DE60122791T2 - Verfahren zur Herstellung von Clarythromycin mit nicht pharmazeutischer Qualität - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Clarythromycin mit nicht pharmazeutischer Qualität Download PDF

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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form II von Clarithromycin; und neue Zwischenverbindungen, die in dem Verfahren eingesetzt werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Clarithromycin, 6-O-Methylerythromycin A, ist ein halbsynthetisches Makrolid-Antibiotikum der Formel (I), welches eine stark antibakterielle Wirkung bezüglich eines breiten Bereichs von Bakterien zeigt, einschließlich Gram positiven Bakterien, einigen Gram negativen Bakterien, anaeroben Bakterien, Mykoplasma, Chlamidia und Heliobakter Pylori, und aufgrund seiner hohen Stabilität in der säurehaltigen Umgebung das Magens kann es oral verabreicht werden, um viele ansteckende Krankheiten zu behandeln, und auch, um das Wiederauftreten von Geschwüren zu verhindern, wenn es in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet wird:
    Figure 00020001
  • Es wurde berichtet, dass Clarithromycin in mindestens drei unterschiedlichen kristallinen Formen existiert, „Form 0", „Form 1" und „Form 2" (Internationale Veröffentlichungen Nr. WO 98/04573 und WO 98/31699). Die Kristallformen können mittels Infrarotspektroskopie, Differenzial-Abtastkalometrie und Pulver-Röntgen-Defraktions-Spektrophotometrie identifiziert werden. Die Form II, welche thermodynamisch stabiler ist als die Form I wird in den Arzneimittelformulierungen verwendet, die sich derzeit auf dem Markt befinden.
  • Es wurden von verschiedenen Verfahren zur Herstellung berichtet, zum Beispiel in den EP-Patenten Nr. 0,147,062, 0,158,467 195,960 und 260,938; und den US-Patenten Nr. 4,990,602, 5,837,829, 5,929,219, 5,892,008, 5,864,023 und 5,852,180. Die am weitesten verbreiteten Verfahren verwenden ein Erythromycin A 9-Oxim-Derivat als eine Zwischenverbindung, welche nachfolgend beschrieben wird.
  • Das in dem EP-Patent Nr. 0,158,467 beschriebene Verfahren 1) weist die folgenden Schritte auf: Schützen der Oxim-Hydroxylgruppe, sowie der 2'-Hydroxylgruppe und der 3'-Dimethylaminogruppe von Erythromycin A 9-Oxim mit einer Benzylgruppe bzw. einer Benzyloxicarbonylgruppe; Methylisieren der 6-Hydroxigruppe; und Entfernen der Schutzgruppen und der Oximgruppe, um Clarithromycin zu erhalten. Dieses Verfahren macht jedoch die Verwendung einer erheblichen Menge des korrosiven und toxischen Benzyloxicarbonylchlorids erforderlich und ist aufgrund des Vorhandenseins von Hydrogenolyseschritten, welche auf eine kommerzielle Art und Weise schwierig zu verwenden sind, nicht für eine Kommerzialisierung geeignet.
  • Das in dem EP-Patent Nr. 0,195,960 beschriebene Verfahren 2) weist die folgenden Schritte auf: Schützen der Oximhydroxyl-, 2'-Hydroxyl- und 3'-Dimethylaminogruppen von Erythromycin A 9-Oxim mit Benzylgruppen; Methylisieren der 6-Hydroxylgruppe; und Entfernen der Schutzgruppen und der Oximgruppe, um Clarithromycin zu erhalten. Dieses Verfahren leidet jedoch an verschiedenen Problemen, die beim Entfernen der Schutzgruppe auftreten.
  • Das in dem EP-Patent Nr. 0,260,938 beschriebene Verfahren 3) weist die folgenden Schritte auf: Schützen der Oximhydroxylgruppe von Erythromycin A 9-Oxim mit einer Benzyl- oder substituierten Benzylgruppe; Schützen der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen mit Silylgruppen; Methylisieren der 6-Hydroxylgruppe; und Entfernen der Schutzgruppen und der Oximgruppe, um Clarithromycin zu erhalten. Bei diesem Verfahren wird die Oxim schützen de Gruppe ebenfalls mittels des Durchführens einer Hydrogenolysereaktion entfernt, welche für die Serienproduktion nicht geeignet ist.
  • Des weiteren weist das in dem US-Patent 5,837,829 beschriebene Verfahren 4) die folgenden Schritte auf: Schützen der Oximhydroxylgruppe und 2'- und 4''-Hydroxylgruppen von Erythromycin A 9-Oxim mit Silylgruppen; Metylisieren der 6-Hydroxilgruppe; und Entfernen der Schutzgruppen und der Oximgruppe, um Clarithromycin zu erhalten. Dieses Verfahren erfordert jedoch einen extrem wasserfreien Zustand in dem Methylisierschritt aufgrund der Instabilität der 9-Oxim-Silylgruppe gegenüber Wasser und weist des weiteren die Schwierigkeit der Handhabung des gefährlichen Natriumhydrids auf.
  • Zusätzlich weist das in dem US-Patent Nr. 4,990,602 beschriebene Verfahren 5) die folgenden Schritte auf: Schützen der Oximhydroxylgruppe von Erythromycin A 9-Oxim mit einem Ketalderivat; Schützen der 2'- und 4''-Hydroxylgruppe mit Silylgruppen; Methylisieren der 6-Hydroxylgruppe; und Entfernen der Schutzgruppen und der Oximgruppe, um Clarithromycin zu erhalten. Obwohl dieses Verfahren einen relativ hohen Ertrag von 45 bis 50% und eine hohe Selektivität von 90% in dem Methylisierschritt ergibt, macht es die Verwendung einer großen, überschüssigen Menge (2,3 bis 10 Äquivalente) eines Oxim schützenden Mittels notwendig.
  • Somit haben im Stand der Technik beschriebene Verfahren, wie die Verfahren 1) bis 5), viele Probleme, welche gelöst werden müssen, um einen verbesserten Prozess zum Herstellen von Clarithromycin erhalten. Des weiteren ist das durch die oben beschriebenen Verfahren erhaltene Clarithromycinprodukt kein Clarithromycin mit einem pharmazeutischen Grad, welches eine reine kristalline Form II von Clarithromycin sein muss, sondern bezüglich der Reinheit und Kristallinität ein Clarithromycin von nicht pharmazeutischem Grad. Folglich wird ein weiterer Reinigungsschritt und ein spezieller Kristallisierungsschritt erforderlich, um Clarithromycin von nicht pharmazeutischem Grad zu reinen Form II-Kristallen von Clarithromycin umzuwandeln, welche in den derzeitigen Arzneimittelformulierungen verwendet wird.
  • Es wurde von einigen Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form II von Clarithromycin mit nicht pharmazeutischem Grad berichtet. Zum Beispiel werden Form 0 oder Form I-Kristalle mit hoher Reinheit unter einem Vakuum mit einer sich in einem Bereich von 70 bis 110 bewegenden Temperatur für eine längere Zeitdauer erhitzt, um Form II-Kristalle herzustellen (siehe Internationale Veröffentlichung Nummer WO 98/04573 und WO 98/31699), dieses Verfahren weist jedoch das Problem der niedrigen Produktivität auf.
  • Alternativ können Form II-Kristalle bzw. die kristalline Form II durch Rekristallisieren von Form I-Kristallen aus Chloroform/Isopropylether (siehe Merck Index 12. Ausgabe, Seite 395) oder Rekristallisieren von Form I-Kristallen aus einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser mit einem mäßigen Ertrag (siehe Internationale Veröffentlichung Nummer WO 98/04574). Bei diesen Verfahren müssen, weil die Umwandlung von Form I zu Form II nicht mit einer Verbesserung der Reinheit verbunden ist, Form I-Kristalle zuvor aus rohem Clarithromycin hergestellt werden, was zu Lasten eines geringeren Clarithromycinertrags und höheren Herstellungskosten geht.
  • Folglich besteht noch immer eine Notwendigkeit, ein Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form II von Clarithromycin mit hoher Reinheit bei einem hohen Ertrag zu entwickeln.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Folglich ist es eine hauptsächliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form II von Clarithromycin mit einer hohen Reinheit und einem Ertrag zu schaffen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Zwischenverbindung zu schaffen, welche in dem Verfahren hergestellt wird.
  • Eine kristalline Form von Clarithromycin (Formel I) kann durch das Verfahren, welches die folgenden Schritte aufweist, hergestellt werden:
    • (a) Behandeln von Clarithromycin nicht pharmazeutischen Grades mit Methansulfonsäure in einer Mischung aus einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel und Wasser, um kristallines Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat der Formel (II) zu erhalten; und
    • (b) Neutralisieren des kristallinen Clarithromycin-Mesylat-Trihydrats, welches in Schritt (a) erlangt wurde, mit wässrigem Ammoniak in einer Mischung aus einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel und Wasser; wobei Clarithromycin nicht pharmazeutischen Grades Clarithromycin von jeglicher Reinheit oder von jedem kristallinen Zustand einschließlich eines Rohprodukts, welches durch einen Herstellungsprozess davon erlangt wurde:
      Figure 00070001
      Figure 00080001
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein verbesserter Prozeß zum Herstellen von Clarithromycin mit nichtpharmazentischem Grad geschaffen, welches die folgenden Schritte aufweist:
    Schützen der 9-Oximhydroxylgruppe von Erythromycin A 9-Oxim der Formel (IV) oder ein Salz davon mit einer Tropylgruppe und 2'- und 4''-Hydroxylgruppen mit Trimethylsilylgruppen, um 2',4''-O-bis (Trimethylsilyl) Erythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIb) zu erhalten;
    Reagieren von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl) Erythromycin A 9-O-Tropyloxim mit einem Methylisiermittel, um 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIc) zu erhalten; und
    Entfernen der Schutzgruppen und der Oximgruppe von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerythromycin A 9-O-Tropyloxime:
    Figure 00090001
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird Erythromycin A 9-O-Tropyloxim-Derivat der Formel (III) geschaffen:
    Figure 00100001
    wobei
    R^ Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist; und
    R2 Wasserstoff oder eine Trimethylsilylgruppe ist (falls R^ eine Methylgruppe ist, ist R2 eine Trimethilsilylgruppe)
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die oben genannten und weitere Aufgaben und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung deutlicher, welche in Verbindung mit den nachfolgenden, beigefügten Zeichnungen angegeben ist, wobei:
  • Die 1 und 2 das Infrarotspektrum und Pulver-Röntgen-Diffraktionsspektrum von Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat zeigen.
  • Die 3 und 4 das Infrarotspektrum und das Pulver-Infrarotspektrum der kristallinen Form II von Clarithromycin zeigt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Der Begriff „Clarithromycin von nicht pharmazeutischem Grad", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Clarithromycin von jeder Reinheit oder jedem kristallinen Zustand und Clarithromycin im rohen Zustand, das aus einem Herstellungsprozess davon erhalten wird.
  • Kristallines Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat der Formel (II) durch Behandeln von Clarithromycin von nicht pharmazeutischem Grad hergestellt, welches mit Methansulfonsäure in einer Mischung eines mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels und Wasser erhalten wird.
  • Insbesondere wird zugeführtes Clarithromycin in einer Mischung eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. Aceton, Ethanol oder Isopropanol, und Wasser bei einer Temperatur aufgelöst oder suspendiert, welche sich in einem Bereich von Raumtemperatur bis 45 bewegt. Die Lösungsmittelmischung enthält Wasser in einer Menge von mehr als 3 Äquivalenten, vor zugsweise 3 bis 15 Äquivalente basierend auf dem verwendeten Clarithromycin.
  • Dann wird Methansulfonsäure unvermischt oder aufgelöst in der Mischung aus Lösungsmitteln in einer Menge, die sich in einem Bereich von 0,9 bis 1,1 Äquivalenten basierend auf der Menge an Clarithromycin bewegt, zu der Suspension hinzugefügt. Die Mischung kann bei einer Temperatur in dem Bereich von Raumtemperatur bis 45 für 30 Minuten bis zu 3 Stunden gehalten werden. Die sich ergebende Mischung wird auf eine Temperatur abgekühlt, welche sich in einem Bereich von 0 bis 5 bewegt, und für 1 bis 5 Stunden umgerührt. Schließlich werden die gebildeten Kristalle gefiltert, mit derselben Mischung aus Lösungsmitteln gewaschen und bei einer Temperatur getrocknet, welche sich in einem Bereich von Raumtemperatur bis 45 bewegt, um kristallines Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat zu erhalten.
  • Falls notwendig können die auf diese Weise erhaltenen Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat-Kristalle durch Rekristallisation aus derselben Mischung aus Lösungsmitteln auf eine konventionelle Art und Weise raffiniert werden.
  • Das oben erhaltene Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat wird mit einer wässrigen Ammoniaklösung in einer Mischung aus einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel und Wasser neutralisiert und der kristallinen Form II von Clarithromycin wird es erlaubt bzw. ermöglicht, zu Rekristallisieren.
  • Insbesondere wird Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat in einer Mischung aus einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel und Wasser bei Raumtemperatur aufgelöst. Dann wird die Lösung gefiltert, um Verunreinigungen zu entfernen, und das Filtrat wird auf einen pH-Wert in dem Bereich von 9 bis 12 durch Hinzufügen von wässrigem Ammoniak neutralisiert. Die sich ergebende Lösung wird für 30 Minuten oder länger umgerührt, um Kristalle abzuscheiden. Schließlich werden die abgeschiedenen Kristalle gefiltert, mit derselben Mischung aus Lösungsmitteln gewaschen und bei einer Temperatur getrocknet, welche sich in einem Bereich von Raumtemperatur bis 60 bewegt, um die kristalline Form II von Clarithromycin zu erhalten.
  • Das mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, welches in dem oben genannten Verfahren verwendet werden kann, ist Aceton, Ethanol, Isopropanol oder eine Mischung davon.
  • Wasser und das mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel können in einem Volumenverhältnis gemischt werden, welches sich in einem Bereich von 30:70 bis 70:30 bewegt.
  • Das Verfahren ist sehr einfach und schafft die kristalline Form II von Clarithromycin in einem hohen Ertrag und mit niedrigen Verfahrenskosten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt einen verbesserten Prozess zum Herstellen von Clarithromycin mit nicht pharmazeutischem Grad zur Verfügung, welches ein hocheffizientes, mit einem hohen Ertrag ausgestattetes Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form II von Clarithromycin schafft, wenn es mit dem oben genannten Prozess zum Erhalten der kristallinen Form II von Clarithromycin kombiniert wird.
  • Der erste Schritt des Prozesses zum Herstellen von Clarithromycin mit nicht pharmazeutischem Grad kann wie in Schema 1 dargestellt ausgeführt werden: Schema 1
    Figure 00140001
  • Somit kann Erythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIa) durch Reagieren von Erythromycin A 9-Oxim der Formel (VI) mit Tropyltetrafluorborat in einer aprotischen polaren Lösung in der Gegenwart einer Base bei einer Temperatur hergestellt werden, welche sich in einem Bereich von 0 bis 60 bewegt.
  • Tropyltetrafluorborat kann in einer Menge verwendet werden, die sich in einem Bereich von 1 bis 1,3 Äquivalenten bewegt, basierend auf der Menge an Erythromycin A 9-Oxim der Formel (IV).
  • Beispielhafte aprotische polare Lösungsmittel, welche in geeigneter Weise bei der oben genannten Reaktion verwendet werden können, sind Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Ethylacetat, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dichloromethan oder eine Mischung davon, und die Base kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus tertiärem Amin, z.B. Triethylamin, Tripropylamin, Diethylisopropylamin, Tributylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-Ene, 1,5-Diazybicyclo[4.3.0]non-5-Ene und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan besteht; Natriumkarbonat; Kaliumkarbonat; Natriumhydroxid; Kaliumhydroxid; Kalium-T-Butoxid; und Natriumhydrid. Die Base kann in einer Menge verwendet werden, die sich von 1 bis 1,5 Äquivalenten bewegt, basierend auf der Menge von Erythromycin A 9-Oxim der Formel (IV).
  • Dann wird 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)Erythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIb) durch Reagieren von Erythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIa), welches oben erhalten wurde, mit Ammoniumchlorid und 1,1,1,3,3,3,-Hexamethyldisilazan in einem organischen Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylfromamid oder Acetonitril, bei einer Temperatur hergestellt, welche sich in einem Bereich von Raumtemperatur bis 50 bewegt. Die Mengen an Ammoniumchlorid und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, die verwendet werden, bewegen sich in einem Bereich von 0,5 bis 1,5 Äquivalenten und 2 bis 4 Äquivalenten, basierend auf der Menge an Erythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIa).
  • Alternativ kann die Verbindung IIIb wie folgt erhalten werden.
  • 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-Oxim der Formel (V) wird durch Reagieren von Erythromycin A 9-Oxim der Formel (IV) mit Ammoniumchlorid und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan in einer organischen Säure, z.B. N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur hergestellt, welche sich in einem Bereich von Raumtemperatur bis 50 bewegt. Die Mengen an Ammoniumchlorid und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, welche verwendet werden, bewegen sich von 0,5 bis 1,5 Äquivalenten und 2 bis 4 Äquivalenten, basierend auf der Menge an Erythromycin A 9-Oxim der Formel (IV).
  • Dann wird 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)Erythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIb) durch Reagieren von 2'- und 4''-bis(Trimethylsilyl)Erythromycin A 9-Oxim der Formel (V), welches oben erhalten wurde, mit Tropyltetrafluoroborat in einem aprotischen polaren Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base bei einer Temperatur hergestellt, welche sich in einem Bereich von 0 bis 60 bewegt. Die Reaktionsbedingungen und das Lösungsmittel und die Base, die bei dieser Reaktion verwendet werden, können dieselben sein, wie sie bei der Herstellung der Formel (IIIa) verwendet werden. Als der zweite Schritt wird 2',4''-O-bis-(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIb), welches in den ersten Schritten erhalten wurde, mit einem methylierenden Mittel, z.B. Methyljodid, in einem Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base methyliert, um 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerytrhomycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIc) zu erhalten.
  • Methyljodid kann in einer Menge verwendet werden, die sich in einem Bereich von 1 bis 1,5 Äquivalenten bewegt, basierend auf der Menge an 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIb).
  • Ein Beispiel des Lösungsmittels, welches in geeigneter Weise bei der oben genannten Reaktion verwendet werden kann, ist eine Mischung aus Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, welche ein Volumenverhältnis aufweisen kann, welches sich von 2:1 bis 1:2 bewegt.
  • Beispielhafte Basen, die bei der oben genannten Reaktion in geeigneter Weise verwendet werden können, beinhalten Kaliumkarbonat, Kaliumhydrid, Kalium-T-Butoxid, Natriumhydrid und eine Mischung davon. Die Base kann in einer Menge verwendet werden, die sich in einem Bereich von 1 bis 1,3 Äquivalenten, basierend auf der Menge an 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIb) bewegt. In dem Fall, dass Kaliumhydroxid als die Base verwendet wird, ist ein Kaliumhydroxidpulver mit einer Partikelgröße von 600 bevorzugt.
  • Schließlich wird in dem vorherigen Schritt erlangtes 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerytrhomycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIc) mit Methansäure und Natriumbisulfit in einer alkoholischen wässrigen Lösung behandelt, um die Schutzgruppen und die Oxim-Gruppe von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIc) bei einer Temperatur zu entfernen, welche sich von Raumtemperatur bis zu dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bewegt, um Clarithromycin zu erhalten.
  • Die Mengen der verwendeten Methansäure und des Natriumbisulfits bewegen sich in dem Bereich von 1 bis 2 Äquivalenten und 2 bis 5 Äquivalenten, basierend auf der Menge an 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerytrhomycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIc).
  • Alkoholische, wässrige Lösungen, welche bei der oben genannten Reaktion in geeigneter Weise verwendet werden können, sind eine Mischung aus Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol und Isopropanol, und Wasser in einem Volumenverhältnis, welches sich in einem Bereich von 2:1 bis 1:2 bewegt.
  • Der oben genannte Prozess zur Herstellung von Clarithromycin mit nicht pharmazeutischem Grad ist sehr viel einfacher und ergibt einen größeren Ertrag an reinem Produkt im Vergleich zu dem Verfahren gemäß dem Stand der Technik.
  • Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele sind dafür vorgesehen, die vorliegende Erfindung weiter darzustellen, ohne ihren Schutzbereich zu begrenzen; und die experimentellen Verfahren, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können gemäß dem Referenzbeispiel und den Beispielen, die nachfolgend angegeben sind, in die Praxis umgesetzt werden, soweit dies nicht anders angegeben ist.
  • Des weiteren sind die nachfolgend angegebenen Prozentsätze für Mischungen Feststoff in Feststoff, Flüssigkeit in Flüssigkeit und Feststoff in Flüssigkeit auf der Basis von wt/wt, Vol/Vol und wt/Vol, solange dies nicht besonders in anderer Weise gekennzeichnet ist.
  • Referenzbeispiel: Herstellung von Erythromycin A 9-Oxim
  • 31,9 g Erythromycin A wurde in 50 Methanol aufgelöst. Dazu wurden 15,1 g Hydroxylamin-HCl und 15,1 Triethylamin hinzugegeben und im Rückfluss für 24 Stunden erhitzt. Die sich ergebende Lösung wurde auf weniger als 5 gekühlt und für 2 Stunden umgerührt. Die gebildeten Kristalle wurden gefiltert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, um 32,8 g Erythromycin A 9-Oxim-HCl mit einem Ertrag von 96% zu ergeben.
  • Das oben erhaltene Erythromycin A 9-Oxim-HCl wurde in 100 Methanol suspendiert und 20 konzentriertes, wässriges Ammoniak wurde hinzugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten umgerührt und 125 Wasser wurden dazu hinzugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde bei einer Temperatur, die sich in einem Bereich von 0 bis 5 bewegte, für mehrere Stunden umgerührt. Dann wurden die gebildeten Feststoffe gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 26,0 g der Titelverbindung mit einem Ertrag von 80% zu ergeben.
  • Beispiel 1: Herstellung von Erythromycin A 9-O-Trpoyloxim [Schritt (a-1-1)]
  • 11,23 g in dem Referenzbeispiel erlangtes Erythromycin A 9-Oxim wurden in 75 N,N-Dimethylformamid aufgelöst. Dazu wurden 3,20 g Tropyl-Tetrafluorborat und 3,14 Triethylamin hinzugefügt und die Mischung wurde bei einer Temperatur, welche sich in einem Bereich von 30 bis 40 bewegt, für 4 Stunden umgerührt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 200 Wasser wurde hinzugefügt und dann zwei Mal mit 100 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und zwei Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck konzentriert, um 12,6 g eines schaumigen Erythromycin A 9-O-Tropyloxim mit einem Ertrag von 100% zu ergeben, welches unter Verwendung von Acetonitril rekristallisiert wurde, um 10,95 g der Titelverbindung als ein weißes Pulver mit einem Ertrag von 87% zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 120-122
    1H-NMR (CDCl3, ppm) : d6.68 (m, 2H, Tropyl 4'''-H and 5'''-H), 6.32 (m, 2H, Tropyl 3'''-H and 6'''-H), 5.67 (m, 2H, Tropyl 2'''-H and 7'''-H), 5.12 (dd, 1H, 13-H), 4.93 (d, 1H, 1''-H), 4.56 (t, 1H, Tropyl 1'''-H), 4.43 (d, 1H, 1'-H), 4.07 (dd, 1H, 3-H), 4.02 (dq, 1H, 5''-H), 3.67 (d, 1H, 11-H), 3.57 (d, 1H, 5-H), 3.50 (ddq, 1H, 5'-H), 3.49 (dq, 1H, 10-H), 3.33 (s, 3H, Cladinose 3''-OCH3), 3.25 (dd, 1H, 2'-H), 3.04 (dd, 1H, 4''-H), 2.92 (ddq, 1H, 8-H), 2.65 (dq, 1H, 2-H), 2.45 (ddd, 1H, 3'-H), 2.38 (dd, 1H, 2''-Heq), 2.30 (d, 6H, Desosamin 3'-N(CH3)2), 2.23 (ddq, 1H, 4-H), 2.03~1.45 (m, 6H, 4'-Heq, 7-H2, 2''-Hax and 14-H2), 1.43 (s, 3H, 18-H), 1.32 (d, 3H, 6''-H), 1.26 (s, 3H, 7''-H), 1.21~1.02 (m, 19H, 4'-Hax, 6'-H3, 16-H3, 20-H3, 21-H3, 17-H3 and 19-H3), 0.85 (t, 3H, 15-H3).
    13C-NMR (CDCl3, ppm): d175.5 (C9), 172.9 (C1), 131.4 und 131.5 (Tropyl C4''' and C5'''), 125.2 und 125.4 (Tropyl C3''' und C6'''), 124.4 und 125.5 (Tropyl C2''' und C7'''), 103.4 (C1'), 96.7 (C1''), 83.6 (C5), 80.4 (C6), 78.5 (C3), 78.1 (Tropyl C1'''), 77.3 (C4''), 75.7 (C13), 74.7 (C12), 73.1 (C3''), 71.4 (C2'), 71.0 (C11), 69.2 (C5'), 66.0 (C5''), 65.9 (C3'), 49.9 (C8''), 45.1 (C2), 40.7 (C7' und C8'), 39.4 (C4), 38.2 (C7), 35.5 (C2''), 33.4 (C8), 29.1 (C4'), 27.3 (C10), 26.8 (C19), 21.9 (C6'), 21.8 (C7''), 21.5 (C14), 19.1 (C18), 19.1 (6''), 16.6 (C21), 16.5 (C16), 14.9 (C20), 11.0 (C15), 9.5 (C17).
  • Beispiel 2: Herstellung von Erythromycin A 9-O-Tropyloxim [Schritt (a-1-1)]
  • Die Vorgehensweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3,11 g Kaliumkarbonat anstatt Triethylamin verwendet wurde, um 10,7 g der Titelverbindung als ein weißes Pulver mit einem Ertrag von 85% zu ergeben.
  • Physikalisch-chemische und 1H-NMR-Daten dieses Produkts waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 hergestellten Verbindung.
  • Beispiel 3: Herstellung von Erythromycin A 9-O-Tropyloxim [Schritt (a-1-1)]
  • 11,23 g des in dem Referenzbeispiel erhaltenen Erytrhomycin A 9-Oxim wurden in 75 N,N-Dimethylformamid aufgelöst und auf 0 gekühlt. Dazu wurden 2,19 g Kalium-T-Butoxid hinzugefügt und die Mischung wurde für 15 Minuten umgerührt. Dann wurden 3,20 g Tropyl-Tetrafluoroborat hinzugefügt und bei einer Temperatur, welche sich in einem Bereich von 0 bis 5 bewegte, für zwei Stunden umgerührt, gefolgt vom Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 1, um 11,33 g der Titelverbindung als ein weißes Pulver mit einem Ertrag von 90% zu ergeben.
  • Physikalisch-chemisch und 1H-NMR-Daten dieses Produkts waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 hergestellten Verbindung.
  • Beispiel 4: Herstellung von Erythromycin A 9-O-Tropyloxim [Schritt (a-1-1)]
  • Die Vorgehensweise von Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Tetrahydrofuran anstelle von N,N-Dimethylformamid verwendet und die Reaktion für 3 Stunden durchgeführt wurde, um 11,46 g der Titelverbindung als ein weißes Pulver mit einem Ertrag von 91% zu ergeben.
  • Physikalisch-chemische und 1H-NMR-Daten dieses Produkts waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 hergestellten Verbindung.
  • Beispiel 5: Herstellung von Erythromycin A 9-O-Tropyloxim [Schritt (a-1-1)]
  • 11,23 g des in dem Referenzbeispiel erhaltenen Erythromycin A 9-Oxim wurden in 120 Acetonitril aufgelöst. Hierzu wurden 3,20 g Tropyltetrafluoroborat hinzugefügt und dann wurden 3,14 Triethylamin tropfenweise hinzugefügt, während die Temperatur bei 30 bis 40 gehalten wurde. Die sich ergebende Lösung wurde bei derselben Temperatur für 4 Stunden umgerührt und auf 0 abgekühlt und dann für 1 Stunde umgerührt. Die gebildeten Feststoffe wurden gefiltert, mit kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet, um 11,83 g der Titelverbindung als ein weißes Pulver mit einem Ertrag von 94% zu ergeben.
  • Physikalisch-chemische und 1H-NMR-Daten dieses Produkts waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 hergestellten Verbindung.
  • Beispiel 6: Herstellung von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-O-Tropyloxim [Schritt (a-1-2)]
  • 12,59 g des in Beispiel 1 erhaltenen Erythromycin A 9-O-Tropyloxim wurden in 75 N,N-Dimethylformamid aufgelöst. Hierzu wurden 1,20 g Ammoniumchlorid und 6,3 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan hinzugefügt und die Mischung wurde bei einer Temperatur, die sich in einem Bereich von 35 bis 40 bewegte, für 4 Stunden umgerührt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 200 Wasser wurde hinzugefügt und dann zwei Mal mit 100 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und zwei Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter einem reduzierten Druck konzentriert, um 14,5 g eines schaumigen 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-O-Tropyloxim mit einem Ertrag von 98% zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, ppm) : d6.68 (m, 2H, Tropyl 4'''-H und 5'''-H), 6.30 (m, 2H, Tropyl 3'''-H and 6'''-H), 5.66 (m, 2H, Tropyl 2'''-H und 7'''-H), 5.10 (dd, 1H, 13-H), 4.90 (d, 1H, 1''-H), 4.53 (t, 1H, Tropyl 1'''-H), 4.40 (d, 1H, 1'-H), 4.25 (dq, 1H, 5''-H), 4.19 (dd, 1H, 3-H), 3.69 (d, 1H, 11-H), 3.66 (ddq, 1H, 5'-H), 3.62 (dq, 1H, 10-H), 3.58 (d, 1H, 5-H), 3.32 (s, 3H, Cladinose 3''-OCH3), 3.18 (dd, 1H, 2'-H), 3.16 (dd, 1H, 4''-H), 2.85 (ddq, 1H, 8-H), 2.70 (dq, 1H, 2-H), 2.55 (ddd, 1H, 3'-H), 2.39 (dd, 1H, 2''-Heq), 2.25 (d, 6H, Desosamin 3'-N(CH3)2), 2.00~1.40 (m, 7H, 4-H, 4'-Heq, 7-H2, 2''-Hax und 14-H2), 1.42 (s, 3H, 18-H), 1.21 (d, 3H, 6''-H), 1.18 (s, 3H, 7''-H), 1.25~0.99 (m, 19H, 4'-Hax, 6'-H3, 16-H3, 20-H3, 21-H3, 17-H3 und 19-H3), 0.87 (t, 3H, 15-H3) 0.16 (s, 9H, 4''-OSi(CH3)3), 0.11 (s, 9H, 2'-OSi(CH3)3).
    13C-NMR (CDCl3, ppm) : d176.1 (C9), 172.6 (C1), 131.6 und 131.3 (Tropyl C4''' and C5'''), 125.2 and 125.0 (Tropyl C3''' und C6'''), 124.7 und 124.7 (Tropyl C2''' und C7'''), 103.1 (C1'), 97.0 (C1''), 81.8 (C5), 81.3 (C6), 79.8 (C3), 78.2 (und C1'''), 77.3 (C4''), 75.9 (C13), 74.7 (C12), 73.7 (C3''), 73.6 (C2'), 71.0 (C11), 68.1 (C5'), 65.5 (C5''), 65.3 (C3'), 50.1 (C8''), 45.1 (C2), 41.4 (C7' und C8'), 40.3 (C4), 38.9 (C7), 36.3 (C2''), 33.5 (C8), 30.1 (C4'), 27.4 (C10), 26.8 (C19), 22.6 (C6'), 22.2 (C7''), 21.6 (C14), 19.8 (C18), 19.0 (6''), 16.6 (C21), 16.2 (C16), 14.8 (C20), 11.1 (C15), 10.0 (C17). 1.41 (4''-OSi(CH3)3), 1.31 (2'-OSi(CH3)3).
  • Beispiel 7: Herstellung von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-O-Tropyloxim aus Erythromycin A 9-Oxim [Schritte (a-1-1) und (a-1-2)]
  • 11,23 g des in dem Referenzbeispiel erhaltenen Erythromycin A 9-Oxim wurden in 75 N,N-Dimethylformamid aufgelöst und auf 0 abgekühlt. Dazu wurden 2,19 g Kalium-T-Butoxid hinzugefügt und die Mischung wurde 15 Minuten umgerührt. Dazu wurden 3,20 g Tropyltetrafluoroborat hinzugefügt und die Mischung wurde bei 0 bis 5 für 3 Stunden umgerührt. Dann wurden 1,34 g Ammoniumchlorid und 10,0 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan hinzugefügt und die Mischung wurde bei 35 bis 40 für 4 Stunden umgerührt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 200 Wasser wurden hinzugefügt und dann zwei Mal mit 100 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und zwei Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck konzentriert, um 13,5 g eines schaumigen 2',4''-O- bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-O-Tropyloxim mit einem Ertrag von 90% zu ergeben.
  • 1H-NMR-Daten dieses Produkts waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 6 hergestellten Verbindung.
  • Beispiel 8: Herstellung von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-Oxim [Schritt (a-2-1)]
  • 32,8 g des in dem Referenzbeispiel erlangten Erythromycin A 9-Oxim-HCl wurden in 125 N,N-Dimethylformamid aufgelöst. Dazu wurden 1,13 g Ammoniumchlorid und 23 1,1,1,3,3,3- Hexamethyldisilazan inzugefügt und die Mischung wurde bei 40 bis 45 für 2 Stunden umgerührt. 15 4N-Natriumhydroxid, 100 Wasser und 50 Hexan wurden schrittweise hinzugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden umgerührt. Die gebildeten Feststoffe wurden gefiltert, um 31,4 g 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-Oxim mit einem Ertrag von 81% zu ergeben.
  • Beispiel 9: Herstellung von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-O-Tropyloxim [Schritt (a-2-2)]
  • 8,93 g des in Beispiel 8 erhaltenen 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-Oxim wurden in 40 Tetrahydrofuran aufgelöst und auf 0 abgekühlt. Hierzu wurden 0,52 g 60%-iges Natriumhydrid hinzugefügt und die Mischung wurde für 20 Minuten umgerührt. Dann wur den 2,14 g Tropyltetrafluoroborat hinzugefügt und bei 0 bis 5 für 3 Stunden umgerührt, gefolgt von der Wiederholung der Vorgehensweise von Beispiel 6, um 9,44 g 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-O-Tropyloxim als einen weißen Schaum mit einem Ertrag von 96% zu ergeben.
  • 1H-NMR-Daten dieses Produkts waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 6 hergestellten Verbindung.
  • Beispiel 10: Herstellung von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-O-Tropyloxim [Schritt (a-2-2)]
  • 13,4 g des in Beispiel 8 erhaltenen 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-Oxim und 2,67 g Tropyltetrfluoroborat wurden in 50 Dichloromethan bei Raumtemperatur aufgelöst. Dann wurden 2,3 Triethylamin hinzugefügt und bei derselben Temperatur für 3 Stunden umgerührt, gefolgt von der Hinzufügung von Wasser. Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck konzentriert, um 14,6 g schaumiges 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-O-Tropyloxim mit einem Ertrag von 99% zu ergeben.
  • 1H-NMR-Daten dieses Produkts waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 6 hergestellten Verbindung.
  • Beispiel 11: Herstellung von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerythromycin A 9-O-Tropyloxim
  • 14,75 g des in den vorhergehenden Beispielen erhaltenen 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-Erythromycin A 9-O-Tropyloxim wurden in einer Mischung aus 60 Tetrahydrofuran und 60 Dimethylsulfoxid aufgelöst und auf 0 abgekühlt. Dazu wurden 1,21 Methyljodid und 1,09 g 85%-iges Kaliumhydroxid hinzugefügt. Dann wurde die Mischung bei 0 bis 5 für 4 Stunden umgerührt. 150 Wasser wurden hinzugefügt und zwei Mal extrahiert mit 100 Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden kombiniert und zwei Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter einem verringerten Druck konzentriert, um 14,71 g schaumiges 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerythromycin A 9-O-Tropyloxim mit einem Ertrag von 98% zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, ppm) : d6.65 (m, 2H, Tropyl 4'''-H und 5'''-H), 6.17 (m, 2H, Tropyl 3'''-H and 6'''-H), 5.61 (m, 2H, Tropyl 2'''-H und 7'''-H), 5.11 (dd, 1H, 13-H), 4.91 (d, 1H, 1''-H), 4.57 (t, 1H, Tropyl 1'''-H), 4.43 (d, 1H, 1'-H), 4.23 (dq, 1H, 5''-H), 4.16 (dd, 1H, 3-H), 4.16 (d, 1H, 11-H), 3.80 (ddq, 1H, 5'-H), 3.68 (dq, 1H, 10-H), 3.64 (d, 1H, 5-H), 3.34 (s, 3H, Cladinose 3''-OCH3), 3.09 (s, 3H, 6-OCH3), 3.19 (dd, 1H, 2'-H), 3.16 (dd, 1H, 4''-H), 2.87 (ddq, 1H, 8-H), 2.60 (dq, 1H, 2-H), 2.59 (ddd, 1H, 3'-H), 2.38 (dd, 1H, 2''-Heq), 2.25 (d, 6H, Desosamin 3'-N(CH3)2), 2.00~1.41 (m, 7H, 4-H, 4'-Heq, 7-H2, 2''-Hax and 14-H2), 1.46 (s, 3H, 18-H), 1.28 (d, 3H, 6''-H), 1.18 (s, 3H, 7''-H), 1.22~0.95 (m, 19H, 4'-Hax, 6'-H3, 16-H3, 20-H3, 21-H3, 17-H3 and 19-H3), 0.85 (t, 3H, 15-H3), 0.16 (s, 9H, 4''-OSi(CH3)3), 0.11 (s, 9H, 2'-OSi(CH3)3).
    13C-NMR (CDCl3, ppm) : d176.3 (C9), 171.4 (C1), 131.4 und 131.4 (Tropyl C4''' und C5'''), 126.0 und 125.1 (Tropyl C3''' und C6'''), 123.4 und 123.1 (Tropyl C2''' und C7'''), 103.0 (C1'), 96.6 (C1''), 81.3 (C5), 79.4 (C6), 79.3 (Tropyl C1'''), 78.4 (C3), 77.1 (C4''), 77.0 (C13), 74.3 (C12), 73.7 (C3''), 73.6 (C2'), 71.5 (C11), 67.6 (C5'), 65.5 (C5''), 65.5 (C3'), 51.5 (6-OCH3), 50.1 (C8''), 45.8 (C2), 41.4 (C7' und C8'), 40.0 (C4), 38.2 (C7), 36.2 (C2''), 33.4 (C8), 30.0 (C4'), 26.7 (C10), 22.6 (C19), 21.6 (C6'), 22.4 (C7''), 20.6 (C14), 19.8 (C18), 19.1 (6''), 16.6 (C21), 16.5 (C16), 15.5 (C20), 11.1 (C15), 10.1 (C17). 1.46 (4''-OSi(CH3)3), 1.29 (2'-OSi(CH3)3).
  • Beispiel 12: Herstellung von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerythromycin A 9-O-Tropyloxim aus 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl) Erythromycil A 9-Oxim.
  • 8,93 g des in Beispiel 8 erhaltenen 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl) Erythromycin A9-Oxim wurden in 40 Tetrahydrofuran aufgelöst und auf 0 abgekühlt. Dazu wurde 1,46 g Kalium T-Butoxid hinzugefügt und die Mischung wurde für 20 Minuten umgerührt. Dann wurden 2,14 g Tropil-Tetrafluorborat hinzugefügt und bei 0 bis 5 für 3 Stunden umgerührt. 40 Dimethyl-Sulfoxid, 0,81 Methyljodid und 0,73 g von 85%-iges Kaliumhydro xidpulver wurden zu der Mischung hinzugefügt und bei 0 bis 5 für 4 Stunden umgerührt.
  • Dann wurde die Aufarbeitungs-Vorgehensweise von Beispiel 11 wiederholt, um 9,27 g 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerytromycin A 9-O-Tropyloxim als einen weißen Schaum mit einem Ertrag von 93% zu ergeben.
  • 1H-NMR Daten dieses Produkts waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 11 hergestellten Verbindung.
  • Testbeispiel
  • Die in den oben genannten Methylisierschritten erhaltenen, rohen Produkte der 6-Hydroxylgruppe von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)Erythromycin A9-O-Tropyloxim wurden in HPLC analysiert, um die Selektivität für eine 6-O-Methylisierung zu ermitteln, und mit denjenigen aus den entsprechenden Schritten des Standes der Technik verglichen und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00320001
  • Wie die oben angegebenen Ergebnisse zeigen, ergibt das 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)Erythromycin A 9-O-Tropyloxim der vorliegenden Erfindung die höchste Selektivität bezüglich der Methylisierung der 6-Hydroxylgruppe.
  • Beispiel 13: Herstellung von Clarithromycin
  • 13,3 g des in Beispiel 11 erhaltenen 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerytromycin A 9-O-Tropyloxim wurden in 70 Ethanol aufgelöst. 0,75 Methansäure, 70 Wasser und 4,16 g Natriumbisulfit wurden schrittweise hinzugefügt und die Mischung wurde im Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die sich ergebende Lösung wurde unter 10 abgekühlt und 140 Wasser sowie 50 Hexan wurden hinzugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde durch Hinzufügen von 2N-Natrium hydroxid auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die Mischung wurde bei unter 10 für eine Stunde umgerührt und die gebildeten Feststoffe wurden gefiltert, mit Wasser gewaschen und dann bei ungefähr 50 getrocknet, um 7,46 g rohes Clarithromycin als ein weißes Pulver mit einem Ertrag von 75% zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 220~223 (z.B. Schmelzpunkt in der Literatur für Form I Kristalle, 222~225)
    1H-NMR (CDCl3, ppm) : d5.06 (dd, 1H, 13-H), 4.92 (d, 1H, 1''-H), 4.44 (d, 1H, 1'-H), 4.02 (dq, 1H, 5''-H), 3.78 (dd, 1H, 3-H), (dq, 1H, 5''-H), 3.77 (d, 1H, 11-H), 3.67 (d, 1H, 5-H), 3.57 (ddq, 1H, 5'-H), 3.33 (s, 3H, 3''-OCH3), 3.20 (dd, 1H, 2'-H), 3.04 (s, 3H, 6-OCH3), 3.03 (dd, 1H, 4''-Hz), 2.99 (dq, 1H, 10-H), 2.87 (dq, 1H, 2-H), 2.58 (ddq, 1Hm 8-H), 2.40 (ddd, 1H, 3'-H), 2.37 (d, 1H, 2''-Heq), 2.28 (s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.00~1.80 (m, 3H, 4-H, 7-H2, 14-H1), 1.75~1.40 (m, 3H, 4'-Heq, 2''-Hax und 14-H1), 1.14 (s, 3H, 18-H), 1.13 (s, 3H, 6-CH3), 1.31 (d, 3H, 6''-H3), 1.30~1.05 (m, 22H, 7''-H3, 4'-Hax, 6'-H3, 16-H3, 20-H3, 21-H3, 17-H3, 17-H3 und 19-H3), 0.84 (t, 3H, 15-H3).
    13C-NMR (CDCl3, ppm) : d221.0 (C9), 175.9 (C1), 102.8 (C1'), 96.0 (C1''), 80.7 (C5), 78.4 (C6), 78.4 (C4''), 77.9 (C3), 76.6 (C13), 74.2 (C12), 72.6 (C3''), 70.9 (C2'), 69.0 (C11), 68.7 (C5'), 65.8 (C5''), 65.5 (C3'), 50.6 (6-OCH3), 49.4 (C8''), 45.2 (C8), 45.0 (C2), 40.2 (C7' und C8'), 39.4 (C7), 39.3 (C4), 37.2/C10), 34,8 (C2''), 28.5 (C4'), 21.4 (C6'), 21.4 (C7''), 21.0 (C14), 19.7 (C18), 18.6 (6''), 17.9 (C19), 15.9 (C21), 15.9 (C16), 12.2 (C20), 10.6 (C15), 9.0 (C17).
  • Beispiel 14: Herstellung von Clarithromycin Mesylat Trihydrate
  • 11,2 g Clarithromycin (15 mmol) mit einer Reinheit von 97% wurde in 32 95%-igem Aceton aufglöst und Methansulfonsäure wurde tropfenweise hinzugefügt und dann bei Raumtemperatur für eine Stunde umgerührt. Dann wurde die Suspension auf 0 gekühlt und für 3 Stunden umgerührt. Die gebildeten Kristalle wurden gefiltert, mit kaltem Aceton gewaschen und bei 45 getrocknet, um 10,3 g kristallines Clarithromycin Mesylat Trihydrat (Reinheit: 98,8% und Ertrag: 92%)
    Schmelzpunkt: 160~161
    Feuchtigkeitsgehalt: 6,2% (Karl Fischer, theoretischer Feuchtigkeitsgehalt für Trihydrat: 6,02%)
    IR (KBr, cm–1) : 3428, 2978, 2939, 1734, 1686, 1459, 1378, 1347, 1170, 1110, 1077, 1051, 1010, 954, 908, 892, 780.
    1H-NMR (CDCl3, ppm) : d5.07 (dd, 1H, 13-H), 4.91 (d, 1H, 1''-H), 4.60 (d, 1H, 1'-H), 3.98 (dq, 1H, 5''-H), 3.76 (ddq, 1H, 5'-H), 3.76 (d, 11H, 1-H), 3.72 (dd, 1H, 3-H), 3.70 (dd, 1H, 5-H), 3.55 (ddd, 1H, 3'-H), 3.47 (dq, 1H, 2'-H), 3.35 (s, 3H, 3''-OCH3), 3.07 (dd, 1H, 4''-H), 3.04 (s, 3H, 6-OCH3), 3.03 (s, 1H, 10-H), 2.93 (s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.87 (dq, 1H, 8-H), 2.78 (s, 3H, CH3So3 –), 2.58 (dq, 1H, 2-H), 2.37 (dd, 1H, 2''-Heq), 2.08 (ddd, 1H, 4'-Heq), 1.94 (ddq, 1H, 4-H), 1.93 (dd, 1h, 7-Hax), 1.92 und 1.48 (ddq, 2H, 14-H), 1.72 (dd, 1H, 7-Heq), 1.59 (ddq, 1H, 2''-Hax), 1.41 (s, 3H, 18-H), 1.31 (d, 3H, 6''-H), 1.30 (ddd, 1H, 4'-Hax), 1.25 (s, 3H, 7''-H), 1.23 (d, 3H, 6'-H), 1.21 (d, 3H, 16-H), 1.14 (d, 3H, 19-H), 1.13 (d, 3H, 20-H), 1.12 (s, 3H, 21-H), 1.09 (d, 3H, 17-H), 0.83 (t, 3H, 15-CH3).
    13C-NMR (CDCl3, ppm): d221.3 (9-C), 176.4 (1-C), 102.4 (1'-C), 97.0 (1''-C), 82.3 (5-C), 79.5 (3-C), 78.9 (6-C), 78.3 (4''-C), 77.4 (13-C), 74.9 (12-C), 73.6 (3''-C), 70.6 (2'-C), 69.7 (11-C), 67.7 (5'-C), 66.7 (5''-C), 66.1 (3'-C), 51.1 (22-C), 49.9 (8''-C), 45.7 (8-C), 45.6 (2-C), 39.8 (7'-C, 8'-C und 7'-C), 39.7 (4-C), 38.0 (10-C), 35.7 (2''-C), 31.6 (4'-C), 22.0 (6'-C), 21.6 (7''-C und 14-C), 20.5 (18-C), 19.2 (6''-C), 18.5 (19-C), 16.7 (21-C), 16.5 (16-C), 12.8 (20-C), 11.2 (15-C), 9.9 (17-C).
  • Die oben genannte Vorgehensweise wurde unter Verwendung von weniger reinen Clarithromycin Chargen wiederholt und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
  • Die Infrarot- und Pulver-Röntgen-Diffraktionsspektren von Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat sind in den 1 und 2 dargestellt.
  • Beispiel 15 und 16: Herstellung von Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat
  • In jedem von Beispiel 15 und 16 wurde die Vorgehensweise von Beispiel 14 wiederholt, mit der Ausnahme, dass ein unterschiedliches organisches Lösungsmittel anstelle von Aceton verwendet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
    Figure 00370001
    • A: verwendetes Clarithromycin
    • B: erhaltenes Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat
  • Beispiel 17: Rekristallisation von Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat
  • 14.0 g Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat mit einer Reinheit von 92% wurde in 50 95%-igem Ethanol suspendiert, im Rückfluss erhitzt, um sich komplett aufzulösen, auf 0 abgekühlt und für 4 Stunden umgerührt. Dann wurden die gebildeten Kristalle gefiltert, gewaschen mit auf 0 abgekühltem Aceton und bei 45 getrocknet, um 12,0 g raffiniertes bzw. veredeltes kristallines Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat zu ergeben (Reinheit: 97,5%, Rückgewinnung: 86% und Feuchtigkeitsgehalt: 6,2%).
  • Beispiel 18: Rekristallisation von Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat
  • Die Vorgehensweise von Beispiel 17 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 95%-iges Isopropanol anstatt Ethanol verwendet wurde. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 dargestellt.
  • Figure 00380001
  • Beispiel 19: Herstellung der kristallinen Form II von Clarithromycin aus Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat
  • 14.0 g Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat (Reinheit: 96%) wurde in einer Mischung aus 42 Ethanol und 84 Wasser aufgelöst und gefiltert, um unlösliche Inhalts stoffe zu entfernen. 4,8 konzentriertes, wässriges Ammoniak wurde tropfenweise zu dem Filtrat hinzugefügt und für 3 Stunden umgerührt. Die gebildeten Kristalle wurden gefiltert und über Nacht an der Luft bei 55 getrocknet, um 11,3 g der kristallinen Form II von Clarithromycin zu ergeben (Reinheit: 97,2% und Ertrag: 97%).
  • Die Infrarot- und Pulver-Röntgen-Diffraktionsspektren von Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat sind jeweils in den 3 und 4 dargestellt.
  • Beispiel 20: Herstellung der kristallinen Form II von Clarithromycin aus rohem Clarithromycin.
  • 93,1 g rohes Clarithromycin (0,124 mol) wurde in 260 95%-igem Aceton aufgelöst und gefiltert, um unlösliche Inhaltsstoffe zu entfernen. 10 g Methansulfonsäure (0,125 mol) wurde tropfenweise hinzugefügt und für eine Stunde umgerührt. Dann wurde die erhaltene Suspension auf 0 abgekühlt und die sich ergebende Lösung wurde für 3 Stunden umgerührt. Die gebildeten Kristalle wurden gefiltert, mit kaltem Aceton gewaschen und bei 45 getrocknet, um 87,5 g kristallines Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat zu ergeben (Reinheit: 93%, Ertrag: 78% und Feuchtigkeitsgehalt: 6,4%).
  • 87.5 g Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat (0,097 mol) wurde in 306 95%-igem Ethanol suspendiert, 30 Minuten im Rückfluss erhitzt, um sich vollständig aufzulösen, und dann langsam unter Umrühren auf 0 abgekühlt. Dann wurde die Mischung bei 0 für 4 Stunden umgerührt und die gebildeten Kristalle wurden gefiltert, mit auf 0 abgekühltem Aceton gewaschen und bei 45 getrocknet, um 74,4 g raffiniertes bzw. veredeltes kristallines Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat zu ergeben (Reinheit: 97,0%, Ertrag 85% und Feuchtigkeitsgehalt: 6,1%).
  • 74,4 g oben erhaltenes Clarithromycin-Mesylat-Trihydrat (0,083 mol) wurde in einer Mischung aus 220 Ethanol und 440 Wasser suspendiert und gefiltert, um unlösliche Inhaltsstoffe zu entfernen. 25 konzentriertes, wässriges Ammoniak wurde tropfenweise zu dem Filtrat hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 3 Stunden umgerührt. Dann wurden die gebildeten Kristalle gefiltert und über Nacht bei 55 getrocknet, um 60,0 g der kristallinen Form II von Clarithromycin zu ergeben (Reinheit: 98,0% und Ertrag 97%).
  • Vergleichsbeispiel
  • 93,1 g rohes Clarithromycin (0,124 mol) wurde aus 600 Ethanol kristallisiert und getrocknet, um 65,2 g der kristallinen Form I von Clarithromycin (Reinheit: 94%, Ertrag: 70%) gemäß dem Verfahren zu ergeben, welches in der Internationalen Veröffentlichung WO 98/04573 veröffentlicht ist.
  • 65,2 g der kristallinen Form I von Clarithromycin (0,087 mol) wurden in 510 Ethanol suspendiert und eine Stunde im Rückfluss erhitzt, um die meisten Kristalle aufzulösen. Die Lösung wurde heiß gefiltert, um unlös liche Inhaltsstoffe zu entfernen, und das Filtrat wurde auf 0 abgekühlt und für 2 Stunden umgerührt. Dann wurden die gebildeten Kristalle gefiltert und bei 50 getrocknet, um 54,1 g raffiniertes bzw. veredeltes der kristallinen Form I von Clarithromycin zu ergeben (Reinheit: 97,1% und Rückgewinnung: 83%).
  • Dann wurde die kristalline Form II von Clarithromycin aus der kristallinen Form I von Clarithromycin gemäß dem Verfahren herstellt, welches in der Internationalen Veröffentlichung Nr. WO 98/04574 veröffentlicht ist.
  • Das heißt, 54,1 g raffiniertes bzw. veredeltes der kristallinen Form I von Clarithromycin (0,072 mol) wurde in 270 Ethylacetat suspendiert und für 1 Stunde im Rückfluss erhitzt. Unlösliche Inhaltstoffe wurden durch Heißfiltrieren entfernt und 40 Ethylacetat wurde zu dem Filtrat hinzugefügt und im Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 50 abgekühlt und 270 Isoprophylether wurde hinzugefügt und auf 5 abgekühlt. Die sich ergebenden Kristalle wurden gefiltert und getrocknet, um 41,7 g der kristallinen Form II von Clarithromycin zu ergeben (Reinheit: 97,2% und Ertrag: 77%).

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin eines nicht pharmazeutischen Grades durch einen Prozess, welcher folgende Schritte aufweist: Schützen der 9-Oxim-Hydroxy-Gruppe von Erythromycin A 9-Oxim der Formel (IV) oder ein Salz davon mit einer Tropylgruppe und der 2'- und 4''-Hydroxy-Gruppen mit Trimethylsilyl-Gruppen, um 2', 4''-O-bis(Trimethylsilyl)Erythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIb) zu erhalten; Reagieren von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)Erythromycin A 9-O-Tropyloxim mit einem methylierenden Mittel, um 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerytrhomycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIc) zu erhalten; und Entfernen der Schutzgruppen und der Oxim-Gruppe von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerytrhomycin A 9-O-Tropyloxim:
    Figure 00430001
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)Erytrhomycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIb) gemäß einem Prozess hergestellt wird, welcher die folgenden Schritte aufweist: Reagieren von Erythromycin A 9-Oxim mit Tropylium-Tetrafluorborat in einem aprotisch-polaren Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base bei einer Temperatur in einem Bereich von 0 bis 60, um Erythromycin A 9-O-Tropyloxim zu erhalten; und Behandeln von Erythromycin A 9-O-Tropyloxim mit Amoniumchlorid und 1,1,1,3,3,3,-Hexamethyldisilazan in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur in einem Bereich von Raumtemperatur bis 50.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)Erytrhomycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIb) gemäß einem Prozess hergestellt wird, welcher die folgenden Schritte aufweist: Reagieren von Erythromycin A 9-Oxim oder ein Salz davon mit Amoniumchlorid und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur in einem Bereich von Raumtemperatur bis 50, um 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl) Erythromycin A 9-Oxim zu erhalten; und Reagieren von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl) Erythromycin A 9-Oxim mit Tropylium-Tetrafluorborat in einem aprotisch-polaren Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base bei einer Temperatur in einem Bereich von 0 bis 60.
  4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei das aprotisch-polare Lösungsmittel Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Ethylacetat, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dichloromethan oder eine Mischung davon ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Base Trimethylamin, Tripropylamin, Diethylisopropylamin, Tributylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]Undec-7-En, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]Non-5-En, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]Octan, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalium-T-Butoxid, Natriumhydrid oder eine Mischung davon ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerythromycin A 9-O-Tropyloxim der Formel (IIIc) durch Reagieren von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)Erythromycin A 9-O-Tropyloxim mit Methyliodid in einem organischen Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base bei einer Temperatur in einem Bereich von 0 bis 10 hergestellt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das organische Lösungsmittel eine Mischung von Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid ist; und die Base Kaliumhydroxid, Kaliumhybrid, Kalium-T-Butoxid, Natriumhydrid oder eine Mischung davon ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt des Entfernens der Schutzgruppen und der Oxim-Gruppe von 2',4''-O-bis(Trimethylsilyl)-6-O-Methylerythromycin A 9-O-Tropyloxim durch Behandeln desselben mit Ameisensäure und Natriumbisulfit in einer alkoholischen, wässrigen Lösung bei einer Temperatur in einem Bereich von Raumtemperatur bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.
  9. Erythromycin A 9-O-Tropyloxim-Derivat der Formel (III);
    Figure 00460001
    wobei R1 Wasserstoff oder Methyl ist; und R2 Wasserstoff oder Trimethylsilyl ist (falls R1 Methyl ist, ist R2 Trimethylsilyl).
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