ES2608285T3 - Procedimientos para el tratamiento de paludismo, tuberculosis y enfermedades por MAC - Google Patents

Abstract

Un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre paludismo, un complejo Mycobacterium avium, una tuberculosis por Mycobacterium o una infección por Nocardia en un paciente, donde el compuesto tiene la fórmula **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R10 es hidrógeno; X es H; e Y es OR7; donde R7 es un monosacárido o disacárido, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, o -C(O)-NR8R9, donde R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, dimetilaminoalquilo, acilo, sulfonilo, ureido y carbamoílo; o X e Y se toman conjuntamente con el carbono al que se fijan para formar carbonilo; V es -C(O)-, -C(>=NR11)-, -CH(NR12, R13)-, o -N(R14)CH2-, donde N(R14) se fija al carbono C-10; donde R11 es hidroxi o alcoxi, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, alcoxi, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, dimetilaminoalquilo, acilo, sulfonilo, ureido y carbamoílo; R14 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, alcoxi, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, dimetilaminoalquilo, acilo, sulfonilo, ureido o carbamoílo; W es H, F, Cl, Br, I u OH; A es -CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NHS(O)2-; B es -(CH2)n- donde n es un número entero comprendido entre 0 y 10, o B es una cadena de carbonos insaturada de 2 a 10 carbonos; y C es hidrógeno, hidroxi, acilo, aciloxi, sulfonilo, ureido o carbamoílo, o alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, ar(alquilo C1-C12) opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

Description

DESCRIPCION

Procedimientos para el tratamiento de paludismo, tuberculosis y enfermedades por MAC 5 REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica prioridad en virtud del Tftulo 35 del Codigo de los Estados Unidos artfculo 119(e) para la solicitud provisional de eE.UU. n° 61/241.258, presentada el 10 de septiembre de 2009.

10 CAMPO TECNICO

La invencion descrita en la presente memoria descriptiva se refiere al tratamiento de varias enfermedades usando fluorocetolidos. En particular, la invencion descrita en la presente memoria descriptiva se refiere al tratamiento de M. avium, tuberculosis y paludismo 15

ANTECEDENTES Y RESUMEN DE LA INVENCION

El paludismo o malaria es una de las enfermedades infecciosas mas comunes y un muy importante problema de salud publica. La enfermedad es causada por protozoos parasitos del genero Plasmodium, que incluyen la forma 20 mas grave de la enfermedad causada por Plasmodium falciparum. El paludismo es causado tambien por Plasmodium berghei. Aunque existen algunas en desarrollo, en la actualidad no se dispone de ninguna vacuna para el paludismo que proporcione un alto grado de proteccion y es preciso tomar continuamente farmacos preventivos para reducir el riesgo de infeccion. Estos tratamientos farmacologicos profilacticos son a menudo demasiado caros para la mayor parte de las personas que viven en zonas endemicas. Las infecciones paludicas se tratan a menudo a 25 traves del uso de farmacos antipaludicos, como quinina o derivados de artemisinina. Sin embargo, los parasitos han evolucionado y se han hecho resistentes a muchos de estos farmacos. Por tanto, en algunas zonas del mundo, solo quedan algunos farmacos como tratamientos efectivos contra el paludismo.

La tuberculosis (abreviada como TB por tubercle bacillus o bacilo tuberculoso) es una enfermedad infecciosa comun 30 y a menudo letal causada por micobacterias. En los seres humanos, la TB es causada principalmente por Mycobacterium tuberculosis. La tercera parte de la poblacion mundial actual ha sido infectada por M. tuberculosis, y las nuevas infecciones se producen a un ritmo de una por segundo. La proporcion de personas entre la poblacion general que enferman de tuberculosis cada ano es estable o se encuentra en disminucion en todo el mundo pero, debido al crecimiento poblacional, el numero absoluto de nuevos casos sigue en aumento. A la incidencia de esta 35 enfermedad se une la aparicion de cepas de TB resistentes.

El complejo Mycobacterium avium (MAC) es un grupo de bacterias relacionadas geneticamente que pertenecen al genero Mycobacterium. Incluye Mycobacterium avium subspecies avium, (MAA), Mycobacterium avium subspecies hominis (MAH) y Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP). Historicamente, el MAC ha incluido 40 tambien Mycobacterium avium intracellulare (MAI), una especie distinta de bacterias. El tratamiento implica una combinacion de antibioticos antituberculosis, que incluyen: rifampicina, rifabutina, ciprofloxacino, amikacina, etambutol, estreptomicina, claritromicina y azitromicina. La resistencia a las terapias actuales es tambien una cuestion importante en relacion con el MAC. La infeccion por el complejo M. avium (MAC) es un problema grave de salud para los pacientes con SIDA. Los regfmenes terapeuticos estandar consisten en claritromicina (CLA), 45 etambutol y rifampicina. Se han referido fracasos del tratamiento. Sin limitarse a ninguna teorfa, en la presente memoria descriptiva se expone que el fracaso puede deberse a la aparicion de una resistencia a CLA.

La infeccion por el complejo M. avium (MAC) es un problema grave de salud para pacientes que viven con SIDA, cuyo numero se estima en 34,4 millones de personas en todo el mundo en 2008. El MAC es el agente causante de 50 mas del 90% de las infecciones micobacterianas no tuberculosas en estos pacientes. Los regfmenes de tratamiento estandar consisten en claritromicina (CLA), etambutol y rifampicina. Aunque se sabe que los antibioticos de macrolidos son utiles para el tratamiento de infecciones como infecciones del aparato respiratorio y los tejidos blandos, se ha referido que los macrolidos presentan baja actividad contra estas enfermedades.

55 Los documentos WO-2011/112.864 y WO-2004/080.391 describen antibioticos de macrolidos para el tratamiento de enfermedades bacterianas, de protozoos y otras.

Sorprendentemente se ha descubierto que los macrolidos fluorocetolidos, como los de la formula I son utiles contra el complejo Mycobacterium avium de patogenos infecciosos, tuberculosis por Mycobacterium, plasmodium falcium,

Norcadia y plasmodium berghei, y las enfermedades causadas por estos organismos patogenos, que incluyen pero no se limitan a tuberculosis, paludismo, que incluye paludismo grave y paludismo cronico, enfermedades por MAC, tales como neumopatfa por hipersensibilidad, sfndrome de lady Windermere y enfermedades presentes en pacientes inmunodeprimidos, tales como personas mayores y personas aquejadas de VIH o fibrosis qufstica, y similares.

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En la presente memoria descriptiva se describen compuestos, composiciones, formulaciones y procedimientos para el tratamiento de pacientes con infeccion por complejo Mycobacterium avium, tuberculosis por Mycobacterium, plasmodium falcium o plasmodium berghei. Las composiciones, formulaciones y procedimientos incluyen una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto macrolido y/o cetolido descrito en la presente memoria 10 descriptiva.

La invencion proporciona un compuesto tal como se define en la reivindicacion 1 y las reivindicaciones dependientes 2 a 15.

15 En la presente memoria descriptiva se describen compuestos, composiciones, formulaciones y procedimientos para el tratamiento de pacientes con infecciones por MAC, lo que incluye pacientes inmunodeprimidos, tales como pacientes con VIH, con infecciones por MAC. En la presente memoria descriptiva se describen compuestos, composiciones, formulaciones y procedimientos para el tratamiento de pacientes con infecciones por MAC que son causadas al menos en parte por organismos resistentes a los macrolidos, lo que incluye infecciones por MAC 20 causadas al menos en parte por organismos resistentes a CLA. Las composiciones y formulaciones incluyen una cantidad terapeuticamente efectiva de uno o mas compuestos y/o composiciones descritos en la presente memoria descriptiva. Los procedimientos incluyen la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de uno o mas compuestos y/o composiciones descritos en la presente memoria descriptiva al paciente.

25 En la presente memoria descriptiva se describen compuestos, composiciones, formulaciones y procedimientos para el tratamiento de pacientes con paludismo. En la presente memoria descriptiva se describen compuestos, composiciones, formulaciones y procedimientos para tratar profilacticamente a pacientes con paludismo. En otra realizacion, en la presente memoria descriptiva se describen compuestos, composiciones, formulaciones y procedimientos para el tratamiento de pacientes con paludismo causado al menos en parte por organismos 30 resistentes, lo que incluye resistentes a P. vivax, P. falciparum y/o causados al menos en parte por organismos resistentes a macrolidos, tales como organismos resistentes a la azitromicina. Las composiciones y formulaciones incluyen una cantidad terapeuticamente efectiva de uno o mas compuestos y/o composiciones descritos en la presente memoria descriptiva. Los procedimientos incluyen la etapa de administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de uno o mas compuestos y/o composiciones descritos en la presente memoria 35 descriptiva al paciente.

En la presente memoria descriptiva se describen compuestos, composiciones, formulaciones y procedimientos para el tratamiento de pacientes con tuberculosis. En la presente memoria descriptiva se describen compuestos, composiciones, formulaciones y procedimientos para el tratamiento de pacientes con tuberculosis que son causadas 40 al menos en parte por organismos resistentes a macrolidos, lo que incluye tuberculosis XRD. En otra realizacion, en la presente memoria descriptiva se describen compuestos, composiciones, formulaciones y procedimientos para el tratamiento de pacientes con formas latentes de tuberculosis. Las composiciones y formulaciones incluyen una cantidad terapeuticamente efectiva de uno o mas compuestos y/o composiciones descritos en la presente memoria descriptiva. Los procedimientos incluyen la etapa de administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de 45 uno o mas compuestos y/o composiciones descritos en la presente memoria descriptiva al paciente.

En la presente memoria descriptiva se describen compuestos, composiciones, formulaciones y procedimientos para el tratamiento de pacientes con nocardiosis pulmonar, incluyendo pacientes inmunodeprimidos, tales como pacientes con VIH, con nocardiosis. En otra realizacion, en la presente memoria descriptiva se describen compuestos, 50 composiciones, formulaciones y procedimientos para el tratamiento de pacientes con nocardiosis pulmonar. En la presente memoria descriptiva se describen compuestos, composiciones, formulaciones y procedimientos para el tratamiento de pacientes con nocardiosis cutanea. Los procedimientos incluyen la etapa de administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de uno o mas compuestos y/o composiciones descritos en la presente memoria descriptiva al paciente. Las composiciones y formulaciones incluyen una cantidad terapeuticamente efectiva de uno 55 o mas compuestos y/o composiciones descritos en la presente memoria descriptiva.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 muestra UFC recuperadas de los bazos de ratones infectados con MAC LPR, donde CLA es claritromicina

y CEM es CEM-101.

La FIG. 2 muestra UFC recuperadas de los pulmones de ratones infectados con MAC LPR, donde CLA es claritromicina y CEM es CEM-l0l.

5 DESCRIPCION DETALLADA

En la presente memoria descriptiva se describen procedimientos para el tratamiento de pacientes que necesitan alivio para infecciones por MAC y enfermedades relacionadas. En la presente memoria descriptiva se describen procedimientos para el tratamiento de pacientes inmunodeprimidos que necesitan alivio para infecciones por MAC y 10 enfermedades relacionadas. En la presente memoria descriptiva se describen procedimientos para el tratamiento de pacientes que sufren VIH, SIDA y/o enfermedades relacionadas con el SIDA. En la presente memoria descriptiva se describen procedimientos para el tratamiento de pacientes que sufren fibrosis qufstica (FQ) y necesitan alivio para infecciones por MAC y enfermedades relacionadas. Sin limitarse a ninguna teorfa, se cree que la infeccion por micoplasmas en pacientes inmunodeprimidos, como los que sufren FQ o enfermedad por VIH pueden representar 15 una adquisicion reciente y no la reactivacion de una infeccion latente, pudiendo ser el caso de esta ultima en otras infecciones oportunistas en pacientes inmunodeprimidos. Se entendera que los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva pueden usarse en conjuncion con otros tratamientos usados en pacientes con VIH, lo que incluye pero no se limita a terapia antiretroviral de gran actividad (TARGA). Debe entenderse que la FQ puede agravarse por ciertas infecciones, tales como complejo Mycobacterium avium (MAC) que puede causar mayor dano 20 pulmonar y no responde a los antibioticos comunes.

En la presente memoria descriptiva se describen procedimientos para el tratamiento de paludismo. Se entendera que los procedimientos y composiciones descritos en la presente memoria descriptiva pueden usarse para tratar una enfermedad existente o alternativamente para tratar profilacticamente a pacientes en riesgo de contraer paludismo. 25 Tambien se entendera que los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva pueden usarse para tratar el paludismo causado por uno o mas organismos que son resistentes a los tratamientos actuales, tales como la artemisinina, el artesunato y similares.

En la presente memoria descriptiva se describen procedimientos para el tratamiento de tuberculosis y enfermedades 30 relacionadas. Sin limitarse a ninguna teorfa, en la presente memoria descriptiva se expone que la actividad observada con los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva puede deberse al menos en parte a la acumulacion intracelular de los compuestos, y/o a la actividad bactericida de los compuestos,. Se observara que en general se considera que los compuestos antimicrobianos son bactericidas cuando el valor de CBM es aproximadamente cuatro veces el valor de CIM o menos. De forma ilustrativa, CBM puede determinarse a partir de 35 pruebas CIM de dilucion en caldo mediante subcultivo en medio agar sin antibioticos. Los compuestos de la presente memoria descriptiva se describen como bactericidas.

En otra realizacion, se describen compuestos de la presente memoria descriptiva utiles frente a Mycobacterium tuberculosis latentes y replicantes. Se ha referido que otros macrolidos, como la claritromicina, muestran 40 generalmente una actividad in vitro (CIM 8 pg/mL) e in vivo baja frente a M. tuberculosis, y por tanto se usan en tuberculosis resistente a multiples farmacos donde las opciones terapeuticas son limitadas. En la presente memoria descriptiva se describen compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades causadas al menos en parte por M. tuberculosis, lo que incluye enfermedades causadas al menos en parte por cepas resistentes de M. tuberculosis. Sin limitarse a ninguna teorfa, en la presente memoria descriptiva se expone que la eficacia en el tratamiento de 45 enfermedades causadas al menos en parte por M. tuberculosis puede deberse al menos en parte a la actividad intracelular y a la acumulacion de compuestos descritos en la presente memoria descriptiva. Ademas, los compuestos de la presente memoria descriptiva se describen como efectivos frente a formas latentes de M. tuberculosis. Sin limitarse a ninguna teorfa, en la presente memoria descriptiva se expone que la actividad frente a formas latentes puede prevenir la reaparicion de tuberculosis observada con otros protocolos de tratamiento.

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Los compuestos de la presente memoria descriptiva se describen como bactericidas frente a aislados de Mycobacterium avium, donde la actividad bactericida se considera generalmente cuando la CBM es de aproximadamente 2 pg/mL o menos. Se ha referido que los macrolidos y los cetolidos en general no son bactericidas, lo que incluye no bactericidas frente a aislados de M. avium.

55

Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva muestran actividad in vitro frente a Plasmodium falciparum y actividad in vivo equivalente a la artemisinina frente a Plasmodium berghei. Se observa que los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden ser activos frente a cepas resistentes de P. falciparum y P. berghei, lo que incluye cepas resistentes a artesunato. Sin limitarse a ninguna teorfa, en la presente

memoria descriptiva se expone que la eficacia in vivo en el tratamiento de paludismo puede deberse al menos en parte a la actividad intracelular y a la acumulacion de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva.

En una realizacion ilustrativa, las composiciones, formulaciones y procedimientos descritos en la presente memoria 5 descriptiva incluyen uno o mas compuestos de formula I:

imagen1

y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, donde:

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R10 es hidrogeno;

X es H; e Y es OR7; donde R7 es un monosacarido o disacarido, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, o -C(O)-NReR9, donde Re y R9 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, dimetilaminoalquilo, acilo, sulfonilo, ureido y 15 carbamoflo; o X e Y se toman conjuntamente con el carbono al que se fijan para formar carbonilo;

V es -C(O)-, -C(=NRii)-, -CH(nRi2, R13)-, o -N(Ri4)CH2-, donde N(Ri4) se fija al carbono C-10; donde R11 es hidroxi o alcoxi, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, alcoxi, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, dimetilaminoalquilo, acilo, sulfonilo, ureido y carbamoflo; R14 es hidrogeno, hidroxi, alquilo, arallcilo, alquilarilo, alcoxi, heteroalquilo, arilo, 20 heteroarilo, dimetilaminoalquilo, acilo, sulfonilo, ureido o carbamoflo;

W es H, F, Cl, Br, I u OH;

A es -CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NHS(O)2-;

B es -(CH2)n- donde n es un numero entero comprendido entre 0 y 10, o B es una cadena de carbonos insaturada de 2 a 10 carbonos; y

25 C es hidrogeno, hidroxi, acilo, aciloxi, sulfonilo, ureido o carbamoflo, o alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, ar(alquilo C1-C12) opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

En una variacion de la realizacion anterior de formula (I), R10 es H. En otra variacion, X es H; e Y es OR7; donde R7 30 es un monosacarido o disacarido. En otra variacion, X es H; e Y es OR7; donde R7 es un monosacarido. En otra variacion, X es H; e Y es cladinosa. En otra variacion, X e Y se toman conjuntamente con el carbono al que se fijan para formar carbonilo En otra variacion, V es C(O). En otra variacion, W es H o F. En otra variacion, W es F. En otra variacion, A es CH2. En otra variacion, B es -(CH2)n- donde n es un numero entero comprendido entre 0 y 10. En otra variacion, B es -(CH2)n- donde n es un numero entero comprendido entre 3 y 5. En otra variacion, C es arilo, 35 heteroarilo, aminoarilo, aminoheteroarilo o alquilaminoarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. En otra variacion, C es aminoarilo o aminoheteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. Se entendera que cada una de las variaciones precedentes puede combinarse sin limitacion, y servir como una descripcion explfcita de otras realizaciones ilustrativas de la invencion. Por ejemplo, en otra realizacion de formula (I), R10 es H, X e Y se toman conjuntamente con el carbono al que se fijan para formar carbonilo, W es F, y C es

aminoarilo o aminoheteroarilo.

En otra realizacion, las composiciones, formulaciones y procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva incluyen un compuesto de la formula 5

imagen2

10 tambien referido como CEM-101 o solitromicina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden prepararse tal como se describe en la presente memoria descriptiva, o de acuerdo con la solicitud de patente de EE.UU. n° publicacion 2006/0100164 y en la solicitud provisional de EE.UU. n° de serie 60/982.446.

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El termino "paciente" se refiere a mamfferos, lo que incluye seres humanos, animales de companfa y ganado. Un paciente necesitado es un paciente que esta infectado con o que se ha expuesto a uno o mas de los patogenos infecciosos enumerados. Un paciente que esta inmunodeprimido es aquel que presenta una inmunodeficiencia donde la capacidad del sistema inmunitario del paciente de luchar contra una enfermedad infecciosa esta deprimida 20 o completamente ausente. La mayor parte de los casos de inmunodeficiencia son adquiridos ("secundarios"), por ejemplo en pacientes con VIH o que toman farmacos inmunosupresores, aunque algunas personas nacen con defectos del sistema inmunitario, o una inmunodeficiencia primaria. Los pacientes con trasplantes toman medicaciones para suprimir su sistema inmunitario como una medida contra el rechazo, por ejemplo algunos pacientes que tienen un sistema inmunitario hiperactivo. Una persona inmunodeprimida puede ser especialmente 25 vulnerable a infecciones oportunistas, ademas de a infecciones normales que podrfan afectar a cualquier persona.

El termino "inhibicion" incluye su significado aceptado generalmente que incluye la prohibicion, prevencion, limitacion y ralentizacion o inversion de la progresion, la gravedad o un sfntoma resultante. De este modo, el presente procedimiento incluye la administracion medica terapeutica y/o profilactica, segun resulte apropiado.

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"Farmaceuticamente aceptable" tal como se usa en la presente solicitud, por ejemplo con referencia a sales, hidratos, solvatos, esteres y componentes de formulacion tales como soportes, significa sustancialmente no perjudiciales para el paciente receptor, e incluye "aceptable en veterinaria”, e incluye asf independientemente las aplicaciones en seres humanos y animales.

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Las sales farmaceuticamente aceptables, y la metodologfa comun para prepararlas son conocidas en la tecnica. Vease, por ejemplo, P. Stahl, y col., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection And Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, n° 1, enero de 1977. Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a, sales formadas por reacciones estandar 40 con acidos organicos e inorganicos, tales como acidos sulfurico, clorhfdrico, fosforico, acetico, succfnico, cftrico, lactico, maleico, fumarico, cotico, pamoico, mucico, glutamico, alcanforico, glutarico, glicolico, ftalico, tartarico, formico, laurico, estearico, salicflico, metanosulfonico, bencenosulfonico, sorbico, pfcrico, benzoico, cinamico y similares.

Los compuestos se formulan a modo ilustrativo como composiciones farmaceuticas administradas por una diversidad de vfas que incluyen las via oral, rectal, transdermica, subcutanea, topica, intravenosa, intramuscular o intranasal. Vease, por ejemplo, Remington: The Science And Practice Of Pharmacy (A. Gennaro, y col., eds., 19th ed., Mack Publishing Co, 1995).

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Las formulaciones descritas en la presente memoria descriptiva incluyen una cantidad terapeuticamente efectiva de uno o mas compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, e incluyen opcionalmente uno o mas soportes, diluyentes, o excipientes, o una combinacion de los mismos.

10 El termino "soporte" se usa en la presente memoria descriptiva para describir cualquier ingrediente distinto de los componentes activos en una formulacion. La eleccion del soporte dependera en gran medida de factores como el modo de administracion en particular, el efecto del soporte en la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificacion.

15 El termino "cantidad terapeuticamente efectiva" tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a esa cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal en un sistema tisular, un animal o un ser humano al que atiende un investigador, un veterinario, un medico u otro clfnico, que incluye el alivio de los sfntomas de la enfermedad o el trastorno tratado. En un aspecto, la cantidad terapeuticamente efectiva es aquella que puede tratar o aliviar la enfermedad o los sfntomas de la enfermedad en una relacion 20 razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento medico. Sin embargo, se entendera que el uso total diario de los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria descriptiva puede ser decidido por el medico responsable dentro del alcance de los criterios medicos fundados. El nivel de dosis terapeuticamente efectivo para cualquier paciente en particular dependera de diversos factores, entre ellos el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto especffico empleado; la composicion especffica empleada; la 25 edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente: el tiempo de administracion, la via de administracion, y la tasa de excrecion del compuesto especffico empleado; la duracion del tratamiento; los farmacos usados en combinacion o de forma coincidente con el compuesto especffico empleado; y factores similares bien conocidos para el investigador, el veterinario, el medico u otro clfnico experto en la tecnica.

30 Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "composicion" se refiere generalmente a cualquier producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asf como cualquier producto que proceda, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Se entendera que las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva pueden prepararse a partir de compuestos aislados descritos en la presente memoria descriptiva o de sales, soluciones, 35 hidratos, solvatos y otras formas de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva. Tambien se entendera que las composiciones pueden prepararse a partir de diversas formas amorfas, no amorfas, parcialmente cristalinas, cristalinas, y/u otras formas morfologicas de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva. Se entendera tambien que las composiciones pueden prepararse a partir de diversos hidratos y/o solvatos de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva. En consecuencia, debe entenderse que 40 dichas composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de la presente memoria descriptiva se describen de manera que incluyan todas, o cualquier combinacion de, las diversas formas morfologicas y/o formas de solvato o hidrato de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva. De forma ilustrativa, las composiciones pueden incluir uno o mas soportes, diluyentes, y/o excipientes. Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, o las composiciones que los contienen, pueden formularse en una cantidad terapeuticamente efectiva en 45 cualquier forma de dosificacion convencional apropiada para los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva. Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, o las composiciones que los contienen, que incluyen dichas formulaciones, pueden administrarse por medio de una amplia diversidad de vfas convencionales para los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva, y en una amplia variedad de formatos de dosificacion, usando procedimientos conocidos (vease en general Remington: The Science and Practice 50 of Pharmacy, (21a ed., 2005)).

El termino "administracion" tal como se usa en la presente memoria descriptiva incluye todos los medios de introduccion de los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria descriptiva en el paciente, lo que incluye pero no se limita a, medios oral (po), intravenoso (iv), intramuscular (im), subcutaneo (sc), transdermico, 55 inhalacion, bucal, ocular, sublingual, vaginal, rectal y similares. Los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria descriptiva pueden administrarse en formas de dosificacion unitaria y/o formulaciones que contienen soportes, adyuvantes y vehfculos no toxicos farmaceuticamente aceptables.

De forma ilustrativa, la administracion incluye el uso local, por ejemplo cuando se administra localmente en el lugar

de la enfermedad, lesion o defecto. La administracion local ilustrativa puede realizarse durante cirugfa abierta, u otros procedimientos cuando el lugar de la enfermedad, lesion o defecto es accesible. Alternativamente, la administracion local puede realizarse usando suministro parenteral donde el compuesto o composiciones de la presente memoria descriptiva se describen como depositados localmente en el lugar sin distribucion general a otros 5 multiples lugares no diana en el paciente en tratamiento. Se observa ademas que la administracion local puede realizarse directamente en el lugar de la lesion, o localmente en el tejido circundante. En la presente memoria descriptiva se describen tambien variaciones similares relativas al suministro local en tipos de tejido en particular, como organos, y similares. De forma ilustrativa, los compuestos pueden administrarse directamente al sistema nervioso lo que incluye, pero no se limita a, vfas de administracion intracerebral, intraventricular, 10 intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intrarraqufdea y/o perirraqufdea por suministro mediante agujas y/o cateteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "alquilo” incluye una cadena de atomos de carbono, que opcionalmente esta ramificada. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "alquenilo” y 15 "alquinilo” incluye una cadena de atomos de carbono, que opcionalmente esta ramificada, e incluye al menos un doble enlace o un triple enlace, respectivamente. Se entendera que el alquinilo puede incluir tambien uno o mas dobles enlaces. Se entendera ademas que en ciertas realizaciones, el alquilo tiene ventajosamente una longitud limitada, lo que incluye C1-C24, C1-C12, Ci-Ca, C1-C6, y C1-C4. Se entendera ademas que en ciertas realizaciones el alquenilo y/o el alquinilo pueden tener cada uno ventajosamente una longitud limitada, lo que incluye C2-C24, C2- 20 C12, C2-C8, C2-C6, y C2-C4. En la presente memoria descriptiva se observara que los grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo mas cortos pueden anadir menos lipofilia al compuesto y en consecuencia tendran un comportamiento farmacocinetico diferente. Los grupos alquilo ilustrativos son, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares.

25 Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "cicloalquilo” incluye una cadena de atomos de carbono, que opcionalmente esta ramificada, donde al menos una porcion de la cadena es cfclica. Se entendera que el cicloalquilalquilo es un subconjunto de cicloalquilo. Se entendera que cicloalquilo puede ser policfclico. Los cicloalquilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metilciclopropilo, ciclopentilet-2-ilo, adamantilo y similares. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino 30 "cicloalquenilo” incluye una cadena de atomos de carbono, que opcionalmente esta ramificada, e incluye al menos un doble enlace, donde al menos una porcion de la cadena es cfclica. Se entendera que el uno o mas dobles enlaces pueden estar en la porcion cfclica de cicloalquenilo y/o en la porcion no cfclica de cicloalquenilo. Se entendera que el cicloalquenilalquilo y el cicloalquilalquenilo son cada uno subconjuntos del cicloalquenilo. Se entendera que el cicloalquilo puede ser policfclico. Los cicloalquenilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, 35 ciclopentenilo, ciclohexileten-2-ilo, cicloheptenilpropenilo y similares. Se entendera ademas que el cicloalquilo y/o cicloalquenilo de formacion de cadena tiene ventajosamente una longitud limitada, lo que incluye C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6 y C5-C6. En la presente memoria descriptiva se observa que las cadenas de alquilo y/o alquenilo mas cortas que forman cicloalquilo y/o cicloalquenilo, respectivamente, pueden anadir menos lipofilia al compuesto y en consecuencia tendran un comportamiento farmacocinetico diferente.

40

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "heteroalquilo” incluye una cadena de atomos que incluye carbono y al menos un heteroatomo, y opcionalmente esta ramificada. Los heteroatomos ilustrativos incluyen nitrogeno, oxfgeno y azufre. En ciertas variaciones, los heteroatomos ilustrativos incluyen tambien fosforo y selenio. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "cicloheteroalquilo” que incluye heterociclilo y 45 heterociclo, incluye una cadena de atomos que incluyen carbono y al menos un heteroatomo, tal como heteroalquilo, y opcionalmente esta ramificada, donde al menos una porcion de la cadena es cfclica. Los heteroatomos ilustrativos incluyen nitrogeno, oxfgeno y azufre. En ciertas variaciones, los heteroatomos ilustrativos incluyen tambien fosforo y selenio. Los cicloheteroalquilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, homopiperacinilo, quinuclidinilo y similares.

50

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "arilo” incluye grupos carbocfclicos aromaticos monocfclicos y policfclicos, cada de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos carbocfclicos aromaticos ilustrativos descritos en la presente memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y similares. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "heteroarilo” incluye grupos heterocfclicos 55 aromaticos monocfclicos y policfclicos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos heterocfclicos aromaticos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, tetracinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo y similares.

a

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "amino" incluye el grupo NH2, alquilamino, y dialquilamino, donde los dos grupos alquilo en el dialquilamino pueden ser iguales o diferentes, es decir, alquilalquilamino. De forma ilustrativa, amino incluye metilamino, etilamino, dimetilamino, metiletilamino y similares.

5 Ademas, se entendera que cuando el amino modifica o es modificado por otro termino, como aminoalquilo, o acilamino, las variaciones anteriores del termino amino estan incluidas en el mismo. De forma ilustrativa, aminoalquilo incluye H2N-alquilo, metilaminoalquilo, etilaminoalquilo, dimetilaminoalquilo, metiletilaminoalquilo y similares. De forma ilustrativa, acilamino incluye acilmetilamino, aciletilamino y similares.

10 Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "amino y derivados del mismo' incluye amino tal como se describe en la presente memoria descriptiva, y alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, heteroalquilamino, heteroalquenilamino, heteroalquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, cicloheteroalquilamino, cicloheteroalquenilamino, arilamino, arilalquilamino, arilalquenilamino, arilalquinilamino, acilamino y similares, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. El termino "derivado de amino" tambien incluye urea, carbamato y 15 similares.

El termino "alcoxi”, en solitario o en combinacion, se refiere a un radical de eter alqfulico, alquil-O—, donde el termino alquilo se define como anteriormente. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.

20

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "acilo” incluye formilo, y alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroalquenilcarbonilo, heteroalquinilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquenilcarbonilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cicloheteroalquenilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquinilcarbonilo, acilcarbonilo y similares, cada uno de los cuales esta 25 opcionalmente sustituido.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "sulfonilo o un derivado del mismo” incluye SO3H y sales del mismo, y esteres y amidas del mismo.

30 Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, los monosacaridos son generalmente una unidad individual de polihidroxi aldehfdo o cetona. Los monosacaridos representativos incluyen hexosas tales como D-glucosa, D- manosa, D-xilosa, D-galactosa, L-fucosa y similares; pentosas tales como D-ribosa o D-arabinosa y cetosas tales como D-ribulosa o D-fructosa. Los "disacaridos" contienen dos unidades de monosacaridos unidas por un enlace glucosfdico. Los disacaridos incluyen, por ejemplo, sacarosa, lactosa, maltosa, celobiosa y similares. Los 35 oligosacaridos contienen normalmente de 2 a 10 unidades de monosacaridos unidas por enlaces glucosfdicos.

El termino "opcionalmente sustituido" tal como se usa en la presente memoria descriptiva incluye la sustitucion de atomos de hidrogeno por otros grupos funcionales en el radical que esta opcionalmente sustituido. Dichos otros grupos funcionales de forma ilustrativa incluyen, pero no se limitan a, amino, hidroxilo, halo, tiol, alquilo, haloalquilo, 40 heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, nitro, acidos sulfonicos y derivados de los mismos, acidos carboxflicos y derivados de los mismos, y similares. De forma ilustrativa, cualquiera de entre amino, hidroxilo, tiol, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, y/o acido sulfonico esta opcionalmente sustituido.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "arilo opcionalmente sustituido” incluye la sustitucion 45 de atomos de hidrogeno por otros grupos funcionales en el arilo que esta opcionalmente sustituido. Dichos otros grupos funcionales incluyen de forma ilustrativa, pero no se limitan a, amino, hidroxilo, halo, tiol, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, nitro, acidos sulfonicos y derivados del mismo, acidos carboxflicos y derivados del mismo, y similares. De forma ilustrativa, cualquiera de entre amino, hidroxilo, tiol, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, y/o acido sulfonico esta opcionalmente sustituido.

50

Los sustituyentes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, a radical -(CH2)xZX, donde x es un numero entero de 0 a 6 y ZX se selecciona de entre halogeno, hidroxi, alcanoiloxi, que incluye C1-C6 alcanoiloxi, aroiloxi opcionalmente sustituido, alquilo, que incluye alquilo C1-C6, alcoxi, que incluye alcoxi C1-C6, cicloalquilo, que incluye cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi, que incluye cicloalcoxi C3-C8, alquenilo, que incluye alquenilo C2-C6, alquinilo, que incluye 55 alquinilo C2-C6, haloalquilo, que incluye haloalquilo C1-C6, haloalcoxi, que incluye haloalcoxi C1-C6, halocicloalquilo, que incluye halocicloalquilo C3-C8, halocicloalcoxi, que incluye halocicloalcoxi C3-C8, amino, alquilamino C1-C6, (alquilo C1 -C6)(alquilo C1-C6)amino, alquilcarbonilamino, N-(alquilo C1-C6)alquilcarbonilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo C1-C6, (alquilo C1-C6)(alquilo C1-C6)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, N-(alquilo C1- C6)alquilcarbonilaminoalquilo, ciano, y nitro; o ZX se selecciona de entre -CO2R4 y -CONR5R6, donde R4, R5 y R6 se

seleccionan cada uno independientemente en cada ocurrencia de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, y aril- alquilo C1- C8.

El termino "profarmaco" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere generalmente a cualquier 5 compuesto que cuando se administra a un sistema biologico genera un compuesto biologicamente activo como consecuencia de una o mas reacciones qufmicas espontaneas, reacciones qufmicas catalizadas por enzimas y/o reacciones qufmicas metabolicas, o una combinacion de las mismas. In vivo, el profarmaco actua normalmente a traves de una enzima (tal como esterasas, amidasas, fosfatasas y similares), qufmica biologica simple u otro proceso in vivo para liberar o regenerar el farmaco mas farmacologicamente activo. Esta activacion puede producirse a 10 traves de la accion de una enzima hospedadora endogena o una enzima no endogena que se administra al hospedador antes, despues o durante la administracion del profarmaco. Se describen detalles adicionales del uso de profarmacos en la patente de EE.UU. n° 5.627.165; y Pathalk y col., Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosal. Biocatal. 775-797 (2000). Se observa que el profarmaco se convierte ventajosamente en el farmaco original en cuanto se alcanza el objetivo, por ejemplo el suministro dirigido, la seguridad, la estabilidad y 15 similares, despues de la rapida eliminacion posterior de los restos liberados del grupo que forma el profarmaco.

Los profarmacos pueden prepararse a partir de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva por grupos de fijacion que en ultima instancia se escinden in vivo en uno o mas grupos funcionales presentes en el compuesto, tales como -OH-, -SH, -CO2H, -NR2. Los profarmacos ilustrativos incluyen pero no se limitan a esteres 20 de carboxilato donde el grupo es alquilo, arilo, aralquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo asf como esteres de hidroxilo, tiol y aminas donde el grupo fijado es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los esteres ilustrativos, referidos tambien como esteres activos, incluyen pero no se limitan a, 1 -indanilo, N- oxisuccinimida; grupos aciloxialquilo tales como acetoximetilo, pivaloiloximetilo, p-acetoxietilo, p-pivaloiloxietilo, 1- (ciclohexilcarboniloxi)prop-1-ilo, (1-aminoetil)carboniloximetilo y similares; grupos alcoxicarboniloxialquilo, tales como 25 etoxicarboniloximetilo, a-etoxicarboniloxietilo, p-etoxicarboniloxietilo y similares; grupos dialquilaminoalquilo, que incluyen grupos alquilo alquilamino inferior dobles, tales como dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo y similares; grupos 2-(alcoxicarbonil)-2-alquenilo tales como 2- (isobutoxicarbonil)pent-2-enilo, 2-(etoxicarbonil)but-2-enilo y similares; y grupos lactona tales como ftalidilo, dimetoxiftalidilo y similares.

30

Los profarmacos ilustrativos adicionales contienen una fraccion qufmica, tal como un grupo amida o fosforo que actuan para aumentar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva. Los profarmacos ilustrativos adicionales para grupos amino incluyen, pero no se limitan a, (C3- C20)alcanoflo; halo-(C3-C20)alcanoflo; (C3-C20)alquenoflo; (C4-C7)cicloalcanoflo; (C3-C6)-cicloalquil(C2-

35 C16)alcanoflo; aroflo opcionalmente sustituido, tal como aroflo no sustituido o aroflo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, (C1- C3)alquilo y (C1-C3)alcoxi, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente ademas por uno o mas de entre 1 a 3 atomos de halogeno; aril(C2-C16)alcanoflo opcionalmente sustituido, estando por ejemplo el radical arilo no sustituido o sustituido por de entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, 40 (C1-C3)alquilo y (C1-C3)alcoxi, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente ademas por de 1 a 3 atomos de halogeno; y opcionalmente heteroarilalcanoflo sustituido que tiene de uno a tres heteroatomos seleccionados de entre O, S y N en la fraccion de heteroarilo y de 2 a 10 atomos de carbono en la fraccion de alcanoflo, estando por ejemplo el radical heteroarilo no sustituido o sustituido por de entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, (C1-C3)alquilo y (C1-C3)alcoxi, cada uno de los 45 cuales esta sustituido opcionalmente ademas por de 1 a 3 atomos de halogeno. Los grupos ilustrados son ejemplos, no exhaustivos, y pueden prepararse por procedimientos convencionales.

Debe entenderse que los profarmacos en sf pueden no poseer una actividad biologica significativa, sino que en su lugar experimentan una o mas reacciones qufmicas espontaneas, reacciones qufmicas catalizadas por enzimas y/o 50 reacciones qufmicas metabolicas, o una combinacion de las mismas despues de la administracion in vivo para producir el compuesto descrito en la presente memoria descriptiva que es biologicamente activo o es un precursor del compuesto biologicamente activo. Sin embargo, se observa que en algunos casos, el profarmaco es biologicamente activo. Tambien se observa que los profarmacos pueden servir a menudo para mejorar la eficacia o la seguridad del farmaco a traves de una mejora en la biodisponibilidad oral, la semivida farmacodinamica y 55 similares. Los profarmacos se refieren tambien a derivados de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva que incluyen grupos que simplemente enmascaran las propiedades no deseables de los farmacos o mejoran el suministro del farmaco. Por ejemplo, uno o mas compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden mostrar una propiedad no deseable que se bloquea o minimiza ventajosamente y puede convertirse en barreras farmacologicas, farmaceuticas o farmacocineticas en la aplicacion clfnica del farmaco, tal como baja

absorcion oral del farmaco, falta de especificidad del sitio, inestabilidad paciente (gusto desagradable, mal olor, dolor en el sitio de inyeccion y descriptiva se observa que un profarmaco, u otra estrategia que use optimizacion de la aplicacion clinica de un farmaco.

5

EJEMPLOS

Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente realizaciones especfficas de la invencion; sin embargo, los siguientes ejemplos ilustrativos no deben interpretarse en modo alguno como limitativos de la invencion.

10

EJEMPLO. Comparacion de la actividad in vitro de CEM-101 y CLA frente a aislados susceptibles a CLA (S) y resistentes (R) de MAC asf como comparacion de la actividad in vivo frente a un aislado de CLA-S.

Se disolvio claritromicina en sulfoxido de dimetilo (DMSO) a una concentracion final de 1 mg/ml. Se disolvio CEM- 15 101 en agua con acido acetico glacial (anadido hasta disolucion) a una concentracion final de 1 mg/ml. Se esterilizo CEM-101 en filtro mediante el paso a traves de un filtro de membrana de 0,22 pm de tamano de poro. Se repartieron todos los farmacos en partes alfcuotas y se congelaron a -20°C hasta su uso.

Aislados. Se obtuvieron aislados clfnicos de la SUNY Upstate Medical University y se obtuvo MAC 101 (ATCC 20 700898) y MAC LPR (ATCC 49601) de ATCC (Manassas, VA). Se cultivaron los aislados en caldo 7H10 modificado (pH 6,6; formulacion de agar 7H10 con agar y verde de malaquita omitidos) con enriquecimiento de OADC al 10% (acido oleico, albumina, dextrosa, catalasa) (BBL Microbiology Systems, Cockeysville, MD) y Tween 80 al 0,05% durante 5-10 dfas en un agitador rotatorio a 37°C. Se diluyo el cultivo a 10 unidades Klett (equivalente a 5 x 107 unidades de formacion de colonias (UFC)) por ml (Photoelectric Colorimeter; Manostat Corp., Nueva York, NY). Se 25 congelo el cultivo a -70°C hasta su uso. En el dfa de la prueba se descongelo el cultivo y se diluyo a una concentracion final de 1,25 x 105 UFC/ml. Se determino el tamano del inoculo final por valoracion, en duplicado, en placas de agar 7H10 suplementadas con enriquecimiento de OADC al 10% (BBL Microbiology Systems, Cockeysville, MD). Las placas se incubaron a 37°C en aire ambiente durante 14 dfas.

30 Procedimiento de dilucion del caldo. Se prepararon placas de microvaloracion de base redonda de poliestireno de 96 pocillos (Corning Inc., Coming, NY) mediante adicion de 50 pl de caldo 7H10 modificado con diluciones en serie de los farmacos para ensayo usando un pipeteador electronico multicanal. A cada pocillo se le anadieron 50 pl de la suspension de celulas micobacterianas apropiada para producir una concentracion final de aproximadamente 6 x 104 UFC/ml (el intervalo para varios aislados sometidos a ensayo fue de 2,2 x 106 UFC/ml a 7,3 x 104 UFC/ml). 35 Cada farmaco se sometio a ensayo por duplicado. Las placas de microvaloracion se cubrieron con pelfcula de sellado adhesivo SealPlate (Excel Scientific, Wrightwood, CA) y se incubaron a 37°C en aire ambiente durante aproximadamente 5-7 dfas antes de la lectura. La CIM se definio como la concentracion minima de agente antimicrobiano que no produjo turbidez visible.

40 In vivo. Ratones. Se adquirieron ratones C57BL/6 hembra de seis semanas en Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME y se mantuvieron dentro de la Unidad de Medicina Veterinaria del Syracuse VA Medical Center, Syracuse, NY. Todos los procedimientos con animales fueron aprobados por el Subcomite para Estudios Animales (SAS). Los ratones se alojaron en jaulas con microaislantes (1ab products inc, Maywood, NJ) y se mantuvieron con agua y alimento para roedores Prolab RMH 3000 (Purina, St. Louis, MO).

45

Farmacos. En el dfa del tratamiento se disolvio CLA en etanol al 20% seguido por 5 minutos de sonicacion y se dosifico a una concentracion de 200 mg/kg en un volumen de 0,2 ml (la concentracion real de etanol fue del 4%). Se disolvio CEM-101 en metilcelulosa al 0,5% seguido por 5 minutos de sonicacion y se dosifico a 200, 100, 50 o 25 mg/kg.

50

Aislado. Se cultivo M. avium LPR ATCC 49601 en caldo 7H10 modificado (pH 6,6; 7H10 formulacion de agar con agar y verde de malaquita omitido) con enriquecimiento de OADC al 10% (acido oleico, albumina, dextrosa, catalasa) (BBL Microbiology Systems, Cockeysville, MD) y Tween 80 al 0,05% durante 5-10 dfas en un agitador rotatorio a 37°C. Se diluyo el cultivo a 100 unidades Klett (equivalente a 5 x 108 unidades de formacion de colonias 55 (UFC)) por ml (Photoelectric Colorimeter; Manostat Corp., Nueva York, NY). Se determino el tamano del inoculo final por valoracion, en triplicado en placas de agar 7H10 suplementadas con enriquecimiento de OADC al 10% (BBL Microbiology Systems, Cockeysville, MD). Las placas se incubaron a 37°C en aire ambiente durante 14 dfas.

Estudio de la infeccion. Se infecto a los ratones por via intranasal con 2,4 x 107 UFC de M. avium LPR. Se asigno

qufmica, toxicidad y baja aceptacion por el similares), y otros. En la presente memoria derivados reversibles, puede ser util en la

aleatoriamente a los ratones a 7 grupos de 6 ratones: Control Temprano (EC), Control Tardfo (LC), CLA 200 mg/kg, CEM-101 200 mg/kg, CEM-101 100 mg/kg, CEM-101 50 mg/kg, CeM-101 25 mg/kg. Una semana despues de la infeccion se trato a los ratones con los agentes anteriores por via oral por alimentacion por sonda en un volumen de 0,2 ml 5 dfas/semana durante 4 semanas. Se sacrifico el grupo EC al inicio de la terapia para determinar la carga de 5 infeccion. Se sacrifico un grupo LC al final del tratamiento para determinar el nivel de infeccion sin terapia. Se sacrifico a los ratones por inhalacion de CO2 despues de terminar la terapia. Se extrajeron asepticamente los pulmones y los bazos derechos y se pulverizaron en un homogeneizador de tejidos sellado (IdeaWorks! Laboratory Devices, Syracuse, NY). El numero de organismos viables se determino por dilucion en serie y valoracion en placas de agar 7H10. Las placas se incubaron a 37°C en aire ambiente durante 14 dfas antes del recuento.

10

Evaluacion estadfstica. Los recuentos de celulas viables se convirtieron a log 10 y a continuacion se evaluaron por ANOVA. Se realizaron analisis fost-hoc usando la prueba de comparaciones multiples de Tukey. La significacion estadfstica se acepto con un valor P de menos de 0,05.

15 El intervalo de CIM para las cepas CLA-S con respecto a CLA fue de 0,125 a 8 pg/ml mientras que los CIM para CEM-101 estuvieron comprendidos entre 0,125 y 16 pg/ml. Los CIM de CLA con respecto a los aislados de CLA-R estuvieron comprendidos entre 32 y 128 pg/ml mientras que el intervalo para CEM-101 fue de 8 a 16 pg/ml. MAC LPR fue la cepa de control.

20 TABLA. CIM de Claritromicina (CLA) y CEM-101 con respecto a complejo M. avium.

Aislado

CEM 101 CIM pg/ml Claritromicina CIM pg/ml Claritromicina resistente R o susceptible S

Mycobacterium avium

MAC LPR

8 2 S

MAC 1408

0,25 0,25 S

MAC 9141

1 0,25 S

MAC SMT

0,125 0,25 S

MAC FAR

0,125 0,125 S

MAC KZL

8 1 S

MAC GRL

8 2 S

MAC TRY

8 0,5 S

MAC 101

0,25 0,125 S

MAC KAL

16 8 S

MAC TEL

8 2 S

MAC 3404.4

0,125 0,125 S

MAC 103

8 64 R

MAC Pry

8 64 R

MAC 320

8 64 R

MAC 216

8 32 R

MAC 643

8 64 R

MAC 309

8 64 R

MAC 621

16 128 R

MAC 623

16 64 R

MAC 110

8 64 R

MAC 224

8 128 R

MAC 625

8 64 R

MAC 108

8 64 R

Se produjo un aumento significativo en el crecimiento de MAC LRP en los bazos y los pulmones de ratones no tratados en el periodo de tratamiento de 4 semanas (P < 0,05). La reduccion en el crecimiento de MAC LPR en los 25 bazos y los pulmones fue significativa para ratones que recibieron CLA a 200 mg/kg y CEM-101 a 200, 100 y 50 mg/kg en comparacion con los ultimos controles (P < 0,05), pero no para CEM-101 a 25 mg/kg (P > 0,05). Aunque la reduccion en UFC de MAC LPR fue mayor en los bazos y los pulmones de ratones que recibieron CEM-101 a 200 mg/kg en comparacion con el grupo de CLA a 200 mg/kg no fue estadfsticamente significativa (P > 0,05). Se produjo una dosis-respuesta de CEM-101 observada en los bazos y los pulmones (FIG. 1 y FIG. 2).

CEM-101 tuvo una potente actividad in vitro frente a aislados MAC de CLA-R y CLA-S. El intervalo de CIM para CEM-101 se mantuvo sin cambios cuando se comparo la actividad entre las cepas resistentes y susceptibles. CEM- 101 tambien tuvo una potente actividad in vivo que fue ligeramente mejor que CLA frente a la cepa MAC LPR de M. avium CLA-S en el modelo murino de infeccion por M. avium. El modelo estandar se uso para probar la actividad 5 antimicobacteriana de CLA y CEM-101 que incluye interrupciones terapeuticas en 2 dfas durante los fines de semana.

EJEMPLO. CEM-101 es bactericida frente a M. avium y significativamente activo frente a M. leprae.

Resumen de actividad in vitro de M. avium y M. leprae

Organismo

CIM90 (intervalo) (pg/mL) CBM (intervalo) (pg/mL)

M. avium (30)

Am________________________ 2(2)______________________

M. leprae (1)

0,15 pg/mL de viabilidad reducida en cultivos axenicos (p<0,001)

10

EJEMPLO. CEM-101 muestra potente actividad frente a M. avium, que incluye aislados resistentes a macrolidos para los cuales se refirio anteriormente que los macrolidos y cetolidos de comparador tenfan una menor actividad (> 4 veces menos activos que CEM-101) (Tabla 7). CEM-101 es bactericida para M. avium con una CBM de 2 pg/mL frente a todas las cepas probadas.

15

TABLA. Resumen de actividad in vitro de M. avium

Organismo

N Compuesto CIM90 (intervalo) (pg/mL) CBM (intervalo) (pg/mL)

M. avium

30 CEM-101 Am________________ 2(2)_________________

CEM-101 mostro potente actividad frente a M. avium, que incluye M. avium resistente a macrolidos. Los datos publicados en otros macrolidos y cetolidos refieren una actividad significativamente menor que la observada en el 20 estudio con CEM-101 (> 4 veces menor) y estos agentes no estan activos frente a aislados resistentes a la claritromicina y la azitromicina (Bermudez 2007; Cynamon 2000). Ademas, se demostro que CEM-101 era bactericida para M. avium a las concentraciones ensayadas (CBM 2 pg/mL) (Tabla 4). Esto contrasta con una ausencia de actividad bactericida importante para macrolidos, telitromicina o cetromicina (Bermudez 2001).

25 Existen estudios in vivo en curso en ratones infectados con cepa susceptible a macrolidos MAC 101.

TABLA. Susceptibilidad de M. avium a CEM-101

Organismo

N Fenotipo Compuesto CIM (pg/mL) Intervalo (pg/mL) CBM (pg/mL)

M. avium.

24 susceptible CEM-101 1 1 2

6

resistente CEM-101 1 1 2a

a. Las CBM se calcularon para 4 de las cepas resistentes.

EJEMPLO. Valores de CIM (pg/mL) de CEM-101 frente a cepas XDR clfnicas de M. tuberculosis (50 pg/mL 30 concentracion mas elevada ensayada).

Cepa

OB031 OB062 OB082 OB076a OB076b OB019 OB081 OB005

1 semana

0,049 -- 0,049 0,049 0,049 -- -- 3,125

2 semanas

0,78-1,56 0,39-0,78 0,098 0,098 0,049 1,56 12,5 12,5

La CIM se toma como la concentracion que evita completamente todo crecimiento visible. Las placas de CIM se volvieron a leer despues de 2 semanas de crecimiento debido a ciertas cepas de crecimiento lento (OB062, OB019 y 35 OB081). Algunas CIM fueron dependientes tambien del numero global de celulas. La cepa OB031 tuvo inicialmente una CIM de 0,049 ug/mL pero cambio despues de una semana (a medida que aumentaba el numero de celulas) a 0,78-1,56 ug/mL.

Tambien se sometio a ensayo CEM-101 frente a macrofagos infectados y fue muy efectiva frente a crecimiento de 40 MTb en los macrofagos. La actividad con respecto a MTb en los macrofagos se basa en las lecturas de ATP en MTb liberado de las celulas tratadas infectadas en diversos instantes temporales, que se dejaron crecer, y que mostraron una disminucion de 10 veces en ATP de celulas tratadas con 1 pg/mL de CEM-101.

EJEMPLO. En dos experimentos in vitro frente a bacterias replicantes, CEM-101 fue mas activa que la claritromicina 45 frente a Mycobacterium tuberculosis. CEM 101 esta activa frente a M. tuberculosis latente y M. tuberculosis

replicante CEM-101 fue significativamente mas activa frente a M. tuberculosis no replicante.

TABLA. Resumen de actividad in vitro de M. tuberculosis

ID

Cultivo replicante Cultivo no replicante

MABA CIM (uM)

Aero RLU (uM) LORA (uM)

CEM-101

9,23 7,19 10,43

9,17 6,95 7,55

Claritromicina

13,34 18,82 >128

14,54 22,46 43,00

MABA: Ensayo de azul Alamar en microplaca; Aero RLU: Unidades luminosas relativas en condiciones aerobias condiciones; LORA: Ensayo de recuperacion de oxfgeno baja (Anaerobic). Claritromicina LORA normalmente >128 uM.___________________________________________________________________________________

5 EJEMPLO. Se determino que CEM-101, a diferencia de la clindamicina, era curativo en una infeccion paludica murina que evaluo la actividad frente a Plasmodium berghei en el momento en que se sacrifico a los ratones para las pruebas. Se ha comunicado que los macrolidos en general, que incluyen telitromicina (MABA CIM 128 ug/mL), tienen escasa actividad frente a M. tuberculosis. La claritromicina tiene una actividad debil in vitro (MABA CIM 8 ug/mL) e in vivo, y se usa en tuberculosis resistente a multiples farmacos donde las opciones terapeuticas son 10 limitadas. La cetromicina MABA CIM 4 ug/mL fracaso para reducir significativamente la UFC en los pulmones de ratones despues del tratamiento con 100 mg/kg una vez al dfa durante 3 semanas (Zhu 2008). CEM-101 fue mas activo frente a Mycobacterium tuberculosis replicante y tuvo un diferencial todavfa mayor frente a M. tuberculosis no replicante (LORA) cuando se comparo con claritromicina (Tabla 3).

15 EJEMPLO. Actividad in vitro de CEM-101. CEM-101 produjo una destruccion variable y lenta in vitro frente a Plasmodium falciparum en el ensayo de 72 horas y el ensayo de 120 horas.

TABLA. Actividad in' vitro de P. falciparum en el ensayo de 72 horas (48 + 24)

Farmaco

IC50 NF54

Prueba 1 Prueba 2 Prueba 3 Prueba 4

CEM-101

919 1536 1487 1258

Cloroquina

4,4 5,4 4,4 4,8

Artesunato

3,0 3,2 3,0 2,8

20 TABLA. Actividad in vitro de P. falciparum en el ensayo de 120 horas (96 + 24)

Farmaco

IC50 NF54

Prueba 1 Prueba 2 Prueba 3

CEM-101

<156 <15 2,4

Clindamicina

<7,8 5,3 5,3

Cloroquina

4,6 4,6 4,7

Artesunato

4,2 3,9 3,3

La actividad antipaludica in vivo se demostro en ratones infectados por via intravenosa con P. berghei cepa ANKA. Los ratones de control sobrevivieron en promedio 4 dfas despues de la infeccion.

25 EJEMPLO. Actividad de CEM-101 en ratones infectados. La actividad antipaludica in vivo se demostro en ratones infectados por via intravenosa con P. berghei cepa ANKA. Los ratones de control sobrevivieron en promedio 4 dfas despues de la infeccion. El tratamiento con CEM-101 a 4 x 100 mg/kg produjo la curacion, que se definio como supervivencia en el Dfa 30 sin parasitos detectables. La clindamicina en la misma dosis produjo un aumento de la supervivencia solo en el Dfa 15. El artesunato en este modelo de paludismo murino requiere la misma dosis oral (4 x 30 100 mg/kg) para producir la curacion.

TABLA. Actividad antipaludica in vivo frente a P. berghei (GFP MRA-865)

Compuesto

1 x 100 mg/kg (oral) 4 x 100 mg/kg (oral)

Actividad (%) Supervivencia (dfas) Actividad (%) Supervivencia3 (dfas) Curacion (%)

Control no tratado

- 4 - 4 0

CEM-101 (DMSO)

80,05 15,7 99,79 30,0 100

CEM-101 (HMPC)

81,45 12,7 99,79 30,0 100

Azitromicina (DMSO)

70,39 14,0 99,11 30,0 0

Azitromicina (HMPC)

65,19 14,0 99,13 24,0 0

Clindamicina (DMSO)

78,79 7,0 99,75 18,3 0

Clindamicina (HMPC)

79,06 7,3 99,59 20,0 0

a. Los ratones supervivientes se sacrificaron en el Dfa 31 para determinar la presencia o ausencia de parasitos.

Se observa que la sangre de animales tratados con CEM-101 esta libre de parasitos, mientras que la de animales 5 tratados con azitromicina no lo esta, tal como se muestra en la tabla siguiente.

Sustancias

Dosificaciones mg/kg: 4X Via Observacion visual Recuento eritrocitario con parasitos en una gota de sangre (realizado por microscopio)

CEM-101

100 DMSO p.°. neg 0 0 0

CEM-101

100 HPMC p.o. neg 0 0 0

Recuento eritrocitario con parasitos sobre 100 (realizado por FACS)

Azitromicina

100 DMSO p.a pos 34,32 2,20 36,31

Azitromicina

100 HPMC _______ pos X 74,04 X

EJEMPLO. Actividad de CEM-101 como profilactico. Ratones inoculados IV con 0,1 ml, 100.000 de esporozoftos de P. berghei ANKA de mosquitos. Farmaco administrado en Dfa -1, 0 y 1, una vez al dfa durante 3 dfas.

Farmaco #

Dosis Via Dfa de la muerte Actividad

Ninguno

0 sc 6 N/D

CEM 101

160 - Curativo completo

120

- Curativo completo

80

- Curativo completo

40

- Curativo completo

Ninguno

0 PO 6-7 N/D

CEM 101

160 - Curativo completo

120

- Curativo completo (3 ratones) Aclaramiento con recrudescencia (2 ratones)

80

- Curativo completo (3 ratones) Aclaramiento con recrudescencia (2 ratones)

40

- Aclaramiento con recrudescencia

CEM-101 esta activo in vitro frente a P. falciparum en ensayos de incubacion extendidos que miden la potencia de los inhibidores que muestran efectos de muerte retardados. CEM-101 esta activo tambien frente a fases sangufneas en ratones infectados con P. berghei.

15

La dosis-respuesta para CEM-101 se caracterizo en tratamiento de fase sangufnea y modelos de ratones infectados por P. berghei profilacticos causales usando dosificacion PO o SC de 3 dfas. La eficacia se midio por numero de ratones con parasitemia retardada y ratones que estaban libres de paludismo en el dfa 31. Se evaluo la actividad de fase hepatica antipaludica en ratones infectados con luciferasa que expresa parasitos de P. berghei usando un 20 sistema de imagen in vivo.

Para infecciones en fase sangufnea, la dosis SC curativa minima fue de 40 mg/kg/d x 3 dfas, mientras que la dosis minima para la via PO fue de 80 mg/kg/d x 3. En el modelo murino causal de P. berghei, CEM-101 fue curativo a 40 mg/kg/d x 3 dfas con dosificacion SC o PO. No se observo toxicidad sistemica con dosificacion SC o PO de hasta 25 160 mg/kg/d x 3 dfas. No se observo actividad antipaludica demostrable frente a parasitos en fase hepatica mediante analisis de imagenes in vivo de P. berghei de expresion de luciferasa con dosificacion PO a 40 mg/kg/d x 3 dfas. Aunque no pudo medirse la actividad del farmaco frente a parasitos en fase hepatica mediante imagenes in vivo, no se detecto infeccion en fase sangufnea en ratones con dosis bajas de hasta 40 mg/kg/d x 3 dfas y la dosis activa minima fue de 20 mg/kg/d x 3 dfas.

CEM-101 muestra actividad profilactica al 100% en modelos de paludismo murino causal con dosificacion PO a 40 mg/kg/d x 3 dfas y 3/5 ratones permanecen libres de parasitos a 20 mg/kg/d x 3 dfas. El analisis de imagenes in vivo

de los parasitos en fase hepatica sugiere que CEM-101 no influye en el crecimiento de parasitos a 40 mg/kg/d x 3 dfas. Basandose en ensayos de farmacos en fase sangufnea in vitro y en el mecanismo de inhibicion de esta clase de compuestos, dosis mas elevadas de CEM-101 pueden mostrar una actividad demostrable en fase hepatica. Estos resultados sugieren que CEM-101 muestra un efecto de muerte retardada; es decir, los merozoftos de fase hepatica 5 en desarrollo son efectivamente parasitos no viables en fase sangufnea.

Los datos indican que los compuestos de la presente memoria descriptiva se describen como utiles en la profilaxis y el tratamiento de paludismo, lo que incluye cepas resistentes de P. vivax y/o P. falciparum, y que incluyen cepas resistentes a azitromicina. Los datos indican tambien que los compuestos descritos en la presente memoria 10 descriptiva pueden ser utiles frente a uno o mas de entre esporozoftos, trofozoftos, merozoftos, hipnozoftos, que segun se refiere tienen ribosomas en apicoplastos y mitocondrias. Sin limitarse a ninguna teorfa, en la presente memoria descriptiva se expone que la actividad descrita en la presente memoria descriptiva puede proceder al menos en parte de la actividad observada de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva para bajo pH. Se cree tambien en la presente memoria descriptiva que la actividad descrita en la presente memoria descriptiva 15 puede proceder al menos en parte de la actividad intracelular observada de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva.

EJEMPLO. La actividad in vitro e in vivo frente a diferentes especies de parasitos de Plasmodium. CEM-101 se sometio a ensayo frente a formas intraeritrocitarias de P. falciparum procedentes de cultivos asfncronos de la cepa 20 NF544. Se midio el crecimiento de parasitos durante 120 h mediante la incorporacion de [3H]hipoxantina radiomarcada (en medio de cultivo libre de hipoxantina) anadido despues de 96 h de incubacion del farmaco y 24 h antes de la terminacion de la prueba. CEM-101 se siguio durante 120 h. CEM-101 tiene una actividad retardada cuando se compara con otros agentes.

25 Datos de P. falciparum in vitro para CEM-101 en el ensayo de 72 h (48+24)

Farmaco

IC50 NF54 nc /mL

PRUEBA 1 PRUEBA2 PRUEBA3 PRUEBA4

CEM-101

919 1.536 1.487 1.258

Cloroquina

4,4 5,4 4,4 4,8

Artesunato

3,0 3,2 3,0 2,8

Datos de P. falciparum in vitro para CEM-101 en el ensayo de 120 h (96+24)

Farmaco

IC50 NF54 ng/mL

EM-101

2,4

Clindamicina

5,3

Cloroquina

4,7

Artesunato

3,3

30

EJEMPLO. CEM-101 se sometio a ensayo en el modelo murino de P. berghei tal como describen Vennerstrom y col. Nature 430(7002):900-904 (2004), cuya descripcion se incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia. Los datos indican que CEM-101 tiene una actividad equivalente al artesunato en el modelo de raton. Los datos indican que CEM-101 es curativo para el paludismo en ratones en el modelo.

35

TABLA. Actividad antipaludica in vivo de P. berghei despues de una unica dosis de 100 mg

Sustancias

Dosificaciones mg/kg: 1X Via % Actividad * Supervivencia de ratones en media de dfas

Clindamicina

100 DMSO p.°. 78,79 7,0

Clindamicina

100 HPMC p.°. 79,06 7,3

CEM-101

100 DMSO p.o. 80,05 15,7

EM-101

100 HPMC p.o. 81,45 12,7

Azitromicina

100 DMSO p.a 70,39 14,0

Azitromicina

100 HPMC p.a 65,19 14,0

Control Dfa 4

— — — 4,0

* % actividad es la diferencia de la tasa de infeccion media del grupo de control no tratado y el grupo de prueba en porcentaie.

TABLA. Actividad antipaludica in vivo de P. berc

hei desp ues de 100 mg de dosis x 4 dfas

Sustancias

Dosificaciones mg/kg: 4X Vfa% Actividad Supervivencia de ratones en media de dfas

Clindamicina

100 DMSO p.°. 99,75 18,3

Clindamicina

100 HPMC p.°. 99,59 20,0

EM-101

100 DMSO p.a 99,79 30,0

EM-101

100 HPMC p.a 99,79 30,0

Azitromicina

100 DMSO p.a 99,11 30,0

Azitromicina

100 HPMC p.a 99,13 24,0

Control Dfa 4

— — — 4,0

EJEMPLO. CEM101 esta activo cuando se somete a ensayo con respecto a cepa resistente a Azi (Fidock).

5 TABLA. CEM-101: Efecto en las lmeas de P. falciparum Dd2 y 7G8 (las dos resistentes a multiples farmacos) Fidock lab - 96 horas

Lmea

Ejecucion IC50 nM Media IC50 nM DT

Dd2

1 52,7 38,6 14,8

Dd2

2 11,8

Dd2

3 41,2

7G8

1 16,6 18,5 5,2

7G8

2 10,5

7G8

3 28,3

AZR Dd2-R2

1 73,2 69,1 2,5

AZR Dd2-R2

2 64,5

AZR Dd2-R2

3 69,7

AZR 7G8-R1

1 77,9 80,2 16,1

AZR 7G8-R1

2 53,4

AZR 7G8-R1

3 109,1

EJEMPLO. Concentraciones de CEM-101 y claritromicina en el corazon. Despues de 14 dfas de dosificacion diaria en monos, CEM-101 mostro niveles significativamente menores en el corazon que la claritromicina.

10

EJEMPLO. Niveles de CEM-101, telitromicina y claritromicina en el pulmon. Despues de 14 dfas de dosificacion diaria en monos, CEM-101 mostro niveles significativamente superiores en el pulmon que la claritromicina o la telitromicina.

15 EJEMPLO. Actividad intracelular de CEM-101. Comparado con azitromicina, telitromicina y claritromicina, CEM-101 mostro una acumulacion intracelular significativamente mayor. Despues de 24 horas, la concentracion intracelular de CEM-101 fue mas de 2 veces superior que cualquiera de entre azitromicina, claritromicina y telitromicina, en orden decreciente de capacidad para acumulacion intracelular. La acumulacion intracelular de cEM-101 fue dependiente de la dosis.

20

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre paludismo, un

   complejo Mycobacterium avium, una tuberculosis por Mycobacterium o una infeccion por Nocardia en un paciente, 5 donde el compuesto tiene la formula

   imagen1

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:

   10

   R10 es hidrogeno;

   X es H; e Y es OR7; donde R7 es un monosacarido o disacarido, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, o -C(O)-NR8R9, donde R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, dimetilaminoalquilo, acilo, sulfonilo, ureido y 15 carbamoflo; o X e Y se toman conjuntamente con el carbono al que se fijan para formar carbonilo;

   V es -C(O)-, -C(=NRn)-, -CH(nR12, R13)-, o -N(R14)CH2-, donde N(R^) se fija al carbono C-10; donde R11 es hidroxi o alcoxi, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, alcoxi, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, dimetilaminoalquilo, acilo, sulfonilo, ureido y carbamoflo; R14 es hidrogeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, alcoxi, heteroalquilo, arilo, 20 heteroarilo, dimetilaminoalquilo, acilo, sulfonilo, ureido o carbamoflo;

   W es H, F, Cl, Br, I u OH;

   A es -CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NHS(O)2-;

   B es -(CH2)n- donde n es un numero entero comprendido entre 0 y 10, o B es una cadena de carbonos insaturada de 2 a 10 carbonos; y

   25 C es hidrogeno, hidroxi, acilo, aciloxi, sulfonilo, ureido o carbamoflo, o alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, ar(alquilo C1-C12) opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
2. 2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde R7 es un azucar aminado o un 30 azucar halogenado.
3. 3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde R7 es 4-nitro-fenilacetilo o 2- piridilacetilo.

   35 4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde X es H; e Y es OR7, donde R7 es

   un monosacarido.
4. 5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde X e Y se toman conjuntamente

   con el carbono al que se fijan para formar carbonilo.
5. 6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde V es C(O).
6. 7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde A es CH2.

   5 8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde B es -(CH2)n- donde n es un

   numero entero comprendido entre 0 y 10.
7. 9. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde W es F.

   10 10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde C es aminoarilo o alquilaminoarilo.
8. 11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde C es ar(alquilo C1-C12), arilo o

   heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido.

   15 12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde el compuesto es CEM-101 o una

   sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
9. 13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde el compuesto es CEM-101.

   20 14. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 donde la

   enfermedad es tuberculosis o paludismo.
10. 15. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 donde el paciente es un ser humano.

    25
11. 16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 15 donde el paciente es un ser humano, que esta inmunodeprimido.
12. 17. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde la 30 enfermedad es paludismo.
13. 18. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde la enfermedad es una infeccion por Plasmodium.

    35 19. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde la

    enfermedad es una infeccion por Plasmodium falciparum.
14. 20. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde la enfermedad es una infeccion por Plasmodium berghei.

    40
15. 21. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde la enfermedad es una infeccion por Plasmodium vivax resistente.