSI処方物の投与の間、噴霧時間は、市販の300mgのTOBI(登録商標)処方物の投与の間に観察される時間未満に、実質的に低減した(それぞれ、平均±SD=9.7±3.0分 対 18.1±3.6分)。ネブライザー重量の変化における見かけの処置差異は、ネブライザー中のTSI処方物およびTOBI(登録商標)処方物の異なる出発容量を反映したようである(それぞれ、平均±SD=1.86±0.53g 対 2.74±1.64g)。
【0303】
エアロゾル送達の知見は、420mgのTSI処方物を使用することによって、300mgのTOBI(登録商標)に匹敵するトブラマイシンの血清レベルおよび痰レベルをもたらすことが可能であることを示した。本知見はまた、420mgのTSI処置物の投与の間の低下した噴霧時間が、市販の300mgのTOBI(登録商標)処方物に関連したトブラマイシンの薬物動態を変化しなかったことを示す。
【0304】
本発明の好ましい実施形態が例示されそして記載されたが、種々の変更が、本発明の本質および範囲から逸脱することなく本明細書中で成され得ることが、理解される。
【0305】
限定的な特性または恩恵が請求される本発明の実施形態は、添付の特許請求の範囲のように規定される。
【図面の簡単な説明】
【0306】
本発明の以下の局面および付随する利点の多くは、添付の図面とともにして上記の詳細な説明を参照することによってより良好に理解されるように、より容易に認識される。
【図1】図1は、実施例1に記載されるような、PARI LC PLUSジェットネブライザー/PulmoAideコンプレッサー送達システムを用いて300mgのトブラマイシンを投与する前から投与30分間後まで、またはAerodose呼吸作動ネブライザーを用いて30mg、60mg、もしくは90mgのトブラマイシンを投与する前から投与30分間後までに予測される、FEV1%の平均相対変化を示すグラフ表示である。
【図2】図2は、実施例1に記載されるような、図1のトブラマイシン処方物による投与からの時間による痰トブラマイシン濃度を示す、グラフ表示である。
【図3】図3は、実施例1に記載されるような、図1のトブラマイシン処方物による投与後の痰最大血漿濃度(Cmax)を示す、グラフ表示である。
【図4】図4は、実施例1に記載されるような、図1のトブラマイシン処方物による投与後の血漿濃度時間プロフィール下痰面積(AUC0〜8)を示す、グラフ表示である。
【図5】図5は、実施例1に記載されるような、図1のトブラマイシン処方物による投与後の時間による、血清トブラマイシン濃度を示す、グラフ表示である。
【図6】図6は、実施例1に記載されるような、図1のトブラマイシン処方物による投与後の血清最大血漿濃度(Cmax)を示すグラフ表示である。
【図7】図7は、実施例1に記載されるような、図1のトブラマイシン処方物による投与後の血漿濃度時間プロフィール下血清面積(AUC0〜8)を示す、グラフ表示である。
【図8】図8は、実施例1に記載されるような、図1の処方物による投与後0〜8時間、8〜24時間および0〜24時間の、尿からのトブラマイシンの平均回収を示す、グラフ表示である。
【図9】図9は、実施例1に記載されるような、図1の処方物による投与後の平均噴霧時間(分)を示す、グラフ表示である。
【図10】図10は、実施例3に記載されるような、300mgトブラマイシン(TOBI)および420mg吸入用トブラマイシン溶液(TSI)の投与後のトブラマイシンの平均血清−時間プロフィールを示す、グラフ表示である。
【図11】図11は、実施例3に記載されるような、300mgトブラマイシン(TOBI)および420mg吸入用トブラマイシン溶液(TSI)の投与後のトブラマイシンの平均痰−時間プロフィールを示す、グラフ表示である。
Claims (17)
- 処置を必要とする患者の処置方法であって、該方法は、10分未満で約60〜約200mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含有する、4.0ml未満の用量の噴霧エアロゾル処方物を該患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記用量が、約3.75ml未満の噴霧エアロゾル処方物を含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記用量が、約3.5ml以下の噴霧エアロゾル処方物を含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記エアロゾル処方物が、約80〜約180mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記エアロゾル処方物が、約90〜約150mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記アミノグリコシド抗生物質がゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシンおよびトブラマイシンからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記アミノグリコシド抗生物質がトブラマイシンである、請求項6に記載の方法。
- 前記用量が、約80〜約180mg/mlのトブラマイシンを含有する、3.5ml以下の噴霧エアロゾル処方物を含む、請求項7に記載の方法。
- 単位用量デバイスであって、該デバイスが生理学的に受容可能なキャリア中に約60〜約200mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含有する、約4.0ml未満のアミノグリコシド抗生物質処方物を収容する容器を備える、デバイス。
- 約3.75ml未満の前記アミノグリコシド抗生物質処方物を含む、請求項9に記載の単位用量デバイス。
- 約3.5ml以下の前記アミノグリコシド抗生物質処方物を含む、請求項9に記載の単位用量デバイス。
- 前記アミノグリコシド抗生物質処方物が、約80〜約180mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含有する、請求項9に記載の単位用量デバイス。
- 前記アミノグリコシド抗生物質処方物が、約90〜約150mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含有する、請求項9に記載の単位用量デバイス。
- 前記アミノグリコシド抗生物質がゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシンおよびトブラマイシンからなる群より選択される、請求項9に記載の単位用量デバイス。
- 前記アミノグリコシド抗生物質がトブラマイシンである、請求項14に記載の単位用量デバイス。
- 前記単位用量デバイスが約80〜約180mg/mlのトブラマイシンを含有する、約4.0ml未満のアミノグリコシド抗生物質処方物を含む、請求項9に記載の単位用量デバイス。
- アミノグリコシド抗生物質処方物を、そのような処置を必要とする患者に対して送達するためのシステムであって、該システムが、生理学的に受容可能なキャリア中に約60〜約200mg/mlのアミノグリコシド抗生物質を含有する、約4.0ml未満のアミノグリコシド抗生物質処方物を収容する容器を備える単位用量デバイス、および約10分未満でのエアロゾル化形態での患者による吸引のために、該単位用量デバイスからアミノグリコシド抗生物質処方物を送達するための手段を備える、システム。
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