JP2008540504A - 細菌感染症の処置に有用な4’’アミノ結合マクロライド - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
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-
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Abstract
Description
本発明は、2005年5月10日に出願された米国仮出願番号第60/679,778号(出典明示により完全に本明細書の一部とされる)に対する優先権を主張する。
本発明は、抗菌活性、特に抗細菌活性を有する新規な半合成マクロライドに関する。より具体的には、本発明は、その4’’位が置換されている15−員マクロライドに、それらの調製方法に、それらを含む組成物に、および医薬でのそれらの使用に関する。
マクロライド抗細菌試薬は、細菌感染症の処置または予防に有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド−耐性細菌株の出現が、新たなマクロライド化合物を開発する必要性をもたらす結果となっている。例えば、欧州特許第0 895 999号は、抗細菌活性を有する4’’位でモディファイされた誘導体を記載する。
本発明に関して、我々は、抗菌活性を有する新たな4’’位で置換された15−員マクロライドを見出した。
従って、本発明は、一般式(I):
(I)
[式中、
Aは、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−N(R7)−CH2−または−CH2−N(R7)−から選択される二価ラジカルであり;
R1は、−NHC(O)(CH2)dXR8であり;
R2は、水素であり;
R3は、水素、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC2−6アルケニルであり;
R4は、ヒドロキシ、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ、またはC1−6アルコキシもしくは−O(CH2)eNR7R9により置換されていてもよいC1−6アルコキシであり;
R5は、ヒドロキシであるか、あるいは
R4とR5は、介在する原子と一緒になって、以下の構造:
[式中、Yは、−CH2−、−CH(CN)−、−O−、−N(R10)−または−CH(SR10)−から選択される二価ラジカルである、但し、Aが−NHC(O)−、−N(R7)−CH2−または−CH2−N(R7)−である場合、Yは−O−である]
を有する環式基を形成し;
R6は、水素またはフッ素であり;
R7は、水素またはC1−6アルキルであり;
R8は、以下の構造:
または
を有する複素環式であり;
R9は、水素またはC1−6アルキルであり;
R10は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールもしくは置換されていてもよい9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されているC1−4アルキルであり;
R11は、水素、−C(O)OR14、−C(O)NHR14 、−C(O)CH2NO2または−C(O)CH2SO2R7であり;
R12は、水素;ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシNH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2により置換されていてもよいC1−4アルキル;ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシNH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2により置換されていてもよいC2−4アルケニル;C1−4アルコキシ;C3−7シクロアルキル;−NH2;−NH(C1−4アルキル);−N(C1−4アルキル)2;(C1−4アルキル)OC(O)N(C1−4アルキル);または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり;
R13は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4チオアルキル、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2であり;
R14は、水素、またはハロゲン、C1−4アルコキシ、−OC(O)C1−6アルキルもしくは−OC(O)OC1−6アルキルから独立して選択される3個までの基により置換されていてもよいC1−6アルキル;−(CH2)qヘテロシクリル、−(CH2)qヘテロアリール、−(CH2)qアリール、または−(CH2)qC3−7シクロアルキルであり;
R15は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり;
R16は、水素またはR13であるか、あるいはR16とR12は連結して、二価ラジカル−O(CH2)2−、−(CH2)t−、−NR7(CH2)a−、−OCH2NR7−、−SCH2NR7−、−CH2NR7CH2−、−CH2OCH2−、−CH2SCH2−または−(CH2)aNR7−を形成し;
R17は、水素であるか、あるいはR17とR12は連結して、基−S(CH2)b−、−NR7(CH2)b−、または−O(CH2)b−から選択される二価ラジカルを形成し;
R18は、C1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり;
Xは、−U(CH2)vB(CH2)vD−、−U(CH2)vB−R18−、−U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE−、−U(CH2)vB(CH2)vD−R18−であるか、あるいは:
または
から選択される基であり;
U、B、DおよびEは、独立して、−N(R15)−、−O−、−S(O)z−、−N(R15)C(O)−、−C(O)N(R15)−または−N[C(O)R15]−から選択される二価ラジカルであり;
Wは、−C(R16)−または−N−であり;
aは、1または2であり;
bは、1〜3の整数であり;
dは、0または1〜5の整数であり;
eは、2〜4の整数であり;
jおよびzは、それぞれ独立して0〜2の整数であり;
qは、0〜4の整数であり;
tは、2または3であり;
vは、1〜8の整数である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
従って、本発明は、一般式(I):
[式中、
Aは、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−N(R7)−CH2−または−CH2−N(R7)−から選択される二価ラジカルであり;
R1は、−NHC(O)(CH2)dXR8であり;
R2は、水素であり;
R3は、水素、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC2−6アルケニルであり;
R4は、ヒドロキシ、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ、またはC1−6アルコキシもしくは−O(CH2)eNR7R9により置換されていてもよいC1−6アルコキシであり;
R5は、ヒドロキシであるか、あるいは
R4とR5は、介在する原子と一緒になって、以下の構造:
を有する環式基を形成し;
R6は、水素またはフッ素であり;
R7は、水素またはC1−6アルキルであり;
R8は、以下の構造:
R9は、水素またはC1−6アルキルであり;
R10は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールもしくは置換されていてもよい9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されているC1−4アルキルであり;
R11は、水素、−C(O)OR14、−C(O)NHR14 、−C(O)CH2NO2または−C(O)CH2SO2R7であり;
R12は、水素;ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシNH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2により置換されていてもよいC1−4アルキル;ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシNH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2により置換されていてもよいC2−4アルケニル;C1−4アルコキシ;C3−7シクロアルキル;−NH2;−NH(C1−4アルキル);−N(C1−4アルキル)2;(C1−4アルキル)OC(O)N(C1−4アルキル);または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり;
R13は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4チオアルキル、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2であり;
R14は、水素、またはハロゲン、C1−4アルコキシ、−OC(O)C1−6アルキルもしくは−OC(O)OC1−6アルキルから独立して選択される3個までの基により置換されていてもよいC1−6アルキル;−(CH2)qヘテロシクリル、−(CH2)qヘテロアリール、−(CH2)qアリール、または−(CH2)qC3−7シクロアルキルであり;
R15は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり;
R16は、水素またはR13であるか、あるいはR16とR12は連結して、二価ラジカル−O(CH2)2−、−(CH2)t−、−NR7(CH2)a−、−OCH2NR7−、−SCH2NR7−、−CH2NR7CH2−、−CH2OCH2−、−CH2SCH2−または−(CH2)aNR7−を形成し;
R17は、水素であるか、あるいはR17とR12は連結して、基−S(CH2)b−、−NR7(CH2)b−、または−O(CH2)b−から選択される二価ラジカルを形成し;
R18は、C1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり;
Xは、−U(CH2)vB(CH2)vD−、−U(CH2)vB−R18−、−U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE−、−U(CH2)vB(CH2)vD−R18−であるか、あるいは:
U、B、DおよびEは、独立して、−N(R15)−、−O−、−S(O)z−、−N(R15)C(O)−、−C(O)N(R15)−または−N[C(O)R15]−から選択される二価ラジカルであり;
Wは、−C(R16)−または−N−であり;
aは、1または2であり;
bは、1〜3の整数であり;
dは、0または1〜5の整数であり;
eは、2〜4の整数であり;
jおよびzは、それぞれ独立して0〜2の整数であり;
qは、0〜4の整数であり;
tは、2または3であり;
vは、1〜8の整数である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
(発明の詳しい記載)
本明細書中で用いられる用語「医薬上許容される」は、医薬での使用に適している化合物を意味する。医薬での使用に適している本発明の化合物の塩および溶媒和物は、その対イオンまたは会合した溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合した溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物の調製、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製における中間体としての使用について、本発明の範囲内にある。
本明細書中で用いられる用語「医薬上許容される」は、医薬での使用に適している化合物を意味する。医薬での使用に適している本発明の化合物の塩および溶媒和物は、その対イオンまたは会合した溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合した溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物の調製、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製における中間体としての使用について、本発明の範囲内にある。
本明細書中で用いられる用語「医薬上許容される誘導体」は、受容者に投与することで、本発明の化合物、またはその活性代謝物もしくは残余物を(直接的にまたは間接的に)提供することができる、本発明の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。そのような誘導体は、当業者には過度の実験を行うことなく認められる。それでも、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5版, Vol 1: Principles and Practice(誘導体を教示する範囲で出典明示により本明細書の一部とされる)を参照することができる。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物,エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。さらに好ましい医薬上許容される誘導体は、塩およびエステルである。
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよいし、および/または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適切な塩についての報文は、Bergeら、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基により容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、そして濾過して収集することができるし、または溶媒の蒸発により回収することができる。例えば、塩酸などの酸水溶液を、式(I)で示される化合物の水性懸濁液に加え、得られた混合物を蒸発乾固(凍結乾燥)させ、酸付加塩を固体として得ることができる。あるいは、式(I)で示される化合物を適当な溶媒、例えばイソプロパノールなどのアルコールに溶かし、その酸を同じ溶媒に、または別の適切な溶媒に加えてもよい。次いで、得られた酸付加塩を、直接またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどのほぼ極性のない溶媒の添加により沈殿させ、濾過して単離してもよい。
適切な付加塩は、無機酸または有機酸から形成され、それは無毒な塩を形成し、例示としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、アルキルもしくはアリールスルホン酸塩(例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩)およびイセチオン酸塩がある。典型的な例としては、酢酸塩およびギ酸塩、例えばモノ、ジーもしくはポリ−酢酸塩またはギ酸塩が挙げられる。
医薬上許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムやカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムやマグネシウムの塩が挙げられ、有機塩基との塩には、第一、第二および第三級アミン、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびN−メチル−D−グルカミンが挙げられる。
本発明の化合物は、塩基性と酸性の両方の中心を有していてよく、そのため、双極性イオンの形態であってもよい。
本発明の化合物は、塩基性と酸性の両方の中心を有していてよく、そのため、双極性イオンの形態であってもよい。
有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応された、またはそれらが沈殿されもしくは結晶化された溶媒と共に複合体を形成し得ることは認められよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲にある。式(I)で示される化合物の塩は、溶媒和物(例えば、水和物)からのものであってよく、本発明はまた、そのような溶媒和物をすべて含む。
本明細書中で用いられる用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば血液中での加水分解により医療効果を有するその活性型に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、A.C.S. Symposium SeriesのT. HiguchiおよびV. Stella, 「Prodrugs as Novel Delivery Systems」, Vol. 14、Edward B. Roche編、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Press, 1987に、そしてD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」、Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている(それぞれ出典明示により本明細書の一部とされる)。
プロドラッグは、共有結合されたいずれかの担体を有し、そのようなプロドラッグは患者に投与されると生体内(インビボ)で式(I)で示される化合物を放出する。プロドラッグは、一般に、そのモディフィケーションが慣用の操作もしくは生体内のいずれかにより開裂され、親化合物を生成するような方法で、官能基をモディファイすることにより調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合されており、患者に投与されると、開裂してヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基を形成する、本発明の化合物が含まれる。従って、プロドラッグの代表的な例としては(限定されるものではないが)、式(I)で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸誘導体が含まれる。さらに、カルボン酸(−COOH)の場合、エステル、例えばメチルエステル、エチルエステルおよびその類似物を用いてもよく。そのようなエステルは、それ自体で活性であり得るし、および/またはヒト体内の生体内条件下で加水分解されてもよい。適切な医薬上許容される生体内で加水分解されるエステル基は、ヒト体内で容易に崩壊し、その親酸またはその塩を放出するものが含まれる。
以後、本発明にかかる化合物に言及する場合、式(I)で示される化合物とその医薬上許容される誘導体の両方を含む。
立体異性体に関して、式(I)で示される化合物は1つ以上の不斉炭素原子を有する。示されるように一般式(I)では、立体的なくさび型の結合は、その結合が紙面の上にあることを示す。破線の結合は、その結合が紙面の下にあることを示す。波線の結合
は、その結合が紙面の上もしくは下のいずれであってもよいことを示す。従って、本発明は、4’’−炭素でのエピマーの両方を含む。
マクロライドにおける置換は、1つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有し得ることも認められよう。従って、式(I)で示される化合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。そのような異性体型は、その混合物を含め、すべて本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物がアルケニル基を含む場合、シス(Z)およびトランス(E)異性体もまた生じ得る。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、また適切な場合には、その個々の互変異性型、さらにそれらの混合物を含む。
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用技術により、例えば分別結晶化、クロマトグラフィーまたはHPLCにより行うことができる。物質の立体異性体混合物もまた、光学的に純粋な対応する中間体から、あるいは適切なキラル支持体を用いた対応する混合物のHPLCなどの分割により、あるいは適切な光学的に活性な酸もしくは塩基を用いた対応する混合物との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶化により、調製することができる。
式(I)で示される化合物は、結晶形または非晶形であってよい。さらに、式(I)で示される化合物の結晶形のいくつかは、多形として存在してよく、それらは本発明に含まれる。
R6は、水素またはフッ素である。しかしながら、Aが、−C(O)NH−または−CH2−N(R7)−である場合、R6は水素であることは認められよう。
R6は、水素またはフッ素である。しかしながら、Aが、−C(O)NH−または−CH2−N(R7)−である場合、R6は水素であることは認められよう。
R8が、以下の構造:
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように5、6、7もしくは8位でX基と連結されている。1つの実施形態において、複素環式は、6もしくは7位で結合される。別の実施形態において、複素環式は、5または8位で連結される。存在する場合には、R13基(群)は、該環のいずれかの部位で結合されていてもよい。1つの実施形態において、R13基は、7位で結合される。
R8が、以下の構造:
[式中、Wは、−C(R16)−であり、R16はR13またはR16であり、そしてR12は、連結されて二価ラジカル−O(CH2)2−、−(CH2)t−、−NR7(CH2)a−、−OCH2NR7−、−SCH2NR7−、−CH2NR7CH2−、−CH2OCH2−、−CH2SCH2−、−(CH2)aNR7−を形成する]
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、(i)、(ii)または(iii)位でX基と連結される。1つの実施形態において、複素環式は、(i)位で連結されている。他の実施形態において、複素環式は、(ii)または(iii)位で連結される。
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、(i)、(ii)または(iii)位でX基と連結される。1つの実施形態において、複素環式は、(i)位で連結されている。他の実施形態において、複素環式は、(ii)または(iii)位で連結される。
R8は、以下の構造:
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、5、6もしくは7位でX基と連結される。1つの実施形態において、複素環式は、6または7位で連結される。他の実施形態において、複素環式は、5位で連結される。
R8が、以下の構造:
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、6、7、8もしくは9位でX基と連結される。1つの実施形態において、複素環式は、7または8位で連結される。他の実施形態において、複素環式は、6または9位で連結される。
R8が、以下の構造:
[式中、Wは、−C(R16)−であり、R16は、R13またはR16であり、そしてR12は、連結されて二価ラジカル−O(CH2)2−、−(CH2)t−、−NR7(CH2)a−、−OCH2NR7−、−SCH2NR7−、−CH2NR7CH2−、−CH2OCH2−、−CH2SCH2−、−(CH2)aNR7−を形成する]
を有する複素環式基である場合、以上で定義されたように、該複素環式は(i)、(ii)または(iii)位でX基と連結される。1つの実施形態において、該複素環式は、(i)位で連結される。別の実施形態において、該複素環式は、(ii)または(iii)位で連結される。
を有する複素環式基である場合、以上で定義されたように、該複素環式は(i)、(ii)または(iii)位でX基と連結される。1つの実施形態において、該複素環式は、(i)位で連結される。別の実施形態において、該複素環式は、(ii)または(iii)位で連結される。
R8が、以下の構造:
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、2、3または4位でX基と連結される。1つの実施形態において、該複素環式は、2または3位で連結される。別の実施形態において、該複素環式は、4位で連結される。
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を示す。例えば、C1−10アルキルは、少なくとも1個、多くても10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを意味する。本明細書中で用いられる「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、t−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。C1−4アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルが好ましい。
本明細書中で用いられる用語「C3−7シクロアルキル」基は、3個〜7個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、特定の数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を示す。例えば、C1−6アルコキシは、少なくとも1個、多くても6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシを示す。本明細書中で用いられる「アルコキシ」の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−2−オキシ、ブトキシ、ブト−2−オキシ、2−メチルプロプ−1−オキシ、2−メチルプロプ−2−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが含まれる。C1−4アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−2−オキシ、ブトキシ、ブト−2−オキシまたは2−メチルプロプ−2−オキシが好ましい。
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を含み、そして少なくとも1つの二重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を示す。例えば、用語「C2−6アルケニル」は、少なくとも2個、多くても6個の炭素原子を含み、少なくとも1つの二重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルを意味する。本明細書中で用いられる「アルケニル」の例としては、限定されるものではないが、エテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、3−ヘキセニルおよび1,1−ジメチルブト−2−エニルが含まれる。−O−C2−6アルケニル型の基において、二重結合は酸素と隣接しないことが好ましいことは認められよう。
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「アルキニル」は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも1つの三重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を示す。例えば、用語「C2−6アルキニル」は、少なくとも2個、多くても6個の炭素原子を含み、少なくとも1つの三重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキニルを意味する。本明細書中で用いられる「アルキニル」の例としては、限定されるものではないが、エチニル、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−メチルブト−2−イニル、3−ヘキシニルおよび1,1−ジメチルブト−2−イニルが含まれる。−O−C2−6アルキニル型の基において、三重結合は、酸素と隣接しないことが好ましいことは認められよう。
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、芳香族炭素環式部分、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを示す。
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「5または6員ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む単環式5または6員芳香族複素環を示す。例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが含まれる。
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「9〜10員縮合二環式へテロアリール」は、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、1,3−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルまたはベンゾチオフェニルを示す。
本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクリル」は、特に定義しない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、単環式、または二環式の3〜10員飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を示す。好ましくは、ヘテロシクリル環は、5個または6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが含まれる。
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「5または6員複素環式基」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、単環式5または6員飽和炭化水素環を示す。そのようなヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが含まれる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル」、「置換されていてもよい5または6員ヘテロアリール」、または「置換されていてもよい9〜10員縮合二環式へテロアリール」は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノまたはジC1−4アルキルアミノ、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールから選択される1〜3個の基により置換されている基を示す。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル」、「置換されていてもよい5または6員ヘテロアリール」、または「置換されていてもよい9〜10員縮合二環式へテロアリール」は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノまたはジC1−4アルキルアミノ、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールから選択される1〜3個の基により置換されている基を示す。
1つの実施形態において、Aは、−N(R7)−CH2−または−CH2−N(R7)−である。Aの代表的な例は、−N(R7)−CH2−である。
1つの実施形態において、R3は、水素またはC1−4アルキルである。R3の代表的な例は、水素またはメチルである。
R4の代表的な例は、ヒドロキシおよびメトキシである。
R5の代表的な例は、ヒドロキシルである。
R6の代表的な例は、水素である。
R7の代表的な例は、C1−6アルキル、例えばC1−4アルキル、またはより具体的にはメチルである。
1つの実施形態において、R3は、水素またはC1−4アルキルである。R3の代表的な例は、水素またはメチルである。
R4の代表的な例は、ヒドロキシおよびメトキシである。
R5の代表的な例は、ヒドロキシルである。
R6の代表的な例は、水素である。
R7の代表的な例は、C1−6アルキル、例えばC1−4アルキル、またはより具体的にはメチルである。
1つの実施形態において、R11は、−C(O)OR14、−C(O)NHR14 、−C(O)CH2NO2または−C(O)CH2SO2R7である。
R11の代表的な例は、−C(O)OR14である。
R14の代表的な例は、水素である。
R11の代表的な例は、−C(O)OR14である。
R14の代表的な例は、水素である。
1つの実施形態において、R12は、水素;ヒドロキシ、シアノ、NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2により置換されていてもよいC1−4アルキル;ヒドロキシ、シアノ、NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2により置換されていてもよいC2−4アルケニル;C1−4アルコキシ;C3−7シクロアルキル;−NH2;−NH(C1−4アルキル);−N(C1−4アルキル)2;(C1−4アルキル)OC(O)N(C1−4アルキル);または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルである。
R12の代表的な例は、C3−7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、C1−4アルキル(例えば、エチル)、C1−4アルコキシ(例えば、2−メトキシエチル)または−N(C1−4アルキル)2(例えば、ジメチルアミン)により置換されていてもよいC1−4アルキルである。
R13の代表的な例は、ハロゲン、例えば塩素である。
1つの実施形態において、R15は、水素またはC1−4アルキルである。R15の代表的な例は、水素またはメチルである。
R16の代表的な例は、水素である。
Xの代表的な例は、−U(CH2)vB(CH2)vD−、−U(CH2)vB−R18−、例えば−U(CH2)vB−R18−である。
U、B、DおよびEの代表的な例には、二価ラジカル−N(R15)−および−O−が挙げられる。
R18の代表的な例は、C1−8アルキル(例えば、C1−4アルキル、より具体的にはエチルまたはプロピル)である。
1つの実施形態において、R15は、水素またはC1−4アルキルである。R15の代表的な例は、水素またはメチルである。
R16の代表的な例は、水素である。
Xの代表的な例は、−U(CH2)vB(CH2)vD−、−U(CH2)vB−R18−、例えば−U(CH2)vB−R18−である。
U、B、DおよびEの代表的な例には、二価ラジカル−N(R15)−および−O−が挙げられる。
R18の代表的な例は、C1−8アルキル(例えば、C1−4アルキル、より具体的にはエチルまたはプロピル)である。
1つの実施形態において、Uは、−O−を示す。
1つの実施形態において、Bは、−O−を示す。
1つの実施形態において、Dは、−N(R15)−、例えば−NH−を示す。
dの代表的な例は、1〜4である。1つの実施形態において、dは、2である;他の実施形態において、dは3である。
vの代表的な例は、1〜4である。1つの実施形態において、dは、2である;他の実施形態において、dは、3である。
1つの実施形態において、jは、0または1である。
1つの実施形態において、Bは、−O−を示す。
1つの実施形態において、Dは、−N(R15)−、例えば−NH−を示す。
dの代表的な例は、1〜4である。1つの実施形態において、dは、2である;他の実施形態において、dは3である。
vの代表的な例は、1〜4である。1つの実施形態において、dは、2である;他の実施形態において、dは、3である。
1つの実施形態において、jは、0または1である。
本発明の化合物には、
4’’(R)−N−(3−{2−[2−(3−カルボキシ−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオニル}−アジスロマイシン;
4’’(S)−N−(3−{2−[2−(3−カルボキシ−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオニル}−アジスロマイシン;
4’’(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;
4’’−(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;
4’’−(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−(2−メトキシ−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;
4’’(S)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;
4’’(S)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;および
4’’(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
、およびその医薬上許容される誘導体が挙げられる。
4’’(R)−N−(3−{2−[2−(3−カルボキシ−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオニル}−アジスロマイシン;
4’’(S)−N−(3−{2−[2−(3−カルボキシ−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオニル}−アジスロマイシン;
4’’(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;
4’’−(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;
4’’−(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−(2−メトキシ−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;
4’’(S)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;
4’’(S)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;および
4’’(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
、およびその医薬上許容される誘導体が挙げられる。
本発明に関する化合物は、広域の抗菌活性スペクトル、特に幅広い病原性の抗原微生物に対する抗細菌活性もまた示す。標準的なマイクロタイターブロス連続希釈試験を用いることで、本発明の化合物が、幅広い病原微生物に対する有用なレベルの活性を示すことを見出した。例えば、本発明の化合物は、黄色ブドウ球菌(スタヒロコッカス・アウレウス Staphylococcus aureus)、肺炎連鎖球菌(ストレプトコッカス・ニューモニエ Streptococcus pneumoniae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、化膿連鎖球菌(ストレプトコッカス・ピオゲネス Streptococcus pyogenes)、インフルエンザ菌(ヘモフィルス・インフルエンザ Haemophilus influenzae)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、肺炎クラミジア菌(クラミジア・ニューモニエ Chlamydia pneumoniae)、肺炎マイコプラズマ菌(マイコプラズマ・ニューモニエ Mycoplasma pneumoniae)およびレジオネラ・ニューモフィラ菌(Legionella pneumophila)の株に対して活性であり得る。本発明の化合物はまた、耐性株、例えばエリスロマイシン耐性株に対して活性であり得る。例えば、本発明の化合物は、肺炎連鎖球菌(ストレプトコッカス・ニューモニエ Streptococcus pneumoniae)、化膿連鎖球菌(ストレプトコッカス・ピオゲネス Streptococcus pyogenes)および黄色ブドウ球菌(スタヒロコッカス・アウレウス Staphylococcus aureus)のエリスロマイシン耐性株に対して活性であり得る。
従って、本発明の化合物は、病原微生物、特に細菌により引き起こされるヒトおよび動物における様々な疾患を処置するのに用いることができる。処置についての言及には、急性期治療または予防、ならびに定着した症状の緩和が含まれる。
従って、本発明の別の態様に関して、我々は、治療での使用のための式(I)で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明のさらなる態様に関して、我々は、ヒトまたは動物対象における全身もしくは局所細菌感染の治療または予防での使用のための式(I)で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明のさらなる態様に関して、我々は、ヒトまたは動物の体における全身もしくは局所細菌感染の治療または予防での使用のための医薬の製造における、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のさらなる態様に関して、本発明者らは、微生物感染を根絶するためのヒトまたはヒト以外の体の処置方法であって、その処置を必要とする体に有効量の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
治療での使用について、本発明の化合物は、生化合物質として投与することも可能であるが、医薬製剤として活性成分を存在させることが好ましく、例えば、試薬が、予定された投与経路および標準的な薬務に鑑みて選択された適切な医薬上の賦形剤、希釈剤または担体と予め混合されている場合がある。
従って、1つの態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および/または担体を含む医薬組成物または医薬製剤を提供する。その賦形剤、希釈剤および/または担体は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に対して有害であってはならないという意味において、「許容」されなければならない。
他の態様において、本発明は、活性成分として、少なくとも1つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および担体を含む、治療での、特に、抗菌性化合物による改善が可能な状態に罹患しているヒトまたは動物対象の処置での使用のための医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤、希釈剤および/または担体(それらの組み合わせを含む)を含有する医薬組成物を提供する。
さらに本発明により提供されるものには、少なくとも1つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法がある。
本発明の化合物は、ヒト医薬または獣医薬での使用に都合のよいいずれかの方法で投与するために製剤化されてよく、従って、本発明は、その範囲内に、ヒト医薬または獣医薬での使用に適した本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。そのような組成物は、1つまたはそれ以上の適切な賦形剤、希釈剤および/または担体を用いた、通常の様式での使用のために与えられる。治療上の使用に許容される賦形剤、希釈剤および担体は、当業者に周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。医薬上の賦形剤、希釈剤および/または担体の選択は、予定される投与経路および標準的な薬務に従って選ぶことができる。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤および/または担体を含み−さらに−、いずれかの適切な結合剤(類)、潤滑剤(類)、懸濁化剤(類)、被覆剤(類)、可溶化剤(類)、防腐剤、安定剤、色素そしてさらに香味料が医薬組成物に提供され得る。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびp−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤もまた用いることができる。
幾つかの実施形態において、本発明の試薬はまた、シクロデキストリンと組み合わせて用いてもよい。シクロデキストリンは、薬物分子と封入型および非封入型の複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の可溶性、溶解速度、生物学的利用能および/または安定性の特徴を改変することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの投与剤型および投与経路に有用である。薬物との直接的な複合体化の別法として、シクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば担体、希釈剤または可溶剤として用いることができる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般に用いられ、適当な例は、国際公開第91/11172号パンフレット、第94/02518号パンフレットおよび第98/55148号パンフレットに記載されている。
本発明の化合物は、既知の製粉手順、例えば湿式粉砕を用いて製粉にし、錠剤型に、および他の剤型に適した粒径にする。最後に、本発明の化合物の分割された(ナノ粒子)製剤は、当分野で既知の方法により調製することができ、例えば、国際特許出願番号第02/00196号(SmithKline Beecham)を参照のこと。
投与(送達)経路には、限定されるものではないが、経口(例えば、錠剤、カプセル剤、または摂取用溶剤)、局所、粘膜(例えば、鼻腔用スプレーまたは吸入のためのエアロゾル)、鼻、非経口(例えば、注射剤型による)、胃腸内、髄腔内、腹膜内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼(硝子体内または嚢内を含む)、経皮、直腸、頬、硬膜外および舌下の1つまたはそれ以上が含まれる。
種々の送達系に応じて種々の組成物/製剤が存在し得る。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いて、または粘膜経路、例えば鼻スプレーもしくは吸入用のエアロゾル、もしくは摂取用溶剤により送達されるように製剤化されていてもよく、あるいは、組成物は、非経口的で、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下経路による送達のための注射剤型に製剤化されていてもよい。別には、製剤は、両方の経路により送達されるよう設計することができる。
試薬が、胃腸粘膜を通じて経粘膜で送達される場合、それは胃腸管を通じて運搬される間安定であるべきであり、例えば、それは、蛋白質分解に耐性であり、酸性のpHで安定であり、そして、胆汁のデタージェント効果に耐性であるべきである。
適切な場合には、医薬組成物は、吸入により、坐剤もしくは膣坐剤の剤型で、局所的にローション剤、液剤、クリーム、軟膏剤もしくは散布剤の剤型で、皮膚用パッチの使用により、経口的に賦形剤、例えば澱粉もしくはラクトースを含む錠剤の剤型で、または、単独もしくは賦形剤とあらかじめ混合されているかのいずれかのカプセル剤もしくはオビュールで、または香味料もしくは着色剤を含むエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の剤型で投与されてもよいし、あるいは、それらは、非経口的に、例えば静脈内で、筋肉内で、もしくは皮下で注入されてもよい。非経口投与について、組成物は、他の物質、例えば、血液と等張性の溶液を生成するのに十分な塩もしくは単糖類を含んでいてもよい、滅菌水溶液剤の剤型で用いることが最もよいであろう。頬または舌下投与に関して、組成物は、通常の様式で製剤化され得る、錠剤、口内錠の剤型で投与されてもよい。
すべての化合物が同じ経路で投与される必要がないことは理解されるべきである。同様に、組成物が1つ以上の活性成分を含む場合、それらの成分は、異なる経路により投与されてもよい。
本発明の組成物は、特に非経口、経口、頬、直腸、局所、移植、眼、鼻または尿生殖器での使用のために製剤化された剤型のものが含まれる。幾つかの適用例について、本発明の物質は、全身(例えば、経口、頬、舌下で)、好ましくは経口で送達される。従って、本物質は、経口送達に適した剤型であることが好ましい。
本発明の化合物が非経口で投与される場合、そのような投与の例としては、静脈内、動脈内、腹膜内、硬膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下の1つまたはそれ以上で試薬を投与すること、および/または点滴技術を用いることによって投与することが含まれる。
非経口投与について、本化合物は、他の物質、例えば、血液と等張の溶液を生成するのに十分な塩またはグルコースを含んでいてもよい、滅菌水溶液剤の剤型で用いることが最もよいであろう。その水溶液剤は、要すれば、適切に緩衝(好ましくは、pH3〜9で)されるべきである。滅菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の一般的な医薬技術により容易に行われる。
本発明に関する化合物は、ヒト医薬または獣医薬において、注入(例えば、静脈内ボーラス注射もしくは注入、または筋肉内、皮下もしくは硬膜下腔内経路による)による使用のために製剤化されてもよく、要すればさらなる保存薬を含んだ、単位用量剤型で、アンプル剤もしくは他の複数回用量の容器で、または多数回使用(複−用量)容器で調製されてもよい。注射用の組成物は、懸濁剤、液剤、乳剤、油性もしくは水性賦形剤の形態であってもよく、また、製剤化試薬、例えば、懸濁剤、安定化剤、可溶化剤および/または分散剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適切な賦形剤、例えば滅菌した発熱性物質を含まない水を用いて再生する滅菌粉末形状であってもよい。
本発明の化合物は、香味料もしくは着色剤を含んでいてもよく、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス状放出または制御放出適用のための、錠剤、カプセル剤、オビュール、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の剤型で投与(例えば、経口または局所)されてもよい。
本発明の化合物は、ヒト医薬または獣医薬での使用のために、経口または頬投与に適した剤型で、例えば、香味料および直食材を含んでいてもよい、液剤、ゲル剤、シロップ剤、洗口剤または懸濁剤、または使用前に水または他のて適切な賦形剤で構成される乾燥粉剤であってもよい。錠剤、カプセル剤、口内錠、パステル、丸剤、ボーラス、粉剤、ペースト剤、顆粒剤、バレットまたはあらかじめ混合された調製物などの固体組成物を用いてもよい。固体組成物および液体組成物はまた、固体もしくは液体型であってもよい、1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体および賦形剤を含んでいてもよい。
錠剤は、賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えば、澱粉(好ましくは、コーン、ポテトまたはタピオカ澱粉)、グリコール酸ナトリウムスターチ、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合体ケイ酸塩、ならびに顆粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアを含んでいてもよい。
加えて、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクを含んでいてもよい。
類似の形態の固体組成物もまた、ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いることができる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および/またはエリキシル剤に関して、本薬物は、様々な甘味料もしくは香味料、着色物質もしくは色素と、乳化剤および/または懸濁化剤と、さらに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンと、ならびにそれらの組合せと組み合わされていてもよい。本発明の化合物は、獣医薬において、液体水薬、例えば、医薬上許容される担体または賦形剤を共に含む、活性成分の液剤、懸濁剤または分散剤の剤型であってもよい。
本発明の化合物はまた、例えば、ヒト医薬または獣医薬での使用のための、坐剤として、例えば一般的な坐剤基剤を含む坐剤として、または膣坐剤として、例えば、一般的な膣坐剤基質を含む膣坐剤として、製剤化されていてもよい。
本発明に関する化合物は、ヒト医薬および獣医薬での使用のための、軟膏、クリーム剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、シャンプー、粉剤(スプレーもしくは散布剤を含む)、膣坐剤、タンポン、スプレー、ディップ、エアロゾル、点滴薬(例えば、眼、耳または鼻の点滴薬)または注入剤の剤型で、局所投与のために製剤化されていてもよい。
皮膚への局所塗布について、本発明の物質は、例えば、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水の1つまたはそれ以上のを含む混合物中で、懸濁されたもしくは溶解された活性化合物を含む適切な軟膏剤として製剤化できる。
別には、適切なローション剤もしくはクリーム剤として製剤化することができ、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の1つまたはそれ以上の混合物中に懸濁されるか、もしくは溶解される。
本化合物はまた、例えば、皮膚用パッチの使用により真皮または経皮投与されてもよい。
眼での使用に関して、本化合物は、等張性でpH調整された滅菌食塩水に微粉化された懸濁剤として、または、好ましくは等張性でpH調整された滅菌食塩水中の、場合により塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせた液剤として製剤化することができる。あるいは、それらは、ワセリンなど、軟膏に製剤化されてもよい。
眼での使用に関して、本化合物は、等張性でpH調整された滅菌食塩水に微粉化された懸濁剤として、または、好ましくは等張性でpH調整された滅菌食塩水中の、場合により塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせた液剤として製剤化することができる。あるいは、それらは、ワセリンなど、軟膏に製剤化されてもよい。
示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内もしくは吸入により投与することができ、一般には、乾燥粉末吸入器もしくはエアロゾルスプレー服用形態で、加圧容器、ポンプ、スプレーもしくは注入器から、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA134AT’’’’)または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA)、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するようにバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは注入器は、溶媒としてのエタノールと噴射剤の混合物を用いて、活性化合物の液剤または懸濁剤を含み、さらにソルビタントリオレートなどの潤滑剤を含んでいてもよい。
吸入器または注入器での使用のためのカプセル剤および薬包(例えば、ゼラチンから作られる)は、本化合物と適切な粉剤基質、例えばラクトースまたは澱粉との粉末混合物を含んで製剤化されてもよい。
吸入による局所投与について、本発明に関する化合物は、噴霧器を介してヒト医薬または獣医薬での使用のために送達されてもよい。
本発明の化合物はまた、他の治療物質と組み合わされて使用することもできる。従って、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と共に、さらなる治療物質を含む、組み合わせを提供する。
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ病状に対する第二の治療活性薬物と組み合わせて用いられる場合、それぞれの化合物の用量は、その化合物を単独で用いる場合の用量とは異なるであろう。適当な用量は、当業者であれば容易に認められるであろう。処置での使用に要求される本発明の化合物量は、処置されるべき状態の性質、および患者の年齢や状態で変更されるであろうし、また最終的には担当医または獣医の裁量によるであろう。本発明の化合物は、必要に応じて、他の活性成分、例えば、コルチコステロイドまたは抗真菌薬と共に局所投与のために用いることができる。
以上で言及された組み合わせは、医薬製剤の形態で使用するために都合よく与えられ、かくして、医薬上許容される担体または賦形剤と共に、以上で定義される組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組み合わせの個々の成分は、いずれかの慣用される経路により、別々にもしくは組み合わせられた医薬製剤で、連続してかもしくは同時かのいずれかにより投与され得る。
投与が連続して行われる場合、本発明の化合物もしくは第二の治療物質のいずれかを、最初に投与することができる。投与が同時に行われる場合、その組み合わせは、同じもしくは異なる医薬組成物のいずれかで投与され得る。
同じ製剤において組み合わせる場合、2つの化合物は、安定であり、そして互いにおよびその製剤中の他の成分と適合しなければならないことは認められよう。分けて製剤化する場合、それらは、いずれかの典型的な製剤で、当分野でそのような化合物について既知の様式で都合よく提供され得る。
本組成物は、活性物質を0.01%〜99%で含んでいてもよい。局所投与について、例えば、組成物は一般に活性物質を0.01%〜10%、好ましくは0.01%〜1%含むであろう。
典型的に、医師が、個々の対象に最も適切となるであろう、実際の投薬量を決定するであろう。いずれかの特定の対象に固有の用量レベルおよび投薬頻度は変更することができ、それは、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および活性の持続性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、気分および投与時期、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度、および治療を受ける個体に依存しよう。
ヒトへの経口および非経口投与について、試薬の1日の投薬レベルは、単回もしくは複数回に分けた用量におけるものであってもよい。
成人のヒトの処置に用いられる1日用量の全身投与に関し、その範囲は、2〜100mg/体重kg、好ましくは5〜60mg/kg体重であろうし、それは、投与経路および患者の状態に応じて、1回から4回の1日用量で投与されてもよい。組成物が投薬単位を構成する場合、各単位は、好ましくは200mg〜1gの活性成分を含むであろう。処置期間は、裁量による日数というよりは応答の速度によって指示されるであろう。
一般式(I)で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、後述する一般法により調製することができ、該方法は本発明のさらなる態様を構成するものである。以下の記述において、R1基からR18、A、B、D、E、X、Y、U、W、a、b、d、e、j、q、t、vおよびzは、特に言及しない限り、式(I)で示される化合物について定義された意味を有する。
XaR8a基は、式(I)で定義されたXR8であるか、またはXR8に変換できる基である。1つの好ましい実施形態において、XaおよびR8aは、独立して、XまたはR8のいずれかであるか、または保護基との反応の後に結果としてXおよびR8となるもののいずれかである。他の実施形態において、XaおよびR8aは、独立して、XおよびR8であるか、または活性化基との反応の後のXとR8の結果物のいずれかである。1つの好ましい実施形態に老いて、変換は、基が化合物から保護基を開裂することによって形成され得ることを意味する。XaR8a基のXR8基への変換は、典型的には、保護基が以下に記載する反応の間に必要とされる場合に要する。そのような基を保護する方法および得られた保護された誘導体を開裂させる方法についての包括的な記述は、T.W. GreeneおよびP.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 第2版、John Wiley & Son, Inc 1991 およびP.J. KocienskiによるProtecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994により得られる。適切なアミノ保護基の例としては、アシル型の保護基(例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル)、芳香族ウレタン型の保護基(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換されたCbz、および9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc))、脂肪族ウレタン保護基(例えば、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル)およびアルキル型の保護基(例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル)が含まれる。適切な酸素保護基の例としては、例えばアルキルシリル基、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリル;アルキルエーテル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチル;またはエステル、例えば酢酸塩が含まれ得る。ヒドロキシ基は、例えば、非プロトン性溶媒中で無水酢酸、安息香酸無水物または塩化トリアルキルシリルの反応により保護することができる。非プロトン性溶媒の例には、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびその類似物がある。
式(I)で示される化合物(ここで、dは1〜5の整数である)は、式(II):
(II)
で示される4’’アミン化合物を、式(III):
HOC(O)(CH2)dXaR8a
(III)
で示されるカルボン酸化合物、または適切なその活性化および保護された誘導体と反応させ、続いて、要すればXaR8a基をXR8基に変換することにより調製することができる。
で示される4’’アミン化合物を、式(III):
HOC(O)(CH2)dXaR8a
(III)
で示されるカルボン酸化合物、または適切なその活性化および保護された誘導体と反応させ、続いて、要すればXaR8a基をXR8基に変換することにより調製することができる。
カルボキシル基の適切な活性化誘導体には、対応するハロゲン化アシル、混合無水物または活性化エステル、例えばチオエステルが含まれる。この反応は、好ましくは、適切な非プロトン性溶媒、例えば、ハロ炭化水素(例えば、ジクロロメタン)またはN,N−ジメチルホルムアミド中、第三級有機塩基、例えば、ジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンが存在してもよく、または無機塩基(例えば、水酸化ナトリウム)が存在してもよく、温度は0℃〜120℃の範囲内で行われる。式(II)および(III)で示される化合物は、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)の存在下で反応させることもできる。
式(I)で示される化合物(ここで、dは0であり、Uは−NH−である)は、式(II)で示される4’’アミンを、適切な活性化誘導体、例えば、イソシアネートOCNXaR8aと反応させることによって調製することができる。
式(I)で示される化合物(dは0であり、Uは−N(R15)−である)は、式(II)で示される4’’アミンを、適切な活性化誘導体、例えば、塩化カルバモイルClC(O)N(R15)XaR8aと反応させることによって調製することができる。
本発明のさらなる実施形態において、式(I)で示される化合物(dは1〜5の整数であり、Uは−N(R15)−、−O−または−S−から選択される基である)は、式(IV):
(IV)
[式中、dは1〜5の整数であり、Lは適切な脱離基である]
で示される化合物を、式(V):
XaR8a (V)
で示される化合物と反応させることで調製することができる(ここで、Uは−N(R15)−、−O−または−S−から選択される基である)。
[式中、dは1〜5の整数であり、Lは適切な脱離基である]
で示される化合物を、式(V):
XaR8a (V)
で示される化合物と反応させることで調製することができる(ここで、Uは−N(R15)−、−O−または−S−から選択される基である)。
この反応は、好ましくは、溶媒、例えば、ハロ炭化水素(例えば、ジクロロメタン)、エーテル(例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン)、アセトニトリルまたは酢酸エチルおよびその類似物、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−ピロリドン中で、塩基の存在下で行われ、次いで、要すれば、XaR8a基のXR8への変換が行われる。用いることができる塩基の例としては、有機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン、ならびに無機塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよびその類似物が挙げられる。この反応に適した脱離基には、ハロゲン化物(例えば、塩化物塩、臭化物塩もしくはヨー化物塩)、またはスルホニルオキシ基(例えば、トシルオキシもしくはメタンスルホニルオキシ)が含まれる。
式(IV)で示される化合物は、式(II)で示される化合物を、式(VI):
HOC(O)(CH2)dL (VI)
[式中、Lは、以上で定義された適切な脱離基であるか、その適切な活性型である]
で示されるカルボン酸と反応させることによって調製することができる。
HOC(O)(CH2)dL (VI)
[式中、Lは、以上で定義された適切な脱離基であるか、その適切な活性型である]
で示されるカルボン酸と反応させることによって調製することができる。
カルボキシル基の適切な活性化誘導体は、以上のカルボン酸(III)で定義されたものである。この反応は、式(II)で示される化合物をカルボン酸(III)と反応させる以上で記載された条件を用いて行われる。
1つの実施形態において、式(I)で示される化合物は、式(II)で示される化合物を式(III)で示される適切な誘導体、イソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させることによって調製されるか、あるいは式(IV)で示される化合物を式(V)で示される化合物(ここで、XaおよびR8aの両方は、式(I)で定義されたようにXおよびR8であるか、または独立して、開裂されて式(I)で定義された可変量を形成し得る保護基である)と反応させることによって調製される。
式(I)で示される化合物は、他の式(I)で示される化合物に変換することができる。従って、式(I)で示される化合物(ここで、U、B、DまたはEは−S(O)z−であり、zは1または2である)は、対応する式(I)で示される化合物(ここで、zは0である)を酸化することによって調製することができる。この酸化は、好ましくは、過酸、例えばペルオキシ安息香酸を用い、続いてホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理することによって行われる。この反応は、好ましくは有機溶媒、例えば塩化メチレン中で行われる。
式(I)で示される化合物(U、B、DまたはEは、−N(R15)−であり、R15はC1−4アルキルである)は、還元的アルキル化により式(I)で示される化合物(ここで、R15は水素である)から調製される。
式(II)で示される化合物(ここで、Aは、−C(O)NH−または−NHC(O)−であり、R4またはR5はヒドロキシであり、R3は水素であり、そしてR6は水素である)は既知の化合物であるか、あるいは、それらは、当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、欧州特許第507595号および第503932号に記載の手順に従って調製することができる。
式(II)で示される化合物(Aは、−C(O)NH−または−NHC(O)−であり、R4またはR5は、ヒドロキシであり、そしてR3は、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−6アルケニルであり、そしてR6は水素である)は既知の化合物であるか、あるいは、それらは、当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、国際公開第9951616号および第0063223号に記載されている手順に従って調製することができる。
式(II)で示される化合物(ここで、Aは、−C(O)NH−であり、R4とR5は、介在する原子と一緒になって、以下の構造:
を有する環式基を形成し、R3は、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−6アルケニルであり、そしてR6は水素である)は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは、当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、米国特許第6262030号に記載の手順に従って調製することができる。
式(II)で示される化合物(Aは、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−N(CH3)−CH2−または−CH2−N(CH3)−であり、R4またはR5はヒドロキシであるか、またはR4とR5は、介在する原子と一緒になって、以下の構造:
を有する環式基を形成し、そしてR6は水素である)は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは、当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、欧州特許第508699号およびJ.Chem. Res.Synop. (1988 pages 152-153)、米国特許第6262030号に記載の手順に従って調製することができる。
式(II)で示される化合物(Aは、−C(O)NH−であり、R4とR5は、介在する原子と一緒になって、以下の構造:
を有する環式基を形成し、R6は水素であり、そしてR3はC1−4アルキルである)は、式(VII):
(VII)
[式中、R19はアミノ保護基である]で示される化合物の脱カルボキシル反応により調製することができる。その脱カルボキシル反応に続いて、要すれば、保護基R19の除去が行われる。
[式中、R19はアミノ保護基である]で示される化合物の脱カルボキシル反応により調製することができる。その脱カルボキシル反応に続いて、要すれば、保護基R19の除去が行われる。
脱カルボキシル反応は、リチウム塩、例えば、塩化リチウムの存在下で、好ましくは有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で行われ得る。
式(II)で示される化合物(ここで、Aは−C(O)NH−であり、R4とR5は、介在する原子と一緒になって、以下の構造:
を有する環式基を形成し、R3は、C1−4アルキルである)は、国際公開第02/50091号パンフレットおよび第02/50092号パンフレットに記載の手順に従って調製することができる。
式(III)で示される化合物(ここで、Xは、−U(CH2)vB(CH2)vD−、−U(CH2)vB−R18−、−U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE−、−U(CH2)vB(CH2)vD−R18−であるか(ここで、U、B、DおよびEは、−N(R15)−、−O−、−S−である)、あるいは、Xは、
または
から選択される基である)は、以上で定義された式(V)で示される化合物を、式(VIII):
R20OC(O)CH=CH2 (VIII)
(式中、R20は、カルボキシル保護基である)
で示される化合物と反応させ、続いてR20を除去することによって調製することができる。
R20OC(O)CH=CH2 (VIII)
(式中、R20は、カルボキシル保護基である)
で示される化合物と反応させ、続いてR20を除去することによって調製することができる。
適切なR20のカルボキシル保護基には、t−ブチル、アリルまたはベンジルが含まれる。
式(III)で示される化合物は、以上で定義されたように、式(V)で示される化合物を、アシクロニトリルを用いて反応させ、続いてその酸に対するニトリルの加水分解により調製することもできる。
式(V)で示される化合物(ここで、Xは、
−U(CH2)vB(CH2)vD−(ここで、Dは、−N(R15)−、−O−または−S−である);または
−U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE−(ここで、Eは、−N(R15)−、−O−または−S−である);または
または
である)は、式(IX):
R8aL (IX)
[式中、Lは、適切な脱離基、例えば、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素である] で示される化合物を、式(X):
−U(CH2)vB(CH2)vD− (X)
[式中、Dは、−N(R15)−、−O−または−S−である]
で示される化合物と、または、式(XI):
−U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE− (XI)
[式中、Eは、−N(R15)−、−O−または−S−である]
で示される化合物と、
または、ピペラジンと、
または、イミダゾリジンと、
または、1H−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジンと反応させることによって調製することができる。
−U(CH2)vB(CH2)vD−(ここで、Dは、−N(R15)−、−O−または−S−である);または
−U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE−(ここで、Eは、−N(R15)−、−O−または−S−である);または
R8aL (IX)
[式中、Lは、適切な脱離基、例えば、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素である] で示される化合物を、式(X):
−U(CH2)vB(CH2)vD− (X)
[式中、Dは、−N(R15)−、−O−または−S−である]
で示される化合物と、または、式(XI):
−U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE− (XI)
[式中、Eは、−N(R15)−、−O−または−S−である]
で示される化合物と、
または、ピペラジンと、
または、イミダゾリジンと、
または、1H−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジンと反応させることによって調製することができる。
以上で定義された、式(IX)で示される化合物(ここで、Lは適切な脱離基、例えば、塩素、フッ素または臭素であり、そしてR16とR12は連結して、二価ラジカル−O(CH2)2−、−(CH2)t−、−NR7(CH2)a−、−OCH2NR7−、−SCH2NR7−、−CH2NR7CH2−、−CH2OCH2−、−CH2SCH2−または−(CH2)aNR7−である)は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは、当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、米国特許第6,624,159号明細書に記載の手順に従って調製することができる。
以上で定義された、式(IX)で示される化合物(ここで、Lは、適切な脱離基、例えば、塩素、フッ素または臭素であり、そしてR17とR12は連結されて、基−(CH2)bS−、−(CH2)bNR7−または−(CH2)bO−から選択される二価ラジカルを形成する)は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは、当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 63 (1997)に記載の手順に従って調製することができる。
本発明がより完全に理解され得るため、以下の実施例を単なる例示として挙げる。本明細書中に示される構造において、−Oで示される不完全な酸素は、ヒドロキシル置換(すなわち、−OH)を含むことを意味する。
アミノ中間体20Aおよび20Bの4’’−立体配置(S)および(R)は、NMRデータに基づいて任意に割り当てられた。結果として、すべての4’’−アミド化合物の例には、出発物質4’’−アミノ中間体に基づいて、任意に割り当てられた立体配置(S)および(R)を有する。
本出願中の全ての報文は、完全に出典明示により本明細書の一部とされる。
以下の略語が、DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エンについて、DCCはジシクロヘキシルカルボジイミドについて、DCMはジクロロメタンについて、DMAPは4−ジメチルアミノピリジンについて、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドについて、DMSOはジメチルスルホキシドについて、EtOAcは酢酸エチルについて、EtOHはエタノールについて、KOtBuはカリウムtert−ブトキシドについて、NaOtBuはナトリウムtert−ブトキシドについて、MeOHはメタノールについて、i−PrOHはイソプロパノールについて、そしてMIBCはメチルイソブチルケトンについて、HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物について、EDCは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドについて、DIPEはジイソプロピルエーテルについて、本文中で用いられる。
実施例
4’’−(S)および4’’−(R)−アミノ−アジスロマイシンは、欧州特許第508699号に記載の手順により調製することができる。4’’−ケト−アジスロマイシンは、室温で4時間Pfitzner-Moffat手順(J. Am.Chem.Soc., 87, 5670-5678, 1965)を用いて、MeOH中で脱保護して調製することができる。1−シクロプロピル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル、7−クロロ−1−イソプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸、7−クロロ−1−tert−ブチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸、1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸、1−(2−メトキシエチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸は、J.Med.Chem. 1995, 38, 973に記載の手順に従って調製することができる。1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステルは、Aust. J. Chem., 1973, 26, 907に記載の手順に従って調製することができる。
4’’−(S)および4’’−(R)−アミノ−アジスロマイシンは、欧州特許第508699号に記載の手順により調製することができる。4’’−ケト−アジスロマイシンは、室温で4時間Pfitzner-Moffat手順(J. Am.Chem.Soc., 87, 5670-5678, 1965)を用いて、MeOH中で脱保護して調製することができる。1−シクロプロピル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル、7−クロロ−1−イソプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸、7−クロロ−1−tert−ブチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸、1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸、1−(2−メトキシエチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸は、J.Med.Chem. 1995, 38, 973に記載の手順に従って調製することができる。1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステルは、Aust. J. Chem., 1973, 26, 907に記載の手順に従って調製することができる。
a) 3−(2,4−ジクロロフェニル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体1aの合成は、2,4−ジクロロアセトフェノン、ジエチルカルボネート(25当量)およびNaH(2当量)から出発して、80℃で60分間標準の手順により行われた。
MS (ES+) m/z:[MH]+=262
中間体1aの合成は、2,4−ジクロロアセトフェノン、ジエチルカルボネート(25当量)およびNaH(2当量)から出発して、80℃で60分間標準の手順により行われた。
MS (ES+) m/z:[MH]+=262
b) 2−[ビス(メチルチオ)メチレン]−3−(2,4−ジクロロフェニル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
THF(230mL)中の中間体1a(15,7g)およびCs2CO3(2.5当量)の混合物に、CS2(4.6当量)を−10℃で攪拌しながら加えた。5分後、CH3I(2.5当量)を1回で加え、反応物を室温で一晩攪拌した。その反応物をエーテル(50mL)で希釈し、濾過した。濾液を減圧にて濃縮した。
MS(ES+) m/z:[MH]+=366
THF(230mL)中の中間体1a(15,7g)およびCs2CO3(2.5当量)の混合物に、CS2(4.6当量)を−10℃で攪拌しながら加えた。5分後、CH3I(2.5当量)を1回で加え、反応物を室温で一晩攪拌した。その反応物をエーテル(50mL)で希釈し、濾過した。濾液を減圧にて濃縮した。
MS(ES+) m/z:[MH]+=366
c) 7−クロロ−1,2,3,6−テトラヒドロ−6−オキソ−[1,3]オキサジノ[3,2a]キノリン−5−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン(500mL)中の中間体1b(18,08g)、3−アミノ−1−プロパノール(1.2当量)およびK2CO3(2.4当量)混合物を、室温で1時間攪拌し、一晩還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮乾固させた。その粗生成物をMeOHから沈殿させて、標記化合物(2.6g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=308
ジオキサン(500mL)中の中間体1b(18,08g)、3−アミノ−1−プロパノール(1.2当量)およびK2CO3(2.4当量)混合物を、室温で1時間攪拌し、一晩還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮乾固させた。その粗生成物をMeOHから沈殿させて、標記化合物(2.6g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=308
d) 7−クロロ−1,2,3,6−テトラヒドロ−6−オキソ−[1,3]オキサジノ[3,2a]キノリン−5−カルボン酸
THF(15mL)中の中間体1c(1.4g)の溶液に、水(15mL)中NaOH(4.6当量)の溶液を加え、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。THFを蒸発させ、HCl(0.6M)を加え、pH値を約4にし、3x10mLのDCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、DCMを減圧下にて蒸発させて、標記化合物(1.16g)を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=280
THF(15mL)中の中間体1c(1.4g)の溶液に、水(15mL)中NaOH(4.6当量)の溶液を加え、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。THFを蒸発させ、HCl(0.6M)を加え、pH値を約4にし、3x10mLのDCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、DCMを減圧下にて蒸発させて、標記化合物(1.16g)を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=280
e) 7−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロ−6−オキソ−[1,3]オキサジノ[3,2a]−キノリン−5−カルボン酸
中間体1d(1g)を、5mLのメチル−ピロリドンで希釈し、1.8mL(5当量)の2−(2−アミノエトキシ)エタノールを加え、110℃で24時間攪拌した。反応混合物にEtOAcを加え、そのpHを6に調整し、3x15mLのH2Oで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、EtOAcを減圧下にて蒸発させて、標記化合物(600mg)を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=349
中間体1d(1g)を、5mLのメチル−ピロリドンで希釈し、1.8mL(5当量)の2−(2−アミノエトキシ)エタノールを加え、110℃で24時間攪拌した。反応混合物にEtOAcを加え、そのpHを6に調整し、3x15mLのH2Oで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、EtOAcを減圧下にて蒸発させて、標記化合物(600mg)を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=349
f) 7−{2−[2−(2−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ}−1,2,3,6−テトラヒドロ−6−オキソ−[1,3]−オキサジノ−[3,2a]−キノリン−5−カルボン酸
中間体1e(600mg)を、7.4mLのC3H3Nで希釈し、0.515mLのDBUを加え、その混合物を80℃で24時間攪拌した。C3H3Nを減圧下にて蒸発させて、残渣をEtOAcに溶かし、そのpHを3に調整し、3x15mLのH2Oで抽出した。EtOAcを減圧下にて蒸発させて、650mgのシアノ誘導体を得た。そのシアノ誘導体を40mLのH2O/H2SO4(2:1)に溶かし、24時間75℃で攪拌し、標記化合物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=421
中間体1e(600mg)を、7.4mLのC3H3Nで希釈し、0.515mLのDBUを加え、その混合物を80℃で24時間攪拌した。C3H3Nを減圧下にて蒸発させて、残渣をEtOAcに溶かし、そのpHを3に調整し、3x15mLのH2Oで抽出した。EtOAcを減圧下にて蒸発させて、650mgのシアノ誘導体を得た。そのシアノ誘導体を40mLのH2O/H2SO4(2:1)に溶かし、24時間75℃で攪拌し、標記化合物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=421
中間体2
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−(2−ニトロアセチル)
15mlのCCl3中の7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(1g、3,55ミリモル)および1,1−カルボニルジイミダゾール(2,88g、17,75ミリモル)の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣に、少量のジエチルエーテルを加え、得られた固体を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、イミダゾリド中間体を量的収率で得た。
20mlの無水THF中のNaH(0,26g、0,0108モル、60%分散油)およびニトロメタン(0.58ml、0.0108モル)の混合物に、20mlの無水THF中のイミダゾリド中間体(0,9g、0,289ミリモル)の溶液を滴加し、18時間加熱還流した。混合物を冷却し、20mLのH2Oをゆっくりと加え、HClで中性にし、次いで、CH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oおよび塩水で洗浄し、無水Na2SO4により乾燥させ、蒸発させた。生成物を沈殿させ、濾過して、0,4gの標記化合物(LC−MSにより90.6%の純粋化合物)を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=325.1.
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−(2−ニトロアセチル)
20mlの無水THF中のNaH(0,26g、0,0108モル、60%分散油)およびニトロメタン(0.58ml、0.0108モル)の混合物に、20mlの無水THF中のイミダゾリド中間体(0,9g、0,289ミリモル)の溶液を滴加し、18時間加熱還流した。混合物を冷却し、20mLのH2Oをゆっくりと加え、HClで中性にし、次いで、CH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oおよび塩水で洗浄し、無水Na2SO4により乾燥させ、蒸発させた。生成物を沈殿させ、濾過して、0,4gの標記化合物(LC−MSにより90.6%の純粋化合物)を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=325.1.
中間体3
1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−(2−ニトロアセチル)
15mlのCCl3中の1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(1g、3,38ミリモル)および1,1−カルボニルジイミダゾール(2,19g、13,54ミリモル)の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣に、少量のジエチルエーテルを加え、得られた固体を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、イミダゾリド中間体を量的収率にて得た。
20mlの無水THF中のNaH(0,28g、0,0116ミリモル、60%分散油)およびニトロメタン(0.62ml、0.01158モル)の混合物に、20mlの無水THF中のイミダゾリド中間体(1g、2.89ミリモル)の溶液を滴加し、18時間加熱還流した。混合物を冷却し、20mLのH2Oをゆっくりと加え、HClで中和し、次いで、CH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oおよび塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。生成物を沈殿させ、濾過して、0.56gの標記生成物(LC−MSにより93.46%純粋化合物)を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=339.1.
1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−(2−ニトロアセチル)
20mlの無水THF中のNaH(0,28g、0,0116ミリモル、60%分散油)およびニトロメタン(0.62ml、0.01158モル)の混合物に、20mlの無水THF中のイミダゾリド中間体(1g、2.89ミリモル)の溶液を滴加し、18時間加熱還流した。混合物を冷却し、20mLのH2Oをゆっくりと加え、HClで中和し、次いで、CH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oおよび塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。生成物を沈殿させ、濾過して、0.56gの標記生成物(LC−MSにより93.46%純粋化合物)を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=339.1.
DMSO(15mL)中の中間体3(250mg)の溶液に、エタノールアミン(0.425mL)を加え、反応混合物を90℃で1.5時間攪拌した。混合物のpH値を4.5に調整し、生成物を沈殿させた。濾過後、190mgの1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−(2−ニトロアセチル)が得られた。アクリロニトリルおよびDBU中の1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−(2−ニトロアセチル)(180mg)の溶液を、80℃でN2存在下にて5時間攪拌し、CH3CNを減圧下にて蒸発させて、油性の標記生成物を得た。
a) 4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル(10mL)中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1,0g、5,37ミリモル)の脱気溶液に、Na2CO3(1,708g、16.11ミリモル)を加え、混合物を20分間攪拌した。懸濁液を50℃に加熱し、3−ブロモ−プロピン(0.9ml、8,055ミリモル)を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をEt−Acおよび水(2x50mL)で抽出した。有機層をNaClおよびNaHCO3(2x50mL)で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、(0,70g)の油状の標記中間体を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=225.1.
アセトニトリル(10mL)中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1,0g、5,37ミリモル)の脱気溶液に、Na2CO3(1,708g、16.11ミリモル)を加え、混合物を20分間攪拌した。懸濁液を50℃に加熱し、3−ブロモ−プロピン(0.9ml、8,055ミリモル)を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をEt−Acおよび水(2x50mL)で抽出した。有機層をNaClおよびNaHCO3(2x50mL)で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、(0,70g)の油状の標記中間体を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=225.1.
b) 6−[3−(4−tert−ブトキシカルビニル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7g、3.125ミリモル)、ヨウ化銅(I)(42.47mg、0.223ミリモル)およびトリエチルアミン(10.809ml、78.05ミリモル)を乾燥アセトニトリル(20mL)中に懸濁した。懸濁液を50℃に加熱し、N2バブルした。20分後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(46,96mg、0,0669ミリモル)および中間体5a(0,7g、3,125ミリモル)を加え、暗赤色懸濁液を50℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcおよび水(2x50mL)で抽出した。有機層をNaClおよびNaHCO3(2x50mL)で洗浄し、K2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、(1,24g)の油状の赤色標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=468.3.
1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7g、3.125ミリモル)、ヨウ化銅(I)(42.47mg、0.223ミリモル)およびトリエチルアミン(10.809ml、78.05ミリモル)を乾燥アセトニトリル(20mL)中に懸濁した。懸濁液を50℃に加熱し、N2バブルした。20分後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(46,96mg、0,0669ミリモル)および中間体5a(0,7g、3,125ミリモル)を加え、暗赤色懸濁液を50℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcおよび水(2x50mL)で抽出した。有機層をNaClおよびNaHCO3(2x50mL)で洗浄し、K2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、(1,24g)の油状の赤色標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=468.3.
c) 6−[3−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
DCM(1,2mL)中の中間体5b(1.2g、2.57ミリモル)の溶液に、CF3COOH(1,2mL)を加え、混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物に水(pH=1.2)を加え、層を分離させた(pH=9.6)。有機層をK2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、(1.7g)の油状の赤色標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=368.3.
DCM(1,2mL)中の中間体5b(1.2g、2.57ミリモル)の溶液に、CF3COOH(1,2mL)を加え、混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物に水(pH=1.2)を加え、層を分離させた(pH=9.6)。有機層をK2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、(1.7g)の油状の赤色標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=368.3.
中間体6
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(A)
および
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(B)
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(A)
および
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(B)
中間体6B(2g、5.45ミリモル)を25mLのアクリロニトリルで希釈し、DBU(2.0mL)を加え、80℃で24時間攪拌した。アクリロニトリルを減圧下にて蒸発させて、残渣をDCMに溶かし、そのpHをpH3に調整し、3x20mlのH2Oで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、DCMを減圧下にて蒸発させて、1.9gの6−{2−[2−(2−シアノ−エトキシ)エトキシ]エチルアミノ}−1−シクロプロピル−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸を得た。この生成物を40mlのH2O/H2SO4(1:1)混合物に溶かし、24時間75℃で攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下にて1時間乾燥させて、1.7gの標記生成物を得た。
中間体8
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−[(2−メタンスルホニル)アセチル]−キノリン.
15mlのCHCl3中の1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(2g、0.0071モル)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.76g、0.035モル)の混合物を、17時間加熱還流した。溶媒は減圧して除去した。残渣にエーテルを加え、次いで、室温で30分間攪拌した。その固体を濾過し、乾燥させて、1.64gの3−イミダゾリド誘導体.イミダゾリド誘導体(1g、0.003モル)をアセトニトリル(40mL)に溶かし、次いで、メタンスルホニルアセトン(2g、0.015モル)およびK2CO3を加え、混合物を21時間加熱還流した。溶媒を減圧下にて除去し、120mLのH2Oを加えた。溶液を2N HCl(pH〜3)により酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗固体生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM−EtOH−NH4OH=90:9:1.5)により精製して、純粋な生成物1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−[(2−メタンスルホニル)アセチル]−キノリンを得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=358.1
1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 8.58, 8.37, 8.13, 5.22, 3.78, 3.13, 1.31および1.16.
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−[(2−メタンスルホニル)アセチル]−キノリン.
MS(ES+) m/z :[MH]+=358.1
1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 8.58, 8.37, 8.13, 5.22, 3.78, 3.13, 1.31および1.16.
中間体9
4’’−(S)−アミノ−アジスロマイシン11,12−環状カルボネート
4’’(S)−アミノ−アジスロマイシン(0.1g、0.13ミリモルe)をベンゼン(4mL)に溶かし、次いで、エチレンカルボネート(0.09g)およびK2CO3(0.11g)を反応混合物に加えた。反応混合物を一晩80℃に加熱した。濾過した後、濾液を2×H2Oですすぎ、蒸発させて、0.097mgの標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=774.4.
4’’−(S)−アミノ−アジスロマイシン11,12−環状カルボネート
MS(ES+) m/z :[MH]+=774.4.
中間体10
4’’−(R)−アミノ−アジスロマイシン11,12−環状カルボネート
4’’(R)−アミノ異性体(0.080g)から出発して、中間体9の手順を用いて、環状カルボネートを調製した。
MS(ES+) m/z :[MH]+=774.4.
4’’−(R)−アミノ−アジスロマイシン11,12−環状カルボネート
MS(ES+) m/z :[MH]+=774.4.
a)(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(40mL)および水(20mL)中のエタノールアミン(1.96ml、32.7ミリモル)の攪拌溶液に、飽和溶液のNaHCO3(20mL)を加えた。溶液を氷浴中で冷やし、ジ−t−ブチルジカルボネート(8.0g)を少しずつ加えた。1時間後、TLCで出発物質がないことが示された。EtOAc(50mL)および水(20mL)を加え、有機層を分離させ、蒸発させて、4.20gの油性の標記化合物を得た。
ジオキサン(40mL)および水(20mL)中のエタノールアミン(1.96ml、32.7ミリモル)の攪拌溶液に、飽和溶液のNaHCO3(20mL)を加えた。溶液を氷浴中で冷やし、ジ−t−ブチルジカルボネート(8.0g)を少しずつ加えた。1時間後、TLCで出発物質がないことが示された。EtOAc(50mL)および水(20mL)を加え、有機層を分離させ、蒸発させて、4.20gの油性の標記化合物を得た。
b)(2−プロプ−2−イニルオキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
室温の、THF(30mL)中の中間体11a(1.16g)の攪拌溶液に、ヨウ化t−ブチルアンモニウム(0.15g)、ヨウ化ナトリウム(0.15g)および臭化プロパルギル(トルエン、1.20mL中80%)を加えた。KOH(0.40g)を30分間少しずつ加え、懸濁液を室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、EtOAc(30mL)および水(30mL)を加え、有機層を10%Na2S2O5溶液で洗浄し、蒸発させて、1.21gの標記化合物を得た。
室温の、THF(30mL)中の中間体11a(1.16g)の攪拌溶液に、ヨウ化t−ブチルアンモニウム(0.15g)、ヨウ化ナトリウム(0.15g)および臭化プロパルギル(トルエン、1.20mL中80%)を加えた。KOH(0.40g)を30分間少しずつ加え、懸濁液を室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、EtOAc(30mL)および水(30mL)を加え、有機層を10%Na2S2O5溶液で洗浄し、蒸発させて、1.21gの標記化合物を得た。
c) 6−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−プロプ−1−イニル]−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
CuI(55mg)およびトリエチルアミン(14.06mL)を、MeCN(20mL)中の1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(1.0g)の溶液に加えた。混合物を、室温で20分間攪拌した。Pd(PPh3)2Cl2(61mg)および中間体11b(0.70g)を加え、混合物を50℃で4時間攪拌した。その溶媒を蒸発させ、EtOAc(30mL)および水(30mL)を加え、有機層を水(30mL)および塩水(30mL)で洗浄し、蒸発させて、1.0gの標記化合物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=415.24
CuI(55mg)およびトリエチルアミン(14.06mL)を、MeCN(20mL)中の1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(1.0g)の溶液に加えた。混合物を、室温で20分間攪拌した。Pd(PPh3)2Cl2(61mg)および中間体11b(0.70g)を加え、混合物を50℃で4時間攪拌した。その溶媒を蒸発させ、EtOAc(30mL)および水(30mL)を加え、有機層を水(30mL)および塩水(30mL)で洗浄し、蒸発させて、1.0gの標記化合物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=415.24
d) 6−[3−(2−アミノ−エトキシ)−プロプ−1−イニル]−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸(0.386mL)を、MeCN(5mL)中の中間体11c(0.42g)の溶液に室温で加えた。溶液を室温で48時間攪拌し、蒸発させて、0.80gの標記化合物を得た。
トリフルオロ酢酸(0.386mL)を、MeCN(5mL)中の中間体11c(0.42g)の溶液に室温で加えた。溶液を室温で48時間攪拌し、蒸発させて、0.80gの標記化合物を得た。
a) 9−ブロモ−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル
氷酢酸(120mL)中の1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル(7.5g、29ミリモル)の溶液に、ブロム(1.6ml、32ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、新たに1回臭素(1.6mL、32ミリモル)を加えた。24時間後、反応混合物を100mLのH2Oで希釈し、pHを2.9に調整した。沈殿物を濾過し、乾燥させた。その粗生成物をCH2Cl2/ジイソプロピルエーテルから沈殿させて、真空乾燥器にて乾燥させて、13.07gの粗製の標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=338.0.
氷酢酸(120mL)中の1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル(7.5g、29ミリモル)の溶液に、ブロム(1.6ml、32ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、新たに1回臭素(1.6mL、32ミリモル)を加えた。24時間後、反応混合物を100mLのH2Oで希釈し、pHを2.9に調整した。沈殿物を濾過し、乾燥させた。その粗生成物をCH2Cl2/ジイソプロピルエーテルから沈殿させて、真空乾燥器にて乾燥させて、13.07gの粗製の標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=338.0.
b) 9−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(50mg、0.05ミリモル)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(100mg、0.16ミリモル)、中間体12a(3g、8.9ミリモル)およびベンゾフェノンイミン(1.2ml)を、THF(45ml)で希釈した。大気中のエアーをN2に入れ換え、Cs2CO3(2.5g)を加えた。混合物を還流させながら攪拌した。別に2回のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(50mg、0.05ミリモル)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(100mg、0.16ミリモル)、ベンゾフェノンイミン(1.2ml)およびCs2CO3(2.5g)を2.5時間毎に加えた。混合物を還流させながら一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却して、濾過した。HPLC/MSは、生成物12bの存在を示した。
MS(ES+) m/z :[MH]+=437.3.
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(50mg、0.05ミリモル)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(100mg、0.16ミリモル)、中間体12a(3g、8.9ミリモル)およびベンゾフェノンイミン(1.2ml)を、THF(45ml)で希釈した。大気中のエアーをN2に入れ換え、Cs2CO3(2.5g)を加えた。混合物を還流させながら攪拌した。別に2回のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(50mg、0.05ミリモル)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(100mg、0.16ミリモル)、ベンゾフェノンイミン(1.2ml)およびCs2CO3(2.5g)を2.5時間毎に加えた。混合物を還流させながら一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却して、濾過した。HPLC/MSは、生成物12bの存在を示した。
MS(ES+) m/z :[MH]+=437.3.
c) 9−アミノ−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル
中間体12bの混合物に、5%HClを、沈殿物が現れるまで少しずつ加えた。沈殿物を濾過し、真空乾燥器にて乾燥させて、2gの粗標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=273.2
13C-NMR(125 MHz, DMSO) δ:13.81, 19.90, 25.57, 51.37, 59.24, 108.39, 115.66, 124.99, 128.06, 129.06, 129.91, 130.51, 133.95, 147.54, 163.98, 171.63。
中間体12bの混合物に、5%HClを、沈殿物が現れるまで少しずつ加えた。沈殿物を濾過し、真空乾燥器にて乾燥させて、2gの粗標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=273.2
13C-NMR(125 MHz, DMSO) δ:13.81, 19.90, 25.57, 51.37, 59.24, 108.39, 115.66, 124.99, 128.06, 129.06, 129.91, 130.51, 133.95, 147.54, 163.98, 171.63。
d) 9−(2−ベンジルオキシ−エチルアミノ)−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル
MeOH(75mL)中の中間体12c(200mg、0.73ミリモル)の溶液に、ベンジルオキシアセトアルデヒド(110mg、0.73ミリモル)、NaBH3CN(137mg、2.2ミリモル)およびAcOH(250μl)を加えた。反応混合物を20分間攪拌し、真空中にて蒸発させた。油状の生成物を、CH2Cl2−(MeOH−NH4OH=9:1.5)=9:(1.5)系のカラムクロマトグラフィーにより精製して、159mgの標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=407.2.
MeOH(75mL)中の中間体12c(200mg、0.73ミリモル)の溶液に、ベンジルオキシアセトアルデヒド(110mg、0.73ミリモル)、NaBH3CN(137mg、2.2ミリモル)およびAcOH(250μl)を加えた。反応混合物を20分間攪拌し、真空中にて蒸発させた。油状の生成物を、CH2Cl2−(MeOH−NH4OH=9:1.5)=9:(1.5)系のカラムクロマトグラフィーにより精製して、159mgの標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=407.2.
e) 9−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸
EtOH(41.6mL)中の中間体12d(159mg、0.39ミリモル)の溶液に、シクロへキセン(12.8mL)および10%Pd/C(243mg)を加えた。混合物を還流させながら一晩攪拌し、セライトと通じて濾過し、真空中にて蒸発させて、80mgの標記生成物を得た。
EtOH(41.6mL)中の中間体12d(159mg、0.39ミリモル)の溶液に、シクロへキセン(12.8mL)および10%Pd/C(243mg)を加えた。混合物を還流させながら一晩攪拌し、セライトと通じて濾過し、真空中にて蒸発させて、80mgの標記生成物を得た。
中間体13
6−{2−[2−(2−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノロン−3−カルボン酸
50mlのジエチレングリコールおよび50mlのDMSOの混合物を調製し、70℃で加熱した。混合物に、8gのKO−t−Buを分けて加えた。次いで、5gのフルオロ−クロロキノロン酸(17.8ミリモル)を少しずつ加えた。温度を105℃に上げた。5時間後、25mLのH2Oを加え、混合物を2x20mLのDCMで抽出した。水層をpH4に調整した。得られた沈殿物を、濾過して、減圧下にて乾燥させて、500mgの7−クロロ−1−シクロプロピル−6−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノロン−3−カルボン酸を得た。
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノロン−3−カルボン酸(500mg)を12.5mLのアクリロニトリルに溶かし、次いで、1mLのDBUを加え、混合物を24時間80℃で攪拌した。アクリロニトリルを減圧下にて蒸発させて、残渣を300mLの2−プロパノールに溶かし、混合物のpHをpH3.5に調整した。12時間後に得られた沈殿物を、濾過して、水(pH3.5)で洗浄した。その沈殿物を20mlのH2O:H2SO4(1:1)に溶かし、24時間室温で攪拌した。得られた沈殿物を濾過して、減圧下にて乾燥させ、300mgの標記化合物を得た。
6−{2−[2−(2−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノロン−3−カルボン酸
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノロン−3−カルボン酸(500mg)を12.5mLのアクリロニトリルに溶かし、次いで、1mLのDBUを加え、混合物を24時間80℃で攪拌した。アクリロニトリルを減圧下にて蒸発させて、残渣を300mLの2−プロパノールに溶かし、混合物のpHをpH3.5に調整した。12時間後に得られた沈殿物を、濾過して、水(pH3.5)で洗浄した。その沈殿物を20mlのH2O:H2SO4(1:1)に溶かし、24時間室温で攪拌した。得られた沈殿物を濾過して、減圧下にて乾燥させ、300mgの標記化合物を得た。
a) 4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル(5mL)中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0,5g、2,69ミリモル)の脱気溶液に、Na2CO3(0,854g、8,05ミリモル)を加え、混合物を20分間攪拌した。懸濁液を50℃に加熱し、3−ブロモ−プオピン(448,65μl、4,03ミリモル)を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcおよび水で抽出した。有機層をNaClおよびNaHCO3(2x20mL)で洗浄し、K2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、0,45gの標記生成物を黄色っぽい油状物として得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=247.2.
アセトニトリル(5mL)中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0,5g、2,69ミリモル)の脱気溶液に、Na2CO3(0,854g、8,05ミリモル)を加え、混合物を20分間攪拌した。懸濁液を50℃に加熱し、3−ブロモ−プオピン(448,65μl、4,03ミリモル)を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcおよび水で抽出した。有機層をNaClおよびNaHCO3(2x20mL)で洗浄し、K2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、0,45gの標記生成物を黄色っぽい油状物として得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=247.2.
b) 9−[3−(4−tert−ブトキシカルビニル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル
中間体16(0,2g、0.524ミリモル)、ヨウ化銅(I)(9,98mg、0,0524ミリモル)およびトリエチルアミン(2.54ml、18.34ミリモル)を乾燥アセトニトリル(10mL)中に懸濁した。懸濁液を50℃に加熱し、N2バブルした。20分後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(11.03mg、0.0157ミリモル)および中間体14a(0.164g、0.733ミリモル)を加え、暗赤色懸濁液を3時間50℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcおよび水(2x20mL)で抽出した。有機層をNaClおよびNaHCO3(2x20mL)で洗浄し、K2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、0.34gの標記生成物を赤色油状物として得た。
中間体16(0,2g、0.524ミリモル)、ヨウ化銅(I)(9,98mg、0,0524ミリモル)およびトリエチルアミン(2.54ml、18.34ミリモル)を乾燥アセトニトリル(10mL)中に懸濁した。懸濁液を50℃に加熱し、N2バブルした。20分後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(11.03mg、0.0157ミリモル)および中間体14a(0.164g、0.733ミリモル)を加え、暗赤色懸濁液を3時間50℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcおよび水(2x20mL)で抽出した。有機層をNaClおよびNaHCO3(2x20mL)で洗浄し、K2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、0.34gの標記生成物を赤色油状物として得た。
c) 1−オキソ−9−(3−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル
DCM(3,4mL)中の中間体14b(0,34g、0,71ミリモル)の溶液に、CF3COOH(3,4mL)を加え、混合物を48時間室温で攪拌した。反応混合物に水(pH1.2)を加え、層を分離させた(pH9.6)。有機層をK2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、0.22gの標記生成物を赤色油状物として得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=380.2.
DCM(3,4mL)中の中間体14b(0,34g、0,71ミリモル)の溶液に、CF3COOH(3,4mL)を加え、混合物を48時間室温で攪拌した。反応混合物に水(pH1.2)を加え、層を分離させた(pH9.6)。有機層をK2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、0.22gの標記生成物を赤色油状物として得た。
MS(ES+) m/z :[MH]+=380.2.
a) 10−ニトロ−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル
1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル(1.0g)を丸底フラスコに入れ、それにH2SO4/HNO3(1:1)の混合物を加え、3時間0℃で攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、沈殿物を濾過して、900mgの標記生成物(LC/MS:95%)を得た。
1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル(1.0g)を丸底フラスコに入れ、それにH2SO4/HNO3(1:1)の混合物を加え、3時間0℃で攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、沈殿物を濾過して、900mgの標記生成物(LC/MS:95%)を得た。
b) 10−アミノ−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル
中間体15a(900mg)を35mLの酢酸で希釈し、この混合物に800mgの10%Pd/Cを加え、30バールで室温で15時間攪拌した。反応混合物を、濾過して触媒を除去し、次いで、酢酸を減圧下にて蒸発させて、700mgの標記生成物を得た(LC/MS:95%)。
中間体15a(900mg)を35mLの酢酸で希釈し、この混合物に800mgの10%Pd/Cを加え、30バールで室温で15時間攪拌した。反応混合物を、濾過して触媒を除去し、次いで、酢酸を減圧下にて蒸発させて、700mgの標記生成物を得た(LC/MS:95%)。
中間体16
9−ヨード−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル
0℃に冷却されたトリフルオロメタンスルホン酸(3ml、33.31ミリモル)に、1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル(1.53g、5,95ミリモル)を加え、その溶液にN−ヨードスクシンイミド(1.6g、714ミリモル)を加えた。混合物を、攪拌しながら0℃から室温に温めた。反応混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を濾過して、1gの標記生成物を得た(LC/MS:57%)。
9−ヨード−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル
a) 3−[2−(tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ)−エチルアミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル
i−PrOH(50mL)中の(2−アミノ−エチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(1.0ml、6.32ミリモル)の溶液に、アクリル酸tert−ブチルエステル(309.1μL、2.11ミリモル)を加えた。懸濁液を、48時間60℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM−MeOH−NH3=90:3:0.5)により精製して、標記生成物を無色油状物(0.45mg)として得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=289.2
i−PrOH(50mL)中の(2−アミノ−エチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(1.0ml、6.32ミリモル)の溶液に、アクリル酸tert−ブチルエステル(309.1μL、2.11ミリモル)を加えた。懸濁液を、48時間60℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM−MeOH−NH3=90:3:0.5)により精製して、標記生成物を無色油状物(0.45mg)として得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=289.2
b) 3−(2−tert−ブトキシカルボニルエチル)−イミダゾリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
クロロホルム(20mL)中の中間体17a(0.45mg、1.56ミリモル)の溶液に、HCOOH(0.218ml、5,78ミリモル)およびHCHO(0.24ml、8.69ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え(pH1.3)、層を分離させた(pH2.5)。有機層をK2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、0.34gの油状の無色生成物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=301.2
クロロホルム(20mL)中の中間体17a(0.45mg、1.56ミリモル)の溶液に、HCOOH(0.218ml、5,78ミリモル)およびHCHO(0.24ml、8.69ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え(pH1.3)、層を分離させた(pH2.5)。有機層をK2CO3で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、0.34gの油状の無色生成物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=301.2
a) 6−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
パイレックス・チューブを、ナトリウムtert−ブトキシド(1.4ミリモル)、Pd2(dba)3(0.00125ミリモル)およびBINAP(0.00375ミリモル)で満たした。パイレックス・チューブに隔壁を設けて、大気雰囲気をアルゴンに入れ換えた後、トルエン(4mL)、1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(1.0ミリモル)およびベンゾフェノンイミン(1.2ミリモル)を注射器により加えた。反応物を密閉し、GC分析により出発物質が消費されたと判断されるまで、攪拌しながら80℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(40mL)で希釈し、濾過して濃縮した。次いで、粗製の反応混合物をMeOHから再結晶して、所望の生成物を収率90%にて得た。
パイレックス・チューブを、ナトリウムtert−ブトキシド(1.4ミリモル)、Pd2(dba)3(0.00125ミリモル)およびBINAP(0.00375ミリモル)で満たした。パイレックス・チューブに隔壁を設けて、大気雰囲気をアルゴンに入れ換えた後、トルエン(4mL)、1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(1.0ミリモル)およびベンゾフェノンイミン(1.2ミリモル)を注射器により加えた。反応物を密閉し、GC分析により出発物質が消費されたと判断されるまで、攪拌しながら80℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(40mL)で希釈し、濾過して濃縮した。次いで、粗製の反応混合物をMeOHから再結晶して、所望の生成物を収率90%にて得た。
方法A:ヒドロキシルアミンを用いたアミノ基転移
室温の、MeOH(0.1M)中のイミン付加物の溶液に、NaOAc(2.4当量)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.8当量)を加えた。オキシム形成は通常15〜30分で完了する。次いで、その溶液を0.1M NaOHとCH2Cl2の間に分配した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧にて濃縮した。生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。
室温の、MeOH(0.1M)中のイミン付加物の溶液に、NaOAc(2.4当量)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.8当量)を加えた。オキシム形成は通常15〜30分で完了する。次いで、その溶液を0.1M NaOHとCH2Cl2の間に分配した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧にて濃縮した。生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。
方法B:水素化分解
イミン付加物、ギ酸アンモニウム(15当量)および5%Pd/C(10モル%)の溶液を、MeOH(イミン中0.2M)中にて60℃に加熱した。2時間後、通常還元は完了した。溶液を室温まで冷却し、セライトプラグを通過させるためにCH2Cl2(5倍量のMeOH)で希釈した。有機溶液を、0.1M NaOHで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧にて濃縮した。生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。
イミン付加物、ギ酸アンモニウム(15当量)および5%Pd/C(10モル%)の溶液を、MeOH(イミン中0.2M)中にて60℃に加熱した。2時間後、通常還元は完了した。溶液を室温まで冷却し、セライトプラグを通過させるためにCH2Cl2(5倍量のMeOH)で希釈した。有機溶液を、0.1M NaOHで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧にて濃縮した。生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。
方法C:酸性加水分解
THF(0.3M)中のイミン付加物の溶液に、水性2.0M HCl(THF容量の5%を加えた)を加えた。5〜20分後、加水分解は完了し、反応混合物を0.5M HClと2:1 ヘキサン/EtOAcの間に分配した。水層を分離させ、アルカリ性にした。その生成物アニリンをCH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧にて濃縮した。
THF(0.3M)中のイミン付加物の溶液に、水性2.0M HCl(THF容量の5%を加えた)を加えた。5〜20分後、加水分解は完了し、反応混合物を0.5M HClと2:1 ヘキサン/EtOAcの間に分配した。水層を分離させ、アルカリ性にした。その生成物アニリンをCH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧にて濃縮した。
中間体19:
4’’−ヒドロキシイミノアジスロマイシン
4’’−ケトアジスロマイシン(5.2g、0.007モル)を、MeOH(260mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(2.4g)で3.5時間室温で処理した。メタノールを、蒸発させ、残渣EtOAc(200mL)に溶かした。次いで、水(200mL)を加え、pH9.8で抽出した。溶媒を、除去して粗生成物(5.39g)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM−MeOH−NH4OH=90:9:0.5)により精製して、標記化合物(2.4g)を得た;
MS(ES+) m/z:[MH]+= 762.33.
4’’−ヒドロキシイミノアジスロマイシン
4’’−ケトアジスロマイシン(5.2g、0.007モル)を、MeOH(260mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(2.4g)で3.5時間室温で処理した。メタノールを、蒸発させ、残渣EtOAc(200mL)に溶かした。次いで、水(200mL)を加え、pH9.8で抽出した。溶媒を、除去して粗生成物(5.39g)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM−MeOH−NH4OH=90:9:0.5)により精製して、標記化合物(2.4g)を得た;
MS(ES+) m/z:[MH]+= 762.33.
中間体 20:
4’’−(S)アミノアジスロマイシン(A)
および
4’’−(R)−アミノアジスロマイシン(B)
4’’−(S)アミノアジスロマイシン(A)
および
4’’−(R)−アミノアジスロマイシン(B)
方法I
中間体19(2.0g、0.0026モル)を酢酸(100mL)に溶かし、2.0gの酸化白金を用いて、1150psiにて48時間室温で水素化した。これを、続いて0.8gの酸化白金を新たに加え、反応を、1150psiにてさらに24時間続けた。TLCでいくつかの出発化合物が示されたので、さらに0.8gの酸化白金を加え、還元をさらに24時間同じ気圧で続けた。反応混合物を濾過し、酢酸を真空下で除去した。残渣を100mLのCHCL3および50mLの水に溶かし、pH5および10で抽出した。pH10の抽出物を蒸発させて、4’’−(S)および4’’−(R)アミン(1.96g)の混合物を得た。
カラムクロマトグラフィー(DCM−MeOH−NH4OH=90:9:1.5)により精製した後、2つの別の異性体を単離した:中間体20AについてはRf=0.67, δ 4.10, dq, H-5'', 4''-(S)-アミンそして中間体20BについてはRf=0.63, δ 4.57, dq, H-5'', 4''-(R)−アミン.
MS(ES+) m/z:[MH]+= 748.36.
4’’−(S)アミノアジスロマイシン(A)
13C-NMR(125 MHz, CDCl3) δ:178.8, 102.9, 94.9, 83.9, 77.8, 77.4, 74.3, 73.8, 73.6, 72.7, 70.9, 70.1, 68.4, 66.7, 65.7, 62.5, 62.0, 49.4, 45.2, 42.4, 41.9, 40.4, 36.3, 35.2, 29.1, 27.5, 26.8, 22.5, 22.0, 21.5, 21.3, 18.9, 16.2, 14.7, 11.3, 9.2, 7.5。
および
4’’−(R)−アミノアジスロマイシン(B)
13C-NMR(125 MHz, CDCl3) δ:179.0, 102.7, 95.5, 83.8, 78.3, 77.4, 74.7, 74.1, 73.6, 73.4, 71.0, 70.2, 68.2, 65.6, 63.0, 62.5, 58.2, 49.3, 45.5, 42.4, 42.3, 40.4, 36.2, 29.4, 27.4, 26.7, 22.1, 22.1, 21.4, 21.3, 18.5, 16.3, 15.1, 11.4, 9.4, 7.2。
中間体19(2.0g、0.0026モル)を酢酸(100mL)に溶かし、2.0gの酸化白金を用いて、1150psiにて48時間室温で水素化した。これを、続いて0.8gの酸化白金を新たに加え、反応を、1150psiにてさらに24時間続けた。TLCでいくつかの出発化合物が示されたので、さらに0.8gの酸化白金を加え、還元をさらに24時間同じ気圧で続けた。反応混合物を濾過し、酢酸を真空下で除去した。残渣を100mLのCHCL3および50mLの水に溶かし、pH5および10で抽出した。pH10の抽出物を蒸発させて、4’’−(S)および4’’−(R)アミン(1.96g)の混合物を得た。
カラムクロマトグラフィー(DCM−MeOH−NH4OH=90:9:1.5)により精製した後、2つの別の異性体を単離した:中間体20AについてはRf=0.67, δ 4.10, dq, H-5'', 4''-(S)-アミンそして中間体20BについてはRf=0.63, δ 4.57, dq, H-5'', 4''-(R)−アミン.
MS(ES+) m/z:[MH]+= 748.36.
4’’−(S)アミノアジスロマイシン(A)
13C-NMR(125 MHz, CDCl3) δ:178.8, 102.9, 94.9, 83.9, 77.8, 77.4, 74.3, 73.8, 73.6, 72.7, 70.9, 70.1, 68.4, 66.7, 65.7, 62.5, 62.0, 49.4, 45.2, 42.4, 41.9, 40.4, 36.3, 35.2, 29.1, 27.5, 26.8, 22.5, 22.0, 21.5, 21.3, 18.9, 16.2, 14.7, 11.3, 9.2, 7.5。
および
4’’−(R)−アミノアジスロマイシン(B)
13C-NMR(125 MHz, CDCl3) δ:179.0, 102.7, 95.5, 83.8, 78.3, 77.4, 74.7, 74.1, 73.6, 73.4, 71.0, 70.2, 68.2, 65.6, 63.0, 62.5, 58.2, 49.3, 45.5, 42.4, 42.3, 40.4, 36.2, 29.4, 27.4, 26.7, 22.1, 22.1, 21.4, 21.3, 18.5, 16.3, 15.1, 11.4, 9.4, 7.2。
方法II
4’’−(R)−アミノアジスロマイシン(B)
MeOH(42mL)中のNaOAc(2.0g、24.4ミリモル)の溶液に、0℃に冷却した中間体19(1.25g、1.6ミリモル)を加えた。反応溶液に、NaCNBH3(0.267g、4.0ミリモル)を20分間少しずつ加え、続いてTICl3(3.8ml、20%HCl中のTiCL3の10%溶液)を温度を0℃に維持しながら30分間加えた。反応混合物をさらに30分間同じ温度で攪拌し、次いで、氷−H2O混合物(100mL)に注いだ。反応混合物のpHを10.5に調整し、EtOAc(2x70mL)で抽出した。合した有機層をK2CO3で乾燥させ、減圧にて濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル(2x50mL)中に懸濁し、濾過して取り除き、濾液を減圧にて濃縮して、出発物質のオキシムの1:1混合物(990mg)および標記生成物を白色泡沫として得て、それを分離させることなく次の反応にて使用した。
必要であれば、得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(溶媒系:DCM/MeOH/NH4OH=90:9:1.5)により分離させてもよい。
4’’−(R)−アミノアジスロマイシン(B)
MeOH(42mL)中のNaOAc(2.0g、24.4ミリモル)の溶液に、0℃に冷却した中間体19(1.25g、1.6ミリモル)を加えた。反応溶液に、NaCNBH3(0.267g、4.0ミリモル)を20分間少しずつ加え、続いてTICl3(3.8ml、20%HCl中のTiCL3の10%溶液)を温度を0℃に維持しながら30分間加えた。反応混合物をさらに30分間同じ温度で攪拌し、次いで、氷−H2O混合物(100mL)に注いだ。反応混合物のpHを10.5に調整し、EtOAc(2x70mL)で抽出した。合した有機層をK2CO3で乾燥させ、減圧にて濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル(2x50mL)中に懸濁し、濾過して取り除き、濾液を減圧にて濃縮して、出発物質のオキシムの1:1混合物(990mg)および標記生成物を白色泡沫として得て、それを分離させることなく次の反応にて使用した。
必要であれば、得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(溶媒系:DCM/MeOH/NH4OH=90:9:1.5)により分離させてもよい。
中間体21
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(A)
および
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(B)
DMSO(5mL)およびエチレングリコール(6mL)の混合物に、KOtBu(1.6g、14.23ミリモル)を10分かけて少しずつ加え、次いで、90℃に加熱した。その混合物に、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(1.0g)を20分かけて少しずつ加え、温度を105℃まで上げ、混合物を6時間攪拌した。水(30mL)をその反応溶液に加え、溶液のpHをpH=5に調整した。得られた溶液を冷蔵庫にて一晩放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、中間体21Aの2:1混合物および中間体21B(1.0g)を得た。
粗生成物(700mg)の一部を、還流温度まで加熱してEtOH(15mL)に溶かした。得られた溶液を、30℃まで冷却し、最初の沈殿物が現れた。その沈殿物を濾過し、冷たいEtOHで洗浄し、減圧下にて乾燥させた。中間体21A(204mg)を白色固体として得た;
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ:15.06(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.86(s, 1H), 4.97(t, 1H), 4.25(t, 2H), 3.87(m, 1H), 3.82(q, 2H), 1.32(m, 2H), 1.20(m, 2H); 13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ:176.61, 165.67, 152.47, 147.54, 135.34, 129.48, 124.95, 120.02, 106.90, 106.66, 71.22, 59.15, 35.99, 7.46;
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(A)
および
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(B)
DMSO(5mL)およびエチレングリコール(6mL)の混合物に、KOtBu(1.6g、14.23ミリモル)を10分かけて少しずつ加え、次いで、90℃に加熱した。その混合物に、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(1.0g)を20分かけて少しずつ加え、温度を105℃まで上げ、混合物を6時間攪拌した。水(30mL)をその反応溶液に加え、溶液のpHをpH=5に調整した。得られた溶液を冷蔵庫にて一晩放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、中間体21Aの2:1混合物および中間体21B(1.0g)を得た。
粗生成物(700mg)の一部を、還流温度まで加熱してEtOH(15mL)に溶かした。得られた溶液を、30℃まで冷却し、最初の沈殿物が現れた。その沈殿物を濾過し、冷たいEtOHで洗浄し、減圧下にて乾燥させた。中間体21A(204mg)を白色固体として得た;
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ:15.06(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.86(s, 1H), 4.97(t, 1H), 4.25(t, 2H), 3.87(m, 1H), 3.82(q, 2H), 1.32(m, 2H), 1.20(m, 2H); 13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ:176.61, 165.67, 152.47, 147.54, 135.34, 129.48, 124.95, 120.02, 106.90, 106.66, 71.22, 59.15, 35.99, 7.46;
中間体22
7−{2−[2−(2−カルボキシ−エトキシ)エトキシ]エチルアミノ}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(A)
および
6−{2−[2−(2−カルボキシ−エトキシ)エトキシ]エチルアミノ}−1−シクロプロピル−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(B)
中間体7に記載の手順と同様の手順を用いて、中間体6Aおよび中間体6Bの混合物から出発して、中間体27を1:1比率の中間体27Aおよび中間体22Bの混合物を得た。
7−{2−[2−(2−カルボキシ−エトキシ)エトキシ]エチルアミノ}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(A)
および
6−{2−[2−(2−カルボキシ−エトキシ)エトキシ]エチルアミノ}−1−シクロプロピル−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(B)
中間体7に記載の手順と同様の手順を用いて、中間体6Aおよび中間体6Bの混合物から出発して、中間体27を1:1比率の中間体27Aおよび中間体22Bの混合物を得た。
中間体23
6−{2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ}−1−シクロプロピル−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(A)
および
7−{2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(B)
1−メチル−2−ピロリドン中の7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(5g、0.018モル)、2,2’−(エチレンジオキシ)ビス−(エチルアミン)(26ml、0.18モル、10当量)の混合物を、110℃で24時間加熱した。反応混合物を水(70mL)で希釈し、pHを11に調整し、CH2Cl2(9x40mL)で抽出した。次いで、水層をH2SO4を用いてpH6.8に酸性化し、CH2Cl2(50mL)で抽出し、蒸発させた。2−プロパノール(200mL)を加え、82℃で30分間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、2−プロパノールを真空中にて蒸発させて、8gの油性生成物、LC−MSにより50%のクロロ誘導体(A)および30%のフルオロ誘導体を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶出CH2Cl2−2−プロパノール=1:1)により精製して、純粋なクロロ誘導体(A)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=409.9(A)
MS(ES+) m/z:[MH]+=393.4(B)
6−{2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ}−1−シクロプロピル−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(A)
および
7−{2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エチルアミノ}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(B)
MS(ES+) m/z:[MH]+=409.9(A)
MS(ES+) m/z:[MH]+=393.4(B)
中間体24
6−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エチルアミノ]−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(A)
および
7−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エチルアミノ]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(B)
1−メチル−2−ピロリドン(40mL)中の7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.55g、1.95ミリモル)の溶液に、ビス−(2−アミノエチル)−エーテルジヒドロクロリド(2.1g、11.9ミリモル、6当量)およびDBU(3.49ml、23.4ミリモル、12当量)を加え、反応混合物を110℃で18時間攪拌した。次いで、反応混合物を水(70mL)で希釈し、pHを11に調整し、CH2Cl2(9x40mL)で抽出した。次いで、水層をH2SO4を用いてpH6.8まで酸性化し、50mLのCH2Cl2で抽出し、次いで、真空中にて蒸発させた。粗生成物を2−プロパノール(60mL)で希釈し、82℃で20分間攪拌し、濾過した。沈殿物は、純粋な塩(Na2SO4)であった。2−プロパノールを、蒸発させて、真空中にておよび生成物を、カラムクロマトグラフィー(画分、溶出:CH2Cl2−MeOH−NH3−CH3CN=4:4:2:1)により精製して、0.5gの標記化合物を3:1比率のクロロおよびフルオロ誘導体の混合物として得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=365.8(A)(75 %)
MS(ES+) m/z:[MH]+=349.4(B)(25 %)
6−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エチルアミノ]−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(A)
および
7−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エチルアミノ]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(B)
MS(ES+) m/z:[MH]+=365.8(A)(75 %)
MS(ES+) m/z:[MH]+=349.4(B)(25 %)
a) 1−ジメチルアミノ−6−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−プロペニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
DMF(46mL)中の2−アリルオキシ−エタノール(6.3ml、59.53ミリモル、6当量)の溶液に、Pd(OAc)2(0.103g、0.46ミリモル)をN2雰囲気下にて加えた。1時間後、1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(3.28g、9.16ミリモル)およびEt3N(3.2ml、33ミリモル、2.5当量)を加えた。次いで、N2雰囲気を取り除き、反応混合物を60℃で1時間、さらに75℃で18時間攪拌した。触媒を濾過して取り除き、H2O(130mL)およびDCM(65mL)を加え、pHを12.5に調整した。H2O層をDCM(2x50mL)で抽出した。H2O層のpHをpH7.3に調整し、その間に沈殿物が現れた。その沈殿物を濾過して、H2Oで洗浄し、40℃で18時間乾燥させて、標記生成物(2.27g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=333.1.
DMF(46mL)中の2−アリルオキシ−エタノール(6.3ml、59.53ミリモル、6当量)の溶液に、Pd(OAc)2(0.103g、0.46ミリモル)をN2雰囲気下にて加えた。1時間後、1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(3.28g、9.16ミリモル)およびEt3N(3.2ml、33ミリモル、2.5当量)を加えた。次いで、N2雰囲気を取り除き、反応混合物を60℃で1時間、さらに75℃で18時間攪拌した。触媒を濾過して取り除き、H2O(130mL)およびDCM(65mL)を加え、pHを12.5に調整した。H2O層をDCM(2x50mL)で抽出した。H2O層のpHをpH7.3に調整し、その間に沈殿物が現れた。その沈殿物を濾過して、H2Oで洗浄し、40℃で18時間乾燥させて、標記生成物(2.27g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=333.1.
b) 1−ジメチルアミノ−6−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−プロピル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
DCM(40mL)およびEtOH(90mL)中の中間体25a(2.27g、6.83ミリモル)の懸濁液に、10%Pd/C(0.513g)を加え、得られた混合物を、H2−気圧4バールにて18時間水素化した。その触媒を濾過して取り除き、DCMで洗浄し、溶媒を減圧にて蒸発させた。粗生成物を、DCM/ジイソプロピルエーテルから沈殿させて、標記生成物(2.1g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=335.1.
DCM(40mL)およびEtOH(90mL)中の中間体25a(2.27g、6.83ミリモル)の懸濁液に、10%Pd/C(0.513g)を加え、得られた混合物を、H2−気圧4バールにて18時間水素化した。その触媒を濾過して取り除き、DCMで洗浄し、溶媒を減圧にて蒸発させた。粗生成物を、DCM/ジイソプロピルエーテルから沈殿させて、標記生成物(2.1g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=335.1.
c) 6−{3−[2−(2−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
MIBC(17mL)中の中間体25b(1.55g、4.6ミリモル)および40%NaOH(0.97ml、13.9モル)の懸濁液を、0〜5℃に冷却した。攪拌の10分後、アクリロニトリル(5.2ml、79.0ミリモル)を滴加し、反応混合物をさらに15〜20℃で2時間攪拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、懸濁液を濾過し、層を分離させた。有機層を水(10mL)で洗浄した。合した水層をpH6に酸性化し、その間に沈殿物が現れた。その沈殿物を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、標記生成物(1.51g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=388.1.
MIBC(17mL)中の中間体25b(1.55g、4.6ミリモル)および40%NaOH(0.97ml、13.9モル)の懸濁液を、0〜5℃に冷却した。攪拌の10分後、アクリロニトリル(5.2ml、79.0ミリモル)を滴加し、反応混合物をさらに15〜20℃で2時間攪拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、懸濁液を濾過し、層を分離させた。有機層を水(10mL)で洗浄した。合した水層をpH6に酸性化し、その間に沈殿物が現れた。その沈殿物を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、標記生成物(1.51g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=388.1.
d) 6−{3−[2−(2−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
0〜5℃に冷却した濃H2SO4(10mL)に、中間体25c(1.44g、3.72ミリモル)を、温度を0〜5℃に維持しながら少しずつ加えた。反応混合物を10〜20℃で1時間攪拌し、次いで、20〜22℃でさらに18時間攪拌した。反応混合物を、温度を0〜5℃に維持しながら水(21.5mL)に滴加し、70〜80℃で24時間攪拌した。次いで、反応混合物を0〜5℃で冷やし、水(12mL)を加え、そのpHを2.3に調整し、その間に沈殿物が現れた。沈殿物を濾過して、水で洗浄し、60℃で減圧下にて乾燥させ、標記生成物(1.22g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=407.0.
0〜5℃に冷却した濃H2SO4(10mL)に、中間体25c(1.44g、3.72ミリモル)を、温度を0〜5℃に維持しながら少しずつ加えた。反応混合物を10〜20℃で1時間攪拌し、次いで、20〜22℃でさらに18時間攪拌した。反応混合物を、温度を0〜5℃に維持しながら水(21.5mL)に滴加し、70〜80℃で24時間攪拌した。次いで、反応混合物を0〜5℃で冷やし、水(12mL)を加え、そのpHを2.3に調整し、その間に沈殿物が現れた。沈殿物を濾過して、水で洗浄し、60℃で減圧下にて乾燥させ、標記生成物(1.22g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=407.0.
a) 6−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−プロペニル]−1−(2−メトキシ−エチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
中間体25aの手順に従い、1−(2−メトキシ−エチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(5.0g、14.4ミリモル)および2−アリルオキシ−エタノール(9.3ml、87.1ミリモル)から出発して、標記化合物(3.53g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=348.1.
中間体25aの手順に従い、1−(2−メトキシ−エチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(5.0g、14.4ミリモル)および2−アリルオキシ−エタノール(9.3ml、87.1ミリモル)から出発して、標記化合物(3.53g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=348.1.
b) 6−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−プロピル]−1−(2−メトキシ−エチル)−4−オキソ−1,4−iヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
中間体25bの手順に従い、中間体26a(3.42g、9.9ミリモル)から出発して、標記化合物(2.77g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=350.1.
中間体25bの手順に従い、中間体26a(3.42g、9.9ミリモル)から出発して、標記化合物(2.77g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=350.1.
c) 6−{3−[2−(2−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−1−(2−メトキシ−エチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
中間体25cの手順に従い、中間体26b(2.77g、7.9ミリモル)およびアクリロニトリル(8.9ml、134ミリモル)から出発して、標記化合物(2.71g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=403.1.
中間体25cの手順に従い、中間体26b(2.77g、7.9ミリモル)およびアクリロニトリル(8.9ml、134ミリモル)から出発して、標記化合物(2.71g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=403.1.
d) 6−{3−[2−(2−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−1−(2−メトキシ−エチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
中間体25dの手順に従い、中間体26c(2.65g、6.5ミリモル)から出発して、標記化合物(2.62g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=422.1.
中間体25dの手順に従い、中間体26c(2.65g、6.5ミリモル)から出発して、標記化合物(2.62g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=422.1.
a) 1−シクロプロピル−6−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−プロペニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
中間体25aの手順に従い、1−シクロプロピル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(15.0g、42.2ミリモル)および2−アリルオキシ−エタノール(29.4ml、275ミリモル)から出発して、標記化合物(8.05g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=330.1.
中間体25aの手順に従い、1−シクロプロピル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(15.0g、42.2ミリモル)および2−アリルオキシ−エタノール(29.4ml、275ミリモル)から出発して、標記化合物(8.05g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=330.1.
b) 1−シクロプロピル−6−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−プロピル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
中間体25bの手順に従い、中間体27a(8g、24.2ミリモル)から出発して、標記化合物(6.85g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=332.1
13C-NMR(75 MHz, DMSO) δ:178.6; 166.8; 148.8; 141.3; 140.2; 135.7; 125.7; 125.1; 119.3; 107.9; 70.4; 70.2; 70.1; 66.1; 31.9; 36.6; 31.5; 18.9; 8.3.
中間体25bの手順に従い、中間体27a(8g、24.2ミリモル)から出発して、標記化合物(6.85g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=332.1
13C-NMR(75 MHz, DMSO) δ:178.6; 166.8; 148.8; 141.3; 140.2; 135.7; 125.7; 125.1; 119.3; 107.9; 70.4; 70.2; 70.1; 66.1; 31.9; 36.6; 31.5; 18.9; 8.3.
c) 6−{3−[2−(2−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸 1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
中間体25cの手順に従い、中間体27b(6.85g、20.7ミリモル)およびアクリロニトリル(23.2ml、351ミリモル)から出発して、標記化合物(7.05g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=385.1.
中間体25cの手順に従い、中間体27b(6.85g、20.7ミリモル)およびアクリロニトリル(23.2ml、351ミリモル)から出発して、標記化合物(7.05g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=385.1.
d) 6−{3−[2−(2−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
中間体25dの手順に従い、中間体27c(6.98g、6.5ミリモル)から出発して、標記化合物(5.95g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=404.1.
中間体25dの手順に従い、中間体27c(6.98g、6.5ミリモル)から出発して、標記化合物(5.95g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=404.1.
a) 1−エチル−6−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−プロペニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
中間体25aの手順に従い、1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(5.0g、14.6ミリモル)および2−アリルオキシ−エタノール(5.0ml、46.0ミリモル)から出発して、標記化合物(2.85g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=318.1.
中間体25aの手順に従い、1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(5.0g、14.6ミリモル)および2−アリルオキシ−エタノール(5.0ml、46.0ミリモル)から出発して、標記化合物(2.85g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=318.1.
b) 1−エチル−6−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−プロピル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
中間体25bの手順に従い、中間体28a(2.8g、8.8ミリモル)から出発して、標記化合物(2.2g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=320.1
13C-NMR(75 MHz, DMSO) δ:177.6; 166.3; 148.7; 140.5; 137.5; 135.1; 125.7; 124.7; 118.2; 108. ; 72.2; 69.4; 60.4; 49.1; 31.2; 30.9; 14.8.
中間体25bの手順に従い、中間体28a(2.8g、8.8ミリモル)から出発して、標記化合物(2.2g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=320.1
13C-NMR(75 MHz, DMSO) δ:177.6; 166.3; 148.7; 140.5; 137.5; 135.1; 125.7; 124.7; 118.2; 108. ; 72.2; 69.4; 60.4; 49.1; 31.2; 30.9; 14.8.
c) 6−{3−[2−(2−シアノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−1−エチルl−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸 1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
中間体25cの手順に従い、中間体28b(2.2g、7.0ミリモル)およびアクリロニトリル(7.9ml、119ミリモル)から出発して、標記化合物(2.3g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=373.2
13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ:175.4, 167.2, 146.7, 137.2, 137.0, 132.6, 128.1, 125.1, 119.3, 116.5, 110, 69.6, 69.3, 69.3, 65.2, 47.3, 31.0, 30.8, 14.4.
中間体25cの手順に従い、中間体28b(2.2g、7.0ミリモル)およびアクリロニトリル(7.9ml、119ミリモル)から出発して、標記化合物(2.3g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=373.2
13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ:175.4, 167.2, 146.7, 137.2, 137.0, 132.6, 128.1, 125.1, 119.3, 116.5, 110, 69.6, 69.3, 69.3, 65.2, 47.3, 31.0, 30.8, 14.4.
d) 6−{3−[2−(2−カルボキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
中間体25dの手順に従い、中間体28c(2.3g、6.0ミリモル)から出発して、標記化合物(1.3g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=392.2
13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ:177.4, 172.5, 166.1, 148.4, 140.3, 137.3, 134.9, 125.4, 124.5, 118.0, 107.4, 69.5, 69.3, 69.2, 66.2, 48.9, 34.7, 31.0, 30.5, 14.5.
中間体25dの手順に従い、中間体28c(2.3g、6.0ミリモル)から出発して、標記化合物(1.3g)を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=392.2
13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ:177.4, 172.5, 166.1, 148.4, 140.3, 137.3, 134.9, 125.4, 124.5, 118.0, 107.4, 69.5, 69.3, 69.2, 66.2, 48.9, 34.7, 31.0, 30.5, 14.5.
実施例1
4’’(R)+(S)−N−(3−{2−[2−(3−カルボキシ−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオニル}−アジスロマイシン
中間体20(0.073g、0.094ミリモル)のC/4’’の両方のエピマー混合物を乾燥DCM(2.6mL)に溶かした。反応溶液に、DCC(0.052g、026ミリモル)、DMAP(0.0065g、0.05ミリモル)および中間体7(0.08g、0.18ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(DCM−MeOH−NH3=90:9:1.5)により精製して、0.077gの標記生成物を得た。LC/MS分析の示した%範囲は、1つの異性体が35.91%であり、別の異性体が46.82%であった。
MS m/z=1168.60(MH+);
(M + 2H)2+ m/z=584.80.
4’’(R)+(S)−N−(3−{2−[2−(3−カルボキシ−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオニル}−アジスロマイシン
中間体20(0.073g、0.094ミリモル)のC/4’’の両方のエピマー混合物を乾燥DCM(2.6mL)に溶かした。反応溶液に、DCC(0.052g、026ミリモル)、DMAP(0.0065g、0.05ミリモル)および中間体7(0.08g、0.18ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(DCM−MeOH−NH3=90:9:1.5)により精製して、0.077gの標記生成物を得た。LC/MS分析の示した%範囲は、1つの異性体が35.91%であり、別の異性体が46.82%であった。
MS m/z=1168.60(MH+);
(M + 2H)2+ m/z=584.80.
実施例2
4’’(R)−N−(3−{2−[2−(3−カルボキシ−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオニル}−アジスロマイシン
中間体20B(0.1g、0.13ミリモル)および中間体7(0.11g)から出発して、実施例1の方法に従って粗製の標記化合物が得られた。カラムクロマトグラフィー(DCM−MeOH−NH3=90:9:1.5)により精製して、0.11gの標記生成物を得た。
4’’(R)−N−(3−{2−[2−(3−カルボキシ−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオニル}−アジスロマイシン
実施例3
4’’(S)−N−(3−{2−[2−(3−カルボキシ−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
中間体20A(0.4g、0.54ミリモル)および中間体7(0.85g)から出発して、実施例1の方法に従って、粗製の標記化合物が得られた。カラムクロマトグラフィー(DCM−MeOH−NH3=90:9:1.5)により精製して、標記生成物を得た。
4’’(S)−N−(3−{2−[2−(3−カルボキシ−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
中間体20A(0.4g、0.54ミリモル)および中間体7(0.85g)から出発して、実施例1の方法に従って、粗製の標記化合物が得られた。カラムクロマトグラフィー(DCM−MeOH−NH3=90:9:1.5)により精製して、標記生成物を得た。
実施例4
4’’(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
乾燥DCM(10mL)中の中間体28d(179mg、0.45ミリモル)の溶液に、TEA(0.617ml、10当量)およびHOBT(119mg、2当量)を室温で加え、続いてDCM(1mL)中の中間体20B(330mg、アミンおよびオキシムの1:1混合物)の溶液を加えた。次いで、EDCxHCl(338mg、4当量)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水(20mL)を加え、有機層を分離させ、蒸発させた。粗製の残渣をDCM(0.5mL)およびDIPE(4mL)から沈殿させた。得られた沈殿物を濾過して、溶媒系:DCM/MeOH/NH3=90:9:0.5を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc/n−ヘキサンから沈殿させて、標記生成物(120mg)を得た。
MS m/z:(ES):MH+=1121.5
13C NMR(125 MHz, DMSO)/δ: 177.4, 176.9, 170.7, 166.1, 148.5, 140.3, 137.3, 134.9, 125.4, 124.5, 118.0, 107.4, 102.0, 94.7, 82.7, 77.1, 77.0, 76.2, 74.9, 73.5, 73.5, 72.5, 70.1, 69.4, 69.2, 68.6, 67.1, 67.1, 64.8, 61.6, 61.4, 54.2, 49.0, 48.9, 44.6, 41.8, 41.6, 40.1, 36.0, 35.7, 30.9, 30.6, 29.0, 29.1, 27.3, 26.0, 22.0, 21.1, 21.1, 20.9, 17.7, 17.5, 14.6, 14.5, 10.8, 8.9, 6.9.
4’’(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
MS m/z:(ES):MH+=1121.5
13C NMR(125 MHz, DMSO)/δ: 177.4, 176.9, 170.7, 166.1, 148.5, 140.3, 137.3, 134.9, 125.4, 124.5, 118.0, 107.4, 102.0, 94.7, 82.7, 77.1, 77.0, 76.2, 74.9, 73.5, 73.5, 72.5, 70.1, 69.4, 69.2, 68.6, 67.1, 67.1, 64.8, 61.6, 61.4, 54.2, 49.0, 48.9, 44.6, 41.8, 41.6, 40.1, 36.0, 35.7, 30.9, 30.6, 29.0, 29.1, 27.3, 26.0, 22.0, 21.1, 21.1, 20.9, 17.7, 17.5, 14.6, 14.5, 10.8, 8.9, 6.9.
実施例5
4’’−(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
実施例4の手順に従い、中間体20B(250mg、アミンおよびオキシムの1:1混合物)および中間体25d(136mg、0.33ミリモル)から出発して、標記化合物を得た(60mg)。
MS m/z:(ES):MH+=1136.4.
4’’−(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
実施例4の手順に従い、中間体20B(250mg、アミンおよびオキシムの1:1混合物)および中間体25d(136mg、0.33ミリモル)から出発して、標記化合物を得た(60mg)。
MS m/z:(ES):MH+=1136.4.
実施例6
4’’−(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−(2−メトキシ−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
実施例4の手順に従い、中間体20B(250mg、アミンおよびオキシムの1:1混合物)および中間体26d(141mg、0.33ミリモル)から出発して、標記化合物(107mg)を得た。
MS m/z:(ES):MH+=1151.4.
13C NMR(125 MHz, DMSO)/δ: 177.7, 177.2, 171.0, 166.3, 140.5, 137.9, 135.0, 125.5, 124.7, 118.4, 107.2, 102.3, 95.0, 83.0, 77.4, 76.5, 75.1, 73.7, 73.7, 72.7, 70.6, 69.7, 69.5, 69.4, 68.5, 67.4, 67.3, 65.0, 61.8, 61.6, 58.5, 54.4, 53.2, 49.2, 44.9, 41.9, 41.8, 40.5, 36.2, 36.0, 31.2, 30.8, 29.3, 29.1, 27.5, 26.2, 22.2, 21.4, 21.1, 17.9, 17.8, 14.9, 11.1, 9.1, 7.1
4’’−(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−(2−メトキシ−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
MS m/z:(ES):MH+=1151.4.
13C NMR(125 MHz, DMSO)/δ: 177.7, 177.2, 171.0, 166.3, 140.5, 137.9, 135.0, 125.5, 124.7, 118.4, 107.2, 102.3, 95.0, 83.0, 77.4, 76.5, 75.1, 73.7, 73.7, 72.7, 70.6, 69.7, 69.5, 69.4, 68.5, 67.4, 67.3, 65.0, 61.8, 61.6, 58.5, 54.4, 53.2, 49.2, 44.9, 41.9, 41.8, 40.5, 36.2, 36.0, 31.2, 30.8, 29.3, 29.1, 27.5, 26.2, 22.2, 21.4, 21.1, 17.9, 17.8, 14.9, 11.1, 9.1, 7.1
実施例7
4’’(S)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
実施例4の手順に従い、中間体20A(200mg、0.27ミリモル)および中間体28d(118mg、0.30ミリモル)から出発して、標記化合物(250mg)を得た。
MS m/z:(ES):MH+=1121.5.
13C NMR(125 MHz, DMSO)/δ: 177.6, 177.3, 170.9, 166.3, 148.7, 140.5, 137.6, 135.1, 125.7, 124.8, 118.3, 107.7, 102.7, 94.6, 82.6, 77.7, 76.5, 75.0, 73.8, 72.8, 72.4, 70.7, 69.7, 69.6, 69.5, 68.8, 67.6, 67.2, 64.9, 64.3, 61.6, 57.9, 49.1, 49.1, 44.9, 41.9, 41.7, 40.5, 36.3, 35.8, 34.4, 31.2, 30.8, 30.4, 27.6, 26.2, 22.3, 21.4, 21.4, 21.1, 18.6, 17.9, 15.0, 14.8, 11.1, 9.2, 6.9.
4’’(S)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
実施例4の手順に従い、中間体20A(200mg、0.27ミリモル)および中間体28d(118mg、0.30ミリモル)から出発して、標記化合物(250mg)を得た。
MS m/z:(ES):MH+=1121.5.
13C NMR(125 MHz, DMSO)/δ: 177.6, 177.3, 170.9, 166.3, 148.7, 140.5, 137.6, 135.1, 125.7, 124.8, 118.3, 107.7, 102.7, 94.6, 82.6, 77.7, 76.5, 75.0, 73.8, 72.8, 72.4, 70.7, 69.7, 69.6, 69.5, 68.8, 67.6, 67.2, 64.9, 64.3, 61.6, 57.9, 49.1, 49.1, 44.9, 41.9, 41.7, 40.5, 36.3, 35.8, 34.4, 31.2, 30.8, 30.4, 27.6, 26.2, 22.3, 21.4, 21.4, 21.1, 18.6, 17.9, 15.0, 14.8, 11.1, 9.2, 6.9.
実施例8
4’’(S)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
実施例4の手順に従い、中間体20A(200mg、0.27ミリモル)および中間体27d(118mg、0.30ミリモル)から出発して、標記化合物(170mg)を得た。
MS m/z:(ES):MH+=1133.4.
4’’(S)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
MS m/z:(ES):MH+=1133.4.
実施例9
4’’(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
実施例4の手順に従い、中間体20B(300mg、0.40ミリモル)および中間体27d(177mg、0.44ミリモル)から出発して、標記化合物(250mg)を得た。
MS m/z:(ES):MH+=1133.3.
4’’(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
MS m/z:(ES):MH+=1133.3.
実施例10
標準的なマイクロタイターのブロス連続希釈試験を用いることで、化合物の抗細菌活性について試験した。
標準的なマイクロタイターのブロス連続希釈試験を用いることで、化合物の抗細菌活性について試験した。
黄色ブドウ球菌(スタヒロコッカス・アウレウス Staphylococcus aureus)、肺炎連鎖球菌(ストレプトコッカス・ニューモニエ Streptococcus pneumoniae)、化膿連鎖球菌(ストレプトコッカス・ピオゲネス Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、インフルエンザ菌(ヘモフィルス・インフルエンザ Haemophilus influenzae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)を含む、様々な生物に対する試験化合物のMIC(μg/ml)を決定した。
以上の実施例での化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン−感受性およびエリスロマイシン−耐性株に対して、1マイクログラム毎ミリリッターもしくはそれ未満の最小発育阻止濃度(MIC)を示した。
実施例3、および6〜6は、感受性のスタヒロコッカス・アウレウスに対してMIC≦0.5μg/mlを示し、そして実施例3、7および8は、エンテロコッカス・フェカリスに対してMIC≦0.125μg/mlを示した。実施例3は、ヘモフィルス・インフルエンザに対してMIC≦0.125μg/mlを示した。
実施例2、3、4および6〜9は、モラクセラ・カタラーリスに対してMIC≦2μg/mlを示した。
実施例2、3、4および6〜9は、モラクセラ・カタラーリスに対してMIC≦2μg/mlを示した。
本明細書および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、後続のいずれかの出願に関して優先権の基礎として用いられてもよい。そのような後続の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のいずれかの特色または症状の組み合わせに関するものであってよい。それらは、生成物、組成物、方法または使用の請求の形式をとってもよく、例示として、そして限定するものではなく、以下の特許請求の範囲を含んでいてもよい。
Claims (19)
- 一般式(I):
[式中:
Aは、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−N(R7)−CH2−または−CH2−N(R7)−から選択される二価ラジカルであり;
R1は、−NHC(O)(CH2)dXR8であり;
R2は、水素であり;
R3は、水素、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC2−6アルケニルであり;
R4は、ヒドロキシ、9〜10員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ、またはC1−6アルコキシもしくは−O(CH2)eNR7R9により置換されていてもよいC1−6アルコキシであり;
R5は、ヒドロキシであるか、あるいは
R4とR5は、介在する原子と一緒になって、以下の構造:
Yは、−CH2−、−CH(CN)−、−O−、−N(R10)−または−CH(SR10)−から選択される二価ラジカルである:但し、Aが−NHC(O)−、−N(R7)−CH2−または−CH2−N(R7)−である場合、Yは−O−である]
を有する環式基を形成し;
R6は、水素またはフッ素であり;
R7は、水素またはC1−6アルキルであり;
R8は、以下の構造:
R9は、水素またはC1−6アルキルであり;
R10は、水素;または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールもしくは置換されていてもよい9〜10員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されているC1−4アルキルであり;
R11は、水素、−C(O)OR14、−C(O)NHR14 、−C(O)CH2NO2または−C(O)CH2SO2R7であり;
R12は、水素;ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシNH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2により置換されていてもよいC1−4アルキル;ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシNH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2により置換されていてもよいC2−4アルケニル;C1−4アルコキシ;C3−7シクロアルキル;−NH2;−NH(C1−4アルキル);−N(C1−4アルキル)2;(C1−4アルキル)OC(O)N(C1−4アルキル);または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり;
R13は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4チオアルキル、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2であり;
R14は、水素;またはハロゲン、C1−4アルコキシ、−OC(O)C1−6アルキルもしくは−OC(O)OC1−6アルキルから独立して選択される3個までの基により置換されていてもよいC1−6アルキル;−(CH2)qヘテロシクリル;−(CH2)qヘテロアリール;−(CH2)qアリール;または−(CH2)qC3−7シクロアルキルであり;
R15は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり;
R16は、水素またはR13であるか、あるいはR16とR12は連結して、二価ラジカル−O(CH2)2−、−(CH2)t−、−NR7(CH2)a−、−OCH2NR7−、−SCH2NR7−、−CH2NR7CH2−、−CH2OCH2−、−CH2SCH2−または−(CH2)aNR7−を形成し;
R17は、水素であるか、あるいはR17とR12は連結して、基−S(CH2)b−、−NR7(CH2)b−、または−O(CH2)b−から選択される二価ラジカルを形成し;
R18は、C1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり;
Xは、−U(CH2)vB(CH2)vD−、−U(CH2)vB−R18−、−U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE−、−U(CH2)vB(CH2)vD−R18−であるか、あるいは:
U、B、DおよびEは、独立して、−N(R15)−、−O−、−S(O)z−、−N(R15)C(O)−、−C(O)N(R15)−または−N[C(O)R15]−から選択される二価ラジカルであり;
Wは、−C(R16)−または−N−であり;
aは、1または2であり;
bは、1〜3の整数であり;
dは、0または1〜5の整数であり;
eは、2〜4の整数であり;
jおよびzは、それぞれ独立して0〜2の整数であり;
qは、0〜4の整数であり;
tは、2または3であり;
vは、1〜8の整数である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。 - Aが−N(R7)−CH2−であるところの、請求項1に記載の化合物。
- Xが、−O(CH2)2O(CH)2N−、−N(CH2)O(CH2)2O(CH2)N−または−O(CH2)2O(CH2)3−であるところの、請求項1または2に記載の化合物
- dが、2または3であるところの、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−N(R7)−CH2−または−C(O)−であり;
R1が、−NHC(O)(CH2)dR8であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素、C1−4アルキルまたはC2−6アルケニルであり;
R4およびR5が、ヒドロキシであり;そして
R7が、水素またはC1−6アルキルであるところの、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。 - R8が、以下の構造:
複素環式は、6または7位で連結されており;
Wが、−CH−または−N−であり;
R11が、水素、−C(O)OR14、−C(O)NHR14 、−C(O)CH2NO2または−C(O)CH2SO2R7であり;
R12が、水素;C1−4アルコキシにより置換されていてもよいC1−4アルキル;NH2;C3−7シクロアルキルまたは−N(C1−4アルキル)2であり;
R13が、ハロゲン、C1−4アルコキシ、または−NH2であり;
R14が、水素またはC1−6アルキルであり;そして
R17が、水素である]
を有する複素環式基であるところの、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。 - Xが、−U(CH2)vB(CH2)vD−、−U(CH2)vB−R18−、−U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE−、または−U(CH2)vB(CH2)vD−R18−であり;
U、B、DおよびEは、独立して−N(R15)−、−O−、−S(O)z−から選択される二価ラジカルであり;
R15が、水素またはC1−4アルキルであり;そして
R18が、C1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるところの、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。 - R11が、−C(O)OHであるところの、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体
- Xが、−O(CH2)vO(CH2)vN(R30)−または−O(CH2)vOR33−であり、R30が、HまたはCH3であり、そしてR33がC1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるところの、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、水素、−C(O)OHまたは−C(O)NH2であり:
R12が、水素;ヒドロキシ、シアノもしくはNH2により置換されていてもよいC1−4アルキル;NH2;C1−4アルコキシまたはC3−7シクロアルキルであり;
R13が、ハロゲンであり;そして
R17が、水素であるところの、請求項10に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。 - 実施例1〜9のいずれかで定義される請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
- 4’’(R)−N−(3−{2−[2−(3−カルボキシ−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオニル}−アジスロマイシン;
4’’(S)−N−(3−{2−[2−(3−カルボキシ−7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオニル}−アジスロマイシン;
4’’(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;
4’’−(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;
4’’−(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−(2−メトキシ−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;
4’’(S)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;
4’’(S)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン;または
4’’(R)−N−(3−{2−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−エトキシ}−プロピオニル)−アジスロマイシン
から選択される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。 - a)式(II):
で示される化合物を、式(III):
HOC(O)(CH2)dXaR8a
(III)
[式中、XaおよびR8aは、請求項1で定義されるXおよびR8であるか、またはXおよびR8に変換できる基である]
で示される酸の適切な活性化誘導体と反応させ、請求項1で示される化合物(ここで、dは1〜5の整数である)を生成すること;
b)式(II)で示される化合物を、イソシアネートOCNXaR8aと反応させ、請求項1で示される化合物(ここで、dは0であり、UはNH−である)を生成すること;
c)式(II)で示される化合物を、塩化カルバモイルClC(O)N(R15)XaR8aと反応させ、請求項1に記載の化合物(ここで、dは0であり、Uは−N(R15)−である)を生成すること;
d)式(IV):
で示される化合物を、式 XaR8a (V)で示される化合物(ここで、R8aおよびXaは、請求項1で定義されるR8およびXであるか、またはR8およびXに変換できる基であり、Lは、適切な脱離基である)と反応させ、請求項1に記載の化合物(ここで、Uは、−N(R15)−、−O−または−S−から選択される基である)を生成すること;あるいは
e)式(I)で示されるある化合物を、式(I)で示される別の化合物に変換すること;そして
次いで、要すれば、得られた式(I)で示される化合物をその医薬上許容される誘導体に変換することを含む、請求項1に記載の化合物の調製方法。 - 治療での使用のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- ヒトもしくは動物の体における全身もしくは局所細菌感染症の処置または予防における使用のための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ヒトもしくは動物の体における全身もしくは局所細菌感染症の処置または予防における使用のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 細菌感染症を根絶するためのヒトまたはヒト以外の動物の体の処置方法であって、そのような処置を必要とする体に請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 医薬上許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と共に、請求項1〜13のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を含む、医薬組成物。
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