DE602004010110T2

DE602004010110T2 - Neue 14- und 15-gliedrige ringverbindungen

Info

Publication number: DE602004010110T2
Application number: DE602004010110T
Authority: DE
Inventors: Sulejman Pliva-Istraz ALIHODZIC; Andrea Pliva-Istraz BERDIK; Richard Lewis Stevenage JARVEST; Gorjana Pliva-Istraz LAZAREVSKI
Original assignee: Glaxo Group Ltd; GlaxoSmithKline Istrazivacki Centar Zagreb doo
Current assignee: Glaxo Group Ltd; Fidelta doo
Priority date: 2003-05-13
Filing date: 2004-05-11
Publication date: 2008-09-11
Anticipated expiration: 2024-05-12
Also published as: EP1633765B1; JP2006528668A; DE602004010110D1; CA2525459A1; GB0310992D0; ES2295865T3; EP1633765A1; ATE378347T1; AR044310A1; US20080221158A1; CL2004001005A1; WO2004101590A1; CN1820016A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue halbsynthetische Makrolide mit antimikrobieller Aktivität, insbesondere antibakterieller Aktivität. Insbesondere betrifft die Erfindung 15-gliedrige Makrolide, die in der 4''-Stellung substituiert sind, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Medizin.
Antibakterielle Makrolidmittel sind als nützlich in der Behandlung oder Prävention von bakteriellen Infektionen bekannt (siehe zum Beispiel US 4,518,590 oder US 4,180,654 ). Jedoch hat das Auftreten von Makrolidresistenten bakteriellen Stämmen zur Notwendigkeit der Entwicklung neuer Makrolid-Verbindungen geführt.
Erfindungsgemäß haben wir neue 15-gliedrige Makrolide gefunden, die in der 4''-Stellung substituiert sind und antimikrobielle Aktivität besitzen.
Somit stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereit:
worin:
A ein zweiwertiger Rest ist, der aus -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂- und -CH₂-N(R⁷)- ausgewählt ist;
R¹ -NHC(O)(CH₂)_dXR⁸ ist;
R² Wasserstoff ist;
R³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder gegebenenfalls mit 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl substituiertes C_3-6-Alkenyl ist;
R⁴ Hydroxy, gegebenenfalls mit 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl substituiertes C_3-6-Alkenyloxy oder gegebenenfalls mit C_1-6-Alkoxy oder -O(CH₂)_eNR⁷R⁹ substituiertes C_1-6-Alkoxy ist;
R⁵ Hydroxy ist oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit der folgenden Struktur bilden:
worin Y ein zweiwertiger Rest ist, der aus -CH₂-, -CH(CN)-, -O-, -N(R¹⁰)- und -CH(SR¹⁰)- ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn A -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂- oder -CH₂-N(R⁷)- ist, Y -O- ist;
R⁶ Wasserstoff oder Fluor ist;
R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist;
R⁸ eine heterocyclische Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
R⁹ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist;
R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, die aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl und gegebenenfalls substituiertem 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl ausgewählt ist;
R¹¹ Wasserstoff, -C(O)OR¹⁴, -C(O)NHR¹⁴, -C(O)CH₂NO₂ oder -C(O)CH₂SO₂R⁷ ist;
R¹² Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy oder C_1-4-Alkoxy substituiert ist, C_3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl ist;
R¹³ Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Thioalkyl, C_1-4-Alkoxy, -NH₂, -NH(C_1-4-Alkyl) oder -N(C_1-4-Alkyl)₂ ist;
R¹⁴ Wasserstoff,
C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, Cyano, gegebenenfalls mit Phenyl oder C_1-4-Alkoxy substituiertem C_1-4-Alkoxy, -C(O)C_1-6-Alkyl, -C(O)OC_1-6-Alkyl, -OC(O)C_1-6-Alkyl, -OC(O)OC_1-6-Alkyl, -C(O)NR¹⁷R⁸¹, -NR¹⁷R¹⁸ und gegebenenfalls mit Nitro oder -C(O)OC_1-6-Alkyl substituiertem Phenyl ausgewählt sind,
-(CH₂)_wC_3-7-Cycloalkyl,
-(CH₂)_wHeterocyclyl,
-(CH₂)_wHeteroaryl,
-(CH₂)_wAryl,
C_3-6-Alkenyl oder
C_3-6-Alkinyl ist;
R¹⁵ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl, Acetyl oder Benzoyl ist;
R¹⁶ Wasserstoff oder R¹³ ist oder R¹⁶ und R¹² unter Bildung des zweiwertigen Restes -O(CH₂)₂- oder -(CH₂)_t- verbunden sind;
R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Phenyl oder -C(O)OC_1-6-Alkyl substituiertes C_1-6-Alkyl sind oder
R¹⁷ und R¹⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist;
X -U(CH₂)_vB-, -U(CH₂)_v- oder eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus:

U und B unabhängig ein zweiwertiger Rest sind, der aus -N(R¹⁵)-, -O-, -S(O)_z-, -N(R¹⁵)C(O)-, -C(O)N(R¹⁵)- und -N[C(O)R¹⁵]- ausgewählt ist;
W -C(R¹⁶)- oder ein Stickstoffatom ist;
d 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
e eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;
j und z jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 2 sind;
w eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
t 2 oder 3 ist;
v eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist;
und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) bereit:
worin
A ein zweiwertiger Rest ist, der aus -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂- und -CH₂-N(R⁷)- ausgewählt ist;
R¹ -NHC(O)(CH₂)_dXR⁸ ist;
R² Wasserstoff ist;
R³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder gegebenenfalls mit 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl substituiertes C_3-6-Alkenyl ist;
R⁴ Hydroxy, gegebenenfalls mit 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl substituiertes C_3-6-Alkenyloxy oder gegebenenfalls mit C_1-5-Alkoxy oder -O(CH₂)_eNR⁷R⁹ substituiertes C_1-6-Alkoxy ist;
R⁵ Hydroxy ist oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit der folgenden Struktur bilden:
worin Y ein zweiwertiger Rest ist, der aus -CH₂-, -CH(CN)-, -O-, -N(R¹⁰)- und -CH(SR¹⁰)- ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn A -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂- oder -CH₂-N(R⁷)- ist, Y -O- ist;
R⁶ Wasserstoff oder Fluor ist;
R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist;
R⁸ eine heterocyclische Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
R⁹ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist;
R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, das mit einer Gruppe substituiert ist, die aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl und gegebenenfalls substituiertem 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl ausgewählt ist;
R¹¹ Wasserstoff, -C(O)OR¹⁴, -C(O)NHR¹⁴ oder -C(O)CH₂NO₂ ist;
R¹² Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy oder C_1-4-Alkoxy substituiert ist, C_3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl ist;
R¹³ Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Thioalkyl, C_1-4-Alkoxy, -NH₂, -NH(C_1-4-Alkyl) oder -N(C_1-4-Alkyl)₂ ist;
R¹⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C_1-4-Alkoxy, -OC(O)C_1-6-Alkyl und -OC(O)OC_1-6-Alkyl ausgewählt sind;
R¹⁵ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl, Acetyl oder Benzoyl ist;
R¹⁶ Wasserstoff oder R¹³ ist oder R¹⁶ und R¹² unter Bildung des zweiwertigen Restes -O(CH₂)₂- oder -(CH₂)_t- verbunden sind;
X -U(CH₂)_vB-, -U(CH₂)_v- oder eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus:
U und B unabhängig ein zweiwertiger Rest sind, der aus -N(R¹⁵)-, -O-, -S(O)_z-, -N(R¹⁵)C(O)-, -C(O)N(R¹⁵)- und -N[C(O)R¹⁵]- ausgewählt ist;
W -C(R¹⁶)- oder ein Stickstoffatom ist;
d 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
e eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;
j und z jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 2 sind;
t 2 oder 3 ist;
v eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist;
und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabel" wie hier verwendet bedeutet eine Verbindung, die für die pharmazeutische Verwendung geeignet ist. Salze und Solvate von Verbindungen der Erfindung, die zur Verwendung in der Medizin geeignet sind, sind diejenigen, worin das Gegenion oder assoziierte Lösungsmittel pharmazeutisch akzeptabel ist. Jedoch sind Salze und Solvate mit nicht pharmazeutisch akzeptablen Gegenionen oder assoziierten Lösungsmitteln im Umfang der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel zur Verwendung als Zwischenstufen in der Herstellung von anderen Verbindungen der Erfindung und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten.
Der Begriff "pharmazeutisch akzeptable Derivate" wie hier verwendet bedeutet jedes (jeden) pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat oder Prodrug, z. B. Ester, einer Verbindung der Erfindung, das/der bei Verabreichung an den Empfänger eine Verbindung der Erfindung oder einen aktiven Metaboliten oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Solche Derivate sind für die Fachleute ohne unzumutbares Experimentieren erkennbar. Dennoch wird auf die Lehre von Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5. Auflage, Band 1: Principles and Practice, verwiesen, das hier durch Verweis in dem Ausmaß der Lehre solcher Derivate eingeführt wird. Bevorzugte pharmazeutische akzeptable Derivate sind Salze, Derivate, Ester, Carbamate und Phosphatester. Besonders bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Derivate sind Salze, Solvate und Ester. Die am meisten bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Derivate sind Salze und Ester, insbesondere Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes sein und/oder können als ein solches verabreicht werden. Für eine Übersicht über geeignete Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19.
Typischerweise kann ein pharmazeutisch akzeptables Salz leicht unter Verwendung einer gewünschten Säure oder Base, je nach Bedarf, hergestellt werden. Das Salz kann aus Lösung ausfallen und kann durch Filtration aufgefangen werden oder kann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Zum Beispiel kann eine wäßrige Lösung einer Säure wie Salzsäure zu einer wäßrigen Suspension einer Verbindung der Formel (I) hinzugegeben werden und die resultierende Mischung zur Trockene eingeengt (lyophilisiert) werden, um das Säureadditionssalz als Feststoff zu erhalten. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, zum Beispiel einem Alkohol wie Isopropanol, und die Säure kann im gleichen Lösungsmittel oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel hinzugegeben werden. Das resultierende Säureadditionssalz kann dann direkt oder durch Zugabe eines weniger polaren Lösungsmittels wie Diisopropylether oder Hexan ausgefällt und durch Filtration isoliert werden.
Geeignete Additionssalze werden aus anorganischen oder organischen Säuren gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Eisulfat, Nitrat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Acetat, Trifluoracetat, Malest, Malst, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Formiat, Gluconat, Succinat, Pyruvat, Oxalat, Oxaloacetat, Trifluoracetat, Saccharat, Benzoat, Alkyl- oder Alkylsulfonate (z. B. Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat) und Isethionat. Typische Beispiele schließen Trifluoracetat- und Formiatsalze ein, zum Beispiel die Bis- oder Tristrifluoracetatsalze und die Mono- oder Diformiatsalze.
Pharmazeutisch akzeptable Basensalze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie diejenigen von Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze wie diejenigen von Calcium und Magnesium und Salze mit organischen Basen ein, einschließlich von Salzen von primären, sekundären und tertiären Aminen wie Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin.
Verbindungen der Erfindung können sowohl ein basisches als auch ein saures Zentrum haben und können deshalb in Form von Zwitterionen sein.
Die Fachleute der organischen Chemie werden einsehen, daß viele organische Verbindungen mit Lösungsmitteln, in denen sie umgesetzt oder aus denen sie ausgefällt oder kristallisiert werden, Komplexe bilden können. Diese Komplexe sind als "Solvate" bekannt. Zum Beispiel ist ein Komplex mit Wasser als ein "Hydrat" bekannt. Solvate der Verbindung der Erfindung sind im Umfang der Erfindung. Die Salze der Verbindung der Formel (I) können Solvate (z. B. Hydrate) bilden, und die Erfindung schießt auch alle solche Solvate ein.
Der Begriff "Prodrug" wie hier verwendet bedeutet eine Verbindung, die im Körper, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut, zu ihrer aktiven Form umgewandelt wird, die medizinische Wirkungen besitzt. Pharmazeutisch akzeptable Prodrugs werden beschrieben in T. Higuchi und V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Bd. 14 der A.C.S. Symposium-Reihe, Edward B. Roche, Hrsg., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association und Pergamon Press, 1987, und D. Fleisher, S. Ramon und H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115–130, die hier jeweils durch Verweis eingeführt werden.
Prodrugs sind beliebige kovalent gebundene Träger, die eine Verbindung der Struktur (I) in vivo freisetzen, wenn ein solcher Prodrug an einen Patienten verabreicht wird. Prodrugs werden allgemein durch Modifizieren funktioneller Gruppen in einer solchen Weise hergestellt, daß die Modifikation entweder durch routinemäßige Manipulation oder in vivo abgespalten wird, wodurch die Stammverbindung geliefert wird. Prodrugs schließen zum Beispiel Verbindungen dieser Erfindung ein, worin Hydroxy-, Amin- oder Sulfhydryl-Gruppen an eine beliebige Gruppe gebunden sind, die bei Verabreichung an einen Patienten abspaltet, um die Hydroxy-, Amin- oder Sulfhydryl-Gruppen zu bilden. So schließen repräsentative Beispiele für Prodrugs (ohne Beschränkung) Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate von funktionellen Alkohol-, Sulfhydryl- und Amin-Gruppen der Verbindungen der Struktur (I) ein. Ferner können Ester im Falle einer Carbonsäure (-COOH) eingesetzt werden, wie Methylester, Ethylester und dgl. Ester können als solche aktiv sein und/oder unter Bedingungen in vivo im menschlichen Körper hydrolysierbar sein. Geeignete pharmazeutisch akzeptable und in vivo hydrolysierbare Estergruppen schließen diejenigen ein, die leicht im menschlichen Körper auseinanderbrechen, wobei die Stammsäure oder ihr Salz zurückbleibt.
Nachfolgende Verweise auf eine erfindungsgemäße Verbindung schließen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate ein.
In bezug auf Stereoisomere haben die Verbindungen der Struktur (I) mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. In der allgemeinen Formel (I) wie gezeichnet zeigt die ausgefüllte keilförmige Bindung an, daß die Bindung oberhalb der Papierebene ist. Die gestrichelte Bindung zeigt an, daß die Bindung unterhalb der Papierebene ist. Die gewellte Bindung
zeigt an, daß die Bindung entweder oberhalb oder unterhalb der Papierebene sein kann. Somit schließt die vorliegende Erfindung beide Epimere am 4''-Kohlenstoff ein.
Man wird einsehen, daß die Substituenten am Makrolid auch ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen können. Somit können die Verbindungen der Struktur (I) als individuelle Enantiomere oder Diastereomere auftreten. Alle solche isomeren Formen sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, einschließlich von Mischungen davon.
Wenn eine Verbindung der Erfindung eine Alkenyl-Gruppe enthält, kann auch eine cis-(Z)- und trans-(E)-Isomerie auftreten. Die vorliegende Erfindung schließt in die individuellen Stereoisomere der Verbindung der Erfindung und, wenn zutreffend, die individuellen tautomeren Formen davon zusammen mit Mischungen daraus ein.
Die Trennung von Diastereoisomeren oder cis- oder trans-Isomeren kann durch herkömmliche Techniken erreicht werden, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC. Eine stereoisomere Mischung des Mittels kann auch aus einer entsprechenden optisch reinen Zwischenstufe oder durch Auftrennung wie HPLC der entsprechenden Mischung unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze hergestellt werden, die durch Reaktion der entsprechenden Mischung mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base, je nach Fall, gebildet werden.
Die Verbindungen der Struktur (I) können in kristalliner oder amorpher Form sein. Ferner können einige der kristallinen Formen der Verbindungen der Struktur (I) als Polymorphe existieren, die in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
R⁶ ist Wasserstoff oder Fluor. Jedoch wird man einsehen, daß R⁶ Wasserstoff ist, wenn A -C(O)NH- oder -CH₂-N(R⁷)- ist.
Wenn R⁸ eine heterocyclische Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
ist der Heterocyclus in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung an die X-Gruppe wie oben definiert gebunden. In einer Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 6- oder 7-Stellung gebunden. In einer anderen Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 5- oder 8-Stellung gebunden. Wenn vorhanden, kann die R¹³-Gruppe(n) in jeder Stellung am Ring gebunden sein. In einer Ausführungsform ist eine R¹³-Gruppe in der 7-Stellung gebunden.
Wenn R⁸ eine heterocyclische Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
worin W -C(R¹⁶)- ist, worin R¹⁶R¹³ ist oder R¹⁶ und R¹² verbunden sind, um den zweiwertigen Rest -O(CH₂)₂- oder -(CH₂)_t- zu bilden, ist der Heterocyclus in der (i)-, (ii)- oder (iii)-Stellung an die X-Gruppe wie oben definiert gebunden. In einer Ausführungsform ist der Heterocyclus in der (i)-Stellung gebunden. In einer anderen Ausführungsform ist der Heterocyclus in der (ii)- oder (iii)-Stellung gebunden.
Wenn R⁸ eine heterocyclische Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
ist der Heterocyclus in der 5-, 6- oder 7-Stellung an die X-Gruppe wie oben definiert gebunden. In einer Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 6- oder 7-Stellung gebunden. In einer anderen Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 5-Stellung gebunden.
Wenn R⁸ eine heterocyclische Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
ist der Heterocyclus in der 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung an die X-Gruppe wie oben definiert gebunden. In einer Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 7- oder 8-Stellung gebunden. In einer anderen Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 6- oder 9-Stellung gebunden.
Wenn R⁸ eine heterocyclische Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
worin W -C(R¹⁶)- ist, worin R¹⁶R¹³ ist oder R¹⁶ und R¹² verbunden sind, um den zweiwertigen Reste -O(CH₂)₂- oder -(CH₂)_t- zu bilden, ist der Heterocyclus in der (i)-, (ii)- oder (iii)-Stellung an die X-Gruppe wie oben definiert gebunden. In einer Ausführungsform ist der Heterocyclus in der (i)-Stellung gebunden. In einer anderen Ausführungsform ist der Heterocyclus in der (ii)- oder (iii)-Stellung gebunden.
Wenn R⁸ eine heterocyclische Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
ist der Heterocyclus in der 2-, 3- oder 4-Stellung an die X-Gruppe wie oben definiert gebunden. In einer Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 2- oder 3-Stellung gebunden. In einer anderen Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 4-Stellung gebunden.
Der Begriff "Alkyl" wie hier verwendet, als Gruppe oder Teil einer Gruppe, bezeichnet eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält. Zum Beispiel bedeutet C_1-10-Alkyl ein lineares oder verzweigtes Alkyl, das wenigstens 1 und höchstens 10 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "Alkyl" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl, t-Butyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl ein. Eine C_1-4-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder t-Butyl.
Der Begriff "C_3-7-Cycloalkyl"-Gruppe wie hier verwendet bezeichnet einen nicht-aromatischen monocyclischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Der Begriff "Alkoxy" wie hier verwendet bezeichnet eine lineare oder verzweigtkettige Alkoxy-Gruppe, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält. Zum Beispiel bedeutet C_1-6-Alkoxy ein lineares oder verzweigtes Alkoxy, das wenigstens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "Alkoxy" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy, 2-Methylprop-1-oxy, 2-Methylprop-2-oxy, Pentoxy und Hexyloxy ein. Eine C_1-4-Alkoxy-Gruppe ist bevorzugt, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy oder 2-Methylprop-2-oxy.
Der Begriff "Alkenyl" wie hier verwendet, als Gruppe oder Teil einer Gruppe, bezeichnet eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält und wenigstens eine Doppelbindung enthält. Zum Beispiel bedeutet der Begriff "C_2-5-Alkenyl" ein lineares oder verzweigtes Alkenyl, das wenigstens 2 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält und wenigstens eine Doppelbindung enthält. In ähnlicher Weise bedeutet der Begriff "C_3-6-Alkenyl" ein lineares oder verzweigtes Alkenyl, das wenigstens 3 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält und wenigstens eine Doppelbindung enthält. Beispiele für "Alkenyl" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, 3-Hexenyl und 1,1-Dimethylbut-2-enyl ein. Man wird einsehen, daß in Gruppen der Form -O-C_2-5-Alkenyl die Doppelbindung bevorzugt nicht benachbart zum Sauerstoff ist.
Der Begriff "Alkinyl" wie hier verwendet, als Gruppe oder Teil einer Gruppe, bezeichnet eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält und wenigstens eine Dreifachbindung enthält. Zum Beispiel bedeutet der Begriff "C_3-6-Alkinyl" ein lineares oder verzweigtes Alkinyl, das wenigstens 3 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält und wenigstens eine Dreifachbindung enthält. Beispiele für "Alkinyl" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl und 3-Methyl-1-butinyl ein.
Der Begriff "Aryl" wie hier verwendet bezeichnet eine aromatische carbocyclische Einheit wie Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl.
Der Begriff "Heteroaryl" wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, bezeichnet einen aromatischen Heterocyclus mit 5 bis 10 Gliedern, der wenigstens ein aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom aufweist und wenigstens ein Kohlenstoffatom enthält, einschließlich sowohl mono- als auch bicyclischer Ringsysteme. Beispiele für Heteroarylringe schließen ohne Beschränkung Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, 1,3-Benzodioxazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Furylpyridin, Oxazolopyridyl und Benzothiophenyl ein.
Der Begriff "5- oder 6-gliedriges Heteroaryl" wie hier verwendet, als Gruppe oder Teil einer Gruppe, bezeichnet einen monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist. Beispiele schließen ohne Beschränkung Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Triazinyl ein.
Der Begriff "9- bis 10-gliedriges kondensiertes bicyclisches Heteroaryl" wie hier verwendet, als Gruppe oder Teil einer Gruppe, bezeichnet Chinolinyl, Isochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, 1,3-Benzodioxazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Furylpyridin, Oxazolopyridyl oder Benzothiophenyl.
Der Begriff "Heterocyclus" wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen 3- bis 10-gliedrigen, gesättigten oder nicht-aromatischen, ungesättigten Kohlenwasserstoffring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist. Bevorzugt hat der Heterocyclring 5 oder 6 Ringatome. Beispiele für Heterocyclyl schließen ohne Beschränkung Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholino, Tetrahydropyranyl und Thiomorpholino ein.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Die Begriffe "gegebenenfalls substituiertes Phenyl", "gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl", "gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl" oder "gegebenenfalls substituiertes 9- bis 10-gliedriges kondensiertes bicyclisches Heteroaryl" wie hier verwendet bezeichnen eine Gruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino, Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl ausgewählt sind.
In einer Ausführungsform ist A -N(R⁷)-CH₂- oder -CH₂-N(R⁷)-. Eine repräsentatives Beispiel für A ist -N(R⁷)-CH₂-.
Ein repräsentatives Beispiel für R² ist Wasserstoff.
In einer Ausführungsform ist R³ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl. Ein repräsentatives Beispiel für R³ ist Wasserstoff.
In einer Ausführungsform sind R⁴ und R⁵ Hydroxy, oder R⁴ und R⁵ bilden zusammen mit dem dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit der folgenden Struktur:
worin Y ein zweiwertiger Rest -O- ist. Ein repräsentatives Beispiel für R⁴ und R⁵ ist Hydroxy. Alternativ bilden R⁴ und R⁵ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit der folgenden Struktur:
worin Y ein aus -O- ausgewählter zweiwertiger Rest ist.
Ein repräsentatives Beispiel für R⁶ ist Wasserstoff.
Ein repräsentatives Beispiel für R⁷ ist C_1-6-Alkyl, zum Beispiel C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl.
Repräsentative Beispiele für R⁸ schließen heterocyclische Gruppen mit der folgenden Struktur ein:
worin der Heterocyclus in der 6- oder 7-Stellung an die X-Gruppe wie oben definiert gebunden ist. Insbesondere ist der Heterocyclus in der 6-Stellung gebunden.
In einer Ausführungsform ist R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, das mit einer Gruppe substituiert ist, die aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl und gegebenenfalls substituiertem 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl ausgewählt ist.
In einer Ausführungsform ist R¹¹ Wasserstoff, -C(O)OR¹⁴, -C(O)NHR¹⁴ oder -C(O)CH₂NO₂. In einer anderen Ausführungsform ist R¹¹ -C(O)OR¹⁴, -C(O)NHR¹⁴ oder -C(O)CH₂NO₂. In einer weiteren Ausführungsform ist R¹¹ -C(O)OR¹⁴. Ein repräsentatives Beispiel für R¹¹ ist -C(O)OR¹⁴, worin R¹⁴ Wasserstoff ist. Ein weiteres repräsentatives Beispiel für R¹¹ ist -C(O)OR¹⁴, worin R¹⁴ C_1-4-Alkyl ist.
Ein repräsentatives Beispiel für R¹² ist C_3-7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl.
Ein repräsentatives Beispiel für R¹³ ist Halogen, insbesondere Chlor.
In einer Ausführungsform ist R¹⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C_1-4-Alkoxy, -OC(O)C_1-6-Alkyl und -OC(O)OC_1-6-Alkyl ausgewählt sind. Repräsentative Beispiele für R¹⁴ schließen Wasserstoff und C_1-4-Alkyl ein, insbesondere Wasserstoff und Methyl.
In einer Ausführungsform ist R¹⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl. Ein repräsentatives Beispiel für R¹⁵ ist Wasserstoff. Ein weiteres repräsentatives Beispiel für R¹⁵ ist Methyl.
Ein repräsentatives Beispiel für R¹⁶ ist Wasserstoff.
In einer Ausführungsform ist X -U(CH₂)_vB-, -U(CH₂)_v- oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus:
Ein repräsentatives Beispiel für X ist -U(CH₂)_vB-.
Repräsentative Beispiele für U und B schließen die zweiwertigen Reste -N(R¹⁵)- und -O- ein. Insbesondere ist U -O- und B ist ein zweiwertiger Rest, der aus -N(R¹⁵)- und -O- ausgewählt ist. Alternativ sind U und B jeweils unabhängig der zweiwertige Rest -N(R¹⁵)-.
Ein repräsentatives Beispiel für Y ist der zweiwertige Rest -O-.
Ein repräsentatives Beispiel für d ist 1 bis 3, zum Beispiel 2.
In einer Ausführungsform ist v eine ganze Zahl von 2 bis 8. Ein repräsentatives Beispiel für v ist 2 bis 4, zum Beispiel 2.
In einer Ausführungsform ist j 0 oder 1. Ein repräsentatives Beispiel für j ist 1. Ein weiteres repräsentatives Beispiel für j ist 0.
Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von hier oben beschriebenen besonderen und bevorzugten Gruppen umfaßt. Es versteht sich auch, daß die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) umfaßt, in denen eine besondere Gruppe oder ein besonderer Parameter, zum Beispiel R⁷, R¹³, R¹⁵, R¹⁷, R¹⁸ und z, mehr als einmal auftreten kann. In solchen Verbindungen wird man einsehen, daß jede Gruppe oder jeder Parameter unabhängig aus den aufgeführten Werten ausgewählt ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-l-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-ylamino)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin,
4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-l-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-ylamino)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin,
4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin;
und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin 11,12-cyclisches Carbonat und
4''-(3-{[2-(7-Chlor-l-cyclopropyl-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-ylamino)-ethyl]-methyl-amino}-propionylamino)-4''-desoxyazithromycin;
und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
Erfindungsgemäße Verbindungen weisen auch ein breites Spektrum an antimikrobieller Aktivität auf, insbesondere an antibakterieller Aktivität, gegen einen weiten Bereich von klinischen pathogenen Mikroorganismen. Unter Verwendung eines seriellen Verdünnungstest mit Standardmikrotiterbouillon wurde festgestellt, daß Verbindungen der Erfindung nützliche Aktivitätswerte gegen einen weiten Bereich von pathogenen Mikroorganismen aufweisen. Insbesondere können die Verbindungen der Erfindung aktiv gegen Stämme von Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Enterococcus faecalis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae und Legionella pneumophila sein. Die Verbindungen der Erfindung können auch gegen resistente Stämme aktiv sein, zum Beispiel Erythromycin-resistente Stämme. Insbesondere können die Verbindungen der Erfindung aktiv gegen Erythromycin-resistente Stämme von Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes und Staphylococcus aureus sein.
Die Verbindungen der Erfindung können deshalb zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten verwendet werden, die durch pathogene Mikroorganismen, insbesondere Bakterien, in Menschen und Tieren verursacht werden. Man wird einsehen, daß ein Verweis auf die Behandlung die akute Behandlung oder Prophylaxe sowie die Linderung von etablierten Symptomen einschließt.
Somit stellen wir gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon zur Verwendung in der Therapie bereit.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von systemischen oder topischen mikrobiellen Infektionen in einem menschlichen oder tierischen Patienten bereit.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe von systemischen oder topischen mikrobiellen Infektionen in einem menschlichen oder tierischen Körper bereit.
Gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen, tierischen Körpers zur Bekämpfung mikrobieller Infektionen bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon an einen Körper umfaßt, der solcher Behandlung bedarf.
Obwohl es möglich ist, daß eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie als Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung anzubieten, zum Beispiel wenn das Mittel im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Träger ist, der/das in bezug auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung bereit, die wenigstens eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Verdünnungsmittel und/oder Träger umfaßt. Der Exzipient, das Verdünnungsmittel und/oder der Träger muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er/es mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für ihren Empfänger ist.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Verdünnungsmittel und/oder Träger umfaßt, zur Verwendung in der Therapie und insbesondere in der Behandlung von menschlichen oder tierischen Patienten, die an einem Zustand leiden, der der Linderung durch eine antimikrobielle Verbindung zugänglich ist.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Verdünnungsstoff und/oder Träger (einschließlich Kombinationen daraus) umfaßt.
Es wird ferner durch die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, wobei das Verfahren das Vermischen wenigstens einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Verdünnungsmittel und/oder Träger umfaßt.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Verabreichung in jeder zweckmäßigen Weise zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin formuliert werden, und die Erfindung schließt deshalb in ihrem Umfang pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung der Erfindung umfassen, angepaßt zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in einer herkömmlichen Weise mit Hilfe eines oder mehrerer geeigneter Exzipienten, Verdünnungsmittel und/oder Träger angeboten werden. Akzeptable Exzipienten, Verdünnungsmittel und Träger zur therapeutischen Verwendung sind auf dem pharmazeutischen Gebiet wohlbekannt und werden zum Beispiel beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro, Hrsg., 1985). Die Wahl des pharmazeutischen Exzipienten, Verdünnungsmittels und/oder Trägers kann in bezug auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Exzipient, Verdünnungsmittel und/oder Träger – oder zusätzlich – alle geeigneten Bindemittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Überzugsmittel und Solubilisierungsmittel umfassen.
Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe und sogar Aromen können in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorgesehen werden. Beispiele für Konservierungsmittel schließen Natriumbenzoat, Sorbinsäure und Ester von p-Hydroxybenzoesäure ein. Antioxidantien und Suspendiermittel können auch verwendet werden.
Für einige Ausführungsformen können die Mittel der vorliegenden Erfindung auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Cyclodextrine sind dafür bekannt, Einschluß- und Nicht-Einschlußkomplexe mit Wirkstoffmolekülen zu bilden. Die Bildung eines Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Bioverfügbarkeit und/oder Stabilitätseigenschaft eines Wirkstoffmoleküls modifizieren. Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexe sind allgemein nützlich für die meisten Arzneiformen und Verabreichungswege. Als eine Alternative zur direkten Komplexierung mit dem Wirkstoff kann das Cyclodextrin als Hilfsadditiv verwendet werden, zum Beispiel als Träger, Verdünnungsmittel oder Solubili sator. alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine werden am üblichsten erwendet, und geeignete Beispiele werden in WO 91/11172 , WO 94/02518 und WO 98/55148 beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung können unter Verwendung bekannter Mahlverfahren wie Naßmahlen gemahlen werden, um eine für die Tablettenformulierung und für andere Formulierungstypen geeignete Teilchengröße zu erhalten. Feinzerteilte (nanoteilchenförmige) Zubereitungen der Verbindungen der Erfindung können durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden, siehe zum Beispiel WO 02/00196 (SmithKline Beecham).
Die Verabreichungswege (Übertragung) schließen ohne Beschränkung einen oder mehrere ein aus: oral (z. B. als Tablette, Kapsel oder verzehrbare Lösung), topisch, mukosal (z. B. als Nasenspray oder Aerosol zur Inhalation), nasal, parenteral (z. B. durch eine injizierbare Form), gastrointestinal, intraspinal, intraperitoneal, intramuskulär, intravenös, intrauterin, intraokular, intradermal, intrakranial, intratracheal, intravaginal, intrazerebroventrikulär, intrazerebral, subkutan, ophthalmisch (einschließlich intravitreal oder intrakameral), transdermal, rektal, bukkal, epidural und sublingual.
Es kann unterschiedliche Zusammensetzungs/Formulierungserfordernisse in Abhängigkeit von unterschiedlichen Übertragungssystemen geben. Zum Beispiel kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung formuliert werden, um unter Verwendung einer Minipumpe oder auf einem mukosalen Weg, zum Beispiel als Nasenspray oder Aerosol zur Inhalation oder verzehrbare Lösung, oder parenteral übertragen zu werden, worin die Zusammensetzung durch eine injizierbare Form zur Übertragung durch zum Beispiel einen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Weg formuliert wird. Alternativ kann die Formulierung geschaffen werden, um auf beiden Wegen übertragen zu werden.
Wenn das Mittel mukosal durch die gastrointestinale Schleimhaut übertragen werden soll, sollte es stabil während des Durchgangs durch den Magendarmtrakt bleiben; zum Beispiel sollte es resistent gegen proteolytischen Abbau, stabil bei saurem pH und resistent gegen Detergenseffekte der Galle sein.
Nach Bedarf können die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch Inhalation, in Form eines Suppositoriums oder Pessars, topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder Puders, durch Verwendung eines Hautpflasters, oral in Form von Tabletten, die Exzipienten wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Ovuli entweder allein oder im Gemisch mit Exzipienten oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Aromen oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden, oder sie können parenteral injiziert werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan. Zur parenteralen Verabreichung können die Zusammensetzungen am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet werden, die andere Stoffe enthalten kann, zum Beispiel ausreichend Salze oder Monosaccharide, um die Lösung isotonisch zum Blut zu machen. Zur bukkalen oder sublingualen Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Lutschtabletten verabreicht werden, die in einer herkömmlichen Weise formuliert werden können.
Es versteht sich, daß nicht alle Verbindungen auf dem gleichen Weg verabreicht werden brauchen. Falls die Zusammensetzung mehr als eine aktive Komponente umfaßt, können diese Komponenten dann gleichsam auf unterschiedlichen Wegen verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen der Erfindung schließen diejenigen ein, die in einer speziell zur parenteralen, oralen, bukkalen, rektalen, topischen, Implatations-, ophthalmischen, nasalen oder urogenitalen Verwendung formuliert sind. Für einige Anwendungen werden die erfindungsgemäßen Mittel systemisch übertragen (wie oral, bukkal, sublingual), besonders bevorzugt oral. Bevorzugt ist das Mittel daher in einer Form, die zur oralen Übertragung geeignet ist.
Falls die erfindungsgemäße Verbindung parenteral verabreicht wird, dann schließen Beispiele für eine solche Verabreichung eines oder mehrere ein aus intravenöser, intraarterieller, intraperitonealer, intrathekaler, intraventrikulärer, intraurethraler, intrasternaler, intrakranialer, intramuskulärer oder subkutaner Verabreichung des Mittels; und/oder unter Verwendung von Infusionstechniken.
Zur parenteralen Verabreichung wird die Verbindung am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Stoffe enthalten kann, zum Beispiel ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zum Blut zu machen. Die wäßrigen Lösungen sollten, falls notwendig, geeignet gepuffert werden (bevorzugt auf einen pH von 3 bis 9). Die Zubereitung der geeigneten parenteralen Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken erreicht, die den Fachleuten wohlbekannt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin durch Injektion (z. B. durch intravenöse Bolusinjektion oder Infusion oder über intramuskuläre, subkutane oder intra thekale Wege) formuliert werden und können in Einheitsdosisform, in Ampullen oder anderen Einheitsdosisbehältern oder in Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, falls notwendig mit einem hinzugegebenen Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen zur Injektion können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern sein und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisierungs-, Solubilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in steriler Pulverform zur Wiederherrichtung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung sein.
Die Verbindungen der Erfindung können (z. B. oral oder topisch) in Form von Tabletten, Kapseln, Ovuli, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden, die Aromen oder Färbemittel enthalten können, für Anwendungen mit unmittelbarer, verzögerter, modifizierter, nachhaltiger, gepulster oder kontrollierter Freisetzung.
Die Verbindungen der Erfindung können auch zur humanen oder veterinärmedizinischen Verwendung in einer Form angeboten werden, die zur oralen oder bukkalen Verabreichung geeignet ist, zum Beispiel in Form von Lösungen, Gelen, Sirupen, Mundspülungen oder Suspensionen, oder in Form eines Pulvers zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung, gegebenenfalls mit Aromen und Färbemitteln. Feste Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, Boli, Puder, Pasten, Granalien, Kugeln oder Vormischungszubereitungen können auch verwendet werden. Feste und flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können gemäß allgemein fachbekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können auch einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger und Exzipienten enthalten, die in fester oder flüssiger Form sein können.
Die Tabletten können Exzipienten wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, zweibasiges Calciumphosphat und Glycin, Tablettensprengmittel wie Stärke (bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Natriumstärkeglycollat, Croscarmellosenatrium und bestimmte komplexe Silicate und Granulierungsbindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum enthalten.
Zusätzlich können Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talkum eingeschlossen werden.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln eingesetzt werden. Bevorzugte Exzipienten in dieser Hinsicht schließen Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Für wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere kann das Mittel mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Aromen, Färbemitteln oder Farbstoffen, mit Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin und Kombinationen daraus kombiniert werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch oral in der Veterinärmedizin in Form eines flüssigen Tranks, wie zum Beispiel als Lösung, Suspension oder Dispersion, des Wirkstoffs zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten verabreicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung können zum Beispiel auch als Suppositorien formuliert werden, die zum Beispiel herkömmliche Suppositorienbasen zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten, oder als Pessare, die zum Beispiel herkömmliche Pessarbasen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Verabreichung zur Verwendung in der Human- und/oder Veterinärmedizin in Form von Salben, Cremes, Gelen, Hydrogelen, Lotionen, Lösungen, Shampoos, Pulvern (einschließlich Spray- oder Stäubepulvern), Pessaren, Tampons, Sprays, Dips, Aerosolen, Tropfen (z. B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) oder Mitteln zum Aufstreuen formuliert werden.
Zur topischen Anwendung auf die Haut kann das erfindungsgemäße Mittel als eine geeignete Salbe formuliert werden, die die aktive Verbindung enthält, die zum Beispiel in einer Mischung mit einem oder mehreren aus den folgenden suspendiert oder gelöst ist: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Gemisch, emulgierendes Wachs und Wasser.
Alternativ kann es als eine geeignete Lotion oder Creme formuliert werden, die zum Beispiel in einer Mischung aus einem oder mehreren der folgenden suspendiert oder gelöst ist: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, ein Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
Die Verbindungen können auch dermal oder transdermal verabreicht werden, zum Beispiel unter Verwendung eines Hautpflasters.
Zur ophthalmischen Verwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Kochsalzlösung oder bevorzugt als Lösungen in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Kochsalzlösung formuliert werden, gegebenenfalls in Kombination mit einem Konservierungsmittel wie Benzylalkoniumchlorid. Alternativ können sie in einer Salbengrundlage wie Petrolatum formuliert werden.
Wie angegeben kann die erfindungsgemäße Verbindung intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und wird zweckmäßig in Form eines Trockenpulverinhalators oder einer Aerosolspray-Darreichung aus einem (einer) unter Druck stehenden Behälter, Pumpe, Spray oder Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels übertragen, zum Beispiel mit Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, einem Hydrofluoralkan wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134AT" ") oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA), Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Im Fall eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils bestimmt werden, um eine abgemessene Menge zu übertragen. Der (die, das) unter Druck stehende Behälter, Pumpe, Spray oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten, zum Beispiel unter Verwendung einer Mischung aus Ethanol und dem Treibmittel als Lösungsmittel, die zusätzlich ein Schmiermittel, z. B. Sorbitantrioleat, enthalten können.
Kapseln und Kartuschen (zum Beispiel hergestellt aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, um eine Pulvermischung aus der Verbindung und eine geeignete Pulverbasis wie Lactose oder Stärke zu enthalten.
Zur topischen Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin über einen Vernebler übertragen werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon zusammen mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt.
Wenn eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das aktiv gegen den gleichen Krankheitszustand ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Geeignete Dosen werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein. Man wird einsehen, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Beispiel zur topischen Verabreichung mit anderen Wirkstoffen wie Kortikosteroiden oder Antimykotika nach Bedarf verwendet werden.
Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder sequentiell oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
Wenn die Verabreichung sequentiell ist, kann entweder die Verbindung der Erfindung oder das zweite Therapeutikum zuerst verabreicht werden. Wenn die Verabreichung gleichzeitig ist, kann die Kombination entweder in der gleichen oder einer unterschiedlichen pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden.
Bei Kombination in der gleichen Formulierung wird man einsehen, daß die zwei Verbindungen stabil und kompatibel zueinander und mit den anderen Komponenten der Formulierung sein müssen. Bei separater Formulierung können sie in jeder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, zweckmäßigerweise in einer solchen Art, wie sie für solche Verbindungen fachbekannt ist.
Die Zusammensetzungen können 0,01–99% des Wirkstoffs enthalten. Zur topischen Verabreichung wird die Zusammensetzung zum Beispiel allgemein 0,01–10%, besonders bevorzugt 0,01–1% des Wirkstoffs enthalten.
Typischerweise wird ein Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die am geeignetsten für einen individuellen Patienten sein wird. Das spezifische Dosisniveau und die Häufigkeit der Dosierung für ein besonderes Individuum kann variiert werden und wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, die die Aktivität der eingesetzten spezifischen Verbindung, die Stoffwechselstabilität und die Länge der Wirkung dieser Verbindung, das Alter, das Körpergewicht, die allgemeine Gesundheit, das Geschlecht, die Ernährung, den Modus und die Zeit der Verabreichung, die Ausscheidungsrate, die Wirkstoffkombination, die Schwere des besonderen Zustands und den Patienten, der sich der Therapie unterzieht, einschließen.
Zur oralen und parenteralen Verabreichung an Menschen kann das tägliche Dosierungsniveau des Mittels in einzelnen oder unterteilten Dosen sein.
Zur systemischen Verabreichung wird die tägliche Dosis, wie sie für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt wird, von 2–100 mg/kg Körpergewicht reichen, bevorzugt 5–60 mg/kg Körpergewicht, was in 1 bis 6 täglichen Dosen verabreicht werden kann, abhängig zum Beispiel vom Verabreichungsweg und dem Zustand des Patienten. Wenn die Zusammensetzung Dosierungseinheiten umfaßt, wird jede Einheit bevorzugt 200 mg bis 1 g des Wirkstoffs enthalten. Die Behandlungsdauer wird vielmehr durch die Reaktionsrate als durch eine beliebige Anzahl von Tagen diktiert werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Salze davon können durch die hier nachfolgend umrissenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden, wobei die Verfahren einen weiteren Aspekt der Erfindung darstellen. In der folgenden Beschreibung haben die Gruppen R¹ bis R¹⁸, A, B, X, Y, U, W, d, e, j, t, v, w und z die für die Verbindungen der Formel (I) definierte Bedeutung, wenn nichts anderes angegeben ist.
Die Gruppe X^aR^8a ist XR⁸ wie für Formel (I) definiert oder eine zu XR⁸ umwandelbare Gruppe. In ähnlicher Weise ist die Gruppe B^aR^8a BR⁸ wie für Formel (I) definiert oder eine zu BR⁸ umwandelbare Gruppe. Die Umwandlung einer Gruppe X^aR^8a oder B^aR^8a zu einer XR⁸- oder BR⁸-Gruppe folgt typischerweise, falls eine Schutzgruppe während der nachfolgend beschriebenen Reaktionen benötigt wird. Eine umfassende Erörterung der Wege, auf denen solche Gruppen geschützt werden können, und von Verfahren zur Spaltung der resultierenden geschützten Derivate wird zum Beispiel bereitgestellt von T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Son, Inc. 1991 und von P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994, die hier durch Verweis eingeführt werden. Beispiele für geeignete Amino-Schutzgruppen schließen Schutzgruppen vom Acyltyp (z. B. Formyl, Trifluoracetyl und Acetyl), Schutzgruppen vom aromatischen Urethantyp (z. B. Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituiertes Cbz und 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc)), aliphatische Urethan-Schutzgruppen (z. B. t-Butyloxycarbonyl (Boc), Isopropyloxycarbonyl und Cyclohexyloxycarbonyl) und Schutzgruppen vom Alkyltyp (z. B. Benzyl, Trityl und Chlortrityl) ein. Beispiele für geeignete Sauerstoff-Schutzgruppen können zum Beispiel Alkylsilyl-Gruppen wie Trimethylsilyl oder tert-Butyldimethylsilyl, Alkylether wie Tetrahydropyranyl oder tert-Butyl oder Ester wie Acetat einschließen. Hydroxy-Gruppen können durch Reaktion mit zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder einem Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel geschützt werden. Beispiele für aprotische Lösungsmittel sind Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und dgl.
Verbindungen der Formel (I), worin d eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, können durch Reaktion einer 4''-Amin-Verbindung der Formel (II) mit einer Carbonsäure-Verbindung der Formel (III) oder mit einem geeigneten aktivierten und geschützten Derivat davon hergestellt werden, nach Notwendigkeit gefolgt von anschließender Umwandlung der X^aR^8a-Gruppe zu XR⁸.
Geeignete aktivierte Derivate der Carboxyl-Gruppe schließen das entsprechende Acylhalogenid, das gemischte Anhydrid oder den aktivierten Ester wie einen Thioester ein. Die Reaktion wird bevorzugt in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) oder N,N-Dimethylformamid durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Dimethylaminopyridin oder Triethylamin oder in Gegenwart von anorganischer Base (z. B. Natriumhydroxid), und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 120°C. Die Verbindungen der Formel (II) und (III) können auch in Gegenwart eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin die d 0 ist und U -C(O)N(R¹⁵)- ist, können durch Reaktion des 4''-Amins der Formel (II) mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Carbonsäure HOC(O)C(O)N(R¹⁵)(CH₂)_vB^aR^8a (IV) hergestellt werden, nach Notwendigkeit gefolgt von anschließender Entfernung der Hydroxyl-Schutzgruppe R² und Umwandlung der B^aR^8a-Gruppe zu BR⁸.
Verbindungen der Formel (I), worin d 0 ist und U -NH- ist, können durch Reaktion des 4''-Amins der Formel (II) mit einem geeigneten aktivierten Derivat wie dem Isocyanat OCN(CH₂)_vB^aR^8a hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin d 0 ist und U -N(R¹⁵)- ist, können durch Reaktion des 4''-Amins der Formel (II) mit einem geeigneten aktivierten Derivat wie dem Carbamoylchlorid ClC(O)N(R¹⁵)(CH₂)_vB^aR^8a hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin d 0 ist und U -O- ist, können durch Reaktion des 4''-Amins der Formel (II) mit einem geeigneten aktivierten Derivat wie dem Chlorformiat ClOC(O)O(CH₂)_vB^aR^15a hergestellt werden.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin d eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und U eine Gruppe ist, die aus -N(R¹⁵)- und -S- ausgewählt ist, durch Reaktion von Verbindungen der Formel (V)
worin d eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit X^aR^8a (VI), worin U eine aus -N(R¹⁵)- und -S- ausgewählte Gruppe ist, hergestellt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan), Acetonitril oder Ethylacetat und dgl., Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid oder 1-Methylpyrrolidon in Gegenwart von Base durchgeführt, nach Wunsch gefolgt von Umwandlung der X^aR^8a-Gruppe zu XR⁸. Beispiele für die Basen, die verwendet werden können, schließen organische Basen wie Diisopropylethylamin, Triethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und anorganische Basen wie Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dgl. ein. Geeignete Abgangsgruppen für diese Reaktion schließen Halogenid (z. B. Chlorid, Bromid oder Iodid) oder eine Sulfonyloxy-Gruppe (z. B. Tosyloxy oder Methansulfonyloxy) ein.
Verbindungen der Formel (V) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Carbonsäure HOC(O)(CH₂)_dL (VII), worin L eine geeignete Abgangsgruppe wie oben definiert ist, oder einem geeigneten aktivierten Derivat davon hergestellt werden. Geeignete aktivierte Derivate der Carboxyl-Gruppe sind die oben für Carbonsäure (III) definierten. Die Reaktion wird unter Verwendung der oben für die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit Carbonsäure (III) beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I) können zu anderen Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. So können Verbindungen der Formel (I), worin U oder B -S(O)_z- ist und z 1 oder 2 ist, durch Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin z 0 ist, hergestellt werden. Die Oxidation wird bevorzugt unter Verwendung einer Persäure, z. B. Peroxybenzoesäure, durchgeführt, gefolgt von Behandlung mit einem Phosphin wie Triphenylphosphin. Die Reaktion wird in geeigneter Weise in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid durchgeführt. Verbindungen der Formel (I), worin U oder B -N(R¹⁵)- ist und R¹⁵ C_1-4-Alkyl ist, können aus Verbindungen, worin R¹⁵ Wasserstoff ist, durch reduktive Alkylierung hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)NH- oder -NHC(O)- ist, R⁴ oder R⁵ Hydroxy sind, R³ Wasserstoff ist und R⁶ Wasserstoff ist, sind bekannte Verbindungen, oder sie können durch analoge Verfahren zu den fachbekannten hergestellt werden. So können sie gemäß den in EP 507595 und EP 503932 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)NH- oder -NHC(O)- ist, R⁴ oder R⁵ Hydroxy sind und R³ C_1-4-Alkyl oder C_3-6-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl, und R⁶ Wasserstoff ist, sind bekannte Verbindungen, oder sie können durch analoge Verfahren zu den fachbekannten hergestellt werden. So können sie gemäß den in WO 99/51616 und WO 00/63223 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)NH- ist, R⁴ und R⁵ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit der folgenden Struktur bilden:
R³ C_1-4-Alkyl oder C_3-6-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl, und R⁶ Wasserstoff ist, sind bekannte Verbindungen, oder sie können durch analoge Verfahren zu den fachbekannten hergestellt werden. So können sie gemäß den in US 6,262,030 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(CH₃)-CH₂- oder -CH₂-N(CH₃)- ist, R⁴ oder R⁵ Hydroxy sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit der folgenden Struktur bilden:
und R⁶ Wasserstoff ist, sind bekannte Verbindungen, oder sie können durch analoge Verfahren zu den fachbekannten hergestellt werden. So können sie gemäß den Verfahren hergestellt werden, die beschrieben werden in EP 508699 , J. Chem. Res. Synop. (1988, Seiten 152–153) und US 6,262,030 .
Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)NH- ist, R⁴ und R⁵ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit der folgenden Struktur bilden:
R⁶ Wasserstoff ist und R³ C_1-4-Alkyl ist, können durch Decarboxylierung einer Verbindung der Formel (VIII), worin R¹⁹ eine Amino-Schutzgruppe ist, hergestellt werden, gefolgt nach Bedarf von der Entfernung der Schutzgruppe R¹⁹.
Die Decarboxylierung kann in Gegenwart eines Lithiumsalzes wie Lithiumchlorid, bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)NH- ist, R⁴ und R⁵ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit der folgenden Struktur bilden:
und R₃ C_1-4-Alkyl ist, können gemäß den in WO 02/50091 und WO 02/50092 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III), worin X -U(CH₂)_v- oder -U(CH₂)_vN(R¹⁵)- ist, worin U -N(R¹⁵)-, -O- oder -S- ist, oder X eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus:
können durch Reaktion von X^aR^8a (VI), worin X die oben definierte Bedeutung hat, mit R²⁰OC(O)(CH₂)_dL (IX) hergestellt werden, worin R²⁰ eine Carboxyl-Schutzgruppe ist und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, gefolgt von der Entfernung von R²⁰. Geeignete R²⁰-Carboxy-Schutzgruppen schließen t-Butyl, Allyl oder Benzyl ein.
Verbindungen der Formel (III) können auch durch Reaktion von X^aR^8a (VI) mit Acrylnitril, gefolgt von Hydrolyse des Nitrils zur Säure, oder durch Reaktion von X^aR^8a (VI) mit t-Butylacrylat, gefolgt von Entfernung der t-Butyl-Gruppe, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VI), worin X -U(CH₂)_vB- ist, worin B -N(R¹⁵)-, -O- oder -S- ist, oder X eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus:
können durch Reaktion einer Verbindung der Formel R^8aL (X), worin L eine geeignete Abgangsgruppe wie Chlor, Fluor oder Brom ist, mit einer Verbindung der Formel -U(CH₂)_vB- (X), worin B -N(R¹⁵)-, -O- oder -S- ist, oder mit Piperazin oder mit Octahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin hergestellt werden.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele allein zur Veranschaulichung bereitgestellt.
Die folgenden Abkürzungen werden im Text verwendet: DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DCC für Dicyclohexylcarbodiimid, DCM für Dichlormethan, DMAP für 4-Dimethylaminopyridin, DMF für N,N-Dimethylformamid, DMS für Dimethylsulfid, DMSO für Dimethylsulfoxid, EtOAc für Ethylacetat, EtOH für Ethanol, KO^tBu für Kalium-tert-butoxid, MeOH für Methanol und i-PrOH für Isopropanol.
Beispiele
4''-(S)- und 4''-(R)-Amino-9a-azithromycin können durch die in EP 508 699 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 4''-Keto-9a-azithromycin kann unter Verwendung des Pfitzner-Moffat-Verfahrens (J. Am. Chem. Soc., 97, 5670–5678, 1965) bei Raumtemperatur für 4 Stunden und Entschützen in MeOH hergestellt werden.
Zwischenstufe 1

7-Chlor-1-cyclopropyl-6-(2-hydroxy-ethylamino)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (A) und
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(2-hydroxy-ethylamino)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (B)

Zu einer Lösung aus Ethanolamin (55,5 ml) in N-Methylpyrrolidinon (500 ml) bei 95°C wurde langsam 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (50,0 g) unter kräftigem Rühren gegeben. Die Temperatur wurde auf 105°C erhöht, und die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für 22 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ca. 60°C abgekühlt und in MeOH (800 ml) gegossen. Die Mischung wurde in einem Eisbad gerührt und die Ausfällung wurde abfiltriert und getrocknet, was eine Mischung aus Zwischenstufe 1A und Zwischenstufe 1B (49 g) in einem 1:1-Verhältnis lieferte.
Zwischenstufe 1A: MS; m/z (ES); 322,99 [MH]⁺
Zwischenstufe 1B: MS; m/z (ES); 307,02 [MH]⁺
Zwischenstufe 2

7-Chlor-6-[2-(2-cyano-ethoxy)-ethylamino]-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (A) und
7-[2-(2-Cyano-ethoxy)-ethylamino]-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (B)

Eine Lösung aus einer Mischung aus Zwischenstufe 1A und Zwischenstufe 1B (14 g) in Acrylnitril (140 ml) und DBU (14 ml) wurde für 16 Stunden bei 70°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in i-PrOH (50 ml) gelöst. Wasser (50 ml) wurde hinzugegeben und der pH-Wert auf 4 eingestellt. Die Ausfällung wurde abfiltriert und dann mit Methanol verrieben. Nach Filtration wurden 5,35 g von reiner Zwischenstufe 2A erhalten. Die Mutterlauge wurde über Nacht bei 4°C stehengelassen, und 4,4 g der Zwischenstufe 2B fielen aus.
Zwischenstufe 2A: ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,56 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,93 (t, NH), 3,83 (qv, 1H), 3,72 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,46 (q, 2H), 2,79 (t, 2H), 1,30 (q, 2H), 1,18 (q, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 176,52, 166,09, 145,72, 142,72, 132,17, 126,37, 125,38, 119,15, 118,99, 106,14, 102,76, 67,93, 65,05, 42,40, 35,77, 18,01, 7,32.
MS; m/z (ES): 376,02 [MH]⁺.
Zwischenstufe 2B: ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,55 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,74 (t, 2H+1H), 3,67 (t, 2H), 3,52 (q, 2H), 2,78 (t, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 175,80, 166,20, 148,12, 146,89, 142,55, 140,30, 119,22, 108,79, 106,10, 96,68, 68,29, 65,17, 42,06, 35,70, 17,99, 7,48.
MS; m/z (ES): 360,04 [MH]⁺.
Zwischenstufe 3
6-[2-(2-Carboxy-ethoxy)-ethylamino]-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung aus Zwischenstufe 2A (4,7 g) in 60 ml konz. H₂SO₄ und 60 ml H₂O wurde für 20 h bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (150 ml) gegossen und der pH-Wert auf 2 eingestellt. Filtration des erhaltenen Niederschlags lieferte reine Zwischenstufe 3 (3,07 g);
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,56 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (q, 2H+2H), 3,42 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,30 (q, 2H), 1,17 (m, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 178,70, 174,73, 168,28, 147,89, 144,93, 134,34, 128,55, 127,56, 121,15, 118,99, 108,32, 104,90, 69,98, 68,16, 44,59, 37,95, 36,74, 9,50.
MS; m/z (ES): 395,05 [MH]⁺.
Zwischenstufe 4

7-Chlor-1-cyclopropyl-6-(2-hydroxy-ethoxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (A) und
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(2-hydroxy-ethoxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (B)

Zu einer Mischung aus DMSO (5 ml) und Ethylenglykol (6 ml) wurde KO^tBu (1,6 g, 14,23 mmol) portionsweise über 10 min gegeben und dann auf 90°C erwärmt. Zu der Mischung wurde 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (1,0 g) portionsweise über 20 min gegeben, die Temperatur wurde auf 105°C erhöht und die Mischung wurde für 6 h gerührt. Wasser (30 ml) wurde zur Reaktionslösung gegeben und der pH der Lösung auf pH = 5 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank belassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, was eine 2:1-Mischung aus Zwischenstufe 4A und Zwischenstufe 4B (1,0 g) lieferte.
Ein Teil des Rohprodukts (700 mg) wurde in EtOH (15 ml) durch Erwärmen zum Rückfluß gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf 30°C abgekühlt, und eine erste Ausfällung erfolgte. Der Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem EtOH gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Zwischenstufe 4A (204 mg) wurde als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 15,06 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,97 (t, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,82 (q, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 176,61, 165,67, 152,47, 147,54, 135,34, 129,48, 124,95, 120,02, 106,90, 106,66, 71,22, 59,15, 35,99, 7,46.
MS; m/z (ES): [MH]⁺.
Zwischenstufe 5: 7-Chlor-6-[2-(2-cyano-ethoxy)ethoxy]-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure
Zu einer Suspension aus Zwischenstufe 4A (2 g) in Acrylnitril (40 ml) wurde DBU (2,3 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 80°C für 24 h gerührt. Das Acrylnitril wurde unter reduziertem Druck verdampft. Isopropanol (30 ml) wurde zum Rückstand hinzugegeben und der pH der Lösung durch Zugabe von 2M HCl auf pH = 5 eingestellt, wobei das Produkt ausfiel. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was Zwischenstufe 5 (1,7 g) als weißen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,68 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 176,63, 165,65, 152,18, 147,61, 135,50, 129,44, 124,97, 120,04, 119,11, 106,96, 106,80, 69,02, 68,30, 65,49, 35,99, 18,06, 7,46.
MS; m/z (ES): 377,03 [MH]⁺.
Zwischenstufe 6: 6-[2-(2-Carboxy-ethoxy)-ethoxy]-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung aus Zwischenstufe 5 (1,10 g) in einer Mischung aus konz. H₂SO₄ (10 ml) und H₂O (20 ml) wurde bei 75°C für 24 h gerührt. Der pH der Reaktionsmischung wurde auf 0,2 mit 40%igem NaOH eingestellt, wobei das Produkt ausfiel. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was Zwischenstufe 6 (0,8 g) als weißen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₅) δ: 15,0 (s, 1H), 11,8 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,91–3,82 (m, 3H), 3,74 (dt, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
MS; m/z (ES): 396,02 [MH]⁺.
Zwischenstufe 7: 4''-Hydroxyimino-9a-azithromycin
4''-Keto-9a-azithromycin (5,2 g, 0,007 mol) wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (2,4 g) in MeOH (260 ml) für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Das Methanol wurde verdampft und der Rückstand in EtOAc (200 ml) gelöst. Wasser wurde dann hinzugegeben (200 ml) und bei pH 9,8 extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was das Rohmaterial (5,39 g) lieferte. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (DCM-MeOH-NH₄OH = 90:9:0,5) wurde die Titelverbindung (2,4 g) erhalten;
MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 762,33.
Zwischenstufen 8 und 9: 4''-(S)- und 4''-(R)-Amino-9a-azithromycin
Zwischenstufe 7 (2,0 g, 0,0026 mol) wurde in Essigsäure (100 ml) gelöst und über 2,0 g Platinoxid bei 1150 psi für 48 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Diesem folgte eine frische Zugabe von 0,8 g Platinoxid, und die Reaktion wurde für weitere 24 Stunden unter 1150 psi fortgesetzt. Da DC etwas Ausgangsverbindung zeigte, wurden weitere 0,8 g Platinoxid hinzugegeben und die Reaktion für weitere 24 Stunden bei dem gleichen Druck fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und Essigsäure unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml CHCl₃ und 50 ml Wasser gelöst und bei pH 5 und 10 extrahiert. Einengen des Extrakts bei pH 10 lieferte eine Mischung aus den 4''-(S)- und 4''-(R)-Aminen (1,96 g).
Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (DCM-MeOH-NH₄OH = 90:9:1,5) wurden zwei separate Isomere isoliert.
Zwischenstufe 8 mit Rf = 0,67, δ 4,10, dq, H-5'',4''-(S)-Amin und
Zwischenstufe 9 mit Rf = 0,63, δ 4,57, dq, H-5'',4''-(R)-Amin.
MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 748,36.
Zwischenstufe 10: 4''-(S)-Amino-9a-azithromycin 11,12-cyclisches Carbonat
Zwischenstufe 8 (0,1 g, 0,13 mmol) wurde in Benzol (4 ml) gelöst und dann wurden Ethylencarbonat (0,09 g) und K₂CO₃ (0,11 g) zur Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 80°C erwärmt. Nach Filtration wurde das Filtrat zweimal mit H₂O gespült und dann eingeengt, was 0,097 mg des Zielprodukts ergab.
MS m/z = 774,4 (MH+).
Zwischenstufe 11: 4''-(R)-Amino-9a-azithromycin 11,12-cyclisches Carbonat
Ausgehend von Zwischenstufe 9 (0,080 g) wurde die Titelverbindung gemäß dem für Zwischenstufe 10 beschriebenen Verfahren hergestellt.
MS m/z = 774,4 (MH+).
Zwischenstufe 12 und Zwischenstufe 13:

6-[(2-Amino-ethyl)amino]-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (12) und 7-[(2-Amino-ethyl)amino]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-chinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (13)

7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (56,3 g) und Ethylendiamin (36 g) wurden in N,N-Dimethylacetamid (650 ml) bei 100°C gelöst und für 8,5 h bei 115°C gerührt. Wasser (700 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben, abgekühlt auf Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, auf 0–5°C abgekühlt und für 1 h gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser und kaltem EtOH gewaschen und bei 110°C unter reduziertem Druck für 1 h getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit HCl (6%ige wäßrige Lösung) unter Erwärmen für 1 h in Gegenwart von Aktivkohle behandelt. Nach Filtration wurde die Lösung auf 35–40°C abgekühlt, und eine erste Ausfällung erfolgte. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 110°C für 1 h getrocknet. Zwischenstufe 12 (6,4 g) wurde als Hydrochloridsalz erhalten. Die Mutterlaugen wurden nach einer ersten Ausfällung auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 110°C für 1 h getrocknet, um eine Mischung zu ergeben, die die Zwischenstufen 12 und 13 (14,18 g) enthielt.
Zwischenstufe 12: ¹H-NMR (300 MHz, CF₃COOD) d: 8,94 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 5,45 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
Zwischenstufe 14: 6-{2-[(2-Carboxy-ethyl)-methyl-amino]-ethylamino}-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäuremethylester
a) 6-(2-Amino-ethylamino)-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäuremethylester
Eine Suspension aus Zwischenstufe 12 (120 mg) in einer Lösung aus HCl in MeOH (3%, 30 ml) wurde in einem Ultraschall-Wasserbad bei 60°C für 3 h und dann bei Raumtemperatur für 48 h ultraschallbehandelt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: MeOH/DCM/NH₄OH 9/5/0,5), was die Titelverbindung (80 mg) lieferte.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) d: 8,37 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,77 (t, 1H), 3,37 (s, 3H, O-Me), 3,64 (m, 1H), 3,20 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,23 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
b) 6-[2-(2-Carboxy-ethylamino)-ethylamino]-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung aus Acrylsäure (0,5 ml, 7,44 mmol) in 2-Propanol (120 ml) wurden Et₃N (2 ml), H₂O (20 ml) und Zwischenstufe 14a (2,5 g) gegeben, und die Mischung wurde für 24 h auf 60°C erwärmt. Et₃N (3 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde für zusätzliche 24 h auf 60°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck aufkonzentriert, H₂O (70 ml) wurde zum Rückstand gegeben, der pH wurde mit 2 M NaOH auf 9,5 eingestellt, und die Mischung wurde mit EtOAc (2 x 30 ml) extrahiert. Das EtOAc wurde verworfen, der pH der wäßrigen Lösung wurde mit 2 M HCl auf 3 eingestellt, und die Lösung wurde mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Das Produkt befand sich in der wäßrigen Lösung. Daher wurde die wäßrige Lösung unter reduziertem Druck aufkonzentriert, Methanol wurde zum Rückstand hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 min gerührt, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck aufkonzentriert, was das Rohprodukt lieferte. Ein Teil des Rohprodukts (1,0 g) wurde an einer SPE-Säule gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
c) 6-{2-[(2-Carboxy-ethyl)-methyl-amino]-ethylamino}-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäuremethylester
Zum Rest der rohen Zwischenstufe 14b wurden Aceton (60 ml), Formaldehyd (0,60 ml, 36%ige Lösung) und Ameisensäure (0,60 ml) gegeben. Diese Mischung wurde für 24 Stunden auf 55°C erwärmt. Die wäßrige Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, Methanol wurde zum Rückstand hinzugegeben und die Mischung für 15 min gerührt, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an einer SPE-Säule gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (0,84 g).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO) d ppm: 174,3, 172,0, 165,1, 146,6, 141,9, 131,4, 128,0, 124,6, 118,1, 107,8, 104,5, 57,7, 54,4, 53,1, 51,1, 41,3, 34,6, 33,2, 7,3. Beispiel 1: 4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin
Zu einer DMF-(3 ml)-Lösung von Zwischenstufe 3 (0,106 g, 0,268 mmol) wurden DCC (0,110 g, 0,53 mmol), Zwischenstufe 8 (0,100 g, 0,134 mmol) und DMAP (10 mg) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und EtOAc wurden hinzugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über K₂CO₃ getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde aus EtOAc/n-Hexan ausgefällt, was 80 mg des Rohprodukts lieferte, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (SPE-Säule, Gradientenpolarität: 100% DCM zu DCM:MeOH:NH₃ = 90:9:0,5), was 50 mg des Produkts lieferte, das aus EtOAc:n-Hexan ausgefällt wurde, um 30 mg reines Beispiel 1 zu liefern;
MS; m/z (ES): 1124,20 [MH]⁺. Beispiel 2: 4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-l-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin
Zu einer DMF-(3 ml)-Lösung von Zwischenstufe 3 (0,106 g, 0,268 mmol) wurden DCC (0,110 g, 0,53 mmol), Zwischenstufe 9 (0,100 g, 0,134 mmol) und DMAP (10 mg) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und EtOAc wurden hinzugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über K₂CO₃ getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde aus EtOAc/n-Hexan ausgefällt, um 80 mg Rohprodukt zu liefern, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (SPE-Säule, Gradientenpolarität: 100% DCM zu DCM:MeOH:NH₃ = 90:9:0,5), was reines Beispiel 2 (60 mg) lieferte;
MS; m/z (ES): 1124,30 [MH]⁺. Beispiel 3: 4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin
Zu einer Lösung aus Zwischenstufe 8 (75 mg, 0,01 mmol) in DCM (3 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,082 g, 0,082 mmol) gegeben. Zwischenstufe 6 wurde hinzugegeben (64 mg), gefolgt von DMAP (10 mg). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. H₂O (25 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben. Die wäßrige Phase wurde mit DCM (2 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden unter reduziertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von DCM/MeOH/NH₄OH 90/10/0,5 gereinigt, was Beispiel 3 (37 mg) als weißen Feststoff lieferte;
MS; m/z (ES): 1125,46 [MH]⁺. Beispiel 4: 4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin
Zu einer Lösung aus Zwischenstufe 9 (0,20 g) in DCM (6 ml) wurden Zwischenstufe 6 (0,141 g), DMAP (0,013 g) und DCC (0,111 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, was 0,480 g Rohprodukt lieferte. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (DCM-MeOH-NH₄OH = 90:9:1,5) wurde die Titelverbindung isoliert. Beispiel 5: 4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin
Beispiel 4 (80 mg) wurde in Methanol (11 ml) gelöst, und 10% Pd/C (55 mg) wurde hinzugegeben. Die Hydrierung wurde bei 4 × 10⁵ Pa für 4 h durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, was 0,09 g des Titelprodukts liefert.
MS m/z = 1091,6 (MH)⁺. Beispiel 6: 4'-(R)-{3-[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin 11,12-cyclisches Carbonat
Zwischenstufe 11 (0,073 g, 0,094 mmol) wurde in DMS (2,6 ml) gelöst. Zur Reaktionslösung wurden DCC (0,052 g), DMAP (0,0065 g) und Zwischenstufe 6 (0,065 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde in EtOAc gelöst, H₂O wurde hinzugegeben und es wurde 3 × mit EtOAc bei pH 9,3 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden unter reduziertem Druck zu einem Feststoff (0,099 g) eingeengt. Reinigung durch Säulenchromatographie (DCM-MeOH-NH₃ = 90:9:1,5) lieferte 0,047 g des Titelprodukts.
(M+2H)²⁺ m/z = 577,51. Beispiel 7: 4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin 11,12-cyclisches Carbonat
Zwischenstufe 10 (0,097 g, 0,12 mmol) wurde in DMS (4 ml) gelöst. Zur Reaktionslösung wurden DCC (0,069 g), DMAP (0,0086 g) und Zwischenstufe 6 (0,087 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde in EtOAc gelöst, H₂O wurde hinzugegeben und es wurde 3-mal mit EtOAc bei pH 9,05 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden unter reduziertem Druck zu einem Feststoff (0,114 g) eingeengt. Reinigung durch Säulenchromatographie (DCM-MeOH-NH₃ = 90:9:1,5) lieferte 0,041 g des Titelprodukts.
(M+2H)²⁺ m/z = 577,52. Beispiel 8: 4''-{3-{[2-(7-Chlor-1-cyclopropyl-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethyl]methyl-amino}-propionylamino)-4''-desoxyazithromycin
Zu einer Lösung aus 4''-Amino-4''-desoxyazithromycin (0,11 mg, 0,26 mmol, Mischung der Zwischenstufen 8 und 9) in DCM (2 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,108 g, 0,052 mmol) gegeben. Zwischenstufe 14c (80 mg) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (10 mg). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. H₂O (25 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die wäßrige Phase wurde mit DCM (2 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von DCM/MeOH/NH₄OH 90/10/0,5 gereinigt, was die Titelverbindung (12 mg) lieferte.
DC (DCM-MeOH-NH₄OH = 90:9:1,5): R_f = 0,616.
MS m/z = 1152,2 (MH)⁺.
Biologische Daten
Unter Verwendung eines Verdünnungsverfahrens in Standardbouillon in Mikrotiter wurden Verbindungen auf antibakterielle Aktivität getestet. Die Verbindungen in den obigen Beispielen ergaben minimale inhibitorische Konzentrationen (MICs) von weniger als 1 μg pro Milliliter gegen Erythromycin-empfindliche und Erythromycin-resistente Stämme von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.
Zusätzlich wurde der MIC-Wert (μg/ml) der Testverbindungen gegen verschiede Organismen bestimmt, einschließlich: S. aureus Smith ATCC 13709, S. pneumoniae SP030, S. pyogenes 3565, E. faecalis ATCC 29212, H. influenzae ATCC 49247, M. catarrhalis ATCC 23246.
Beispiele 1 bis 3 haben einen MIC-Wert von ≤ 1 μg/ml gegen S. aureus Smith ATCC 13709, S. pneumoniae SP030, S. pyogenes 3565 und E. faecalis ATCC 29212.
Beispiele 1 bis 3 haben einen MIC-Wert von < 2 μg/ml gegen H. influenzae ATCC 49247 und M. catarrhalis ATCC 23246.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: A ein zweiwertiger Rest ist, der aus -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂- und -CH₂-N(R⁷)- ausgewählt ist; R¹ -NHC(O)(CH₂)_dXR⁸ ist; R² Wasserstoff ist; R³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder gegebenenfalls mit 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl substituiertes C_3-6-Alkenyl ist; R⁴ Hydroxy, gegebenenfalls mit 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl substituiertes C_3-6-Alkenyloxy oder gegebenenfalls mit C_1-6-Alkoxy oder -O(CH₂)_eNR⁷R⁹ substituiertes C_1-6-Alkoxy ist; R⁵ Hydroxy ist oder R⁴ und R⁵ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit der folgenden Struktur bilden:
worin Y ein zweiwertiger Rest ist, der aus -CH₂-, -CH(CN)-, -O-, -N(R¹⁰)- und -CH(SR¹⁰)- ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn A -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂- oder -CH₂-N(R⁷)- ist, Y -O- ist; R⁶ Wasserstoff oder Fluor ist; R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R⁸ eine heterocyclische Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
R⁹ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, die aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl und gegebenenfalls substituiertem 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl ausgewählt ist; R¹¹ Wasserstoff, -C(O)OR¹⁴, -C(O)NHR¹⁴, -C(O)CH₂NO₂ oder -C(O)CH₂SO₂R⁷ ist; R¹² Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy oder C_1-4-Alkoxy substituiert ist, C_3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl ist; R¹³ Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Thioalkyl, C_1-4-Alkoxy, -NH₂, -NH(C_1-4-Alkyl) oder -N(C_1-4-Alkyl)₂ ist; R¹⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, Cyano, gegebenenfalls mit Phenyl oder C_1-4-Alkoxy substituiertem C_1-4-Alkoxy, -C(O)C_1-6-Alkyl, -C(O)OC_1-6-Alkyl, -OC(O)C_1-6-Alkyl, -OC(O)OC_1-6-Alkyl, -C(O)NR¹⁷R⁸¹, -NR¹⁷R¹⁸ und gegebenenfalls mit Nitro oder -C(O)OC_1-6-Alkyl substituiertem Phenyl ausgewählt sind, -(CH₂)_wC_3-7-Cycloalkyl, -(CH₂)_wHeterocyclyl, -(CH₂)_wHeteroaryl, -(CH₂)_wAryl, C_3-6-Alkenyl oder C_3-6-Alkinyl ist; R¹⁵ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl, Acetyl oder Benzoyl ist; R¹⁶ Wasserstoff oder R¹³ ist oder R¹⁶ und R¹² unter Bildung des zweiwertigen Restes -O(CH₂)₂- oder -(CH₂)_t- verbunden sind; R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Phenyl oder -C(O)OC_1-6-Alkyl substituiertes C_1-6-Alkyl sind oder R¹⁷ und R¹⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist; X -U(CH₂)_vB-, -U(CH₂)_v- oder eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus:
U und B unabhängig ein zweiwertiger Rest sind, der aus -N(R¹⁵)-, -O-, -S(O)_z-, -N(R¹⁵)C(O)-, -C(O)N(R¹⁵)- und -N[C(O)R¹⁵]- ausgewählt ist; W -C(R¹⁶)- oder ein Stickstoffatom ist; d 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; e eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; j und z jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 2 sind; w eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; t 2 oder 3 ist; v eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A -N(R⁷)-CH₂- ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin X -O(CH₂)₂NH- oder -O(CH₂)₂O- ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin d 2 ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R⁸ eine heterocyclische Gruppe der folgenden Formel ist:
worin der Heterocyclus in der 6- oder 7-Stellung gebunden ist und j, R¹¹, R¹² und R¹³ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1 wie in einem der Beispiele 1 bis 8 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
Verbindung, die aus: 4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin; 4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin; 4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin; 4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin 11,12-cyclisches Carbonat und 4''-(3-{[2-(7-Chlor-1-cyclopropyl-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-ylamino)-ethyl]-methyl-amino}-propionylamino)-4''-desoxyazithromycin ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
Verbindung, die aus: 4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin, 4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin, 4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin, 4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin, 4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin, 4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin 11,12-cyclisches Carbonat 4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-yloxy)-ethoxy]-propionylamino}-4''-desoxyazithromycin 11,12-cyclisches Carbonat und 4''-(3-{[2-(7-Chlor-1-cyclopropyl-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethyl]-methyl-amino}-propionylamino)-4''-desoxyazithromycin ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Säure (III), worin X^a und R^8a X und R⁸ wie in Anspruch definiert oder zu X und R⁸ umwandelbare Gruppen sind, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin d eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Carbonsäure HOC(O)N(R¹⁵)(CH₂)_vB^aR^8a (IV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin d 0 ist und U -C(O)N(R¹⁵)- ist; c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einem Isocyanat OCN(CH₂)_vB^aR^8a zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin d 0 ist und U -NH- ist; d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einem Carbamoylchlorid ClC(O)N(R¹⁵)(CH₂)_vB^aR^8a zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin d 0 ist und U -N(R¹⁵)- ist; e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einem Chlorformiat ClOC(O)O(CH₂)_vB^aR^8a zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin d 0 ist und U -O- ist f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V):
mit einer Verbindung der Formel X^aR^8a (VI), worin R^8a R⁸ wie in Anspruch 1 definiert oder eine zu R⁸ umwandelbare Gruppe ist und X^a -U(CH₂)_v- oder -U(CH₂)_vB- oder eine zu -U(CH₂)_v- oder -U(CH₂)_vB-umwandelbare Gruppe ist, worin U eine aus -N(R¹⁵)- und -S- ausgewählte Gruppe ist und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin U eine aus -N(R¹⁵)- und -S- ausgewählte Gruppe ist; g) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I), und danach, nach Bedarf, Unterwerfen der resultierenden Verbindung einem oder mehreren der folgenden Arbeitsgänge: i) Entfernung der Schutzgruppe R², ii) Umwandlung von X^aR^8a zur XR⁸, iii) Umwandlung von B^aR^8a zur BR⁸ und iv) Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe von systemischen oder topischen mikrobiellen Infektionen in einem menschlichen oder tierischen Körper.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Verdünnungsmittel und/oder Träger umfaßt.
Verbindung der Formel (IA)
worin A ein zweiwertiger Rest ist, der aus -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂- und -CH₂-N(R⁷)- ausgewählt ist; R¹ -NHC(O)(CH₂)_dXR⁸ ist; R² Wasserstoff ist; R³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder gegebenenfalls mit 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl substituiertes C_3-6-Alkenyl ist; R⁴ Hydroxy, gegebenenfalls mit 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl substituiertes C_3-6-Alkenyloxy oder gegebenenfalls mit C_1-6-Alkoxy oder -O(CH₂)_eNR⁷R⁹ substituiertes C_1-6-Alkoxy ist; R⁵ Hydroxy ist oder R⁴ und R⁵ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit der folgenden Struktur bilden:
worin Y ein zweiwertiger Rest ist, der aus -CH₂-, -CH(CN)-, -O-, -N(R¹⁰)- und -CH(SR¹⁰)- ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn A -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂- oder -CH₂-N(R⁷)- ist, Y -O- ist; R⁶ Wasserstoff oder Fluor ist; R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R⁸ eine heterocyclische Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
R⁹ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, das mit einer Gruppe substituiert ist, die aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl und gegebenenfalls substituiertem 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl ausgewählt ist; R¹¹ Wasserstoff, -C(O)OR¹⁴, -C(O)NHR¹⁴ oder -C(O)CH₂NO₂ ist; R¹² Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy oder C_1-4-Alkoxy substituiert ist, C_3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl ist; R¹³ Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Thioalkyl, C_1-4-Alkoxy, -NH₂, -NH(C_1-4-Alkyl) oder -N(C_1-4-Alkyl)₂ ist; R¹⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C_1-4-Alkoxy, -OC(O)C_1-6-Alkyl und -OC(O)OC_1-6-Alkyl ausgewählt sind; R¹⁵ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl, Acetyl oder Benzoyl ist; R¹⁶ Wasserstoff oder R¹³ ist oder R¹⁶ und R¹² unter Bildung des zweiwertigen Restes -O(CH₂)₂- oder -(CH₂)_t- verbunden sind; X -U(CH₂)_vB-, -U(CH₂)_v- oder eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus:
U und B unabhängig ein zweiwertiger Rest sind, der aus -N(R¹⁵)-, -O-, -S(O)_z-, -N(R¹⁵)C(O)-, -C(O)N(R¹⁵)- und -N[C(O)R¹⁵]- ausgewählt ist; W -C(R¹⁶)- oder ein Stickstoffatom ist; d 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; e eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; j und z jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 2 sind; t 2 oder 3 ist; v eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.